更新于：2024-05-01

Bempegaldesleukin

贝培阿地白介素

更新于：2024-05-01

概要

概要

基本信息

药物类型

白细胞介素

别名

BEMPEG、Bempegaldesleukin (USAN/INN)、Bempegaldesleukinum

+ [3]

靶点

IL-2R

作用机制

IL-2R激动剂(白细胞介素-2受体复合体激动剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病泌尿生殖系统疾病+ [3]

在研适应症

肌层浸润性膀胱癌转移性黑色素瘤不可切除的黑色素瘤+ [15]

非在研适应症

晚期癌症晚期肾细胞癌新型冠状病毒感染+ [15]

原研机构

Nektar Therapeutics

在研机构

Bristol Myers Squibb Co.

Nektar Therapeutics

Nykode Therapeutics ASA

+ [1]

非在研机构

Pfizer Inc.百时美施贵宝（中国）投资有限公司

Calithera Biosciences, Inc.

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (美国)

序列信息

Sequence Code 720

来源: *****

关联

项与贝培阿地白介素相关的临床试验

NCT04969861 / Terminated临床2/3期

A Phase 2/3, Randomized, Open-label Study to Compare Bempegaldesleukin Combined With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in First-Line Treatment of Patients With Metastatic or Recurrent Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma With PD-L1 Expressing Tumors (PROPEL-36)

This is a multicenter, randomized, open-label, Phase 2/3 study that will evaluate the efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214) combined with pembrolizumab compared with pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent or metastatic HNSCC with positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1).

开始日期2022-03-09

申办/合作机构

Nektar Therapeutics

[+2]

NCT04936841 / Terminated临床2期IIT

Phase II Study of Bempegaldesleukin (NKTR-214) Together With Palliative Radiation and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

This trial will evaluate safety and efficacy of the combination of anti-PD1, NKTR-214, and palliative radiation therapy in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Twenty-four participants will be enrolled to evaluate the efficacy of this combination.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+1]

NCT04730349 / Terminated临床1/2期

Phase 1/2 Study of Bempegaldesleukin in Combination With Nivolumab in Children, Adolescents, and Young Adults With Recurrent or Refractory Malignancies (PIVOT IO 020)

The purpose of this study is to first, in Part A, assess the safety, tolerability and drug levels of Bempegaldesleukin (BEMPEG) in combination with nivolumab and then, in Part B, to estimate the preliminary efficacy in children, adolescents and young adults with recurrent or treatment-resistant cancer.

开始日期2021-06-03

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

[+1]

100 项与贝培阿地白介素相关的临床结果

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100 项与贝培阿地白介素相关的转化医学

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100 项与贝培阿地白介素相关的专利（医药）

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项与贝培阿地白介素相关的文献（医药）

2024-02-11·Medical oncology (Northwood, London, England)

Selective targeting or reprogramming of intra-tumoral Tregs.

Review

作者: Keywan Mortezaee

Regulatory T cells (Tregs) are critical immunosuppressive cells that are frequently present in the tumor microenvironment of solid cancers and enable progression of tumors toward metastasis. The cells expand in response to tumor-associated antigens and are actively involved in bypassing immunotherapy with immune checkpoint inhibitors through integrating numerous environmental signals. A point here is that Tregs are clonally distinct in peripheral blood from tumor area. Currently, an effective and novel task in cancer immunotherapy is to selectively destabilize or deplete intra-tumoral Tregs in order to avoid systemic inflammatory events. Helios is a transcription factor expressed selectively by Tregs and promotes their stabilization, and Trps1 is a master regulator of intra-tumoral Tregs. Anti-CCR8 and the IL-2Rβγ agonist Bempegaldesleukin selectively target intra-tumoral Treg population, with the former approved to not elicit autoimmunity. Disarming Treg-related immunosuppression in tumors through diverting their reprogramming or promoting naïve T cell differentiation into cells with effector immune activating profile is another promising area of research in cancer immunotherapy. Blimp-1 inhibitors and glucocorticoid-induced TNFR-related protein agonists are example approaches that can be used for diverting Treg differentiation into Th1-like CD4⁺ T cells, thereby powering immunogenicity against cancer. Finally, selective target of intra-tumoral Tregs and their reprogramming into effector T cells is applicable using low-dose chemotherapy, and high-salt and high-tryptophan diet.

2023-08-31·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

Bempegaldesleukin Plus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma: The Open-Label, Phase III PIVOT IO 001 Trial Results.

Article

作者: Adi Diab ; Helen Gogas ; Shahneen Sandhu ; Georgina V Long ; Paolo A Ascierto ; James Larkin ; Mario Sznol ; Fabio Franke ; Tudor E Ciuleanu ; Caio Pereira ; Eva Muñoz Couselo ; Fernanda Bronzon Damian ; Michael Schenker ; Aldo Perfetti ; Celeste Lebbe ; Gaëlle Quéreux ; Friedegund Meier ; Brendan D Curti ; Carlos Rojas ; Yull Arriaga ; Haisu Yang ; Ming Zhou ; Shruthi Ravimohan ; Paul Statkevich ; Mary A Tagliaferri ; Nikhil I Khushalani

PURPOSE:

Despite marked advances in the treatment of unresectable or metastatic melanoma, the need for novel therapies remains. Bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 (IL-2) cytokine prodrug, demonstrated efficacy in the phase II PIVOT-02 trial. PIVOT IO 001 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03635983) is a phase III, randomized, open-label study that builds on the PIVOT-02 results in first-line melanoma.

METHODS:

Patients with previously untreated, unresectable, or metastatic melanoma were randomly assigned 1:1 to receive BEMPEG plus nivolumab (NIVO) or NIVO monotherapy. Primary end points were objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) by blinded independent central review and overall survival (OS). Secondary and exploratory end points included additional efficacy measures, safety, and pharmacokinetics (PKs) and pharmacodynamics analyses.

RESULTS:

In 783 patients (n = 391, BEMPEG plus NIVO; n = 392, NIVO monotherapy), the median follow-up was 11.6 months in the intent-to-treat population. The ORR with BEMPEG plus NIVO was 27.7% versus 36.0% with NIVO (two-sided P = .0311). The median PFS with BEMPEG plus NIVO was 4.17 months (95% CI, 3.52 to 5.55) versus 4.99 months (95% CI, 4.14 to 7.82) with NIVO (hazard ratio [HR], 1.09; 97% CI, 0.88 to 1.35; P = .3988). The median OS was 29.67 months (95% CI, 22.14 to not reached [NR]) with BEMPEG plus NIVO versus 28.88 months (95% CI, 21.32 to NR) with NIVO (HR, 0.94; 99.929% CI, 0.59 to 1.48; P = .6361). Grade 3-4 treatment-related adverse events (AEs) and serious AE rates were higher with the combination (21.7% and 10.1%, respectively) versus NIVO (11.5% and 5.5%, respectively). BEMPEG PK exposure and absolute lymphocyte count changes after BEMPEG plus NIVO were comparable between PIVOT IO 001 and PIVOT-02.

CONCLUSION:

The PIVOT IO 001 study did not meet its primary end points of ORR, PFS, and OS. Increased toxicity was observed with BEMPEG plus NIVO versus NIVO.

2023-03-31·EBioMedicine

A systematic review of interleukin-2-based immunotherapies in clinical trials for cancer and autoimmune diseases.

Review

作者: Miro E Raeber ; Dilara Sahin ; Ufuk Karakus ; Onur Boyman

BACKGROUND:

The cytokine interleukin-2 (IL-2) can stimulate both effector immune cells and regulatory T (Treg) cells. The ability of selectively engaging either of these effects has spurred interest in using IL-2 for immunotherapy of cancer and autoimmune diseases. Thus, numerous IL-2-based biologic agents with improved bias or delivery towards effector immune cells or Treg cells have been developed. This study systematically reviews clinical results of improved IL-2-based compounds.

METHODS:

We searched the ClinicalTrials.gov database for registered trials using improved IL-2-based agents and different databases for available results of these studies.

FINDINGS:

From 576 registered clinical trials we extracted 36 studies on different improved IL-2-based compounds. Adding another nine agents reported in recent literature reviews and based on our knowledge totalled in 45 compounds. A secondary search for registered clinical trials of each of these 45 compounds resulted in 141 clinical trials included in this review, with 41 trials reporting results.

INTERPRETATION:

So far, none of the improved IL-2-based compounds has gained regulatory approval for the treatment of cancer or autoimmune diseases. NKTR-214 is the only compound completing phase 3 studies. The PIVOT IO-001 trial testing the combination of NKTR-214 plus Pembrolizumab compared to Pembrolizumab monotherapy in metastatic melanoma missed its primary endpoints. Also the PIVOT-09 study, combining NKTR-214 with Nivolumab compared to Sunitinib or Cabozantinib in advanced renal cell carcinoma, missed its primary endpoint. Trials in autoimmune diseases are currently in early stages, thus not allowing definite conclusions on efficacy.

FUNDING:

This work was supported by public funding agencies.

项与贝培阿地白介素相关的新闻（医药）

2024-04-07

·佰傲谷BioValley

IL-2/IL-2R研究简史

1976年发现的IL-2，在整个免疫治疗史上，有着不可替代的位置。Rosenberg称之为第一个人类肿瘤有效的免疫治疗方法。IL-2/IL-2R受体里程碑研究 1976年 NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴细胞产生条件培养基培养骨髓细胞，其中90%的T细胞长达9个月的生存维持。在此之前，原代T细胞无法体外培养，是免疫学发展的巨大瓶颈性技术问题。这个未被纯化的成分称之为T细胞生长因子（TCGF）。条件培养基培养骨髓细胞（文献1）1980年NCI肿瘤细胞生物学实验室的RobertGallo，通过离子交换色谱和凝胶分离，从条件培养基中分离浓缩了TCGF，并且得出了大致的分子量约15KD。纯化IL-2电泳（文献2）1983年日本癌症研究基金会肿瘤研究中心，Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了测序工作。人们可以完整的了解这个T细胞生长因子的基因和氨基酸序列等基础信息。但是为什么第一个被克隆的细胞因子成为IL-2而不是IL-1呢？原因是，当初有科学家认为，有另外一个细胞因子刺激了IL-2的产生，那个未知的因子应该是1。IL-2序列（文献3）IL-2受体的发现和克隆 1984年Nature发表了三篇IL-2受体α克隆的文章（文献4，5，6），分别来自于Immunex 公司（2002年Amgen收购），NCI，和日本京都大学。 1986年NIH国立儿童健康与人类发育研究所在Science发表文章（文献7），发现了IL-2另外一个受体p70，1986和1987年还有多篇文章报道IL-2 p70受体。1990年日本东北大学医学院，1991京都大学分别发表文章发现IL-2Rγ（文献8，9）。至此，IL-2受体α，β，γ被发现。之后IL-2和受体的结合，被Stanford的科学家解析。IL-2-IL-2Rα，β，γ复合物结构（文献10）IL-2/IL-2R药物开发重组IL-21983年IL-2基因被克隆，是IL-2药物开发的里程碑式基础研究，1983年和1984年多个实验室进行了IL-2的大肠杆菌表达。 IL-2临床试验统计（文献16）1984年11月，一个33岁黑色素瘤转移的病人接受重组IL-2治疗，肿瘤消退，此后病人无疾病生存29年。1985年Rosenberg在肝癌转移小鼠模型注射重组IL-2，获得很好的治疗效果（文献11）。1985年Rosenberg等在新英格兰医学杂志报道，使用IL-2和LAK细胞进行了25个癌症转移病人的临床研究。Rosenberg 2014年发文评述IL-2是第一个人类肿瘤有效的免疫治疗方法（文献13）。 1991年诺华与linigen联合研发的重组IL-2药物 Proleukin（Aldesleukin，阿地白介素）被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤。但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，且同时刺激Treg活化，限制了临床使用。新型IL-2开发（PEG化，偏向性IL-2） IL-2R有α（CD25），β（CD122），γ（CD132），其中，α为低亲和力受体，且下游无信号传导，β和γ组成中等亲和力的受体，下游可以通过JAK传导信号，在α参与的情况下，亲和力增强为高亲和力受体。IL-2受体（文献17）从1990s开始，很多的科研单位和企业开始，通过突变改变IL-2和不同受体亚单位亲和力，以增加活力，降低毒性。2000年Bayer 设计了BAY50-4798，选择性结合IL-2Raβγ，减少和IL-2βγ的结合，减少IL-2Rβγ+ NK细胞介导的毒性。但是最终临床治疗和传统IL-2比较，没有改善。BAY50-4798结构及作用（文献14）NKTR-214NKTR-214是由美国Nektar公司开发的一种针对CD122 (IL-2Rβ)抗原的偏向型激动剂,其通过靶向作用于CD8+效应T细胞以刺激肿瘤杀伤T细胞的增殖,从而利用患者自身免疫系统对抗癌症。NKTR-214通过对首个肿瘤免疫药物aldesleukin进行聚乙二醇(PEG)修饰,有效克服了其严重的毒副作用并延长起效时间。THOR-707Synthorx公司（赛诺菲25亿美金收购）产品，通过向宿主细胞转入非天然氨基酸，在该位点实现定点PEG偶联，和IL-2Rα低亲和力，但是和IL-2Rβγ有接近天然的亲和力，选择性激活CD8+T细胞，不激活Treg。NCT04009681，A Study Evaluating Safety and TherapeuticActivity of THOR-707 in Adult Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors(THOR-707-101)，Phase1/2SHR-1916 12月25日恒瑞偏向性IL-2，SHR-1916获批临床。SHR-1916是恒瑞医药自主研发的全新PEG修饰和位点突变的IL-2分子，可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8⁺T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。Immunocytokine（抗体-IL2偶联）通过靶向肿瘤抗原抗体将IL-2携带至肿瘤局部，是另外一种策略，可以增加半衰期，增强靶向性，降低毒性。hu14.18-IL2hu14.18-IL2（EMD273063），由EMD Serono研发，是一种抗GD2免疫因子，由抗GD2抗体14.18（抗体）和两分子的IL-2（免疫因子）融合而成的蛋白，主要用于治疗黑色素瘤。临床研究：NCT00590824，Pilothu14.18-IL2 in Resectable Recurrent Stage III or Stage IV Melanoma，phase2 在一些高复发风险的黑色素瘤患者中，使用IC治疗的患者出现了长时间的无瘤生存。 L19-IL2Philogen S.p.A.公司研发，L19靶向细胞外基质（ECM）纤维连接蛋白异构体B-FN的的结构域B（ED-B）。NCT02957019，A PhaseI/II Study of the Tumor-targeting Human L19-IL2 Monoclonal Antibody-cytokineFusion Protein in Combination With Rituximab in Relapsed or Refractory DiffuseLarge B-cell Lymphoma (DLBCL)NCT04362722，IntratumoralAdministration of Daromun in Non-melanoma Skin Cancer Patients (DUNCAN)，phase2Philogen S.p.A.还开发了F16IL2，有多个临床在开展，但是进度未更新。RO6874281RO6874281，来自于Roche，是IL-2突变体与靶向FAP的单抗融合而成的双特异性蛋白，其中靶向肿瘤胶质抗原FAP的单抗用于将蛋白相对准确地定位到肿瘤部位，IL-2突变体部分则偏向性地结合和调控肿瘤微环境中的T细胞表面的IL-2Rβγ二聚体，从而激活微环境中的抗肿瘤免疫效果。 NCT03875079（Metastatic Melanoma），NCT03063762（Metastatic Renal Cell Carcinoma），NCT02627274（联用Trastuzumab or Cetuximab），NCT03386721（实体瘤，联用Atezolizumab），NCT03193190（PDAC）IL-2R抗体阻断性抗体用于炎症性疾病，非阻断性抗体用于肿瘤免疫治疗。阻断性抗体Zinbryta(daclizumab)AbbVie，Inc.和Biogen适用为有多发性硬化症(MS)的复发型成年患者的治疗白介素-2受体阻断抗体7例严重不良反应，主要为脑炎和脑膜炎，这才紧急启动撤市程序。 IL-2R alpha嵌合体抗体Basiliximab/巴利昔单抗/舒莱Novartis预防首次肾移植术后的急性器官排斥国内注册号：S20171040非阻断性抗体RG6292非阻断性CD25抗体，选择性清除Treg。详细内容可阅读：Roche 新型CD25抗体选择性清除调节性T细胞，增强抗肿瘤免疫参考文献Morgan DA, Ruscetti FW, GalloRC: Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows.Science 1976, 193: 1007e1008J.W. Mier, R.C. Gallo,Purification and some characteristics of human T-cell growth factor fromphytohemagglutinin-stimulated lymphocyte-conditioned media, Proc.Natl. Acad.Sci. USA (1980)aniguchi T,et al: Structure andexpression of a cloned cDNA for human interleukin-2. Nature 1983, 302:305e310Cosman, D.et al, (1984).Cloning, sequence and expression of human interleukin-2 receptor. Nature 312,768–771.Leonard, W.J.,etal.(1984).Molecular cloning and expression of cDNAs for the human interleukin-2 receptor.Nature 311, 626–631.Nikaido, T., et al (1984).Molecular cloning of cDNA encoding human interleukin-2 receptor. Nature 311,631–635.Sharon, M., et al. (1986).Novel interleukin-2 receptor subunit detected by cross-linking underhigh-affinity conditions. Science 234, 859–863.Takeshita, T., et al. (1990).An associated molecule, p64, with high-affinity interleukin 2 receptor. Int.Immunol. 2, 477–480.Saito, Y.,et al. (1991).Biochemical evidence for a third chain of the interleukin-2 receptor. J. Biol.Chem. 266, 22186–22191.X. Wang, M. Rickert, K.C.Garcia, Structure of the quaternary complex of interleukin-2 with Its α, ß, andγc Receptors. Science (80-) 310 (2005) 1159 LP–1163Lafreniere R, Rosenberg SA.1985. Successful immunotherapy of murine experimental hepatic metastases withlymphokine activated killer cells and recombinant interleukin 2. Cancer Res45(8):3735–3741.Rosenberg SA, et al. 1985.Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activatedkiller cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer.N Engl J Med 313(23):1485–1492.Rosenberg SA. 2014. IL-2: thefirst effective immunotherapy for human cancer. J Immunol 192(12):5451–5458.Shanafelt AB, et al. 2000. AT-cell-selective interleukin 2 mutein exhibits potent antitumor activity and iswell tolerated in vivo. Nat Biotechnol 18(11):1197–1202.Carnemolla B, Borsi L, Balza Eet al (2002) Enhancement of the antitumor properties of interleukin-2 byits targeted delivery to the tumor blood vessel extracellular matrix. Blood99(5):1659– 1665Alexy Orozco Valencia，et al，Interleukin-2 as immunotherapeutic in the autoimmune diseases，International Immunopharmacology 81 (2020) 1062962Rosanne Spolski，et al，Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy，Nat Rev Immunol . 2018 Oct;18(10):648-659.本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

免疫疗法并购细胞疗法

2024-03-26

·CPHI制药在线

改良版新药BLA申请获受理，IL-2新药进展还有哪些？

关注并星标智药公会近日，Citius Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其药物 Lymphir的生物制品许可申请（BLA），用于至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。 Lymphir是一种将白喉毒素片段与白细胞介素-2（IL-2）受体结合域相结合的重组融合蛋白，其通过与细胞表面的IL-2受体结合，来精确递送白喉毒素，使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示，经独立审查委员会（IRC）评估，Lymphir达到36.2%的客观缓解率（ORR）。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。值得一提的是，Lymphir是抗肿瘤药物Onak的一种纯化重组制剂，通过对Onak的原始配方进行改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。Onak由卫材公司研发，于1999年获FDA批准上市，后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。 IL-2的双面性 IL-2是免疫系统中一类重要的细胞生长因子，本质上来说，IL-2是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入，人们发现IL-2具有双重活性：在高剂量环境下，IL-2可促进效应T细胞增殖，驱动抗癌活性；低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞（Tregs），从而抑制免疫激活。也正是这个原因，使得IL-2药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使IL-2特异性激活一个T细胞群（效应T细胞）而非另一个T细胞群（Tregs）。后来的研究发现，IL-2的双面性与IL-2结合的受体有着密切关系，IL2的受体复合物有三聚体形式（由α、β和γ链组成）和二聚体形式（仅由β和γ链组成）。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面，与IL-2的亲和力最强。因此只需低剂量的IL-2即可激活下游信号通路，促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面，以中亲和力结合IL-2，因此需要高剂量的IL-2才能激活下游信号通路。目前，大部分研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力，导向优先结合二聚体，以激发IL-2的抗肿瘤潜能。BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。 IL-2药物研发进展 Nektar/BMS Nektar是一家深度聚焦IL-2药物研发的公司。其开发的第一款IL-2药物NKTR-214曾得到BMS的青睐。 NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2药物，创新性地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药，在注射入体内后，PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力，而对IL-2R三聚体受体亲和力较低，从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。 2018年，BMS与Nektar达成协议，将共同挖掘NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，不过这一合作并不顺利。 2022年3月，Nektar/BMS共同宣布NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失败；2022年4月，Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究亦失败。至此，两家公司决定终止NKTR-214+Opdivo的全球临床开发计划。 Synthorx/赛诺菲 2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，同时获得了其工程化偏向性IL-2抗体药物THOR-707。对于THOR-707，赛诺菲曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子"。不过在THOR-707联合PD-1抗体Opdivo，治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究中，未达到PFS和ORR的主要终点，赛诺菲宣布终止THOR-707的开发。罗氏罗氏在IL-2药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合，产生PD-1/IL-2v抗体融合蛋白。PD-1/IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25（IL-2Rɑ）结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力，并提供了更好的疗效。其开发的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示，该产品不仅能有效解除PD-1免疫抑制，还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞，达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药、信达生物、君实生物等为代表。恒瑞医药有两款IL-2药物在研，分别是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG进行修饰，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。SHR-1916通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于自免疾病。信达生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。在临床前模型中，IBI363安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。在IL-2药物研发领域，君实生物主要依赖外部引进。2020年8月，君实生物以2100万元预付款，9.38亿元里程碑金额，获得志道生物IL-2药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月，君实生物又从Anwita引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权，涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步，产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对CD8+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活，期待IL-2疗法在免疫治疗领域真正发光发热。主要参考资料： 1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure. 2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007. 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html. 4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. 【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床3期细胞疗法上市批准临床2期

2024-03-20

·生物制药小编

消失IL-2的归来

在整个免疫治疗史上，IL-2有着非常重要的地位。1991年，首款IL-2药物Onak（Aldesleukin，Proleukin）的批准上市是免疫学发展史上的重要突破之一，推动了后续免疫治疗发展历程。但Onak因为致死的血管泄漏综合征等严重的系统毒性问题一直没有被普及使用，在肿瘤治疗市场中几近销声匿迹。近年来，基于对IL-2生物学机制了解加深及工程化技术的进步，IL-2新药开发活跃，围绕IL-2的优化做出了不同方向的努力，但截止至今，市场上除了Onak之外仍无任何一款IL-2走到监管机构的面前，未能取得临床突破。而如今，Onak以另一种形式再次归来。近日，CitiusCitius Pharmaceuticals宣布其改良版的Onak（ Lymphir）的BLA申请获得了FDA受理，用以至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，目标行动日为2024年8月13日。Onak的Plus版本Lymphir是Onak的一种纯化重组制剂，两者氨基酸序列相同。对Onak的原始配方进行了改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。2021年，Citius获得了Lymphir日本和某些亚洲以外地区的独家开发和商业化权益。同年，Lymphir在日本获批上市，用于治疗CTCL与外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Lymphir已也被FDA授予用于治疗CTCL和PTCL的孤儿药资格。在此之前，Lymphir上市过程也有些波折。FDA在2022年12月1日受理了Lymphir的上市申请，但在2023年7月29日该公司收到了FDA发出了拒绝批准信函。在完整回复函（CRL）中，FDA要求其补充强化产品检测，并增加控制措施。上市申请主要基于2021年完成的关键Ⅲ期临床数据支持，之前所公布的试验结果显示，在CTCL患者中，经独立审查委员会（IRC）评估的ORR为36.2%，研究者分析的ORR为42.3%。鉴于在CRL中，FDA并未对其提交数据包中的安全性和有效性临床数据以及拟议的处方信息提出质疑，解决了CMC问题之后，Lymphir大概率能够获得FDA批准上市。IL-2的挫败IL-2的发现是免疫学发展史上的重要突破，推动了T细胞的离体培养以及后续免疫治疗发展历程。然而，IL-2广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期等导致其开发之路困难重重。Onak退市之后，再无任何一款IL-2药物取得临床成功，无论是选择性激活效应T细胞来治疗肿瘤，还是选择性激活Treg治疗炎症，多以失败告终。偏向型IL-2设计是近年来IL-2开发最主流、也是最被看好的技术路线，尤其是头部企业Nektar的NKTR-214曾取得了ORR 64%的惊艳数据，但之后NKTR-214的ORR却一路下滑，推至Ⅲ期临床后再无临床优势。另外一款更早期的偏向型IL-2管线THOR-707因为单药活性不理想，最终导致赛诺菲宣布放弃继续推进。偏向型IL-2路线的应用前景受到了广泛质疑。除了选择性激活效应T细胞来针对肿瘤之外，尝试选择性激活Treg来治疗炎症的思路同样不顺利。2022年，Moderna基于“早期临床数据以及其竞争力”两个因素考虑，停止对靶向IL-2的mRNA药物mRNA-6231（用于自身免疫病）的开发。2023年，Nektar的NKTR-358治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱ期临床宣告失败。总结即便经历诸多失败，IL-2的治疗潜力仍然被十分看重。对IL-2生物学机制的研究并未停止，如IL-Ra亚基对于IL-2调控肿瘤免疫的不可或缺性、Treg对IL-2药物的负面影响被高估都可能推翻之前对IL-2的认知。推荐阅读：IL-2之“死”，与Treg“无关”罗氏推进PD1-IL2v，重点针对PD-（L）1耐药参考出处：https://citiuspharma.com/pipeline/I-ONTAK/default.aspxhttps://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html

免疫疗法上市批准临床3期孤儿药临床结果

100 项与贝培阿地白介素相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11669	-	-	DB15140

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
膀胱癌	临床3期	阿根廷更多	Bristol Myers Squibb Co. 更多
肌层浸润性膀胱癌	临床3期	巴西更多	Bristol Myers Squibb Co. 更多
头颈部鳞状细胞癌	终止	中国更多	Nektar Therapeutics 更多
膀胱尿路上皮癌	终止	中国更多	Nektar Therapeutics 更多
肾细胞癌	终止	中国更多	百时美施贵宝（中国）投资有限公司更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02983045 (PIVOT-02, Pubmed \| Cancer Discov) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	38	Bempegaldesleukin+Nivolumab	(夢淵齋淵遞壓鹽觸齋壓) = 觸憲範艱積憲鬱願簾網範窪範醖獵鹽繭鬱鹽築 (選網選衊廠淵顧網鑰蓋 ) 更多	积极	2020-08-01
NCT03729245 (PIVOT-09, PipelineReview) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin+Nivolumab	(夢簾衊築網鑰蓋鹽顧襯) = bempegaldesleukin in combination with Opdivo did not meet the prespecified boundary for statistical significance in comparison to the tyrosine kinase inhibitor (TKI) control arm in the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) intermediate/poor-risk or all-risk populations 壓醖蓋鏇廠繭顧憲選醖 (繭製醖憲廠鏇膚鹹繭蓋 ) 更多	不佳	2022-04-15
				Sunitinib Malate+Cabozantinib (s)-Malate
NCT03282344 (ASCO2019) 人工标引	临床2期	肉瘤	50	NKTR214+nivolumab (LMS)	(膚鑰構製廠遞範鹹膚願) = 鏇鏇廠顧觸襯窪鏇窪窪鬱積齋憲遞襯顧蓋齋鹹 (齋襯膚鑰憲遞淵窪積觸 ) 更多	积极	2019-06-03
				NKTR214+nivolumab (UPS)	(膚鑰構製廠遞範鹹膚願) = 簾鬱窪齋鬱糧簾觸鏇範鬱積齋憲遞襯顧蓋齋鹹 (齋襯膚鑰憲遞淵窪積觸 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO 001, ESMO2022) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	783	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	(觸夢壓顧製築鑰獵鏇鑰) = 網鏇觸鹽簾艱鑰餘繭醖願構築淵製製襯襯遞願 (構網蓋壓顧網餘膚衊鹽 ) 更多	不佳	2022-09-10
				Nivolumab 360 mg	(觸夢壓顧製築鑰獵鏇鑰) = 鹽餘願鏇選鏇憲窪構艱願構築淵製製襯襯遞願 (構網蓋壓顧網餘膚衊鹽 ) 更多
NCT03785925 (PIVOT-10, PipelineReview) 人工标引	临床2期	浸润性膀胱癌 \| 肾细胞癌	192	Bempegaldesleukin+Nivolumab	(襯鹹鹹願製餘製鹹鬱鬱) = In the separate Phase 2 PIVOT-10 study of the bempegaldesleukin/Opdivo doublet in patients with cisplatin-ineligible, locally advanced or metastatic urothelial cancer, a final ORR analysis assessed by BICR showed that bempegaldesleukin in combination with Opdivo did not reach an efficacy threshold to support continuing the program in urothelial carcinoma. 積繭鏇觸獵顧鬱鏇簾艱 (鏇構願衊襯鹽蓋糧鬱鏇 )	不佳	2022-04-15
REVEAL (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	实体瘤	36	NKTR-262+Bempegaldesleukin	(遞憲衊築夢構網網窪顧) = One DLT of transient grade 3 elevated ALT 窪顧鬱鬱網繭鏇遞簾選 (鹹繭襯夢鹹獵簾築壓築 ) 更多	积极	2020-11-11
NCT03138889 (PROPEL, ESMO_IO2021) 人工标引	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	72	Pembrolizumab 200 mg+Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg	(範積遞觸構獵製構築齋) = 餘網鬱選餘鏇獵壓繭願積蓋鏇衊願繭簾膚簾選 (襯餘膚襯繭築蓋憲鑰壓 ) 更多	积极	2021-12-09
NCT03729245 (PIVOT-09, ESMO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	(繭齋選鬱衊夢壓鑰衊鏇) = 選齋醖艱齋積齋艱簾襯鬱鏇衊積醖顧衊艱鹽築 (鬱襯齋餘觸糧鹽範遞鹽 ) 更多	非优	2022-09-12
				Sunitinib 50 mg or Cabozantinib 60 mg	(繭齋選鬱衊夢壓鑰衊鏇) = 範壓淵齋遞齋鬱範獵鏇鬱鏇衊積醖顧衊艱鹽築 (鬱襯齋餘觸糧鹽範遞鹽 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线	783	Bempegaldesleukin+Nivolumab	(鑰壓鹹構淵網構遞選廠) = not meet 壓膚選鏇遞鑰範鏇製衊 (衊膚顧憲壓鑰艱齋觸鹽 ) 更多	不佳	2022-03-14
				Nivolumab
NCT03435640 (REVEAL, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	13	NKTR 262+Bempegaldesleukin	(糧鏇醖窪鏇製鏇餘膚夢) = melanoma 2/5 糧鏇襯襯壓繭淵餘鏇膚 (蓋齋夢選膚選積顧憲廠 ) 更多	积极	2019-03-01