Bempegaldesleukin

导语： 一款潜在的重磅药物倒在临床试验终点前，可能不是因为靶点选错，也不是分子设计失灵，而问题出在看似最不起眼的“配角”——药用辅料身上。当“材料的不确定性”成为新药研发的“隐形杀手”，一场从源头材料开始的“精准革命”，正悄然重塑着创新药的成败概率。一、 惊心动魄的“临床黑匣子”：当辅料成为失败元凶 在生物医药的豪赌中，临床试验是代价最高昂的“盲盒”。无数资金与数年的心血，可能因一个未被预见的变量而付诸东流。这份国家级项目申请书，揭示了一个长期被忽视的致命风险：传统聚乙二醇（PEG）作为关键辅料，其自身“不纯”所带来的不确定性，正直接拖垮创新药的临床前景。 文件明确指出，传统PEG是分子量长短不一的“同系混合物”。这种先天缺陷，导致两大临床级难题： 批次间质量飘移：不同生产批次的PEG原料存在差异，导致最终药物产品的质量波动，影响疗效的稳定性和可重复性。 诱发免疫反应：混合链长的PEG更容易引发人体产生“抗PEG抗体”，导致药物被快速清除（加速血液清除效应，ABC效应）或引发过敏，使得疗效骤降甚至触发严重不良反应。 一个残酷的例证是，文件提及的PEG化抗体药物NKTR-214。其临床II期结果未达预期，事后分析发现，核心原因正是22个生产批次中，有2个批次因所使用的“多分散PEG”质量问题，导致药物质量不达标。这并非孤例，在PEG化尿酸酶、甚至新冠mRNA疫苗的案例中，PEG引发的免疫原性问题都曾为临床开发蒙上阴影。 换言之，创新药企不仅在挑战疾病的复杂性，更在与基础材料固有的“不确定性”进行一场额外的冒险。辅料，这个本该提供支持的稳定基石，有时却成了研发管道中最脆弱的“阿喀琉斯之踵”。二、 从“概率游戏”到“确定性工程”：精准PEG的破局逻辑 如何将药物研发从“受制于材料概率”的困境中解放出来？答案指向了对辅料本身的“提纯”与“精准化”。单一分子量精准PEG，即每个分子链长完全一致的PEG纯品，正是为了解决这一“确定性”问题而生。 它的产业价值，直观体现在为药企研发扫清关键障碍： 锁定质量，杜绝批次风险：如同使用每颗重量都相同的珍珠串项链，精准PEG从源头上保证了药物核心材料的绝对均一。这意味着一期临床使用的药物，与未来商业化生产的药物，在关键材料属性上完全一致，极大降低了因辅料波动导致的临床后期失败风险。 明晰因果，精准优化疗效：传统混合PEG的生物效应是笔“糊涂账”，无法厘清具体是长链还是短链分子在起效或引发副作用。精准PEG则像一把分子尺，让科学家能精确研究“PEG链长-药效/毒性”关系，从而主动设计出更安全、更有效的药物，而非被动接受混合物的“平均结果”。 破除“隐形”临床障碍：文件中的初步数据极具说服力：使用精准PEG45制备的脂质体，在小鼠体内诱导的抗体水平远低于传统混合PEG组。这直接验证了，换用精准材料，有望系统性降低困扰诸多PEG化药物的免疫原性临床风险。三、 产业化的关键拼图：聚合精材为何不可或缺？ 然而，实验室里完美的“样品”，与药企能够放心写入新药申请（IND）的“标准化原料”之间，隔着产业化鸿沟。这正是合肥聚合精材（刘世勇教授团队转化公司）存在的核心价值。 它并非简单的生产者，而是“研发确定性”的提供者和保障者： 规模化的“确定性”供应：它将国家重点实验室中克级合成的尖端工艺，转化为稳定、可靠、成本可控的工业化生产，确保创新药企在研发全周期中，都能获得质量一致的精准PEG原料，无需担忧供应链断裂或质量漂移。 合规的“确定性”文件：它承担着建立符合国际cGMP标准的质控体系、撰写完整的药物主文件（DMF）等重任。这些是药企向监管机构证明其原材料安全、可靠、合规的“通行证”，是临床申报不可或缺的一环。 定制的“确定性”解决方案：针对不同药物（蛋白、核酸、小分子）的独特需求，聚合精材能提供定制化的精准PEG衍生物。这种深度合作模式，使其成为药企在攻克递送难题时的“外部核心研发部门”，共同提升管线成功率。四、 超越成本：一场关于研发逻辑的价值投资 对于药企而言，采用精准PEG和聚合精材的服务，远非一次简单的“辅料采购升级”。这是一笔关于降低综合研发风险、提升资产价值的战略性投资。 其经济账体现在：尽管精准PEG原料的单价比传统混合PEG更高，但它所规避的，是可能高达数亿乃至数十亿美元的临床失败成本，以及因此延误的上市时间。它购买的，是更清晰的临床数据、更快的研发决策速度、以及更高的最终成药概率。 当中国创新药企纷纷瞄准全球市场，与跨国巨头同台竞技时，在源头材料上追求“极致确定性”，不再是一种奢侈，而是参与高水平竞争的入场券和加速器。 结语： 新药研发的史诗，不再只是关于靶点与分子的故事。它的底层叙事，正越来越多地由材料的精度所书写。精准PEG的产业化，与其说是在提供一种更优的“材料”，不如说是在为整个创新药行业提供一种关键的“研发基础设施”——一种能够系统性降低失败概率、提升成功确定性的基础能力。 合肥聚合精材所推动的这场变革，其深远意义在于：它让中国的创新药企，在追逐科学梦想的冒险中，能够卸下一个本不该存在的、关于材料不确定性的沉重包袱，从而更专注于挑战疾病本身。这，或许是中国从医药大国迈向医药强国进程中，一场静默却至关重要的“供给侧改革”。

本期回顾 The Lancet Oncology 2025年3月刊上的重磅政策综述（Policy Review）,"Proceedings of the National Cancer Institute Workshop on combining immunotherapy with radiotherapy"。这篇综述实际上是美国国家癌症研究所（NCI）召集的一次高规格工作会议的精华总结。它不仅涵盖了放免联合（iRT）的底层生物学逻辑，更站在顶层设计的高度，指出了目前临床转化中的瓶颈及未来的研发蓝图。 文章目录第一部分：引言与背景 放免联合的历史演进： 从1979年的早期观察到2000年代“远隔效应”（Abscopal Effect）的机理探索。 范式转移： 讨论放疗如何从单纯的“局部减瘤”工具，演变为“原位疫苗”（In-situ Vaccine），从而调节肿瘤免疫微环境（TIME）。第二部分：受照射的肿瘤微环境 协同机制： cGAS–STING通路激活、免疫原性细胞死亡（ICD）、DC细胞成熟及抗原提呈增强。 免疫抑制屏障： 放疗诱导的慢性炎症、TREX1通路导致的负反馈、MDSCs及Tregs的募集。 时空策略： 探讨放疗剂量分级（如3×8 Gy vs. 单次20 Gy）对远隔效应的影响。 给药时间与顺序： 对比不同IO药物（如CTLA-4 vs. PD-1/L1）与放疗结合的最佳介入窗口。第三部分：放疗技术与患者特异性变量 新型放疗技术： 立体定向消融放疗（SABR）、重离子放疗（如碳离子）、FLASH放疗、以及空间分次放疗（GRID, LATTICE）。 混杂因素： 患者年龄（免疫衰老）、性别、肥胖（代谢状态）对放射免疫反应的影响。 模型局限： 传统皮下荷瘤小鼠模型与人类临床复杂性的脱节，提倡使用自发肿瘤的伴侣犬（Companion Canines）模型。第四部分：临床转化现状与挑战 关键试验复盘： 总结PACIFIC、PEMBRO-RT、I-SABR等标志性试验的成败得失。 阴性结果的启示： 深入剖析为何大量早期临床试验未能达到预期终点。 空间布局： 讨论照射所有病灶（Multisite RT）vs. 局部照射的获益差异。第五部分：下一代放免联合方案 超越ICI： 放疗联合新型免疫检查点（TIGIT, LAG3）、激动剂（GITR）、细胞因子或细胞疗法（CAR-T）。 放射性药物（Radiopharmaceutical Therapy, RPT）： 探讨如 177Lu-PSMA-617 等系统性放疗与IO的结合潜力。第六部分：计算评估与数字孪生 精准定量： 利用计算模型预测放疗对循环淋巴细胞的损耗。 数字孪生（Digital Twins）： 通过多模态数据构建患者虚拟模型，实现个体化治疗方案的模拟与优化。第七部分：政策建议与协作框架 Panel 1： 促进学术界与工业界的伙伴关系。 Panel 2： 多学科团队提议的未来试验设计方向（涵盖结直肠癌肝转移、头颈鳞癌、膀胱癌等特定场景）。 Panel 3： 美国境内的培训、资助及临床研究资源支持。摘要 放射治疗既能促进也能抑制肿瘤的免疫识别。部分临床研究显示，将免疫治疗与放疗整合可改善患者预后。然而，该联合方案产生安全性良好且优于累加效应的临床反应仅限于少部分患者，尚不明确如何实现放疗与免疫治疗的最佳组合。为此，NCI-IOTN-SITC-AAI 联合召开了“免疫治疗联合放疗”研讨会，旨在确定并优先处理放免联合方案中的机遇与挑战。会议重点审议了放疗的免疫效应、抗肿瘤免疫反应的屏障、既往临床试验数据、免疫学与计算科学对反应的评估，以及下一代放免联合方案。专家组建议包括：开发并实施患者筛选及生物标志物指导策略；应用机制理解以优化放疗实施及免疫药物选择；采用包括伴侣动物（如伴侣犬）研究在内的严谨临床前模型；推动数据共享与标准化、先进建模及跨机构多学科协作；深度审视临床数据（包括阴性试验）；并纳入新型临床终点和试验设计。 引言 宿主免疫功能的稳健性是局部放射治疗（RT）诱导肿瘤反应的决定因素，这一概念最早于1979年被提出。在这些对比免疫功能健全或T细胞缺陷小鼠对放射反应的实验中，研究者不仅观察到局部放射具有全身性影响，还为“远隔效应”（Abscopal Effect）提供了理论解释——即局部放疗可导致照射野之外的未照射肿瘤发生退缩。然而，直到21世纪初，随着肿瘤免疫学的跨越式进展，研究者才有能力验证放疗对抗肿瘤免疫反应的确切影响，该概念在此之前一直处于放射科学和医学研究的边缘地带。 肿瘤细胞与免疫系统之间动态交互的基础研究催生了“癌症免疫编辑”的概念，这对于理解肿瘤如何通过多种途径逃逸免疫监管至关重要。此外，该领域已演进至聚焦“肿瘤免疫微环境”（TIME），其表型介于“冷”（免疫原性差且肿瘤浸润T细胞匮乏）与“热”（免疫原性强且T细胞高度浸润）两个极端之间。关于调节T细胞激活与功能机制的开创性研究，确定了细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）是T细胞上的关键免疫检查点，在“热”肿瘤逃逸免疫监管中发挥核心作用，并为免疫检查点抑制剂（ICI）的临床开发铺平了道路。在过去的十年中，ICI在多种组织学类型中显示出活性，但获益人群仅限于部分患者，这促使研究者努力寻找TIME中能够正向或负向塑造免疫反应的其他特征。 关于“放疗可充当原位（in-situ）肿瘤疫苗并使冷肿瘤对ICI产生治疗敏感性”的假设，最初在转移性、免疫原性差的乳腺癌小鼠模型中得到验证。结果显示，放疗与CTLA-4阻断具有协同作用，不仅改善了照射野内原发肿瘤的控制，还通过CD8+ T细胞介导，实现了对放疗野外自发性肺转移病灶的控制。2017年美国FDA批准抗CTLA-4单抗（伊匹木单抗）用于黑色素瘤后，该联合方案在黑色素瘤及后来的肺癌患者中进行了测试，提供了放疗联合ICI可在部分患者中诱导肿瘤特异性T细胞及远隔反应的“概念验证”证据。其他研究在临床前肿瘤模型中显示，放疗联合抗PD-1和抗PD-L1抗体具有疗效，其潜在机制是拮抗了肿瘤细胞响应放射诱导的DNA损伤而发生的PD-L1瞬时上调。 从机制上看，放疗通过作用于癌症免疫循环的每一个步骤，具有促进抗肿瘤免疫的潜力：从引流淋巴结中抗原提呈细胞（APC）对T细胞的启动（Priming），到免疫细胞向肿瘤的募集以及对癌细胞的识别。环GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种胞质DNA传感器，可诱导产生I型干扰素（IFN-I）细胞因子以防御病毒。其发现促进了将放射诱导的DNA损伤与IFN-1诱导联系起来的研究。IFN-1是抗肿瘤免疫所必需的细胞因子，其诱导可能通过激活cGAS–干扰素基因刺激因子（STING）通路实现。 重要的是，放射治疗也会诱导免疫抑制，但这些免疫抑制机制是否受放射剂量和肿瘤组织学的独特影响尚未完全阐明。因此，一个核心目标是确定能够可靠促进肿瘤排斥反应的最佳剂量或分级方案。尽管迄今为止大多数放免联合的研究使用的是外照射放疗（EBRT），但许多新方法目前正在研究中，包括立体定向消融放疗（SABR；也称为立体定向体部放疗或SBRT）、放射性药物治疗、FLASH放疗，以及空间分次放疗（可由近距离放疗、GRID或LATTICE技术产生）。通过放疗的创新应用（如SABR或放射性药物治疗）来减少病灶总体负担，从而改善ICI疗效的研究正在进行中。除非另有说明，本政策综述中的“放疗”均指EBRT。目前的行业共识是：放射剂量、分级方案和靶区体积的选择应基于对“放射促进或抑制免疫反应”这一潜在矛盾结果的深入理解。 NCI联合IOTN、SITC及AAI于2024年1月16-17日在贝塞斯达召开了“免疫治疗联合放疗”研讨会。会议共有来自36个国家的790余名注册者（包括巴基斯坦17人、印度15人、德国12人、中国3人等）。与会者涵盖了学术界、国家实验室及制药工业界（Panel 1），代表了职业生涯的各个阶段。参会成员深入探讨了实施放疗以生成原位疫苗、通过消融根除系统治疗耐药的病灶，或通过调节肿瘤细胞及TIME以促进抗肿瘤免疫的策略。放疗的这些不同机制效应通过不同的剂量和靶向方法实现。因此，在预期可产生临床意义获益的患者队列中，进行精准的放疗定位和剂量分配至关重要。会议的关键议题包括：多种放射形式的应用、淋巴储库（Lymphoid Reservoirs）的保护，以及放疗方案如何适配免疫检查点阻断以外的多种免疫治疗策略。受照射的肿瘤微环境：挑战、机遇、适宜的模型系统及其局限性 肿瘤免疫微环境（TIME）通过多种途径抑制免疫反应，包括释放免疫抑制性细胞因子、抑制主要组织相容性复合体（MHC）的表达，以及招募免疫抑制细胞，如髓系衍生抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）和调节性T细胞（Tregs）。此外，畸形的血管系统和细胞外基质也阻碍了免疫细胞的浸润。TIME对放射治疗（RT）的反应可能减弱或增强这些机制，这取决于辐射持续时间、剂量、射线类型以及与免疫疗法联合的顺序。照射解剖位置、给药位点及空间剂量分布也是关键变量。而患者的异质性则是使这些变量进一步复杂化的终极挑战。本节深入探讨了这些多重挑战。 放疗与免疫疗法之间存在多种治疗性交互作用。首先，放疗可改变TIME的间质和血管系统，释放趋化因子和细胞因子，增加免疫细胞向TIME的归巢。其次，放疗通过释放肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。放疗后释放到胞质的双链DNA（dsDNA）由cGAS-STING通路感知，进而诱导I型干扰素（IFN-I）的产生。干扰素信号及其他DAMPs（包括高迁移率族蛋白B1、钙网织蛋白、ATP等）促进了树突状细胞（DCs）的成熟和激活，增强其摄取和交叉提呈肿瘤抗原给适应性免疫系统的能力。此外，激活的DCs会上调共刺激分子（如CD80和CD86）及炎性细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）。最后，放疗通过上调MHC-I类分子来改变存活肿瘤细胞的表型，促进细胞毒性CD8+ T细胞的识别与杀伤，并上调激活自然杀伤（NK）细胞的应激配体。这些过程对于放疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功整合至关重要。 尽管放疗诱导的急性炎症反应可激发肿瘤免疫，但这种急性反应随时间推移可能演变为慢性炎症，转而产生免疫抑制。免疫系统的进化初衷是维持免疫稳态，以响应感染和损伤，同时防止不受控制的过度炎症。因此，机体会自然触发免疫抑制机制，以限制急性炎症反应并恢复稳态。 放疗的免疫调节效应具有高度多样性，且极度依赖于给药特性。在剂量方面，部分临床前研究提示，3×8 Gy比单次20 Gy更能有效诱导远隔效应；在乳腺癌和结肠癌的小鼠模型中，分次放疗联合抗CTLA-4产生的远隔反应优于单次大剂量。这种全身性抗肿瘤反应的差异部分归因于一种负反馈机制：过高剂量可能诱导核酸外切酶TREX1，导致dsDNA降解，从而削弱cGAS-STING-IFN-α通路的激活。由于不同模型和药物组合的结果各异，在设计临床试验时，必须意识到不同的放疗剂量和分级模式具有截然不同的生物学效应。 受照射的组织同样决定了免疫调节的效果，这取决于照射体积内器官的常驻免疫细胞，以及辐射对这些细胞的直接效应和旁观者效应。研究显示，立体定向消融放疗（SABR）后的全身免疫反应因照射部位而异。在一项SABR联合抗CTLA-4的I期试验后验分析中，接受肺病灶放疗的患者其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著优于接受肝病灶放疗的患者，这支持了辐射反应具有部位特异性的观点。 放疗与免疫治疗的给药时序亦至关重要，这涉及稳态免疫抑制机制的延迟诱导以及辐射对免疫细胞的毒性。最佳给药顺序取决于免疫疗法的作用机制。例如，抗CTLA-4在放疗前给药最有效（有助于耗竭调节性T细胞），而抗OX40激动剂在放疗后1天给药效果最佳（旨在抗原提呈增加期增强T细胞激活）。关于放疗与抗PD-L1疗法的给药时序目前存在争议，部分研究主张放疗前启动，而另一些则主张放疗后。大放射野、多分次放疗（尤其是联合化疗时）可能导致淋巴细胞耗竭并产生免疫抑制；因此，放疗后序贯免疫治疗可能更优。而对于小靶区、少分次的消融放疗，可考虑与免疫治疗同步或在免疫治疗启动后加入。鉴于外周循环淋巴细胞对大于0.5 Gy的剂量极度敏感，分次的总数可能比单次剂量更重要，短程SABR有助于减少T细胞死亡。 给药顺序的重要性在PACIFIC试验和PACIFIC-2试验的对比中得到了充分体现。两项试验均针对III期NSCLC采用化学放疗联合度伐利尤单抗。然而，PACIFIC研究采用的是放化疗后的辅助免疫治疗，取得了令人瞩目的5年OS提升；而PACIFIC-2研究采用的是放化疗同步联合免疫治疗，却未能达到改善PFS的主要终点。尽管时序并非唯一变量，但在多个同步应用抗PD-L1与放化疗的临床试验均告失败的背景下，给药顺序被认为是核心影响因素。 其他变量如粒子类型（粒子 vs 光子）、剂量率及受照肿瘤占比也会影响免疫效应。空间分次放疗（SFRT）通过在肿瘤内制造有意的剂量非均一性，提供了新的思路。SFRT可以通过近距离放疗、GRID（点阵）、LATTICE（晶格）或微束/窄束辐射来实现。与单一均一剂量相比，近距离放疗产生的非均一剂量在联合ICI时能更有效地启动抗肿瘤免疫。临床前研究还提示，微束放射在胶质瘤等模型中可减少副作用，并具有优于均一剂量的肿瘤控制潜力。此外，碳离子等重离子放疗可能比光子具有更强的免疫调节效应。在剂量率方面，FLASH放疗（超高剂量率）显示出免疫保护效应，并在缺氧条件下依然有效。 患者的基础特征如年龄、性别、合并症和代谢状态同样深刻影响放疗的免疫调节。目前的临床前模型大多使用年轻小鼠，这难以模拟人类癌症发病的高龄背景。高龄往往伴随免疫衰老和更高的免疫毒性，这可能更真实地反映临床现状。此外，近五年的研究提示，衰老是辐射暴露的一种基本反应，可能与放疗的免疫原性效应有关。肥胖也会改变免疫功能和药效。因此，使用老龄或肥胖模型，甚至伴侣犬模型（其肿瘤生物学、免疫功能和生活环境与人类更接近），能提供更稳健的临床前数据。 图 1 汇总了免疫治疗联合放射治疗所面临的主要挑战。与会者普遍支持扩展研究路径，以涵盖多种免疫治疗类型、创新放疗手段及多样化的给药时序策略，并同步纳入生物标志物研究。在给药顺序方面，62% 的受访者倾向于在免疫治疗启动前即刻实施放疗。此外，关于化学放疗（Chemoradiation）及既往化疗暴露对后续方案的影响也引发了广泛讨论，凸显了深入理解化疗与放疗交互作用的必要性。 近期开展的系列里程碑式试验，揭示了免疫治疗联合新辅助及辅助方案在肿瘤学领域的巨大变革潜力。III 期 NIAGARA 试验结果显示，在根治性膀胱切除术前，于新辅助化疗基础上加用度伐利尤单抗，随后进行度伐利尤单抗单药辅助治疗，与单纯新辅助化疗相比，显著改善了肌层浸润性膀胱癌患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。类似地，III 期 KEYNOTE-522 试验确认了帕博利珠单抗联合标准检查方案在新辅助阶段治疗早期三阴性乳腺癌的获益，长随访数据显示其显著提高了病理完全缓解（pCR）率及 EFS。CheckMate 816 试验亦证实了新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除NSCLC中的疗效。而在错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌人群中，NICHE-2 研究揭示了术前应用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可诱导极为显著的肿瘤退缩。 这些发现引发了关于优化新辅助免疫治疗的关键科学思考。核心议题包括：目前的治疗时长是否足以诱发最大化的治疗反应，以及结合器官功能保留的“免疫消融”（Immunoablation）策略是否具备能改善长期预后的免疫学优势。此外，针对术后未达到 pCR 患者的管理仍是亟待探索的蓝海领域，潜在方案包括放免联合或化学放免联合治疗。肿瘤学这一关键里程碑时刻不仅为优化治疗策略提供了契机，也加深了我们对驱动这些显著临床反应背后分子机制的理解。 专家组同时指出，临床前模型的可重复性与临床转化效能目前仍存在局限。因此，该领域迫切需要更多稳健且具有高度临床预测价值的肿瘤模型（图 2）。深入理解上述复杂变量如何驱动辐射诱导的免疫调节，并构建能够精准模拟这些复杂性的模型，将助力设计成功率更高的临床试验。 总之，肿瘤免疫微环境（TIME）是一个复杂的生物系统，辐射对其产生的扰动具有“双向性”，既能促进也能阻碍抗肿瘤免疫。对这些效应的深入洞察，将为更有效地整合不同形式的放疗与免疫治疗创造契机。 受照射肿瘤的免疫抑制屏障：是转化瓶颈，还是创新突破口？ 虽然放射治疗（RT）能够激活多条免疫刺激通路，但其同样会触发多种免疫抑制机制，从而阻碍放疗与免疫治疗之间的有效交互；因此，开发阻断这些免疫抑制通路的策略势在必行。放疗可影响脉管系统、淋巴结及间质（包括诱导纤维化加重），并通过肿瘤免疫微环境（TIME）中存在的各种细胞类型导向免疫抑制效应。肿瘤细胞及非肿瘤细胞可发生“静息细胞死亡”（Quiescent cell death），如凋亡或铁死亡；研究显示，凋亡过程中的半胱天冬酶（Caspase）激活会抑制受照癌细胞分泌 I 型干扰素（IFN-1）。此外，放疗会驱动免疫抑制性的自噬反应，而抑制自噬则能改善远处肿瘤的控制。内皮细胞对肿瘤免疫细胞的浸润至关重要，消融剂量放疗会导致内皮细胞凋亡，而低剂量照射则会影响免疫细胞对内皮的黏附与侵袭。 癌相关成纤维细胞（CAFs）具有免疫抑制和促进肿瘤的功能，这些功能在放疗后会进一步增强。IL-1 驱动的炎性 CAFs 会促进结直肠癌的放疗耐受，而在小鼠实验中，将 IL-1 受体拮抗剂（IL-1RA）阿那白滞素（Anakinra）与 2×5 Gy 放疗联合使用，可缩小肿瘤体积、降低侵袭性并减少转移。这些效应与 CD8+ T 细胞浸润增加和胶原沉积减少相对应。 树突状细胞（DCs）是负责交叉提呈并激活 CD8+ T 细胞的关键抗原提呈细胞。CD8+ T 细胞对放疗产生反应的前提是放疗必须能诱导 DC 发生成熟；若放疗未能诱导成熟，则无法产生 CD8 依赖性的抗肿瘤效应。利用聚肌胞苷酸（Poly I:C）可激活 DCs，从而开启 CD8+ T 细胞反应。此外，TAM 受体家族（TYRO3、AXL、MERTK）的激活可抑制抗原提呈细胞。分次放疗导致的慢性抗原暴露可能促进 T 细胞耗竭及调节性 T 细胞（Tregs）的浸润。与效应 T 细胞相比，Tregs 对辐射的敏感度较低，在小鼠模型中，耗竭 Tregs 可显著提高放疗疗效。因此，优先促进效应 T 细胞增殖而非 Tregs 的药物（如 bempegaldesleukin, NKTR-214）可能有助于调节放疗的潜在负面效应，优化效应 T 细胞与 Tregs 的比例。 与 CAFs 类似，巨噬细胞的功能谱系也会随辐射产生改变。考虑到这些功能的多样性，Akkari 及其同事的研究显示，集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂 sotuletinib (BLZ945) 可诱导巨噬细胞极化，从促肿瘤的 M2 型转向抗肿瘤的 M1 型。在胶质瘤小鼠模型中，CSF-1R 抑制联合放疗可改善生存率。最后，免疫抑制性的髓系衍生抑制细胞（MDSCs）会限制放射敏感性，通过耗竭 MDSCs 或限制其抑制功能及浸润，可恢复肿瘤对放疗的敏感性。 整合放疗与免疫治疗需要权衡局部、全身及区域复发的风险。这种风险权衡在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中尤为突出：在存在隐匿性淋巴结受累风险的情况下，临床常采用选择性淋巴结照射（ENI），但这会破坏肿瘤引流淋巴结内的 T 细胞启动（Priming）过程，从而阻碍由放疗和免疫治疗诱导的原位疫苗效应。黑色素瘤临床前模型提示，延迟照射肿瘤引流淋巴结可能有助于保留在联合放疗时通常会丧失的免疫检查点抑制剂（ICI）疗效。 随后的讨论聚焦于放疗与免疫治疗之间是否存在协同交互作用（即联合效应大于单一疗法之和）。虽然 89% 的受访者认为存在协同效应，但 40% 的人认为目前仍缺乏人体证据，且由于过度简化不同类型的放疗与免疫治疗之间的差异，导致证据链变得复杂。尽管如此，大多数受访者认为，现有的大量证据提示存在可供利用的积极效应。 总之，为了优化放疗与免疫治疗的联合方案，必须对宿主及 TIME 中由辐射诱导产生的免疫抑制效应进行系统管理。临床转化现状 尽管已有海量的临床前证据表明放射治疗具有免疫诱导活性，但临床转化的进程依然滞后。这在一定程度上归因于将动物模型中的剂量、时机和分割方案等研究结果外推至人类患者时面临巨大挑战，因为二者在体量、寿命、环境、免疫系统多样性及年龄等多个关键维度上存在显著差异。此外，目前尚缺乏针对小动物肿瘤照射的标准化指南，不同研究采用的放射方案、照射野以及设备的差异可能导致研究结果的不一致，并引入潜在的人为误差。虽然大多数临床前研究使用的是皮下荷瘤模型，但目前的研究日益强调器官微环境在塑造免疫检查点抑制剂（ICI）反应中的核心作用。因此，亟需开展临床研究来解构放疗作为单模态方案或联合免疫治疗时的免疫学效应，以生成必要的人体基础数据，从而解读在受照射肿瘤、正常组织及微生物组中加入免疫治疗所产生的效应。本节通过来自不同临床背景的三场报告，总结了已完成试验和正在进行的研究（详见表），重点强调了给药顺序的重要性以及全身效应（特别是针对寡转移疾病）的潜力。 对评价免疫治疗联合放疗安全性的I期试验进行的二次分析显示，在晚期黑色素瘤及其他肿瘤类型中，联合方案的缓解率高于基于历史数据的预期，提示该方向值得进一步研究。然而，单臂和随机II期试验在多种实体瘤中得出的疗效结果存在矛盾。这种结果的冲突性本身极具启发性。例如，随机研究PEMBRO-RT评价了在晚期 NSCLC 中将立体定向体部放疗（SBRT, 3×8 Gy）加入帕博利珠单抗的疗效，结果显示放疗仅在PD-L1阴性亚群中显著提升了总生存期（OS），而在非筛选人群中仅观察到ORR改善的非显著趋势。该研究是在首个免疫治疗周期前实施放疗；相比之下，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）开展的一项类似试验中，未能重复PD-L1阴性亚群获益的发现。在那项试验中，放疗是在至少一个周期的免疫治疗后启动的，这提示给药顺序、解剖部位或组织学类型可能发挥了关键作用。 给药顺序在临床试验中的重要性已变得日益明确。目前正在抗PD-1经治耐药或进展的晚期NSCLC患者中，开展一项由单周期抗CTLA-4（伊匹木单抗）联合SBRT（3×8 Gy）治疗后，抗PD-1（西米普利单抗）再挑战的研究（NCT05401786）。此外，随机II期I-SABR研究显示，在根治性SABR中加入四个周期的同步及辅助纳武利尤单抗，可改善患者的无事件生存期。 尽管放免联合在早期和局部晚期NSCLC中似乎取得了卓越的临床结局，但该策略仍需在其他疾病场景中进行验证。讨论明确指出，在缺乏单纯免疫治疗或单纯放疗对照组的情况下，单臂研究很难可靠地评估全身免疫治疗联合局部放疗产生的远隔效应（Abscopal Effects）。为此，除了报告客观的野内（in-field）和野外（out-of-field）缓解外，选择具有临床相关性的终点（如达进展时间及生存期）至关重要。放射-免疫联合临床转化的机遇与挑战 本次分会场聚焦于明确放射-免疫联合方案临床转化的机遇与挑战。在线参会者将“如何将肿瘤从免疫学‘冷’状态转变为‘热’状态”、“生物标志物的鉴定与选择”、“剂量、时机”以及“处理大数据整合”列为核心问题。挑战则涵盖了治疗的可及性与可负担性、可重复性、试验设计的优化、患者筛选、资金来源以及反应的异质性。将临床前结果转化为针对特定病种的试验设计已被证明过程复杂且极易失败，临床试验设计亟需提高效率并增加对候选患者的可及性。然而，资金不足、对实际操作考量优先于免疫学原理、以及数据共享障碍等因素阻碍了进展。为此，会议建议建立协作网络、快速实施临床试验、开展国际协作、利用更优的动物模型（如与伴侣犬兽医肿瘤学界合作）、定义放射研究的统一标准（包括剂量学）、利用真实世界数据、适配新技术、并增强公众对试验数据的获取及数据共享。此外，目前对“宿主免疫适能（Fitness）”以及“反应评价指标/终点”尚缺乏清晰定义，这需要对生物标志物和影像技术进行投入。 与会者普遍建议采取多维度策略。精密的人体模型系统（如类器官、患者特异性微流体模型、配对肿瘤活检）及非鼠类模型，可以增强我们的理解并更准确地指导未来的试验设计。协调来自进行中及已完成试验（包括阴性试验）的数据，并确定更具可行性的终点至关重要。生物标志物应能测试关于抗肿瘤免疫影响的特定假设。未来研究应验证并确定新标志物是否与其他肿瘤特征（如免疫细胞浸润量、肿瘤突变负荷或同源重组状态）相关。协作是推动渐进式发展的关键，这需要建立数据库仓库并利用联邦学习（Federated Learning）和多机构网络。多学科协作在利用人工智能、多模态数据（包括空间组学或单细胞多组学）以及标准化的放射肿瘤学治疗计划软件和剂量学方面存在新机遇。引入跨领域专家将促进创新方案的诞生，帮助应对这一不断演变领域的复杂性。图3阐述了放免联合的机遇与未来目标。 总之，从临床前模型向临床转化的过程，以及从I期向II、III期试验迈进的过程中，放免联合方案产生的结果喜忧参半，但我们已从这些研究中汲取了大量经验，用以指导未来的试验设计。下一代放射-免疫联合方案：新路径与新型药物 本节重点审视了当前开发放免联合方案临床试验中的诸多局限。目前的测试大多集中于立体定向体部放疗（SBRT）联合抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4。亟需测试的新路径包括细胞疗法、不同形式的检查点阻断，或不同模式的放疗（如多部位照射、非均一剂量照射或放射性药物）。其主要挑战在于：如何设计临床试验以识别最佳的给药顺序，并同步建立生物标志物分析流，从而为后续试验提供参考信息。 改善患者预后需要建立生物学证据标准和生物标志物体系，以显示并预测新组合中局部放疗与免疫系统交互产生的获益。这类试验必须综合权衡剂量、分级方案、干预时机以及靶器官。这些考量在NSCLC的一项随机临床试验中得到了体现：该研究将免疫检查点抑制剂（ICIs，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）与多部位SBRT结合，并采集了治疗前后的配对活检样本。结果显示，同步方案使具有高免疫抑制性“非整倍体”（Aneuploidy）特征的亚群获益最为显著。这强调了精细化试验设计、患者筛选参数及后验分析在挖掘特定获益人群中的核心价值。 在其他放疗路径中，放射性药物治疗（RPT）旨在将辐射直接输送至全身所有肿瘤病灶。该领域一个悬而未决的问题是：RPT启动免疫反应的能力在多大程度上与其它放疗形式相似，以及这种能力如何随射线类型、给药时机及组织靶点产生差异。针对镭-223或117Lu-PSMA-617的一系列临床试验正试图回答这些问题。镭-223联合PD-1阻断在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC，该病种通常对抗PD-1不敏感）中，因毒性高于单药且未检测到客观临床缓解而不被推荐。然而，将镭-223与另一种细胞疫苗（sipuleucel-T）联用则延长了无进展生存期。另一项RPT与免疫联合的方案采用117Lu-PSMA-617单次启动剂量序贯维持性ICI（帕博利珠单抗，同步或序贯给药），客观缓解率（ORR）达到56%，且缓解者的特征表现为治疗后CD8+效应T细胞、γδT细胞及自然杀伤（NK）细胞的频率显著升高。这一结果凸显了在测试联合方案时必须审视多种变量；ICI虽是经典选择，但必须考虑引入其他类型的免疫疗法以推动临床结果的突破。 讨论还强调了新的免疫调节范式，包括抗TIGIT、LAG3、TIM3检查点，GITR激动剂及CCR8抑制等。细胞免疫疗法联合放疗虽然研究尚浅，但临床前模型已显示出获益。胰腺癌小鼠模型提示，辐射可增强嵌合抗原受体（CAR）-T细胞介导的杀伤作用；而在黑色素瘤和神经母细胞瘤中，放疗联合基于177Lu或225Ac的RPT改善了CAR-T对肿瘤细胞的激活。此外，工程化T细胞可作为“运载工具”向肿瘤输送致命的放射载荷。在临床实践中，放疗常作为大B细胞淋巴瘤CAR-T前的“桥接”方案，显著改善了总生存期且低剂量同样有效；但放疗与细胞疗法的深度协同效应仍需进一步明确。最后，患者的基础特征不容忽视。鉴于癌症是衰老相关疾病，免疫功能随年龄下降，理解T细胞与肿瘤细胞比例的动态博弈及相互作用，对于实现联合治疗的潜力至关重要。 总之，放免联合方案的研究必须跨越SBRT与ICIs的传统框架，全面拥抱多样化放疗形式与新型免疫疗法之间的协同潜力。放免交互作用的免疫学与计算评估：数字孪生技术现状 由于放疗类型、干预时机、给药顺序、剂量分级、免疫药物种类以及患者异质性之间存在海量的潜在组合，在每种癌症中对这些组合进行穷举式的临床试验评价，已超出了现行临床试验体系的实际承载能力。此外，尽管生物标志物和多维分析对于充分挖掘试验数据至关重要，但目前的临床试验设计大多仍针对“处于平均水平”的受试者。为了解决这一困局，计算工具应运而生，通过对放疗、免疫治疗和患者变量进行建模与仿真，最终有望驱动能够为每一位患者提供个体化治疗预测的计算模型。建模与仿真为临床试验设计提供了极具前景的路径，有助于缩小需要通过实体试验测试的参数维度。如果临床试验数据能用于生成模型，那么该模型即可反向指导进一步的探索；例如，Bekker及其同事描述了如何通过模拟肿瘤细胞与免疫细胞数量的平衡，来预测肿瘤的免疫逃逸。此类模型及其衍生工具高度依赖于输入数据的质量，以及我们对底层物理生物学过程的理解深度。这构成了主要的挑战，因为数据复杂性、数据采集的异质性以及医疗领域的标准化难度，都增加了建模的难度。 为了理解并量化放疗对免疫系统的影响，Clemens Grassberger及其同事展示了模拟循环淋巴细胞受照剂量的最新方法。研究揭示，相比于点测量，“剂量率”是使我们能够更深入理解淋巴细胞动态变化的重要因子，有助于将循环淋巴细胞的损耗降至最低。然而，尽管循环淋巴细胞的受照剂量是核心因素，但目前的研究趋势提示，驻留在淋巴系统内的淋巴细胞受照剂量在放免联合方案中可能更为关键。这些模型及其对底层机制的理解，是开发未来肿瘤学关键工具——“数字孪生”（Digital Twins）的基石。 数字孪生是一组“虚拟信息构建体”，其独特之处在于它们与物理系统（即患者个体）相连接。输入数据在虚拟构建体与患者之间以双向方式动态更新。数字孪生的预测能力可提供反馈，以指导针对每一位患者的最佳治疗实践。放射肿瘤学凭借其海量的影像学数据，在构建数字孪生方面具有天然优势。然而，必须考量诸多限制因素，包括误差容忍度、患者及医疗行业的接受度、患者生成数据的实际负担、隐私与伦理问题，以及数据的质量与可量化性。这些问题必须得到解决，并转化为能够针对个体患者（而非仅针对患者平均水平）实施的临床试验，从而产生可定量评估的反应指标。 总之，数学与计算建模技术有助于通过数字孪生的形式应对患者间的巨大个体差异。如果数据质量和对底层物理过程的理解能够得到实质性提升，这些方法将发挥出最大的优化潜力。临床试验设计蓝图 研讨会的最后一个环节要求七个团队各设计一项临床试验，以应对放射-免疫联合治疗临床转化中的核心挑战。设计能够覆盖研讨会中所列多样化需求的临床试验至关重要。与会者讨论了多种创新的试验设计，包括：篮筐试验（根据特定生物标志物的表达情况入组患者，在多个瘤种中测试同一疗法）以及平台试验（利用单一对照组，通过适应性设计同时测试多种干预措施）。 六个线下团队提交了研究方案（详见 Panel 2）。第七组由线上参会者组成，他们生成了一份临床试验构想的排名清单：最受推崇的方案建议根据放疗反应及肿瘤免疫微环境（TIME）标志物来筛选新型免疫治疗药物；排名第二的研究建议由专家联盟对既往所有研究中的患者数据进行回顾性整合分析。此外，关于添加树突状细胞（DC）激活剂、利用伴侣犬模型以及引入放射性药物（RPT）的研究构思也引发了浓厚兴趣。 尽管这些拟议的试验涵盖了多种癌症且切入点各异，但其核心逻辑具有高度的一致性：均强调了对生物标志物的全程监测（采集基线、治疗中及治疗后的样本），以及在标准治疗（SoC）基础上的给药方案灵活性。图 4 总结了临床试验设计中的关键考量因素。 会议达成的共识是：亟需开展能够加速领域发展的临床试验。这类试验设计必须依赖详尽的生物标志物数据来指导后续研究。基于此，方案一（针对结直肠癌肝转移的 SBRT 研究）和方案三（篮筐试验）获得了与会者的高度青睐。结论 齐聚本次研讨会的专家们拥有一个共同目标：即推动放射治疗与免疫治疗作为互补疗法所蕴含的巨大潜力转化为临床现实。针对模型系统缺陷、免疫“冷”肿瘤、辐射诱导的免疫抑制以及临床试验设计效能不足等挑战，与会者提出了一系列创新路径。参会者达成高度共识，即必须通过多学科团队的深度协作，方能解答两种疗法整合过程中遗留的诸多科学问题；为此，会议专门设置了关于工业界协作与资金支持的研讨环节（详见 Panel 1, 3）。 核心共识在于：放射治疗应当被视为一组属性多样的“药物”。 其疗效与毒性表现具有高度的异质性，并受到放射剂量学方案、肿瘤生物学特性、免疫状态、疾病分期、既往全身治疗方案、受照病灶数量以及患者个体免疫环境的共同调控。通过类似本次由 NCI-IOTN-SITC-AAI 联合主办的研讨会及相关工作组所推动的多学科路径，将有助于应对放免联合方案所面临的多元挑战，从而最终使患者从这些潜在的临床获益中受惠。Panel 2：与会多学科团队提议的研究方案 当被要求设计一项研究（临床前或临床）以应对放射-免疫联合治疗临床转化中最重要的机遇或挑战时，NCI研讨会的与会者给出了以下方案： (1) 结直肠癌肝转移（CRLM）及原发性肝癌 在此场景下，立体定向体部放疗（SBRT）是标准治疗（SoC），但肿瘤免疫微环境（TIME）通常会削弱免疫治疗的反应。 方案： 实施消融级 SBRT，同时规避淋巴结照射；联合或不联合抗 PD-1 治疗。 目标： 通过一项入组超过 150 名患者的联盟试验获取足够数据，并采集充足的组织样本以鉴定相关性指标，从而指导未来的试验设计。 (2) HPV 阴性头颈部癌 方案： 借鉴 STAMPEDE 试验模式（NCT00268476），在一个持续演进的平台上评估多种免疫疗法。 设计： 在年龄分层的患者中开展新辅助免疫治疗；采用适应性试验分组，剔除表现劣于对照组的方案并加入新方案。 数据采集： 在放疗前、后采集充足的血液、组织和影像样本，并制定详细的样本采集协议以实现未来的标准化。 模型辅助： 设立平行的伴侣犬研究组，并建立一个全体研究者共享的结果数据库。 (3) 针对预测性生物标志物优化的试验设计 逻辑： 旨在提高缓解者比例。 方案： 采用“三臂”设计的篮筐试验（涵盖所有癌种），提供大剂量消融放疗，或在旁侧给予较小剂量的非消融放疗。 目标： 对基线和放疗后的样本进行全面评估，界定不同放疗方案的免疫效应，驱动生物标志物的发现，为未来临床试验奠定基础。 (4) 寡进展（Oligoprogressive）非小细胞肺癌 此类患者已接受免疫治疗作为标准治疗。 方案： 试验组包括 SBRT（10 × 5 Gy）或个体化超分次立体定向适应性放疗（即 PULSAR 方案：12 Gy × 3 次，间隔 3 周），联合或不联合 STING 或 TLR7/8 激动剂。 设计： 根据解剖部位（淋巴结 vs 骨转移）进行分层；以无进展生存期（PFS）为主要终点。 探索： 在预存免疫适能（通过非疫苗接种人群对流感或新冠疫苗的反应来衡量）的背景下理解治疗反应。 精细化： 通过推导非整倍体评分、PD-L1 表达和全身免疫炎症指数（SII）等相关指标，理解病灶特异性的反应。 (5) 局部晚期直肠癌 方案： 低危局部直肠癌以单纯手术为对照组；局部晚期肿瘤接受单纯 SBRT 或 SBRT 联合抗 CTLA-4（博腾利单抗, botensilimab）。 技术： 采用 MRI 引导放疗；终点为 PFS 和器官保存。 优势： 该研究将采集详尽的基线和在研数据（包括外周血单个核细胞、粪便采集和肿瘤活检），且涵盖 20–70 岁这一广泛发病年龄段，为鉴定影响反应的因素提供海量数据。 (6) 具有高度转移倾向的膀胱癌 参考： 模拟 James 等人的研究设计，探讨在 SoC 放疗基础上增加化疗的效果。 设计： 这项适应性试验将采用 SoC 或同步放化疗，且具备修改照射靶区体积（全膀胱或部分）以及选择是否照射淋巴结的灵活性。 分层： 鉴于经尿道切除术（TURBT）是 SoC，患者可根据切除结果进行分层。 相关性研究： 在放疗前后及免疫治疗后评估血清样本和活检组织的相关性指标，并纳入独立的伴侣犬对照组。放疗联合免疫治疗（iRT）研发手记 放免联合研发正处于从“盲盒探路”向“量化精准”转化的关键期。放疗应被视为一组属性多样的“药物”，其研发核心在于如何利用物理打击精准触发全身性的免疫连锁反应。🔍规避“剂量越高越好” 这是放疗科医生最容易陷入的惯性思维。 坑点： 传统观点认为消融剂量（如单次 >12-15 Gy）杀伤力最强，但在免疫层面，过高剂量会激活 TREX1 通路，降解胞质内的 dsDNA。 解读： TREX1 是 cGAS-STING 通路的“灭火器”。一旦被高剂量激活，它会切断诱发 IFN-I 的信号，导致远隔效应（Abscopal Effect）丧失。 启发： 寻找放免的放疗剂量平衡点。推荐采用 3×8 Gy 等分次方案，在保证肿瘤杀伤的同时，避免触碰 TREX1 这一免疫抑制开关。🔍规避“同步给药最强”的时序逻辑 PACIFIC-2 试验的失败为全行业敲响了警钟。 坑点： 研发者习惯认为“同步联合”能产生最大协同，但放化疗同步给药产生的严重血液毒性会毁灭正在归巢的淋巴细胞。 解读： 活化的 T 细胞对辐射极度敏感，仅 0.5 Gy 即可致死。在免疫细胞活化巅峰期实施大野放疗，无异于“在战场缺兵时吹响冲锋号，且同时轰炸自己的援军”。 启发： 严格定义“淋巴细胞保护窗”。62% 的专家倾向于“先放后免”（RT   IO），利用放疗“打窝”释放抗原，再序贯免疫药物进行收割。🔍规避“哪里有瘤照哪里” 忽视了解剖部位的“免疫极性”。 坑点： 研发设计时常盲目选择物理几何位置最优的病灶进行照射，却忽略了不同器官的微环境差异。 解读：肺部照射通常优于肝部照射。肝脏本质上是免疫耐受器官，充满抑制性巨噬细胞，照射肝病灶易诱导系统性免疫抑制；而肺部环境更亲免疫。 启发： 针对多发转移患者，应制定“战略性位点选择协议”，优先照射免疫正向反馈更强的部位。🔍规避“预防胜于治疗”的淋巴结清扫 旧时代的“ENI（预防性淋巴结照射）”教条已成为新时代的障碍。 坑点： 为了防止局部复发，放疗科常习惯扩大野扫描淋巴结。 解读： 淋巴结是免疫反应的“指挥中心”和“新兵营”。照射引流淋巴结会炸毁 T 细胞启动（Priming）的场所，彻底切断原位疫苗效应。 启发： 提倡“淋巴结豁免或延迟照射策略”，保住免疫适能的种子，确保放疗释放的抗原有人“接收”并转化为全身免疫力。🔍规避“忽视宿主适能”的平均值陷阱 小鼠实验的成功往往在人类患者的“免疫衰老”面前折戟。 坑点： 研发设计常忽略患者的年龄、肥胖及基础免疫状态，将 70 岁且免疫衰老的患者等同于 2 个月大的实验室小鼠。 解读： 免疫适能（Immune Fitness）决定了放疗这味“药”是催化剂还是抑制剂。对 T 细胞耗竭者给药，放疗只会加重免疫失能。 启发： 引入“数字孪生（Digital Twins）”和“伴侣犬模型”。在虚拟空间和自发肿瘤模型中先进行“全息预演”，根据患者的淋巴细胞动态曲线定制个体化分次方案。Reference Morris ZS, Demaria S, Monjazeb AM, et al. Proceedings of the National Cancer Institute Workshop on combining immunotherapy with radiotherapy: challenges and opportunities for clinical translation. Lancet Oncol. 2025;26(3):e152-e170. doi:10.1016/S1470-2045(24)00656-9