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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在肺癌免疫治疗领域，PD-L1阴性患者始终是临床医生面临的重要挑战。这些患者的肿瘤对传统免疫检查点抑制剂反应不佳，预后普遍较差。 近日在2025年SITC年会上公布的I期临床研究数据带来了一线曙光：STK-012联合帕博利珠单抗及化疗在PD-L1阴性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗中展现出可观的早期疗效，客观缓解率达到55%，疾病控制率高达96%。 更值得关注的是，在通常对免疫治疗耐受的STK11和KEAP1突变患者中，该联合方案依然取得了显著疗效，为这类难治型患者提供了新的希望。 本期内容 01 从天然细胞因子到工程化细胞因子的技术演进 02 STK-012的创新机制：精准激活抗肿瘤免疫 03 早期临床数据揭示突破性潜力 04 总结与展望 【01从天然细胞因子到工程化细胞因子的技术演进】 细胞因子治疗癌症的历史可追溯到上世纪80年代。1986年，重组IFNα-2b获批用于治疗毛细胞白血病，成为首个成功的癌症免疫疗法。1992年，大剂量IL-2被批准用于治疗转移性肾细胞癌。 然而，天然细胞因子存在严重局限性。它们半衰期短，需要长期给药，更关键的是具有严重毒副作用。例如，大剂量IL-2治疗可能引起毛细血管渗漏综合征，威胁患者生命。 细胞因子具有强大的免疫调控能力，但多效性、冗余性等特点使其容易产生各种副作用。 近年来，随着蛋白质工程技术进步，工程化细胞因子成为新的研究方向。通过调节细胞因子受体亲和力、几何形状和组成，科学家现在能够设计出更安全、更有效的细胞因子疗法。 来源：Synthekine 官网 STK-012正是这一技术演进的产物，它是一种首创的α/β IL-2受体偏向性部分激动剂，由临床阶段的生物制药公司Synthekine开发。 【02 STK-012的创新机制：精准激活抗肿瘤免疫】 STK-012的设计理念颇具创新性。它被设计为选择性刺激CD25+抗原激活的T细胞，同时避免多效性激活淋巴细胞（如NK细胞），从而规避IL-2的标志性毒性。 与传统IL-2疗法相比，STK-012显示出截然不同的安全性和药效学特征。这种选择性激活的特性是其能够突破PD-L1阴性患者治疗瓶颈的关键机制。 在临床前研究中，STK-012展示了其精准免疫调节能力：它能够促进STAT5磷酸化在CD25+ T细胞中的发生，诱导活化T细胞（Ki-67+CD38+CD8+）剂量依赖性增加，同时最大限度减少NK细胞和Treg细胞的扩张。 这种精准靶向特性使得STK-012能够直接作用于肿瘤微环境中的效应T细胞，逆转免疫抑制状态，尤其对那些具有STK11和KEAP1等免疫抵抗基因突变的肿瘤产生积极作用。 03 早期临床数据揭示突破性潜力 STK-012-101是一项Ia/Ib期研究，评估STK-012在晚期复发/难治性实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究结果在2025年SITC年会上公布，引起了肿瘤学界的广泛关注。 在22例可评估疗效的PD-L1阴性非鳞状非小细胞肺癌患者中，STK-012联合帕博利珠单抗及化疗，客观缓解率达到55%，疾病控制率高达96%。在PD-L1 TPS<1%的患者亚组中，疗效同样令人鼓舞，ORR为50%，DCR为94%。 特别值得关注的是，在通常对免疫治疗反应不佳的携带STK11和KEAP1等基因突变的患者中，该联合方案显示出显著疗效。在同时携带STK11和KEAP1双突变的患者中，客观缓解率高达75%。 安全性方面，大多数治疗相关不良事件为可逆的轻中度事件，未出现剂量限制性毒性。截至2023年10月23日，在45例接受STK-012单药治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件包括斑丘疹（38%）、注射部位反应（28.9%）和乏力（28.9%）。 重要的是，没有患者出现毛细血管渗漏综合征——这是传统IL-2疗法最令人担忧的毒性反应之一。 基于令人鼓舞的I期结果，II期SYNERGY-101研究已经启动。这项研究将纳入105例IIIb/IIIc或IV期非鳞状非小细胞肺癌患者，所有患者PD-L1 TPS<1%且无可操作突变。 II期研究采用随机设计，患者将按1：1：1的比例分为三组：STK-012 2.25 mg联合治疗组、STK-012 1.5 mg联合治疗组和单纯化疗免疫治疗对照组。这种设计将提供更多关于剂量优化和疗效确证的数据。 纪念斯隆凯特琳癌症中心的Adam J. Schoenfeld博士指出：“尽管肺癌一线治疗取得了长足进展，但PD-L1阴性非鳞状NSCLC及具有免疫抵抗突变的患者仍存在显著未满足需求。STK-012联合标准治疗的早期数据令人振奋，若在更大人群中得到验证，或将重塑治疗格局。” 如果后续研究能够验证I期结果，STK-012联合疗法有望成为PD-L1阴性非小细胞肺癌患者的新标准治疗，特别是对于那些携带STK11和KEAP1等基因突变的难治型患者。 04 总结与展望 STK-012由Synthekine公司研发，这是一家专注于工程化细胞因子疗法的临床阶段生物制药公司 。该公司致力于通过精确重编程细胞因子信号来开发更安全、更有效的免疫疗法。 来源：Synthekine 官网 Synthekine的科学方法代表了细胞因子治疗领域的新方向。公司管理层由来自辉瑞、默克和强生等知名药企的资深研发和运营专家组成，拥有丰富的药物开发经验。 2024年9月，Synthekine获得了由Canaan Partners、Samsara BioCapital和The Column Group等投资机构投资的8200万美元，用于推进其工程化细胞因子研发管线，其中包括STK-012以及IL-2与CD19 CAR-T细胞疗法的组合疗法。 工程化细胞因子领域近年来受到资本市场的密切关注。除Synthekine外，赛诺菲出资25亿美元收购Synthorx以获得其IL-2抗癌药THOR-707；BMS也与Nektar达成总额高达36亿美元的临床合作，共同开发NKTR-214与Opdivo的联合用药。 这些大规模投资和合作表明，大型药企和投资机构对工程化细胞因子领域的前景持乐观态度。 ★

关注并星标CPHI制药在线 2025年诺贝尔生理学或医学奖将聚光灯投向了Treg细胞——这一长期被忽视的“免疫刹车手”。三位科学家的突破性发现，不仅揭示了免疫系统如何避免攻击自身，更为自身免疫病与肿瘤治疗开辟了新路径。从炎症性疾病到癌症，从IL-2偏向性药物到工程化Treg疗法，Treg正成为转化医学的热土。 Treg 与 IL-2：免疫信号的精准调控 IL-2 的独特之处在于其具有双重活性，这一特性与其受体的复杂结构和分布密切相关。IL-2 受体（IL-2R）由 α 链（CD25）、β 链（CD122）和 γ 链（CD132）组成，根据这些亚基的不同组合，形成了三种亲和力不同的受体：高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ），主要在 Tregs 和 ILC2 细胞上组成性表达，并在 Teffs、活化的 B 细胞和单核细胞上瞬时表达；中等亲和力二聚体受体（IL-2Rβγ），在 Teffs、记忆 T 细胞和 NK 细胞上组成性表达；低亲和力受体（仅含 IL-2Rα） ，其与 IL-2 的亲和力远低于前两者。 偏向性 IL-2 药物的核心策略是精细调控 IL-2 与其受体的结合，以实现特定的免疫调节效果，同时减少副作用。其中，IL-2Rβγ 偏向性药物旨在选择性地激活 Teffs 和 NK 细胞，增强抗肿瘤免疫反应。例如，Nektar 公司研发的 NKTR-214，作为首 款专为结合 IL-2Rβγ 设计的药物，曾引发业界的广泛关注。它通过工程化改造，将 IL-2 与平均六个 PEG 链偶联，期望通过特异性结合 CD8+ T 细胞和 NK 细胞上的 IL-2Rβγ 受体，激活这些细胞并扩增其数量，从而达到抗肿瘤的目的。在早期的一线治疗黑色素瘤研究中，NKTR-214 展现出了 52.6% 的客观缓解率（ORR） ，给患者带来了新的希望。然而，在后续的 III 期临床试验中，NKTR-214 联合 Opdivo 治疗不可切除或转移性黑色素瘤时，却未能在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和 ORR 等关键临床指标上展现出相对于 Opdivo 单药的优势，这一结果不仅对 Nektar 的股价造成了重创，也给整个 IL-2Rβγ 偏向性药物的研发领域带来了巨大的挑战。此后，其他类似药物在临床试验中也纷纷折戟，未能取得理想的结果，使得这一研发方向陷入了困境。 与 IL-2Rβγ 偏向性药物不同，IL-2Rα 偏向性药物则聚焦于激活 Tregs，用于治疗自身免疫性疾病。低剂量的 IL-2 优先结合 Tregs 上组成型表达的高亲和力 IL-2Rαβγ 受体，从而激活 Tregs，诱导免疫耐受。通过设计特异性的 IL-2Rα 偏向性药物，可以进一步增强对 Tregs 的激活作用，同时减少对其他免疫细胞的非特异性激活，降低药物的毒性。信达生物研发的 IBI363 是一款具有创新性的 PD-1/IL-2 双特异性融合蛋白药物。在这款药物中，IL-2 臂经过精心设计改造，保留了对 IL-2Rα 的亲和力，但削弱了对 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 的结合能力，从而显著降低了毒性。而 PD-1 结合臂则巧妙地实现了对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。在临床前研究中，IBI363 展现出了独特的优势。它能够有效结合表达 CD25 的免疫细胞群体，特别是 PD-1+CD25+ T 细胞及 Tregs，通过提升 Teff 与 Treg 的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，同时有效减轻了传统 IL-2 治疗伴随的毒性反应。在涉及数百名对免疫检查点抑制剂（IO）治疗耐药的肺癌患者、黑色素瘤患者，以及对 IO 治疗无响应的 “冷肿瘤” 肠癌患者等多个关键肿瘤类型的 I 期临床研究中，IBI363 取得了积极的数据，彰显了其作为下一代免疫治疗基石药物的巨大潜力，为自身免疫性疾病和肿瘤治疗带来了新的曙光。 CTLA-4 抗体再进化：从 “广谱抑制” 到 “精准清除” 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4），作为肿瘤免疫治疗领域的先驱靶点，早在 2011 年便凭借伊匹木单抗（Ipilimumab，Y 药）的获批，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。伊匹木单抗的出现，是肿瘤治疗史上的一座重要里程碑，它首次证实了免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的可行性和巨大潜力，为无数癌症患者带来了新的希望。然而，随着临床应用的不断深入，伊匹木单抗的局限性也逐渐凸显出来。其最显著的问题便是严重的免疫相关不良事件（irAE）发生率较高，这极大地限制了它的广泛应用和患者的耐受性。在临床实践中，许多患者因为无法承受伊匹木单抗带来的严重副作用，不得不中断治疗，这不仅影响了治疗效果，也给患者的生活质量带来了极大的负面影响 。 为了克服伊匹木单抗的局限性，新一代 CTLA-4 抗体的研发成为了肿瘤免疫治疗领域的研究热点。和铂医药的 HBM4003 便是其中的杰出代表之一。HBM4003 采用了独特的设计理念，通过对 Fc 段进行精心修饰，引入 S239D 和 I332E 突变，实现了对抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）活性的显著增强。这一创新设计使得 HBM4003 对肿瘤组织中高表达 CTLA-4 的 Treg 细胞具有极高的特异性剔除能力，能够更精准地清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而有效打破肿瘤的免疫逃逸机制。在一项针对多种实体瘤的临床前研究中，HBM4003 展现出了强大的 Treg 细胞清除能力，在肿瘤组织中，Treg 细胞的数量在 HBM4003 的作用下显著减少，肿瘤微环境中的免疫抑制状态得到了明显改善，为免疫系统发挥抗肿瘤作用创造了有利条件 。 除了增强 ADCC 活性外，HBM4003 还充分利用了其全人源仅重链抗体分子量较小的独特优势。较小的分子量赋予了 HBM4003 卓越的肿瘤渗透性，使其能够更快速、更有效地穿透肿瘤组织，到达肿瘤细胞周围，发挥其抗肿瘤作用。同时，这种小分子量的设计还使得 HBM4003 的半衰期缩短，能够加快外周药物的清除速度。这一特性在保证药物在肿瘤组织中有效作用的同时，大大降低了药物在全身循环系统中的暴露量，从而显著减少了对全身免疫系统的非特异性激活，降低了系统性毒性的发生风险。在临床前的药代动力学研究中，HBM4003 表现出了理想的体内代谢特性，其在肿瘤组织中的浓度能够迅速达到有效治疗水平，并维持较长时间，而在外周血中的浓度则快速下降，有效避免了药物在体内的蓄积和潜在的不良反应 。 在临床研究中，HBM4003 的安全性和有效性得到了充分验证。在针对晚期实体瘤患者的 1/2 期临床试验中，HBM4003 无论是单药治疗还是与抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗联合治疗，都展现出了令人瞩目的疗效。在黑色素瘤、肝细胞癌、神经内分泌瘤等多个瘤种中，HBM4003 都观察到了明显的肿瘤缓解，部分患者甚至达到了部分缓解（PR）的标准。在安全性方面，HBM4003 同样表现出色。尽管在高剂量队列中出现了一些剂量限制性毒性（DLT），但总体而言，其≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率远低于伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗（O 药 + Y 药）的队列。特别是在联合用药的情况下，HBM4003 的安全性优势更加明显，为患者提供了更安全、更有效的治疗选择。在一项针对黑色素瘤患者的联合治疗临床试验中，HBM4003 与特瑞普利单抗联合使用，不仅显著提高了患者的客观缓解率，而且患者的耐受性良好，大多数不良反应都是轻微的，可控的，患者能够在保证生活质量的前提下接受有效的治疗 。 CCR8：肿瘤 Treg 的特异性标记与靶点 在肿瘤免疫治疗的前沿探索中，CC 趋化因子受体 8（CCR8）作为一个新兴靶点，正逐渐崭露头角，为攻克肿瘤免疫逃逸难题带来了新的希望。CCR8 属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，这一家族在细胞信号传导中扮演着至关重要的角色，参与调节细胞的增殖、分化、迁移和存活等多种生理过程 。然而，由于其复杂的结构和较低的免疫原性，GPCR 靶点的药物开发一直面临着巨大的挑战。CCR8 却凭借其在肿瘤微环境中的独特表达模式，成为了肿瘤免疫治疗领域中备受瞩目的焦点。 CCR8 在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键作用，其主要通过与配体 CCL1 的相互作用来实现这一过程。CCL1 是 CCR8 的主要配体，当 CCL1 与 CCR8 结合后，会激活一系列细胞内信号通路，如 ERK、MAPK 级联反应 。这些信号通路的激活会导致癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗能力增强，从而促进肿瘤的生长和转移。CCL1/CCR8 信号轴还能驱使 Treg 细胞行使肿瘤免疫抑制功能。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、癌症相关成纤维细胞（CAF）等细胞分泌的 CCL1 会募集 Treg 细胞到肿瘤生态位，使 Treg 细胞在肿瘤微环境中大量聚集。这些聚集的 Treg 细胞会通过分泌抑制性细胞因子，如 IL-10、TGF-β 等，抑制效应 T 细胞的活性，阻碍免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸 。 和铂医药的 HBM1022 作为一款靶向 CCR8 的单克隆抗体，在攻克 CCR8 靶点的征程中展现出了独特的优势和巨大的潜力。HBM1022 具有超高的亲和力，能够以皮摩尔（pM）级别的亲和力特异性地结合 CCR8，这种高亲和力使得 HBM1022 能够更有效地与 CCR8 结合，从而增强对肿瘤 Treg 细胞的靶向作用。HBM1022 还通过去岩藻糖化修饰，显著增强了抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC） 。在临床前研究中，当 HBM1022 与表达 CCR8 的肿瘤 Treg 细胞结合后，能够迅速招募自然杀伤（NK）细胞等效应细胞。NK 细胞表面的 Fcγ 受体 IIIa（CD16a）会识别并结合 HBM1022 的 Fc 段，从而激活 NK 细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，对肿瘤 Treg 细胞进行精准杀伤 。 除了通过 ADCC 效应直接清除肿瘤 Treg 细胞外，HBM1022 还能够有效地阻断 CCR8 与其配体 CCL1 的结合，从而切断 CCL1/CCR8 信号通路，抑制肿瘤免疫逃逸。在体外细胞实验中，当加入 HBM1022 后，CCL1 诱导的癌细胞增殖、迁移和凋亡抵抗等现象得到了明显的抑制。在肿瘤微环境中，HBM1022 能够阻止 CCL1 对 Treg 细胞的募集，减少肿瘤微环境中 Treg 细胞的数量，同时抑制 Treg 细胞的免疫抑制功能，使效应 T 细胞能够重新发挥抗肿瘤作用 。 在 MC38 小鼠结肠癌模型中，单独使用 HBM1022 治疗后，肿瘤的生长速度明显减缓，肿瘤体积显著缩小。当 HBM1022 与抗 PD-1 抗体联合使用时，协同抗肿瘤效果更为显著，部分小鼠的肿瘤甚至完全消失。这一结果表明，HBM1022 不仅自身具有强大的抗肿瘤活性，还能与现有的免疫治疗药物如抗 PD-1 抗体产生良好的协同作用，为肿瘤患者提供更有效的治疗方案 。 工程化 Treg 疗法：从 “修复免疫” 到 “重塑耐受” 在自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗领域，调节性 T 细胞（Treg）细胞疗法正逐渐成为研究的焦点，为那些饱受传统治疗手段局限性困扰的患者带来了新的希望。Treg 细胞，作为免疫系统中的 “调节者”，天然具备负向调节机体免疫反应的能力，能够通过诱导和维持对自身抗原的耐受性，巧妙地维持体内免疫平衡 。在健康个体中，Treg 细胞就像是一支训练有素的 “维和部队”，时刻警惕并抑制着过度的免疫反应，从而有效预防自身免疫性疾病的发生。 以 Sonoma Biotherapeutics 为代表的先锋企业，正致力于将 Treg 细胞的这种天然优势转化为创新的治疗方案。Sonoma 公司采用先进的 Treg 过继细胞疗法，并结合独特的 Teff 调节疗法，旨在精准调节免疫平衡，为多种严重的自身免疫和炎症性疾病提供潜在的治愈性方案。在 Sonoma 的研发管线中，SBT-77-7101 是一款极具潜力的新型 CAR-Treg 细胞疗法，专门针对难治性类风湿性关节炎患者设计。类风湿性关节炎是一种常见且严重的自身免疫性疾病，其主要特征是关节的慢性炎症，常常导致关节疼痛、肿胀、僵硬，严重影响患者的生活质量，甚至可能导致关节畸形和功能丧失 。传统的治疗方法虽然能够在一定程度上缓解症状，但往往难以实现根治，且长期使用可能会带来诸多副作用。SBT-77-7101 的出现，为类风湿性关节炎患者带来了新的曙光。这款 CAR-Treg 细胞疗法就像是一把精准的 “手术刀”，能够直接作用于炎症部位，通过特异性地识别和结合炎症相关的抗原，释放一系列免疫调节因子，抑制炎症反应，同时还能调节免疫系统的功能，恢复免疫平衡 。在临床前研究中，SBT-77-7101 展现出了强大的治疗活性，能够显著减轻炎症症状，改善关节功能，为患者带来持久的临床缓解。 除了 SBT-77-7101，Sonoma 公司的另一款重要在研产品 SBT-11-5301 也备受关注。这是一种 Teff 调节生物制品，其独特的作用机制在于帮助清除炎症环境，为 Treg 细胞疗法的有效实施创造有利条件。在自身免疫性疾病中，炎症环境就像是一片 “混乱的战场”，充斥着各种炎症细胞和细胞因子，这些因素不仅会持续刺激免疫系统，导致免疫反应失控，还会阻碍 Treg 细胞发挥正常的调节功能。SBT-11-5301 就像是一位 “战场清理者”，能够精准地识别并清除炎症环境中的有害因子，为 Treg 细胞的 “维和行动” 开辟道路 。目前，SBT-11-5301 正作为一种预处理剂进行深入研究，不仅有望作为单药疗法治疗 1 型糖尿病，还可能与 Treg 细胞疗法平台联合使用，进一步增强治疗效果。1 型糖尿病是一种由于免疫系统错误地攻击胰腺中的胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足的自身免疫性疾病。传统的治疗方法主要依赖于胰岛素注射，但这种方法只能控制血糖水平，无法从根本上解决免疫系统的异常问题。SBT-11-5301 的研发，为 1 型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法，有望通过调节免疫系统，实现对疾病的根源性治疗 。 结语 Treg的研究正从基础科学快速走向临床转化，其“双面性”——既可被激活以治疗自免病，也可被清除以抗击肿瘤——为药物研发提供了丰富路径。从IL-2信号偏向性设计，到CTLA-4、CCR8等靶点的精准调控，再到工程化Treg疗法，我们正见证一场免疫疗法的“第二次浪潮”。未来，随着更多临床数据的积累与技术平台的成熟，Treg有望成为继PD-1/CTLA-4之后，免疫治疗领域的又一大支柱。 参考来源： 1、 CCR8: a promising therapeutic target against tumor-infiltrating regulatory T cells 2、 Janeway's Immunology. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~