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更新于：2025-11-01

Bempegaldesleukin

贝培阿地白介素

更新于：2025-11-01

概要

基本信息

药物类型

白细胞介素

别名

BEMPEG、Bempegaldesleukin (USAN/INN)、Bempegaldesleukinum

+ [3]

靶点

IL-2R

作用方式

激动剂

作用机制

IL-2R激动剂(白细胞介素-2受体复合体激动剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病其他疾病

在研适应症

肺泡软组织肉瘤软骨肉瘤去分化脂肪肉瘤+ [4]

非在研适应症

急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病晚期癌症+ [39]

原研机构

Nektar Therapeutics

在研机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

非在研机构

Bristol Myers Squibb Co.

Nektar Therapeutics

Merck Sharp & Dohme Corp.

+ [3]

权益机构

SFJ Pharmaceuticals, Inc.

Nektar Therapeutics

Merck & Co., Inc.

+ [4]

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)暂停

特殊审评孤儿药 (美国)

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结构/序列

Sequence Code 720

来源: *****

关联

项与贝培阿地白介素相关的临床试验

NCT07156643

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Prospective, Single-arm, Multicenter Exploratory Clinical Study of Anlotinib Combined With Bempegaldesleukin and Conventional Chemoradiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma.

This study employs a multicenter, single-arm trial design. Participants will receive a treatment regimen consisting of "anlotinib plus bempegaldesleukin concurrent with radiotherapy," followed by a maintenance therapy phase of "anlotinib plus bempegaldesleukin concurrent with chemotherapy." The study aims to evaluate the clinical efficacy and safety of anlotinib in combination with bempegaldesleukin and conventional chemoradiotherapy for the treatment of unresectable locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

常州市第二人民医院

[+1]

NCT04969861

/ Terminated临床2/3期

A Phase 2/3, Randomized, Open-label Study to Compare Bempegaldesleukin Combined With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in First-Line Treatment of Patients With Metastatic or Recurrent Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma With PD-L1 Expressing Tumors (PROPEL-36)

This is a multicenter, randomized, open-label, Phase 2/3 study that will evaluate the efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214) combined with pembrolizumab compared with pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent or metastatic HNSCC with positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1).

开始日期2022-03-09

申办/合作机构

Nektar Therapeutics

[+2]

NCT04936841

/ Terminated临床2期IIT

Phase II Study of Bempegaldesleukin (NKTR-214) Together With Palliative Radiation and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

This trial will evaluate safety and efficacy of the combination of anti-PD1, NKTR-214, and palliative radiation therapy in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Twenty-four participants will be enrolled to evaluate the efficacy of this combination.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+1]

100 项与贝培阿地白介素相关的临床结果

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100 项与贝培阿地白介素相关的转化医学

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100 项与贝培阿地白介素相关的专利（医药）

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项与贝培阿地白介素相关的文献（医药）

2025-05-01·Targeted Oncology

Efficacy of First-Line Treatments for Advanced Renal Cell Carcinoma: A Bayesian Network Meta-analysis of Objective Response, Progression-Free Survival, and Overall Survival

Review

作者: Rane, Pratik P ; Sundaram, Murali ; Burgents, Joseph ; Druyts, Eric ; Schmidinger, Manuela ; Yan, Kevin ; Peer, Avivit

OBJECTIVE:

The purpose of this study was to indirectly compare pembrolizumab + lenvatinib to other treatments of interest for first-line advanced renal cell carcinoma (aRCC).

METHODS:

A systematic literature review searched EMBASE, MEDLINE, and CENTRAL databases for relevant randomized controlled trials of interest up to 30 January 2024, with an updated search conducted on 17 March 2025. A fixed effect Bayesian network meta-analysis (NMA) was conducted to determine the relative treatment effects for overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and objective response rate (ORR).

RESULTS:

When comparing against other immune checkpoint inhibitors (ICI), a statistically significant improvement in PFS was demonstrated between pembrolizumab + lenvatinib compared with nivolumab + ipilimumab (hazard ratio (HR) = 0.53; 95% credible interval (CrI): 0.40-0.71), avelumab + axitinib (HR = 0.71; 95% Crl: 0.53-0.94), atezolizumab + bevacizumab (HR = 0.54; 95% CrI: 0.40-0.73), and pembrolizumab + axitinib (HR = 0.69; 95% CrI: 0.51-0.91). Treatment with pembrolizumab + lenvatinib resulted in no statistically significant difference between pembrolizumab + lenvatinib and other combination ICI-based therapies for OS. A statistically significant higher ORR was shown for pembrolizumab + lenvatinib compared with nivolumab + ipilimumab (odd ratio (OR) = 3.29; 95% Crl: 2.21-4.93), pembrolizumab + axitinib (OR = 1.92; 95% CrI: 1.27-2.94), atezolizumab + bevacizumab (OR = 4.05; 95% Crl: 2.71-6.05), bempegaldesleukin + nivolumab (OR = 6.20; 95% CrI: 3.69-10.48), and nivolumab (OR = 5.92; 95% CrI: 2.70-13.24).

CONCLUSIONS:

The overall population analysis indicated that pembrolizumab + lenvatinib improves PFS and ORR compared with other approved ICI combination therapies in first-line aRCC. No significant differences in OS were observed between pembrolizumab + lenvatinib and other combination immune checkpoint inhibitor-based therapies.

2025-05-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line advanced/metastatic urothelial carcinoma: Results from a phase II single-arm study (PIVOT-10)

Article

作者: De Giorgi, Ugo ; Siefker-Radtke, Arlene O ; Sridhar, Srikala S ; Bilen, Mehmet A ; Qureshi, Anila ; Järvinen, Riikka ; Peer, Avivit ; Balar, Arjun ; Koshkin, Vadim S ; Harputluoğlu, Hakan ; Loriot, Yohann ; Wang, Tianhua ; Poushnejad, Shermeen ; Zalevsky, Jonathan ; Tagliaferri, Mary A. ; Penkov, Konstantin ; Vasiliev, Aleksandr ; Bilen, Mehmet A. ; Castellano, Daniel ; Tagliaferri, Mary A ; Huddart, Robert A. ; Koshkin, Vadim S. ; Huddart, Robert A ; Siefker-Radtke, Arlene O.

BACKGROUND:

In PIVOT-02, bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 cytokine prodrug, in combination with nivolumab (NIVO), a Programmed cell death protein 1 inhibitor, demonstrated the potential to provide additional benefits over immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with urothelial carcinoma, warranting further investigation. We evaluated BEMPEG plus NIVO in cisplatin-ineligible patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

METHODS:

This open-label, multicenter, single-arm, phase II study enrolled patients with locally advanced/surgically unresectable or metastatic urothelial carcinoma and who were ineligible for cisplatin-based treatment. Patients received BEMPEG plus NIVO were administered intravenously every 3 weeks for ≤2 years or until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was objective response rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed death ligand-1 (PD-L1) expression. Secondary endpoints included ORR and duration of response in the overall population. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were exploratory endpoints.

RESULTS:

One hundred and eighty-eight patients were enrolled; 123 patients were PD-L1 low (combined positive score [CPS] <10; 65.4%), 59 were PD-L1 high (31.4%; CPS ≥10), and 6 had PD-L1 status unknown (3.2%). ORR per blinded independent central review in patients with PD-L1-low tumors was 17.9% (95% confidence interval [CI] 11.6-25.8) while in all treated patients was 19.7% (95% CI 14.3-26.1). Median PFS and OS in the overall population were 3.0 months and 12.6 months, respectively. BEMPEG plus NIVO combination was well tolerated, with a safety profile similar to previously reported trials; no new or unexpected safety signals were reported.

CONCLUSIONS:

BEMPEG plus NIVO did not meet the efficacy threshold for ORR in patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and low PD-L1 expression.

2025-04-14·CLINICAL CANCER RESEARCH

Clinical and Translational Results from PORTER, a Multicohort Phase I Platform Trial of Combination Immunotherapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Article

作者: Shotts, Kristin M. ; Fairchild, Justin ; Graff, Julie N. ; Wentzel, Kristopher ; Keler, Tibor ; Cabanski, Christopher R. ; Lata, Jennifer ; Galsky, Matthew D. ; Howes, Timothy R. ; Dugan, Ute ; Boffo, Silvia ; Friedlander, Terence W. ; Subudhi, Sumit K. ; Da Silva, Diane M. ; Yellin, Michael J. ; LaVallee, Theresa M. ; Densmore, Julie ; Bhardwaj, Nina ; Chen, Richard O. ; Autio, Karen A. ; Spasic, Marko ; Skolnik, Jeffrey ; O’Donnell-Tormey, Jill ; Fong, Lawrence

Abstract:

Purpose::

Current immune checkpoint therapies offer limited benefits for metastatic castration-resistant prostate cancer. Novel combinations may enhance immunotherapy efficacy.

Patients and Methods::

We conducted an open-label, noncomparative platform trial (NCT03835533) in metastatic castration-resistant prostate cancer to assess nivolumab-based combinations. The cohorts were as follows: (A) bempegaldesleukin 0.006 mg/kg and nivolumab 360 mg i.v. every 3 weeks; (B) stereotactic body radiotherapy 30 to 50 Gy, CDX-301 75 μg/kg s.c. for 5 days, poly-ICLC 1 mg intramuscularly weekly twice for 3 weeks, and nivolumab 480 mg every 4 weeks; and (C) CDX-301 75 μg/kg for 10 days, INO-5151 3 mg intramuscularly on lead-in day 8, day 1 of cycles 1 to 3, and then every 12 weeks, and nivolumab 480 mg every 4 weeks. The primary endpoint was safety; secondary endpoints included composite response rate (radiographic, PSA, or circulating tumor cell responses), 6-month disease control rate, progression-free survival, and overall survival. Serial blood and tissue samples were analyzed for pharmacodynamics and association with disease control.

Results::

A total of 43 patients were enrolled (n = 14, 15, and 14 in cohorts A, B, and C, respectively). Grade 3 to 4 treatment-related adverse events occurred in 10 (71%), 2 (13%), and 2 (14%) patients, respectively, with one grade 5 treatment-related adverse event in cohort A. Composite response rates were 7% (1/14), 33% (5/15), and 7% (1/14). Across cohorts, 6-month disease control was associated with preexisting memory/regulatory T cells, TNFα, and other inflammatory pathways.

Conclusions::

Cohort B, which combined radiotherapy with CDX-301, poly-ICLC, and nivolumab, demonstrated encouraging clinical activity. Preexisting rather than treatment-induced immune activation was associated with clinical benefit across cohorts, highlighting the importance of baseline immune fitness.

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项与贝培阿地白介素相关的新闻（医药）

2025-10-09

·CPHI制药在线

诺奖风向标：Treg细胞疗法与免疫治疗的未来

关注并星标CPHI制药在线 2025年诺贝尔生理学或医学奖将聚光灯投向了Treg细胞——这一长期被忽视的“免疫刹车手”。三位科学家的突破性发现，不仅揭示了免疫系统如何避免攻击自身，更为自身免疫病与肿瘤治疗开辟了新路径。从炎症性疾病到癌症，从IL-2偏向性药物到工程化Treg疗法，Treg正成为转化医学的热土。 Treg 与 IL-2：免疫信号的精准调控 IL-2 的独特之处在于其具有双重活性，这一特性与其受体的复杂结构和分布密切相关。IL-2 受体（IL-2R）由 α 链（CD25）、β 链（CD122）和 γ 链（CD132）组成，根据这些亚基的不同组合，形成了三种亲和力不同的受体：高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ），主要在 Tregs 和 ILC2 细胞上组成性表达，并在 Teffs、活化的 B 细胞和单核细胞上瞬时表达；中等亲和力二聚体受体（IL-2Rβγ），在 Teffs、记忆 T 细胞和 NK 细胞上组成性表达；低亲和力受体（仅含 IL-2Rα），其与 IL-2 的亲和力远低于前两者。偏向性 IL-2 药物的核心策略是精细调控 IL-2 与其受体的结合，以实现特定的免疫调节效果，同时减少副作用。其中，IL-2Rβγ 偏向性药物旨在选择性地激活 Teffs 和 NK 细胞，增强抗肿瘤免疫反应。例如，Nektar 公司研发的 NKTR-214，作为首款专为结合 IL-2Rβγ 设计的药物，曾引发业界的广泛关注。它通过工程化改造，将 IL-2 与平均六个 PEG 链偶联，期望通过特异性结合 CD8+ T 细胞和 NK 细胞上的 IL-2Rβγ 受体，激活这些细胞并扩增其数量，从而达到抗肿瘤的目的。在早期的一线治疗黑色素瘤研究中，NKTR-214 展现出了 52.6% 的客观缓解率（ORR），给患者带来了新的希望。然而，在后续的 III 期临床试验中，NKTR-214 联合 Opdivo 治疗不可切除或转移性黑色素瘤时，却未能在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和 ORR 等关键临床指标上展现出相对于 Opdivo 单药的优势，这一结果不仅对 Nektar 的股价造成了重创，也给整个 IL-2Rβγ 偏向性药物的研发领域带来了巨大的挑战。此后，其他类似药物在临床试验中也纷纷折戟，未能取得理想的结果，使得这一研发方向陷入了困境。与 IL-2Rβγ 偏向性药物不同，IL-2Rα 偏向性药物则聚焦于激活 Tregs，用于治疗自身免疫性疾病。低剂量的 IL-2 优先结合 Tregs 上组成型表达的高亲和力 IL-2Rαβγ 受体，从而激活 Tregs，诱导免疫耐受。通过设计特异性的 IL-2Rα 偏向性药物，可以进一步增强对 Tregs 的激活作用，同时减少对其他免疫细胞的非特异性激活，降低药物的毒性。信达生物研发的 IBI363 是一款具有创新性的 PD-1/IL-2 双特异性融合蛋白药物。在这款药物中，IL-2 臂经过精心设计改造，保留了对 IL-2Rα 的亲和力，但削弱了对 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 的结合能力，从而显著降低了毒性。而 PD-1 结合臂则巧妙地实现了对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。在临床前研究中，IBI363 展现出了独特的优势。它能够有效结合表达 CD25 的免疫细胞群体，特别是 PD-1+CD25+ T 细胞及 Tregs，通过提升 Teff 与 Treg 的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，同时有效减轻了传统 IL-2 治疗伴随的毒性反应。在涉及数百名对免疫检查点抑制剂（IO）治疗耐药的肺癌患者、黑色素瘤患者，以及对 IO 治疗无响应的 “冷肿瘤” 肠癌患者等多个关键肿瘤类型的 I 期临床研究中，IBI363 取得了积极的数据，彰显了其作为下一代免疫治疗基石药物的巨大潜力，为自身免疫性疾病和肿瘤治疗带来了新的曙光。 CTLA-4 抗体再进化：从 “广谱抑制” 到 “精准清除” 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4），作为肿瘤免疫治疗领域的先驱靶点，早在 2011 年便凭借伊匹木单抗（Ipilimumab，Y 药）的获批，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。伊匹木单抗的出现，是肿瘤治疗史上的一座重要里程碑，它首次证实了免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的可行性和巨大潜力，为无数癌症患者带来了新的希望。然而，随着临床应用的不断深入，伊匹木单抗的局限性也逐渐凸显出来。其最显著的问题便是严重的免疫相关不良事件（irAE）发生率较高，这极大地限制了它的广泛应用和患者的耐受性。在临床实践中，许多患者因为无法承受伊匹木单抗带来的严重副作用，不得不中断治疗，这不仅影响了治疗效果，也给患者的生活质量带来了极大的负面影响。为了克服伊匹木单抗的局限性，新一代 CTLA-4 抗体的研发成为了肿瘤免疫治疗领域的研究热点。和铂医药的 HBM4003 便是其中的杰出代表之一。HBM4003 采用了独特的设计理念，通过对 Fc 段进行精心修饰，引入 S239D 和 I332E 突变，实现了对抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）活性的显著增强。这一创新设计使得 HBM4003 对肿瘤组织中高表达 CTLA-4 的 Treg 细胞具有极高的特异性剔除能力，能够更精准地清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而有效打破肿瘤的免疫逃逸机制。在一项针对多种实体瘤的临床前研究中，HBM4003 展现出了强大的 Treg 细胞清除能力，在肿瘤组织中，Treg 细胞的数量在 HBM4003 的作用下显著减少，肿瘤微环境中的免疫抑制状态得到了明显改善，为免疫系统发挥抗肿瘤作用创造了有利条件。除了增强 ADCC 活性外，HBM4003 还充分利用了其全人源仅重链抗体分子量较小的独特优势。较小的分子量赋予了 HBM4003 卓越的肿瘤渗透性，使其能够更快速、更有效地穿透肿瘤组织，到达肿瘤细胞周围，发挥其抗肿瘤作用。同时，这种小分子量的设计还使得 HBM4003 的半衰期缩短，能够加快外周药物的清除速度。这一特性在保证药物在肿瘤组织中有效作用的同时，大大降低了药物在全身循环系统中的暴露量，从而显著减少了对全身免疫系统的非特异性激活，降低了系统性毒性的发生风险。在临床前的药代动力学研究中，HBM4003 表现出了理想的体内代谢特性，其在肿瘤组织中的浓度能够迅速达到有效治疗水平，并维持较长时间，而在外周血中的浓度则快速下降，有效避免了药物在体内的蓄积和潜在的不良反应。在临床研究中，HBM4003 的安全性和有效性得到了充分验证。在针对晚期实体瘤患者的 1/2 期临床试验中，HBM4003 无论是单药治疗还是与抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗联合治疗，都展现出了令人瞩目的疗效。在黑色素瘤、肝细胞癌、神经内分泌瘤等多个瘤种中，HBM4003 都观察到了明显的肿瘤缓解，部分患者甚至达到了部分缓解（PR）的标准。在安全性方面，HBM4003 同样表现出色。尽管在高剂量队列中出现了一些剂量限制性毒性（DLT），但总体而言，其≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率远低于伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗（O 药 + Y 药）的队列。特别是在联合用药的情况下，HBM4003 的安全性优势更加明显，为患者提供了更安全、更有效的治疗选择。在一项针对黑色素瘤患者的联合治疗临床试验中，HBM4003 与特瑞普利单抗联合使用，不仅显著提高了患者的客观缓解率，而且患者的耐受性良好，大多数不良反应都是轻微的，可控的，患者能够在保证生活质量的前提下接受有效的治疗。 CCR8：肿瘤 Treg 的特异性标记与靶点在肿瘤免疫治疗的前沿探索中，CC 趋化因子受体 8（CCR8）作为一个新兴靶点，正逐渐崭露头角，为攻克肿瘤免疫逃逸难题带来了新的希望。CCR8 属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，这一家族在细胞信号传导中扮演着至关重要的角色，参与调节细胞的增殖、分化、迁移和存活等多种生理过程。然而，由于其复杂的结构和较低的免疫原性，GPCR 靶点的药物开发一直面临着巨大的挑战。CCR8 却凭借其在肿瘤微环境中的独特表达模式，成为了肿瘤免疫治疗领域中备受瞩目的焦点。 CCR8 在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着关键作用，其主要通过与配体 CCL1 的相互作用来实现这一过程。CCL1 是 CCR8 的主要配体，当 CCL1 与 CCR8 结合后，会激活一系列细胞内信号通路，如 ERK、MAPK 级联反应。这些信号通路的激活会导致癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗能力增强，从而促进肿瘤的生长和转移。CCL1/CCR8 信号轴还能驱使 Treg 细胞行使肿瘤免疫抑制功能。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、癌症相关成纤维细胞（CAF）等细胞分泌的 CCL1 会募集 Treg 细胞到肿瘤生态位，使 Treg 细胞在肿瘤微环境中大量聚集。这些聚集的 Treg 细胞会通过分泌抑制性细胞因子，如 IL-10、TGF-β 等，抑制效应 T 细胞的活性，阻碍免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。和铂医药的 HBM1022 作为一款靶向 CCR8 的单克隆抗体，在攻克 CCR8 靶点的征程中展现出了独特的优势和巨大的潜力。HBM1022 具有超高的亲和力，能够以皮摩尔（pM）级别的亲和力特异性地结合 CCR8，这种高亲和力使得 HBM1022 能够更有效地与 CCR8 结合，从而增强对肿瘤 Treg 细胞的靶向作用。HBM1022 还通过去岩藻糖化修饰，显著增强了抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。在临床前研究中，当 HBM1022 与表达 CCR8 的肿瘤 Treg 细胞结合后，能够迅速招募自然杀伤（NK）细胞等效应细胞。NK 细胞表面的 Fcγ 受体 IIIa（CD16a）会识别并结合 HBM1022 的 Fc 段，从而激活 NK 细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，对肿瘤 Treg 细胞进行精准杀伤。除了通过 ADCC 效应直接清除肿瘤 Treg 细胞外，HBM1022 还能够有效地阻断 CCR8 与其配体 CCL1 的结合，从而切断 CCL1/CCR8 信号通路，抑制肿瘤免疫逃逸。在体外细胞实验中，当加入 HBM1022 后，CCL1 诱导的癌细胞增殖、迁移和凋亡抵抗等现象得到了明显的抑制。在肿瘤微环境中，HBM1022 能够阻止 CCL1 对 Treg 细胞的募集，减少肿瘤微环境中 Treg 细胞的数量，同时抑制 Treg 细胞的免疫抑制功能，使效应 T 细胞能够重新发挥抗肿瘤作用。在 MC38 小鼠结肠癌模型中，单独使用 HBM1022 治疗后，肿瘤的生长速度明显减缓，肿瘤体积显著缩小。当 HBM1022 与抗 PD-1 抗体联合使用时，协同抗肿瘤效果更为显著，部分小鼠的肿瘤甚至完全消失。这一结果表明，HBM1022 不仅自身具有强大的抗肿瘤活性，还能与现有的免疫治疗药物如抗 PD-1 抗体产生良好的协同作用，为肿瘤患者提供更有效的治疗方案。工程化 Treg 疗法：从 “修复免疫” 到 “重塑耐受” 在自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗领域，调节性 T 细胞（Treg）细胞疗法正逐渐成为研究的焦点，为那些饱受传统治疗手段局限性困扰的患者带来了新的希望。Treg 细胞，作为免疫系统中的 “调节者”，天然具备负向调节机体免疫反应的能力，能够通过诱导和维持对自身抗原的耐受性，巧妙地维持体内免疫平衡。在健康个体中，Treg 细胞就像是一支训练有素的 “维和部队”，时刻警惕并抑制着过度的免疫反应，从而有效预防自身免疫性疾病的发生。以 Sonoma Biotherapeutics 为代表的先锋企业，正致力于将 Treg 细胞的这种天然优势转化为创新的治疗方案。Sonoma 公司采用先进的 Treg 过继细胞疗法，并结合独特的 Teff 调节疗法，旨在精准调节免疫平衡，为多种严重的自身免疫和炎症性疾病提供潜在的治愈性方案。在 Sonoma 的研发管线中，SBT-77-7101 是一款极具潜力的新型 CAR-Treg 细胞疗法，专门针对难治性类风湿性关节炎患者设计。类风湿性关节炎是一种常见且严重的自身免疫性疾病，其主要特征是关节的慢性炎症，常常导致关节疼痛、肿胀、僵硬，严重影响患者的生活质量，甚至可能导致关节畸形和功能丧失。传统的治疗方法虽然能够在一定程度上缓解症状，但往往难以实现根治，且长期使用可能会带来诸多副作用。SBT-77-7101 的出现，为类风湿性关节炎患者带来了新的曙光。这款 CAR-Treg 细胞疗法就像是一把精准的 “手术刀”，能够直接作用于炎症部位，通过特异性地识别和结合炎症相关的抗原，释放一系列免疫调节因子，抑制炎症反应，同时还能调节免疫系统的功能，恢复免疫平衡。在临床前研究中，SBT-77-7101 展现出了强大的治疗活性，能够显著减轻炎症症状，改善关节功能，为患者带来持久的临床缓解。除了 SBT-77-7101，Sonoma 公司的另一款重要在研产品 SBT-11-5301 也备受关注。这是一种 Teff 调节生物制品，其独特的作用机制在于帮助清除炎症环境，为 Treg 细胞疗法的有效实施创造有利条件。在自身免疫性疾病中，炎症环境就像是一片 “混乱的战场”，充斥着各种炎症细胞和细胞因子，这些因素不仅会持续刺激免疫系统，导致免疫反应失控，还会阻碍 Treg 细胞发挥正常的调节功能。SBT-11-5301 就像是一位 “战场清理者”，能够精准地识别并清除炎症环境中的有害因子，为 Treg 细胞的 “维和行动” 开辟道路。目前，SBT-11-5301 正作为一种预处理剂进行深入研究，不仅有望作为单药疗法治疗 1 型糖尿病，还可能与 Treg 细胞疗法平台联合使用，进一步增强治疗效果。1 型糖尿病是一种由于免疫系统错误地攻击胰腺中的胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足的自身免疫性疾病。传统的治疗方法主要依赖于胰岛素注射，但这种方法只能控制血糖水平，无法从根本上解决免疫系统的异常问题。SBT-11-5301 的研发，为 1 型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法，有望通过调节免疫系统，实现对疾病的根源性治疗。结语 Treg的研究正从基础科学快速走向临床转化，其“双面性”——既可被激活以治疗自免病，也可被清除以抗击肿瘤——为药物研发提供了丰富路径。从IL-2信号偏向性设计，到CTLA-4、CCR8等靶点的精准调控，再到工程化Treg疗法，我们正见证一场免疫疗法的“第二次浪潮”。未来，随着更多临床数据的积累与技术平台的成熟，Treg有望成为继PD-1/CTLA-4之后，免疫治疗领域的又一大支柱。参考来源： 1、 CCR8: a promising therapeutic target against tumor-infiltrating regulatory T cells 2、 Janeway's Immunology. END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

细胞疗法临床结果免疫疗法临床3期

2025-09-22

·抗体圈

破解 OX40/OX40L 轴：为什么它是皮肤病抗炎与肿瘤免疫的关键靶点？

1 仁域 OX40与OX40L的分子特性与功能 1 OX40与OX40L的分子特性及表达特征 ● OX40（CD134/TNFRSF4） ①分子结构：属于TNF受体超家族，是一种诱导性T细胞共刺激分子。 I型跨膜蛋白，含249个氨基酸，胞外区186个氨基酸，胞内区49个氨基酸，其编码基因定位于1p36染色体。 ②表达调控：主要表达于活化的T细胞(CD8+效应T细胞、所有CD4+辅助T细胞亚型)、调节性T细胞(Tregs)、中性粒细胞及树突状细胞(DCs)，而在静息初始T细胞中不表达，在NK细胞、NKT细胞中低表达。其表达受TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号诱导，IL-2、IL-4、TNF等可增强或延长其表达，表达量在激活后的48-72小时达峰值。 ● OX40L ①分子结构：属于TNF超家族，是OX40的特异性配体。 II型糖蛋白，含23个氨基酸胞内区、133个氨基酸胞外区，以三聚体的形式存在。 ②表达调控：主要表达于抗原呈递细胞(APCs，如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞等)，同时也存在于血管内皮细胞及多种造血细胞(肥大细胞、固有淋巴细胞、NK细胞、活化T细胞)。其表达受TLR介导的炎症信号、CD40信号的调控，IL-18、IFN-γ、TSLP、前列腺素E2等可促进其表达。 2 OX40信号通路的激活机制及下游效应 ● 信号激活机制 OX40L/OX40轴的激活依赖于抗原呈递细胞与T细胞的两步信号作用： ①初级信号：APCs通过表面的主要组织相容性复合体(MHC)将抗原呈递给T细胞表面的T细胞受体(TCR)，启动T细胞的初步活化。 ②共刺激信号(次级信号)：激活后的APCs表达OX40L，与T细胞表面新表达的OX40特异性结合，形成OX40L-OX40复合物，为T细胞提供持续活化的关键信号。若缺乏该共刺激信号，T细胞将无法实现有效的增殖、存活及功能活化。图1 APC激活T细胞启动OX40和OX40L表达 ● 下游信号通路与效应 OX40L与OX40结合后，诱导OX40单体发生三聚化，招募TNF受体相关因子(TRAF)蛋白(如TRAF2、TRAF3、TRAF5等)，进而激活两条核心的下游信号通路，产生多重效应： ①核因子κB(NF-κB)通路：促进效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22等)的增殖与分化，增强其向炎症部位的迁移和浸润。刺激T细胞分泌多种促炎细胞因子，如Th2型的IL-4、IL-13，Th1型的IFN-γ，Th17型的IL-17，Th22型的IL-22等，加剧炎症。 ②磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路：上调Bcl-xL、Bcl-2等抗凋亡分子的表达，延长效应T细胞的存活时间。协同TCR促进Ca²⁺内流及NFATc1/NFATc2核转位，调控T细胞分化，诱导效应T细胞向长期存活的记忆T细胞转化。 3 OX40信号通路的核心功能 ● 调控T细胞活性：作为共刺激分子，在免疫应答后期增强效应T细胞功能、维持其存活并抑制凋亡。 OX40信号对T细胞早期激活非必需，但可促进后期增殖与存活。 ● 影响Th细胞分化：可诱导初始CD4⁺T细胞向Th2细胞分化，在抗原或IL-12存在时促进Th1分化；通过激活TRAF6介导的非经典NF-κB通路参与Th9细胞分化；同时可调控记忆T细胞，二次抗原刺激时快速上调表达，参与回忆应答。 ● 调节免疫细胞成熟：反向信号(OX40L接收OX40信号)可促进DCs成熟，上调CD80、CD86等共刺激分子表达，增强IL-4、IL-6等细胞因子分泌；还能促进B细胞增殖及免疫球蛋白分泌。 ● 双向调控Treg细胞：一方面，OX40信号可抑制Treg细胞功能，下调Foxp3表达并减弱其对效应T细胞增殖的抑制；另一方面，OX40激动剂可促进Treg细胞增殖，调控Treg细胞的发育。 ● 参与免疫相关疾病：OX40/OX40L过表达与自身免疫病(如类风湿关节炎、格雷夫斯病)发病相关；在移植物抗宿主病(GVHD)中，二者相互作用促进疾病发生发展；同时参与抗病毒免疫应答，助力清除持续性病毒感染。表1 OX40/OX40L在不同细胞类型中发挥作用 2 仁域 OX40信号通路在特应性皮炎(AD)中的作用 1 AD的免疫病理机制 AD的核心病理特征为T细胞介导的慢性炎症，涉及多条免疫通路： ● Th2：主导急性期炎症，与过敏反应相关。分泌IL-4、IL-13(破坏皮肤屏障、促进IgE生成)、IL-31(直接激活感觉神经引发瘙痒)，且AD皮损中肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等Th2型细胞增多，进一步放大炎症。 ● Th1：主要存在于慢性皮损，作用尚不完全明确。分泌IFN-γ，但靶向其上游驱动因子IL-12的治疗对中重度AD无效，临床意义存疑。 ● Th17：急慢性皮损中均有激活。分泌IL-17A，导致皮肤屏障异常、上调S100A蛋白(具有抗菌和促炎作用)，但单独靶向IL-17A的治疗对AD效果不佳，甚至可能引发湿疹样不良反应。 ● Th22：与AD严重程度相关。分泌IL-22，介导表皮增生(皮肤屏障功能障碍的关键特征)，同时上调S100A蛋白，靶向IL-22的单抗在Ⅱ期试验中未达主要终点，仅在重症患者和早期时间点显效。图2 OX40L/OX40在AD中的作用机制 2 OX40信号通路在AD发病各阶段的具体作用 ● OX40/OX40L信号通路在AD中的表达规律 ①AD中的表达异常：AD患者病变皮肤中，OX40L/OX40的表达水平及OX40L⁺细胞数量显著高于健康皮肤，其表达受AD皮损中高表达的警报素(如TSLP、IL-33)及皮肤金黄色葡萄球菌的病原体相关分子模式(PAMPs)调控。且OX40L/OX40的表达量与AD疾病严重程度呈正相关，当AD治疗有效时，其表达水平及相关通路标志物会随之下降。 ②细胞表达分布：在AD病变皮肤中，OX40L可表达于多种细胞，包括“专职”抗原提呈细胞(如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞)、“非专职”抗原提呈细胞(如角质形成细胞)，以及肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等。 OX40则主要表达于活化的效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22亚型)和记忆T细胞表面。 ● 急性期：驱动Th2主导的炎症启动与皮肤屏障破坏 AD急性期以Th2型炎症为主，OX40信号通路在此阶段的核心作用是放大Th2反应并破坏皮肤屏障： ①Th2细胞活化与扩增：皮肤屏障受损后，角质形成细胞释放TSLP、IL-25、IL-33等细胞因子，这些因子一方面直接激活APCs和ILC2，另一方面诱导APCs和ILC2表达OX40L。OX40L与初始T细胞表面的OX40结合，为T细胞活化提供共刺激信号，促进其向Th2细胞分化并大量扩增。 ②皮肤屏障功能恶化：活化的Th2细胞分泌IL-4、IL-13，抑制角质形成细胞中丝聚蛋白等屏障相关基因的表达，同时促进表皮增生，进一步破坏皮肤屏障完整性。此外，Th2细胞分泌的IL-31可激活皮肤感觉神经元，引发瘙痒，而搔抓又会加剧屏障损伤，形成“炎症-屏障破坏-瘙痒”的恶性循环。 ● 慢性期：促进炎症多极化与疾病慢性化、复发 AD进入慢性期后，炎症通路从单一Th2型向Th1、Th17、Th22多极化发展，OX40信号通路是这一转化的关键驱动力： ①炎症通路扩展：慢性期皮肤持续存在抗原刺激和促炎细胞因子(IL-1、IL-2、TNFα等)，这些信号维持OX40在活化T细胞上的高表达。 OX40信号不仅继续增强Th2反应，还通过激活NF-κB通路促进Th1、Th17、Th22细胞的存活和功能，导致IFN-γ(促进角质形成细胞凋亡)、IL-17(招募炎症细胞)、IL-22(诱导表皮增生)等细胞因子大量产生，加剧皮肤增厚、鳞屑、苔藓化等慢性病变。 ②记忆T细胞介导的复发：OX40信号通路对记忆T细胞的形成和维持至关重要——效应T细胞在OX40信号作用下转化为皮肤驻留记忆T细胞(TRM)，这些细胞长期存在于皮肤中，一旦再次接触过敏原，可快速激活并分泌促炎细胞因子，引发AD复发。同时，循环中的记忆T细胞也可通过皮肤归巢特性迁移至病变部位，维持炎症慢性化。图3 OX40信号在特应性皮炎发病机制中的作用 ●全身炎症与共病关联 OX40信号通路的激活不仅局限于皮肤，还参与AD的全身炎症反应，与共病发生密切相关： ① 活化的T细胞在OX40信号驱动下分泌的促炎细胞因子(如IL-4、IL-13)进入血液循环，可作用于肺部、呼吸道等黏膜组织，促进过敏性鼻炎、哮喘等“特应性进行曲”相关共病的发生。 ② 患者血液中OX40⁺T细胞比例与AD严重程度正相关，且其数量增加与全身炎症标志物(如C反应蛋白)升高同步，提示OX40信号通路是连接皮肤局部炎症与全身炎症的重要桥梁。图4 OX40参与特应性皮炎的局部和全身炎症 3 仁域 OX40信号通路的靶向治疗 1 靶向OX40信号通路的治疗意义基于OX40信号通路在AD中的核心作用，阻断该通路可从多个维度改善疾病： ● 抑制多通路炎症：通过阻断OX40-OX40L相互作用，可同时减少Th1、Th2、Th17、Th22等多种致病性T细胞的数量和活性，降低其相关促炎细胞因子的分泌，实现“广谱”抗炎效果，避免单一靶向Th2通路(如度普利尤单抗)导致的炎症通路偏移(如Th1/Th17活化)。 ●减少记忆T细胞形成：抑制OX40信号可削弱效应T细胞向记忆T细胞的转化，减少皮肤驻留记忆T细胞的数量，从而降低AD复发频率，延长缓解期。 ● 修复皮肤屏障：通过减少IL-4、IL-13、IL-22等细胞因子的释放，可恢复角质形成细胞中屏障相关基因的表达，抑制表皮过度增生，促进皮肤屏障功能修复。图5 OX40激动剂免疫疗法在TME中的影响 2 靶向OX40信号通路的AD治疗药物目前已有3种针对OX40或OX40L的单克隆抗体处于中重度AD临床研发阶段，早期临床研究显示出良好潜力。 ● Rocatinlimab(AMG451/KHK4083)：非岩藻糖基化IgG1抗OX40单克隆抗体，可抑制并减少OX40+致病性T细胞数量。 ● Telazorlimab(GBR830/ISB830)：人源化IgG1中和性抗OX40单克隆抗体，可阻断OX40与OX40L的相互作用。 ● Amlitelimab(KY1005)：人IgG4抗体，可结合OX40L，阻断其通过OX40传递信号。 3 OX40激动剂联合疗法的临床研究进展图6 同步与序贯OX40激动剂免疫治疗方案的模型 ● 与免疫检查点抑制剂(ICB)联合 ICB(如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1)通过解除免疫抑制，与OX40激动剂的“免疫激活”作用形成互补，具体机制因ICB靶点不同而异： ①OX40激动剂+抗CTLA-4：抗CTLA-4在引流淋巴结增强肿瘤反应性T细胞初始活化，OX40激动剂则促进活化T细胞的增殖、存活及向肿瘤微环境(TME)浸润。二者联合可特异性诱导Eomes⁺CD8⁺效应T细胞(表达转录因子Eomes，增强IFN-γ和颗粒酶B分泌)，此细胞群是该联合方案抗瘤活性的关键执行者。 ②OX40激动剂+抗PD-1/PD-L1：OX40激动剂通过增强T细胞IFN-γ分泌，上调TME中PD-L1表达，为抗PD-1/PD-L1药物提供作用底物。 ●与先天免疫激动剂联合通过激活先天免疫细胞(如DCs、巨噬细胞)，为OX40激动剂激活的适应性免疫提供“启动信号”： ①OX40激动剂+IL-12：IL-12可促进DCs成熟、M1型巨噬细胞极化，同时增强OX40介导的T细胞存活。在肉瘤模型中，联合治疗使肿瘤特异性CD8⁺T细胞比例提升40%，但IL-12的严重毒性(如毛细血管渗漏综合征)限制其临床转化。 ②OX40激动剂+TLR9激动剂(CpG)：CpG通过激活DCs分泌I型干扰素(IFN-α/β)，增强APCs的抗原提呈能力。在淋巴瘤、乳腺癌模型中，联合治疗可使TME中DCs的CD86表达量增加2倍，OX40⁺T细胞浸润密度提升3倍，且联合放疗可进一步放大“远隔效应”(非放疗部位肿瘤消退)。 ●与放疗(RT)联合放疗通过释放肿瘤抗原、激活cGAS/STING通路，为OX40激动剂创造“免疫原性TME”。放疗诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原(TAAs)，经APCs提呈后激活T细胞，OX40激动剂则促进这些活化T细胞的增殖与效应分化。放疗后48小时内给予OX40激动剂效果最佳，此时TME中TAAs浓度最高，且DCs处于活化状态。 ● 与其他T细胞激动剂联合针对不同T细胞亚型的共刺激分子，实现“全方位”T细胞激活： ①OX40激动剂+4-1BB激动剂：OX40主要增强CD4⁺T细胞功能，4-1BB(CD137)优先激活CD8⁺T细胞和NK细胞。联合治疗在黑色素瘤模型中可诱导“干细胞样”CD8⁺T细胞(高表达TCF1)，此类细胞兼具增殖能力和效应功能，使肿瘤无进展生存期延长2倍。表2 已完成或终止OX40激动剂和联合治疗的临床试验表3 OX40激动剂和联合治疗的积极临床试验 4 新型联合治疗策略(临床前阶段) 针对现有方案缺陷，研究人员开发了多种创新联合策略，在动物模型中展现出显著潜力： ● OX40激动剂+IL-2激动剂： ①机制：IL-2激动剂(如IL-2/抗IL-2单抗复合物)优先结合CD122(IL-2Rβ链，高表达于CD8⁺T细胞/NK细胞)，增强OX40介导的T细胞存活与效应功能，同时减少传统高剂量IL-2的毒性。 ②优势：下一代IL-2激动剂(如bempegaldesleukin)毒性显著低于传统IL-2，目前正探索其与OX40激动剂的联合，有望提升安全性与疗效。 ● OX40激动剂+CTLA-4抑制剂+ITK抑制剂 ①机制：OX40/CTLA-4联合可诱导Eomes⁺CD8⁺T细胞(关键效应细胞)，但Eomes表达受ITK(IL-2诱导T细胞激酶)-IRF4通路抑制； ITK抑制剂(如ibrutinib)可降低IRF4，解除Eomes转录抑制，进一步增强效应T细胞功能。 ● OX40激动剂+精氨酸耗竭酶 ①机制：精氨酸酶1(pegzilarginase)耗竭肿瘤微环境中的精氨酸(肿瘤细胞必需营养素)，直接诱导肿瘤细胞凋亡。同时提升肿瘤细胞MHCI/II表达，增加TAAs提呈，为OX40激动剂激活T细胞提供“抗原基础”。 ②突破点：激活T细胞可通过瓜氨酸-精氨酸挽救通路(LAT1转运瓜氨酸合成精氨酸)维持功能，避免精氨酸耗竭对T细胞的抑制。 ● OX40激动剂+半乳糖凝集素-3(Gal-3)抑制剂 ①机制：Gal-3是TME中的免疫抑制分子，通过抑制TCR信号、封存IFN-γ、促进M2型巨噬细胞极化，削弱免疫应答。阻断Gal-3可逆转TME抑制，增强OX40激动剂介导的T细胞活化。 ②临床转化基础：Gal-3抑制剂(belapectin)联合帕博利珠单抗已在黑色素瘤/头颈部鳞癌Ⅰ期试验中显示ORR提升至30%，为联合OX40激动剂提供依据。 ● OX40激动剂+癌症疫苗 ①机制：疫苗提供外源性TAAs，通过APCs提呈激活TCR信号，使T细胞表达OX40，进而响应OX40激动剂的共刺激信号，解决“抗原不足”问题。 ②临床挑战：目前缺乏高效临床级癌症疫苗，个性化新抗原疫苗虽在临床试验中展现潜力(如NEO-PV-01)，但尚未与OX40激动剂联合验证。 4 仁域 OX40信号通路与自身免疫性疾病的关联 1 系统性红斑狼疮(SLE) ●表达异常： ①患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达显著上调，且疾病活动指数(SLEDAI)与OX40⁺CD4⁺T细胞数量正相关。 ②皮肤、肾脏等病变组织中，OX40L⁺髓系APCs(单核细胞、DCs)浸润增加，外周血OX40L⁺髓系细胞比例与循环Tfh细胞频率呈正相关。 ● 病理机制： ①OX40信号激活SLE患者T细胞，上调Bcl-6、CXCR5、IL-21等Tfh相关分子，促进Tfh细胞分化及异位GC形成(如狼疮肾炎病灶中的Tfh样细胞聚集体)； ②OX40L⁺髓系细胞通过抑制Treg和滤泡调节性T细胞(Tfr)功能，解除对Tfh-B细胞轴的抑制，导致抗核抗体、抗dsDNA抗体等致病性自身抗体大量产生，引发肾脏、皮肤等多器官损伤。 ● 治疗证据：动物实验中，抗OX40L单抗可降低狼疮模型小鼠(NZB/WF1)的自身抗体水平，减轻狼疮肾炎病理损伤。临床前研究显示，OX40L阻断可减少患者Tfh细胞活性及自身抗体分泌。 2 类风湿关节炎(RA) ● 表达异常： ①患者滑膜液、滑膜组织中的CD4⁺T细胞(尤其是CD4⁺CD28⁻记忆T细胞)OX40表达显著升高； ②滑膜组织衬里下细胞、外周血单核细胞及B细胞OX40L表达上调，且与滑膜炎症程度正相关。 ●病理机制： ①OX40过表达的Tfh细胞(以Tfh17亚型为主)通过OX40信号增强IL-17分泌，促进滑膜炎症及关节损伤；同时通过调控抗体唾液酸化，降低抗体抗炎活性，增强其致病性； ②OX40/OX40L信号激活滑膜组织中的APCs及效应T细胞，放大局部炎症，导致滑膜增生、软骨破坏及骨侵蚀。 ● 治疗证据：胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，抗OX40L单抗可降低关节炎症评分，减少IFN-γ及抗Ⅱ型胶原抗体(IgG2a)产生； OX40Fab’-PEG阻断抗体可延迟关节炎发病，降低总体临床severity。 3 1 型糖尿病（T1D） ● 表达异常： ①新诊断T1D儿童外周血CD4⁺CD25highOX40⁺T细胞比例显著增加； ②非肥胖糖尿病(NOD)小鼠(T1D模型)发病前，胰腺淋巴结及脾脏中的CD4⁺/CD8⁺T细胞OX40表达已上调，发病后期胰腺淋巴结DCs的OX40L表达升高。 ●病理机制： ①OX40/OX40L信号促进胰腺淋巴结中Tfh细胞分化，增强自身反应性B细胞活化，产生抗胰岛β细胞自身抗体(如抗谷氨酸脱羧酶抗体)； ②激活的OX40⁺效应T细胞向胰腺浸润，直接杀伤胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，引发糖尿病。 ● 治疗证据：12周龄NOD小鼠给予抗OX40L单抗可显著降低糖尿病发病率，减少胰腺组织中T细胞浸润及β细胞损伤。 4 格雷夫斯病(GD) ● 表达异常： ①患者循环CD4⁺T细胞OX40与OX40L共表达水平异常升高，且与促甲状腺素受体抗体(TRAb，致病性自身抗体)水平密切相关； ②甲状腺病变组织中存在OX40⁺Tfh细胞浸润。 ● 病理机制： ①OX40/OX40L共表达增强CD4⁺T细胞的活化与存活，促进Tfh细胞辅助B细胞产生TRAb； ②TRAb结合甲状腺滤泡上皮细胞的促甲状腺素受体，持续激活甲状腺功能，导致甲状腺激素过度分泌，引发甲亢及甲状腺肿大。 5 其他自身免疫病 ● 多发性硬化(MS)：患者脑损伤组织中存在OX40⁺T细胞浸润，外周血IL-21分泌型Tfh样细胞增加；实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，MS模型)小鼠给予抗OX40L抗体后，临床评分降低，脊髓T细胞浸润减少。 ● 干燥综合征(SS)：患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达上调，B细胞及单核细胞OX40L表达升高；唾液腺组织中Tfh细胞浸润增加，通过OX40信号促进B细胞活化，导致唾液腺炎症及分泌功能障碍。 ● 重症肌无力(MG)：患者外周血CD4⁺T细胞及胸腺GC旁CD4⁺T细胞OX40表达升高，胸腺GC中存在OX40L⁺单核细胞；循环Tfh细胞(尤其Tfh17亚型)增加，通过OX40信号增强抗乙酰胆碱受体抗体产生，导致神经肌肉接头功能异常。表4 OX40、OX40L表达和Tfh细胞在自身免疫性疾病中的应用表5 OX40/OX40L阻断剂在体内的治疗效果 5 仁域 OX40信号通路在恶性肿瘤中的作用 1 在肿瘤免疫中的作用机制 ● 激活效应T细胞：OX40/OX40L结合增强TILs的增殖、存活及细胞因子(IFN-γ、IL-2)分泌，促进CD8⁺T细胞向肿瘤浸润，增强其细胞毒性；在小鼠肉瘤、乳腺癌、结肠癌模型中，OX40激动剂可激活肿瘤特异性T细胞，诱导免疫记忆，抑制肿瘤生长。 ● 重塑TME：OX40激动剂可减少TME中Treg细胞数量及功能，降低TGF-β等免疫抑制因子水平，减少髓系来源抑制细胞(MDSCs)和抑制性巨噬细胞浸润，营造促炎TME；在小鼠肿瘤模型中，OX40激动剂可使瘤内CD8⁺T细胞增加、Treg细胞减少，逆转免疫沙漠型TME。 ● 增强B细胞抗肿瘤作用：OX40L反向信号(B细胞OX40L接收T细胞OX40信号)促进B细胞增殖及抗体分泌，OX40L-Fc融合蛋白在小鼠肿瘤模型中可通过激活B细胞介导抗瘤效应。 2 OX40信号通路在不同肿瘤中的作用图7 OX40和OX40配体在不同癌症类型的RNA表达模式 ● 非小细胞肺癌(NSCLC) ①功能作用：OX40信号通过激活效应T细胞(CD4⁺/CD8⁺)增强抗肿瘤免疫，同时可能调控调节性T细胞(Treg)功能，若Treg高表达OX40则加剧免疫抑制；可促进TILs增殖、存活及细胞因子分泌，增强局部免疫应答。此外，与PD-1等免疫检查点分子存在负向关联，协同影响T细胞活性与TME免疫平衡。 ②预后表达：CD8⁺效应T细胞高表达OX40提示良好预后(Ⅰ-Ⅲ期患者中，高OX40⁺TILs者OS更长)； Treg高表达OX40或OX40L高表达则预后不良； PD-1与OX40/OX40L共表达时，免疫抑制增强，预后恶化。 ● 结直肠癌 ①功能作用：CD8⁺T细胞上的OX40信号增强其细胞毒性，抑制肿瘤增殖；可溶性OX40可能通过竞争性结合OX40L削弱膜结合OX40的共刺激作用，加剧免疫抑制；此外，OX40/OX40L轴还参与调节TME中免疫细胞浸润与活化。 ②预后表达：Ⅰ-Ⅲ期CD8⁺T细胞高表达OX40者OS、DFS显著延长，与肿瘤分化程度负相关；晚期可溶性OX40升高者预后不良，与TME中OX40⁺Treg数量正相关。 ● 卵巢癌 ①功能作用：激活的OX40信号增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，提升机体对肿瘤细胞的清除能力；与化疗产生协同效应，通过增强免疫应答放大化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。 ②预后表达：复发患者OX40表达量高于初治患者，其高表达与更长无复发生存期及更高化疗应答率相关；复发患者中，OX40高表达者化疗有效率显著提升，预后优于低表达者。 ● 乳腺癌 ①功能作用：肿瘤细胞上的OX40信号增强自身增殖、抗凋亡能力，促进疾病侵袭； OX40L⁺血小板通过增强Treg功能、加速血管生成，为肿瘤转移创造条件；同时可激活效应T细胞，形成免疫应答与逃逸的平衡。 ②预后表达：OX40表达与肿瘤分级正相关，其中肿瘤细胞高表达OX40或血小板高表达OX40L，均提示高肿瘤分级、转移倾向，预后不良； OX40⁺效应T细胞富集者预后相对较好。 ●肝细胞癌(HCC) ①功能作用：OX40信号增强Treg细胞的免疫抑制功能，抑制效应T细胞活化与增殖，加剧TME免疫抑制；与多种免疫检查点分子协同，削弱抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤逃逸。 ②预后表达：OX40主要高表达于Treg细胞，与血清甲胎蛋白(AFP)水平正相关，OX40L表达量低于其他肿瘤，与OX40⁺Treg数量无显著关联；高OX40表达TME中，与LAG3、PD-1等多种免疫检查点分子共表达，形成多重免疫抑制。 Treg细胞高表达OX40者OS显著缩短；叠加高AFP、多免疫检查点分子共表达时，预后进一步恶化，对治疗应答率低。 ●急性髓系白血病(AML) ①表达与调控：OX40主要表达于白血病细胞(blast细胞)，通过激活NF-κB、PI3K-Akt通路，增强自身增殖、抗凋亡能力，加速疾病进展，且不依赖OX40L结合即可发挥作用。 OX40基因(TNFRSF4)与TP53、FLT3等不良突变共现，进一步强化促瘤效应。 ②预后表达：OX40表达于白血病细胞，与细胞分化程度负相关； TME中OX40L表达与健康骨髓无差异，不参与OX40调控。白血病细胞高表达OX40为独立不良预后标志物，OS、PFS显著缩短；伴随不良突变时，化疗应答率低、复发风险高。 ● 皮肤鳞状细胞癌 ①功能作用：OX40信号增强Treg细胞对效应T细胞的抑制作用，削弱局部抗肿瘤免疫应答，为肿瘤侵袭和转移创造有利条件；抑制TME中效应T细胞的浸润与活化，促进肿瘤逃逸。 ②预后表达：OX40的表达量与肿瘤浸润深度、淋巴结转移状态正相关，转移灶中细胞密度高于原发灶。 OX40⁺Treg细胞富集者，肿瘤转移潜能增强，复发率高、OS短，预后不良。 3 OX40/OX40L单药治疗晚期恶性肿瘤的早期临床试验表6 针对OX40/OX40L的已完成临床试验示例表7 针对OX40/OX40L的活跃临床试验示例 6 仁域 OX40在常见皮肤病中的作用机制 1 特应性皮炎(AD)——Th2介导的炎症疾病 ●病理关联： ①AD以皮肤2型炎症为核心，角质形成细胞分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)激活DCs，诱导其表达OX40L并抑制IL-12，进而促进初始T细胞产生IL-3，通过嗜碱性粒细胞迁移和IL-4分泌加剧Th2炎症。 ②AD患者皮肤CD4+T细胞OX40表达升高，真皮中OX40+细胞与OX40L+细胞共定位；外周血中皮肤归巢CLA+CD4+T细胞OX40表达增加，提示OX40/OX40L信号维持慢性炎症。 ●固有淋巴细胞(ILC2)的作用：AD皮肤中ILC2数量增多，受TSLP/IL-25/IL-33刺激分泌IL-5/IL-13；虽皮肤中ILC2与OX40L的关联未明确，但肺部研究显示ILC2可通过IL-33依赖方式表达OX40L，平衡Th2细胞与Tregs增殖以调控炎症，推测皮肤中存在类似机制。 ●临床研究进展： ①动物实验：OX40L阻断抗体可预防TSLP诱导的AD样炎症。 ②KY1005(抗OX40L单抗)：完成Ⅱa期试验(NCT03754309)，结果未公布。 ③KHK4083(抗OX40阻断单抗)：Ⅰ期试验显示安全性良好，可持续改善中重度AD病程。 ④GBR830(抗OX40单抗)：Ⅱa期试验显示，可使湿疹面积和严重程度指数(EASI)降低50%，减少OX40+细胞和OX40L+DCs数量。 2 银屑病——Th17介导的炎症疾病 ●病理关联： ①银屑病以3型炎症为核心，TNF-α激活的DCs分泌IL-23，稳定Th17细胞产生IL-17A/F，同时ILC3、中性粒细胞等也分泌IL-17A参与发病。 ②银屑病皮损中OX40+细胞数量增加，但OX40对Th17的调控存在争议：OX40激动剂在实验性自身免疫性肠炎模型中抑制疾病活动，却在OVA诱导葡萄膜炎模型中通过促进Th17分泌IL-17A加剧中性粒细胞浸润。 ③OX40调控皮肤Th17/Treg平衡：皮肤自然Tregs(nTregs)在IL-6/IL-23/IL-1β刺激下可向Th17分化，OX40信号通过抑制Th17相关基因表达维持Treg稳定性； OX40-/-CD27-/-双敲除Tregs在皮肤中数量减少，加剧白念珠菌诱导的3型炎症。 ●临床研究进展：KHK4083(抗OX40单抗)在Ⅰ期试验中，可改善银屑病面积和严重程度指数(PASI)及静态医师整体评估(sPGA)评分。 3 斑秃(AA)——CD8+T细胞介导的自身免疫病 ●病理关联： ①AA由细胞毒性CD8+T细胞攻击毛囊引起，毛囊通过免疫豁免(IP)逃避自身免疫，而IFN-γ等刺激激活的NKG2G+CD8+T细胞可突破IP。 ②OX40L+肥大细胞在AA毛囊周围增多，与CD8+T细胞共定位；肥大细胞高表达OX40L、4-1BB等共刺激分子，却低表达诱导Tregs的IL-10/TGF-β，通过OX40L激活CD8+T细胞分泌IFN-γ，同时削弱Tregs的免疫抑制功能。 ●Tregs的作用：AA患者毛囊区域Foxp3+Tregs数量少于其他脱发疾病(如扁平苔藓性脱发)，外周血和毛囊周围CD39+Foxp3+Tregs减少；低剂量IL-2治疗可促进Tregs增殖，部分患者实现毛发再生，但后续试验尚未验证。 ●潜在标志物：重度AA患者血清OX40L水平降低，可作为局部免疫疗法(二苯环丙烯酮)疗效的预测指标。 4 天疱疮——Tfh细胞介导的自身免疫性大疱病 ●病理关联： ①天疱疮由抗表皮细胞黏附蛋白(桥粒芯糖蛋白Dsg1/Dsg3)自身抗体引发，Tfh细胞分泌IL-21诱导记忆B细胞分化，其中分泌IL-17A的Tfh17细胞促进疾病活动和抗体产生。 ②天疱疮患者皮肤驻留CD4+T细胞中，OX40与Tfh相关分子(ICOS、CD40L)、IL-17A、IL-21mRNA水平升高，这些细胞通过分泌IL-21诱导B细胞产生抗体；外周血CD4+T细胞中OX40与Tfh标志物高表达，抗OX40阻断抗体可减少T细胞与B细胞共培养体系中的抗体产生。 ●外周免疫耐受机制：动物模型中，Tregs通过自身OX40夺取迁移DCs表面的OX40L，导致Dsg3反应性T细胞因OX40信号不足而被清除，阻止其分化为Tfh等效应T细胞，提示OX40信号在autoreactiveT细胞活化中的关键作用。图8 OX40/OX40L在皮肤病病理生理学中的可能作用表8 OX40/OX40L轴在各种皮肤病中的功能 7 仁域 OX40靶向治疗的核心挑战与展望 1 关键挑战 ●Tregs调控的复杂性：OX40在Tregs中的作用具有双向性，既可增强其免疫抑制功能(如抑制结肠炎)，也可削弱其抑制效应(如促进Th17分化)，具体效应依赖于细胞因子微环境，需进一步明确不同皮肤病中OX40对Tregs的调控机制。 ●细胞类型的多样性：OX40L表达于DCs、肥大细胞、ILCs等多种细胞，不同细胞来源的OX40L对T细胞的调控可能存在差异(如ILC2来源OX40L平衡Th2与Tregs，肥大细胞来源OX40L抑制Tregs)，需针对性分析各疾病中核心效应细胞。 ●疗效与安全性平衡：皮肤中OX40+Tregs数量丰富，OX40靶向治疗可能同时抑制效应T细胞与Tregs，需避免过度免疫抑制导致感染等风险，需通过精准剂量或联合治疗优化方案。 2 未来方向 ●机制研究：深入解析不同皮肤病中OX40/OX40L轴涉及的细胞类型(如AD中的ILC2、银屑病中的ILC3)及信号通路，明确疾病特异性调控网络。 ●临床转化：推进OX40靶向药物的Ⅲ期临床试验，探索单药或联合疗法(如与JAK抑制剂、PD-1抑制剂联用)在中重度皮肤病中的疗效；开发伴随诊断标志物(如OX40L表达水平)，实现精准治疗。 ●药物优化：设计具有细胞特异性的OX40激动剂/抑制剂(如仅靶向效应T细胞的OX40抗体)，减少对Tregs的影响，提升治疗安全性。参考文献 Valenzuela F, Meza V. OX40/OX40L as a Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: A Scoping Review. Biologics. 2025 May 2;19:281-288. Guglielmo A, Borghi A, Zengarini C, Piraccini BM, Corazza M, Pileri A. OX40-OX40L Axis in Cutaneous T-Cell Lymphomas: Pathogenic, Prognostic, and Potential Therapeutic Perspectives. Biomolecules. 2025 May 13;15(5):715. Schettini N, Pacetti L, Corazza M, Borghi A. The Role of OX40-OX40L Axis in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Dermatitis. 2025 Jan-Feb;36(1):28-36. Abdelhalim A, Yilmaz O, Elshaikh Berair M, Torres T. A Narrative Review of the OX40-OX40L Pathway as a Potential Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Dermatol Ther (Heidelb). 2024 Dec;14(12):3197-3210. Song R, Zhang H, Liang Z. Research progress in OX40/OX40L in allergic diseases. Int Forum Allergy Rhinol. 2024 Dec;14(12):1921-1928. Marfil-Cantón M, Prados-Carmona A, Cebolla-Verdugo M, Husein-ElAhmed H, Campos F, Ruiz-Villaverde R. Anti-OX40 Biological Therapies in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2024 Nov 17;13(22):6925. Thapa B, Kato S, Nishizaki D, Miyashita H, Lee S, Nesline MK, Previs RA, Conroy JM, DePietro P, Pabla S, Kurzrock R. OX40/OX40 ligand and its role in precision immune oncology. Cancer Metastasis Rev. 2024 Sep;43(3):1001-1013. Guttman-Yassky E, Croft M, Geng B, Rynkiewicz N, Lucchesi D, Peakman M, van Krinks C, Valdecantos W, Xing H, Weidinger S. The role of OX40 ligand/OX40 axis signalling in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2024 Sep 18;191(4):488-496. Croft M, Esfandiari E, Chong C, Hsu H, Kabashima K, Kricorian G, Warren RB, Wollenberg A, Guttman-Yassky E. OX40 in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis-A New Therapeutic Target. Am J Clin Dermatol. 2024 May;25(3):447-461. Redmond WL. Challenges and opportunities in the development of combination immunotherapy with OX40 agonists. Expert Opin Biol Ther. 2023 Jul-Dec;23(9):901-912. Iriki H, Takahashi H, Amagai M. Diverse Role of OX40 on T Cells as a Therapeutic Target for Skin Diseases. J Invest Dermatol. 2023 Apr;143(4):545-553. Fu N, Xie F, Sun Z, Wang Q. The OX40/OX40L Axis Regulates T Follicular Helper Cell Differentiation: Implications for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021 Jun 21;12:670637. Yan LH, Liu XL, Mo SS, Zhang D, Mo XW, Tang WZ. OX40 as a novel target for the reversal of immune escape in colorectal cancer. Am J Transl Res. 2021 Mar 15;13(3):923-934. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床结果细胞疗法临床终止临床研究

2025-06-26

·药时代

曾因「数据乌龙」被礼来退货的产品，成了IL-2先驱的「救命稻草」

正文共：3153字5图预计阅读时间：10分钟这或许是Nektar Therapeutics“最解气”的时刻。2025年6月24日，Nektar宣布旗下REZPEG（NKTR-358，以下简称358），在用于治疗特应性皮炎（AD）的2b期研究结果报阳。受此消息影响，Nektar股价大涨156%，总市值直接翻了3倍，从1亿美元变为了如今的3亿美元。之所以说“解气”，不是因为股价涨了多少，而是Nektar用试验数据证明了358是可行的。被礼来“抛弃”的358358曾是一款被“抛弃”的产品。2023年，礼来以一期临床数据不佳为由，向Nektar退回了358的产品权益。可乌龙的是，Nektar拿回原数据找第三方评估发现，礼来数据分析有误。具体而言，包括两点：1.经过验证的72点-EASI（降低湿疹面积和严重程度指数）评分系统计算错误；2.排除了3例可分析的受试者。第一点出错确实不太能理解，而3例受试者对于仅纳入17例受试者的高剂量组NRI分析的影响可能很大。于是乎，Nektar立马联系了礼来负责临床研究的内部统计和临床团队。面对“质问”，礼来竟欣然承认了。这让Nektar更加气不过，一纸诉讼便将礼来告上了法庭。Nektar在诉状中写道：“作为世界上最大的制药公司之一，礼来向其联合开发伙伴Nektar推卸了临床和契约性责任。”看得出来，字里行间内充斥着愤愤不平。Nektar为何那么“生气”，毕竟一般首付款都是不退的。原来，Nektar气的不仅仅是数据出错，会影响358的研发前景，还有礼来在2020年收购了一家名为Dermira的竞品公司。礼来通过收购该公司获得了一款IL-13抑制剂Ebglyss，并拥有该产品在欧洲以外的全球权益。2023年，也就是358被退货的这一年，欧盟委员会宣布批准Ebglyss用于AD治疗。紧接着2024年，该药又陆续在日本、美国上市。根据Ebglyss的临床数据显示，第16周瘙痒有所缓解的患者中，高达85%的受试者在每月一次用药的频率下，维持缓解达一年。而Nektar与礼来的交易始于2017年，前者将后者告上法庭便是认为其存在不当竞争。如今诉讼仍在进行，结果未知。根据外媒报道，Nektar首席执行官Howard Robin表示，诉讼仍将继续。礼来的发言人并未立即回应置评请求。一年十项临床失败，“悲惨”的Nektar对于Nektar而言，358 2b期临床试验的成功，与其说是“扬眉吐气”，倒不如用“绝境求生”更为贴切。Nektar于1990年在加州成立，并于1998年重新在特拉华州注册。它是IL-2领域最为领先的玩家，也是偏向型IL-2的领导羊。IL-2（白细胞介素-2）是免疫系统中一类重要的细胞生长因子。由于IL-2具有双重活性：当表达水平较高时，可促进效应T细胞的增殖，继而发挥抗癌作用；当表达水平较低时，则会选择性激活调节性T细胞（Tregs），从而抑制免疫激活。因此，IL-2既可运用于肿瘤领域，也可运用于自免领域。实际上，1991年全球首款IL-2药物Proleukin（阿地白介素）上市，便是用治疗转移性肾癌。只不过，第一代产品均为重组IL-2，此类药物毒副作用较为严重且半衰期较短。为解决第一代产品缺陷，Nektar决意开发第二代IL-2，通过修饰IL-2以降低其毒性并延长起效时间。当年在第二代IL-2中，Nektar的NKTR-214（以下简称：214）临床进展最快。2016年，Nektar与BMS达成合作，共同推进“214+O药”组合在多种肿瘤中的探索。2017年SITC会议上，“214+O药”组合临床数据惊艳。肿瘤患者中，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。也是这一年，礼来拿下了358的全球权益，当时358的I期临床数据尚未公布。一直到2018年2月14日情人节这天，Nektar迎来了“最高光时刻”，BMS以18.5亿美元的首付款和高达17.8亿美元的里程碑款，拿下了214的共同开发和商业化的权利。可惜的是，之后214的ORR一路下滑，推至三期临床后再无临床优势。2022年3月，Nektar与BMS共同宣布“214+O药”组合在用于治疗黑色素瘤的三期PIVOT-12研究失败。Nektar股价当日腰斩，由10.93美元/股下跌至4.48美元/股。由于黑色素瘤的临床失败，BMS与Nektar决定提前分析肾细胞癌三期、膀胱癌二期临床的数据，结果均以失败告终。2022年4月，两家药企宣布终止“214+O药”组合的全球临床开发计划。此后，Nektar又陆陆续续公布了4项临床试验的失败结果，直至2022年11月共计9项失利。再加上2023年2月，358在治疗系统性红斑狼疮（SLE）的II期ISLAND研究失败。一年时间里，Nektar在IL-2疗法上的折戟了10次。至此，“爽文男主剧本”结束，Nektar启动"断尾求生"模式：先是2022年与BMS交易终止后，裁员70%，公司首席医疗官与首席商务官相继卸任，甚至于随后寻求与PureTech Health合并的邀约也被对方婉拒；再是2023年与礼来交易终止后，Nektar进行了二次重组，包括解雇了位于San Francisco研发中心60%的员工；最后更是于2024年，出售位于Huntsville的工厂，售价9000万美元。通过不断的降低成本+抛售资产，截至2025年3月31日，Nektar现金和有价证券投资为2.207亿美元，“勒紧裤腰带”还可以“生存”至2026年年末。凭借358，Nektar能否翻身？目前，Nektar官网显示在研管线中，仅剩两款临床阶段产品，358以及一款IL-15受体激动剂。而358作为Nektar核心管线，能否凭借其翻身？也是业内颇为关注的事。根据本次2b期临床试验显示，不同剂量组358治疗16周后，EASI下降幅度分别为61%、58%、53%。而安慰剂组的下降幅度则为31%，各治疗组之间的均具有统计学差异。次要终点上，相比安慰剂组，第16周时，三个剂量组358的EASI-505（EASI评分较基线下降≥50%）、EASI-75（EASI评分较基线下降≥75%）、BSA（皮损累及体表面积评分）也达到了统计学差异。安全性方面，NKTR-358的耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为注射反应，但大多数反应为轻度至中度，且能自行缓解。目前，Nektar尚未决定哪个剂量进入3期临床试验，但指出24μg/kg（q2w）的剂量是公司的首选方案，后续的临床推进，需要与FDA沟通。值得一提的是，虽然358在2b期研究中表现优异，但却仍未达到AD标杆药物Dupixent的标准。对此，Nektar的首席研发官Jonathan Zalevsky表示，相比于Dupixent，358在重症患者中存在竞争空间。同时，考虑到两款药物机理并不一致，358对标的竞品应该是赛诺菲的amlitelimab等OX40药物。未来，Nektar能否靠IL-2重新翻身，还需要时间检验。毕竟，当下的Nektar是否有资金推动358进入临床三期仍是未知，退一步讲，即便358最终上市，Nektar也没有商业化能力。小结：不过，倒也不必悲观。对于整个IL-2领域，Nektar反复试错和失败，反而让IL-2领域的研发逐渐演化到一种量变到质变的状态。无论是非靶向，还是肿瘤细胞靶向，或者肿瘤微环境靶向，亦或是免疫细胞靶向，如此丰富的策略和设计，都在不断推动着新一代IL-2突破桎梏。毕竟，信达的IBI363和罗氏IL-15超级激动剂N-803均在NSCLC适应症上，证明了激活IL-2相关通路有潜力逆转抗PD-1/PD-L1药物的耐药，尤其在延长患者OS方面，已现端倪。参考资料：1.Nektar官网2.云开见日月，直上九天霞—IL-2的一路传承和路线之争（药理毒理开发）3.Nektar's mid-stage eczema data deliver key win in bid for company turnaround4.一年10项临床失败，这家明星Biotech死磕IL-2疗法（医药魔方）5.IL-2先驱活命（生物医药小编）6.IL-2的故事，仍旧没有结束（药智网）7.其他公开资料图片来源：豆包AI专访胡瑞连先生 | 新模态开新局，老睿智续传奇2025-06-25【ADA 2025】重磅临床数据一览2025-06-24具有Best-in-Class潜力的IL-4Rα/IL-31双抗寻找合作伙伴 | 药时代BD项目2025-06-23版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩！

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈癌转移	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	意大利	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03729245 (PIVOT-09, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	膚鏇衊鏇築蓋鏇糧窪衊(廠鹽積願齋膚廠鬱淵積) = 製築齋襯窪醖窪選齋獵範齋遞鬱製淵繭夢鹹獵 (糧夢衊齋範淵膚夢獵願, 18.0 ~ 28.7) 更多	不佳	2024-08-10
				Sunitinib or Cabozantinib	膚鏇衊鏇築蓋鏇糧窪衊(廠鹽積願齋膚廠鬱淵積) = 鏇淵鹽壓觸範築獵鬱醖範齋遞鬱製淵繭夢鹹獵 (糧夢衊齋範淵膚夢獵願, 25.1 ~ 36.6) 更多
NCT03835533 (PORTER, CTgov)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	43	Nivolumab+NKTR-214 (Cohort A) (Cohort A: NKTR-214 + Nivolumab)	衊艱衊淵顧醖夢淵窪願 = 繭簾窪襯築齋膚鹽繭壓鏇鏇選範鬱積夢壓夢艱 (醖憲選選夢鹹醖齋積願, 遞願壓夢廠窪製願簾築 ~ 廠襯膚積餘壓簾選醖構) 更多	-	2024-04-12
				Stereotactic body radiation therapy (SBRT) (Cohort B)+Poly-ICLC (Cohort B)+Nivolumab+CDX-301 (Cohort B: SBRT + CDX-301 + Poly-ICLC + Nivolumab)	衊艱衊淵顧醖夢淵窪願 = 壓願鹽淵鹹網夢憲遞齋鏇鏇選範鬱積夢壓夢艱 (醖憲選選夢鹹醖齋積願, 膚鏇蓋鏇顧艱艱鏇範壓 ~ 鹽淵顧鏇簾壓憲繭襯築) 更多
NCT04410445 (PIVOT-12, CTgov)	临床3期	皮肤黑色素瘤	765	Nivolumab (Nivolumab)	廠艱餘壓廠鬱膚範製築(鏇糧網壓鏇製遞鬱壓淵) = 衊艱醖蓋願選蓋製廠獵構鏇獵齋鏇簾膚蓋選鹽 (觸鹽鑰積網鏇願淵簾獵, 窪淵艱蓋簾艱膚遞餘艱 ~ 簾構艱膚餘鬱窪顧願構) 更多	-	2023-04-21
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin (NKTR-214) + Nivolumab)	觸顧窪選醖餘範鏇築顧(餘廠廠繭齋鏇齋醖網鹽) = 鏇觸範窪憲選選獵鑰襯獵廠蓋製鏇衊餘襯壓鹹 (獵獵築鏇範憲鹽廠壓廠, 鬱壓鬱蓋蓋獵鬱襯積壓 ~ 艱鹽糧窪選憲膚鹽鹽衊) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, CTgov)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	623	nivolumab+bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin + Nivolumab)	蓋積齋廠鬱餘網憲餘膚 = 鏇醖壓襯繭製醖齋願繭築衊製憲壓積遞鏇遞醖 (築餘選醖築淵餘範衊繭, 餘壓鬱鑰網鹹構齋範鹹 ~ 遞齋鹽顧壓醖簾築遞築) 更多	-	2023-04-11
				cabozantinib+sunitinib (Sunitinib or Cabozantinib)	蓋積齋廠鬱餘網憲餘膚 = 積廠簾壓鹹範襯獵鹽鏇築衊製憲壓積遞鏇遞醖 (築餘選醖築淵餘範衊繭, 遞構鹹窪衊鬱廠衊壓鑰 ~ 廠網艱繭網襯窪選繭壓) 更多
NCT04730349 (PIVOT IO 020, CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 室管膜瘤 \| 急性淋巴细胞白血病 ... 更多	15	Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (4.5 mg/kg))	觸壓鑰膚糧築鑰鬱積餘 = 鑰窪膚網襯觸網憲製糧鏇衊衊鹽襯鑰顧鏇鑰鏇 (鬱構窪遞積憲鑰鑰餘膚, 鹹糧遞淵遞繭鑰衊襯壓 ~ 餘繭鏇繭範膚範構壓艱) 更多	-	2023-03-24
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (360 mg))	觸壓鑰膚糧築鑰鬱積餘 = 鹹觸積願壓廠鹹網築製鏇衊衊鹽襯鑰顧鏇鑰鏇 (鬱構窪遞積憲鑰鑰餘膚, 鏇顧鹽範願鏇鏇鏇齋衊 ~ 鹹憲糧齋繭築壓網鹽襯) 更多
NCT04969861 (CTgov)	临床2/3期	复发性头颈癌 \| 转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 头颈癌转移	1	Bempegaldesleukin+Pembrolizumab (BEMPEG + Pembrolizumab)	範餘衊願製觸網範廠顧(鑰衊繭願蓋鬱選淵窪餘) = 衊壓積鑰夢築簾積餘繭廠齋築選鬱窪鏇膚積顧 (網願夢範廠構構遞夢鹽, 蓋鑰繭鹽遞鹽齋艱構製 ~ 鹽構築構夢艱憲鹽鹹網) 更多	-	2022-12-15
				Pembrolizumab (Pembrolizumab Monotherapy)	範餘衊願製觸網範廠顧(鑰衊繭願蓋鬱選淵窪餘) = 積膚鬱範網壓顧齋築夢廠齋築選鬱窪鏇膚積顧 (網願夢範廠構構遞夢鹽, 繭餘觸蓋壓顧鑰窪餘網 ~ 醖選窪醖鏇構網淵鑰遞) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001, SITC2022)	临床3期	不可切除的黑色素瘤 Tregs \| IFNÎ³	-	BEMPEG 0.006 mg/kg+NIVO 360 mg IV Q3W	憲艱糧衊鹽製壓積觸顧(糧糧膚廠願淵築窪築構) = 觸網淵繭膚願憲廠獵製構膚網製選鹽範簾鬱膚 (範蓋繭網鬱齋醖選糧夢 ) 更多	不佳	2022-11-07
				NIVO 360 mg IV Q3W	憲艱糧衊鹽製壓積觸顧(糧糧膚廠願淵築窪築構) = 衊夢襯繭夢鹹廠顧齋夢構膚網製選鹽範簾鬱膚 (範蓋繭網鬱齋醖選糧夢 ) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, ESMO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	509	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	鬱簾襯遞淵醖廠網獵構(遞範襯壓鹹選襯觸憲淵) = 顧鏇繭蓋憲範製網窪獵構鬱餘艱獵遞繭餘窪鹹 (鬱構遞簾艱齋廠願齋製 ) 更多	不佳	2022-09-12
				Sunitinib 50 mg or Cabozantinib 60 mg	鬱簾襯遞淵醖廠網獵構(遞範襯壓鹹選襯觸憲淵) = 廠遞鑰構構餘繭餘鹽窪構鬱餘艱獵遞繭餘窪鹹 (鬱構遞簾艱齋廠願齋製 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO 001, ESMO2022) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	783	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	構鏇糧製鏇淵衊構壓窪(鬱鑰網艱夢顧簾選願夢) = 範醖鹹淵鏇壓鹽鹽觸構積蓋餘鏇選蓋衊鑰壓糧 (淵憲獵壓築齋簾餘憲淵 ) 更多	不佳	2022-09-10
				Nivolumab 360 mg	構鏇糧製鏇淵衊構壓窪(鬱鑰網艱夢顧簾選願夢) = 憲醖網鹹願觸築襯範選積蓋餘鏇選蓋衊鑰壓糧 (淵憲獵壓築齋簾餘憲淵 ) 更多
NCT02983045 (PIVOT-02, Pubmed)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	41	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	選顧襯憲簾壓餘積廠鹽(淵願窪餘遞鹹遞廠鹹獵) = 蓋衊憲鹹築蓋構鹹獵鏇製壓憲夢蓋膚獵鏇範選 (築夢餘憲簾蓋憲餘憲鹹 ) 更多	积极	2022-05-25