Bempegaldesleukin

关注并星标CPHI制药在线 近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。 Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。 白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。 此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。 结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。 安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。 超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大 细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。 抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。 近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。 根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。 罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15 白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。 IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。 抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。 Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。 国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。        图片来源：信达生物官网 Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。 目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。 全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子 值得一提的是， 近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。 参考来源：        1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 经过几天股价爬升，眼下，BMS的投资者大概会重新想起2022年。 颇具希望的2022年，人们终于见证这家巨头摆脱长期的横盘走势。尽管整体市场疲软，BMS股价依旧创下历史新高——当年11月30日开始，接连四天收盘价突破每股80美元。 根据年报，BMS成功推出3款first in class新药，95.09亿美元研发投入，使它的在研管线取得多项关键里程碑。投资者相信，这些准备大概可以对冲专利悬崖。 然而，2023年伊始，市场情绪很快发生变化。首个季度，BMS营收为113.77亿美元，同比下降3%。调整汇率影响后，销售额与往期基本持平，却无法完全遮盖隐忧。 一个显著的例子是Revlimid。从2019年到2021年，这款小分子抗癌药销售额均突破了百亿美元，2022年美国专利到期后，负面影响逐渐扩大。拆分BMS的2023年第一季度报告，Revlimid销售额下滑37%，速度快于分析师预期。 不仅股民再次变得更加厌恶风险，BMS管理层也不得不大幅降低对增长的乐观程度，今年6月初启动了新一轮的“优化组织”。吊诡的是，巨头越开源节流，外界似乎越加怀疑其单凭自己扭转窘境的实力。 也许出于回应市场，去年，BMS进行各种新收购，不过随之而来的229亿美元开支，使其债务水平触及新高。二级市场的困惑不减反增。2024年以来，特别是当第一季度财报发布后，该公司股价再度下跌，直到5月底才有所回暖。 近期的ASCO年会上，BMS对外更新了KRAS抑制剂Krazati的III期临床结果。与化疗相比，该药显著降低肿瘤进展或死亡风险，给其冲击安进Lumakras“首款KRAS抑制剂”地位的底气。后者因为确证性试验失败，去年无缘从加速批准转为完全批准，该靶点随之陷入争议。 Krazati能拯救KRAS赛道吗？该问题更为引人遐想的表达是，BMS手中的创新牌能拯救它自己吗？但显然，为避免“失去的十年”，这家市值已跌破千亿美元的巨头，仍没到停下来喘息的时候。 1 千亿旧梦，“跌跌”不休 2024年至今（6月7日收盘），BMS的股价跌去21%以上，成为MNC中的少数派代表。而随着股价下行，该公司市值也已回落到840多亿美元。 今年以来BMS股价在波折中下跌 实际上，这并非BMS今年首次从“千亿美元市值俱乐部”退出。2月，它就没能保住名头。如果再把时间往前追溯，2023年下半年，滑铁卢式的惨剧仍在上演——第三季度报告发布前后，三天内，这家巨头的市值便蒸发上百亿美元。 BMS的股价长年横盘震荡已是人尽皆知。并且无独有偶，最近一次将勉强拉升的战果吐出去，也与财务状况有关。 4月下旬，对外披露的经营情况显示，BMS今年前三个月的营收为119亿美元，同比增长5%——对于几近停滞的2023年，这无疑是个好迹象；经营现金流为28亿美元，与上一年基本持平。一切仿佛井然有序，总体向好，但又是什么引发了8.5%的抛售？ Seeking Alpha发布的文章分析，这可能由于多方面因素造成的综合结果。 首先是Opdivo、Abecma创收能力堪忧。前者，开创了PD-1免疫检查点抑制剂的格局，今年第一季度销售额同比下滑6%；而后者，作为全球首款靶向BCMA的CAR-T疗法，报告期内业绩降幅更是达到夸张的44%。 先进疗法的受挫，并未让BMS放弃创新的探索。相反，它以更大的决心投身其中，那就是裁员。 BMS计划，在2025年底前，在全球范围内裁撤大约2200个工作岗位，占这家公司总员工的6.5%。其中，近900人将在6月开启的调整中离开。这场大裁员，最终将总共为BMS削减15亿美元成本，节省下来的资金，会直接投入到“前景看好”的管线项目。 尽管该动作——告别上一个时代的创新模式——被投资人认为早该提上日程，但二级市场并不买单的理由或许并非拖延，毕竟“做得晚”总比“不去做”要好。真正的焦点是，很多人根本没有从如此粗枝大叶的展望中得到慰藉。 在这个层面，负面情绪滥觞于2023年，BMS CEO完成从Giovanni Caforio到Chris Boerner的交棒。Caforio掌舵的八年内，BMS常报告中期销售目标，以及其他有用的销售预期关键数据。Boerner则相反。 BMS前任CEO Giovanni Caforio 平心而论，继任者Boerner的能力并不差。加入BMS前，Boerner曾在Seagen、基因泰克担任高管。2018年，Boerner成为BMS CBO，次年这家药企就宣布收购Celgene。高达740亿美元的交易，为BMS带来一系列重磅产品，令其连续三年在抗肿瘤领域位居全球药企榜首。 但Celgene带来的红利期正在迅速消退。BMS一大创收支柱Revlimid，已进入“后专利”开发阶段，FDA批准了10多家公司的仿制药。 意料之中，2024年Revlimid销售额还会大幅缩减。2月的电话会议上，BMS CFO David Elkins给出更具体的预测：该药今年营收将下降15至20亿美元，仅在40至45亿美元之间。 BMS亟需更多创新故事。5月以来，巨头明显急了——接连披露Opdivo新适应症获批和联用疗法成功的积极消息，另一款CD19 CAR-T疗法Breyanzi也被用于更多肿瘤，首个且至今唯一上市的TYK2抑制剂Sotyktu更新了四年随访数据，还暗示与默沙东在PD-1抑制剂皮下注射剂型的竞赛中将取得胜利。 可惜，颓势仍未逆转。在今年第一季度净亏损119亿美元面前，投资者渴望诸如BD带来的更大剂量“兴奋剂”。 纯粹的买卖，对长于交易的Boerner算不上挑战，然而，考虑到并购Celgene所担负的大规模债务仍未完全消化，这显然是一个“既要又要”的难题。BMS去年的“跌跌”不休中，就未尝不含有市场对BMS花费上百亿美元并购的合理性质疑。 2 权宜，还是长久之计？ 此次ASCO年会上，BMS披露的一系列新数据里，尚未获得完全批准的Krazati，无疑是想象空间更大的资产，也成为该公司愿意接手的部分原因。 2023年10月，Krazati开发商Mirati作价48亿美元卖身BMS，这笔交易已于今年1月完成。如果Mirati管线中的MRTX1719能走到上市申请阶段，BMS还将向其支付总计10亿美元CVR。即使就商业化的Krazati而言，通过并购，BMS也把触角从肿瘤免疫治疗延伸到靶向治疗。 Krazati目前仍在开展多项适应症的研究 作为第二款被FDA加速批准的KRAS抑制剂，Krazati跟它的竞争对手Lumakras一样，目前正在开展确证性试验。根据最新结果，Krazati相较于化疗，把肿瘤进展或死亡风险显著降低42%。 结果看上去比Lumakras更好，但是，能否过得了FDA一关，仍存在很多不确定性——Krazati仅在化疗基础上增加了1.65个月的PFS，中位数为5.49个月。而FDA的一份文件显示，2019年该机构与安进沟通时透露，拟议研究目标是3.2个月的中位PFS差异，不会被认为具有临床意义。 鉴于尚未获得OS数据，且PFS结果的意义尚有争议，如果BMS依照目前的资料提交全面批准的申请，Krazati大概会重蹈Lumakras的覆辙。 个中风险，还能从BMS另外两项并购上看到。 在去年12月，BMS以140亿美元收购Karuna。价格如此之高，很大程度与KarXT这款新药有关。 KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。从机制上看，KarXT不作用于多巴胺受体，后者是目前大多数精神疾病药物的首选靶点，却容易引发副作用，例如类似帕金森病的症状。 除去规避副作用，KarXT在阿尔茨海默病领域也不乏机遇，现已进入III期临床开发。然而必须谨记，该领域被称为“新药坟场”的可怕之处。 BMS预计，KarXT可为其带来60至70亿美元的销售额，成为从2026年起抵消Eliquis等药物专利悬崖影响的重要部分。前提是，KarXT成药之路顺利，尤其在阿尔茨海默病方面。行业人士分析，KarXT每年至少应产生30至40亿美元的收入，才能证明这笔收购价格的合理性。 不过，2023年的BMS仿佛没有设置预算上限，行动决绝。140亿美元的交易前脚刚宣布，同月，它又花了41亿美元买下RayzeBio，切入放射性药物治疗赛道。 与前两项交易比起来，RayzeBio旗下资产RYZ101最快虽也处在III期阶段，BMS却至少得等到2025年才能对数据进行分析，上市时间更在2026年后。这是理想情况，众所周知，新药开发的道路满是不理想，BMS纵是破釜沉舟，概莫能外。 6月初，RayzeBio透露，由于同位素Ac225短缺，它已暂停ACTION-1研究中的新患者招募，直到今年第三季度才有可能恢复相关工作。 这当然加深了投资者对BMS策略的担忧：在2023年的并购案例中，BMS以三起并购的数量进入MNC第一梯队，以229亿美元的交易规模仅次于430亿美元买下Seagen的辉瑞。如此激进，是因为这些资产上佳，有助于该公司的长期发展，抑或仅是缓解眼前恐慌的权宜之法，而轻视消化难度？ BMS以3起并购位居2023年制药巨头前列 一篇研究梳理，在2020年底的高峰期，BMS的债务规模接近510亿美元。随后，这一数字减少到不低于370亿美元。经过去年的并购，BMS创下了560亿美元债务的新纪录。相比起来，它的现金只有100亿美元。 按照业内人士的说法，BMS目前需要四倍的年度自由现金流来偿还债务。即使在高利率背景下，这些收购也必须非常有说服力，才能证明BMS不是鲁莽行事。 截至2022年，前两交易笔买下的公司——Mirati、Karuna——总收入为1310万美元。这在BMS的年收入中只是一小部分，意味着它们没法很快扭转巨头的业绩走势，但Seeking Alpha分析师意愿抱以期待，特别是考虑到Mirati的五年复合年增长率预计有32.2%。 话虽如此，惴惴不安的股民仍在用脚投票。可能，BMS终将穿越新药开发的“死亡之谷”，只不过市场更加务实了，短中期目标的权重正迅速提升。 3 巨头在过渡期的筹码 要预测BMS接下来能否顺利转型，需要先回到影响它成为今天这个模样的上一段时期，抓住关键的人。 一连串数字证明，Caforio的任期是成功的。过去8年里，他带领BMS实现几乎两倍的收入增长；完成与Celgene的合并；推出12款新产品，包括不同疾病领域的5种first in class药物。 Caforio的遗产可否在Boerner手中继续发扬光大？现实是，自从这位新任CEO主事起，BMS的股价下滑了近20%。 一家巨头半年不到便是如此表现，板子全打到继任者身上，或有所不妥。某种程度上，Caforio也没那么成功。由于过度依赖Opdivo、Revlmid和Eliquis，BMS多元化产品组合的发展颇为缓慢，哪怕这个篮子里已经装有9种方向各异的商业化产品。 所谓的“新产品组合”，一度被鼓吹为抵消即将到期专利产品的销售额骤减，甚至进一步增长的希望之光。BMS预计，9种药物将在2025年创造100至130亿美元的收入，并在2029年超过250亿美元。 最初这看起来很有可能，但随着一些产品的增长低于预期，该组合2026年的销售额预期只有100亿美元。大概出于产品开发进度和领导人风格的变化，BMS好几个季度都没再给出这些产品的销售额指引。 现阶段，增长型投资产品矩阵怎样了？ 分析师对BMS“新产品组合”销售额增长的预测 参考分析师的模型，红细胞成熟剂Reblozyl在2022年表现不佳，但在2023年强劲反弹，并将势头延续到新的一年。2026年，该药销售额至少应达到20亿美元，与Celgene当时的估计相近。 JAK2抑制剂Inrebic获批上市后，一直未能真正产生动力，业绩也未达到预期。当时，Celgene预计该药营收为10亿美元，2023年却仅有1.1亿美元，而且，Inrebic美国专利将于2026年到期。今年第一季度财报中，BMS将Inrebic列在“其他成长型产品”项下，本身就能说明问题。 Onureg遭遇了类似命运。BMS相信，该药销售额能够冲到10亿美元，结果在获批后的三年里，销售额仅为1.7亿美元。Onureg同样进入了“其他成长型产品”。 自身免疫疾病领域，Zeposia去年的增长率仍很高，达到74%，但4.3亿美元的基数与30亿美元的目标相比偏低。分析师表示，到2025年，它至少应该达到“重磅炸弹”的水平，为BMS的中期目标做出适当贡献。 与Zeposia一样，Breyanzi处于良好的发展轨道上，判断其成功与否还为时尚早。该药今年前三个月营收增长51%，达到1.07亿美元；到2025年，有望突破10亿美元的销售额。 不过，同样属于CAR-T疗法，Abecma最近一个季度的销售额急剧下降了44%，连同老产品Opdivo一起，极大地拖累了“新产品组合”的表现。 Opdualag目前大概是该组合中最有前途的产品。它在上市第二年就实现6.2亿美元的销售额，今年应该能成为“重磅炸弹”。 虽然Camzyos和Sotyktu上市时间不长，初步结果也很有希望。这两种药物加在一起的销售额，可能已经达到10亿美元。 综合来说，2026年——BMS最大的收入来源Eliquis美国和欧盟专利届满之年——实现100亿美元的下限目标，应该不是什么难事。可这就够了吗？ 与Medicare进行谈判的首批药品名单 今年9月，Eliquis为首的第一批与Medicare谈判的药品定价将会公布，并于2026年执行。谈判前就因居高不下的费用成为热议对象的Eliquis，届时面临的降幅恐怕不小。两年后，Opdivo也迎来自己的专利悬崖。换言之，2030年之前，BMS的三个创新支柱都将成为过去式。 “新产品组合”倘若只能做到勉强填补缺口，那BMS业绩的再增长，就是一种妄想。而要挽救危局，缺乏拳头产品的情况下，显然有赖于源源不断的爬坡资产加入。 Boerner已有所准备，至少思想方面如此。1月的JPM大会期间，他表示，相较于去年的大规模并购，BMS之后更愿意选择小额交易，包括资产授权、合作开放等形式，来加强自身的产品组合。5月底，BMS披露了2024年首项并购，在神经疾病药物开发商Prothena身上只花费5000万美元。 值得注意的是，这种策略的调整亦成为不少MNC今年的态度。于是，BMS在引进新产品的路上免不了又做一番竞争，尽管它过去一直被诟病决策失误、错过先机。 4 尾声：失去的与未来 BMS将抗肿瘤龙头的位置拱手让出去发生在2023年，那是Revlimid“后专利”时代的第一个完整财年，也是默沙东Keytruda加冕“药王”的一年。对于曾率先把PD-1抑制剂带向市场的领袖，此间失落是必然。 行业早有公论。Opdivo一度给BMS带来无限风光。2014年，这款创新疗法从日本开启自己的传奇，BMS的股价水涨船高，一两年内就可以翻一倍。 全球首个获批的PD-1抑制剂Opdivo 2017年，Evaluate Pharma和Chempetitive都给Opdivo定下很乐观的预期，认为该药2022年的销售额将达到126.2亿美元，几乎是Keytruda同年预测值65.6亿美元的两倍。惊讶的是，这种论调的次年，情况发生急剧转变。Keytruda在非小细胞肺癌的单药一线治疗中胜出，深刻改变这两种产品的格局。 首次获批四年后，Opdivo销售额被Keytruda反超。区别于Keytruda与化疗的联用，BMS对于双免疫疗法的执念——Opdivo与CTLA-4单抗Yervoy组合——进一步拉慢了拓展新市场的节奏。 突破当然也是有的。2022年，Opdivo与BMS旗下的LAG-3抗体relatlimab一起，以Opdualag的商品名获得FDA批准。不过除了最初的黑色素瘤适应症外，Opdualag尚未取得任何其他重大临床胜利。 同样在2022年，BMS及其合作伙伴Nektar计划用IL-2药物Bempeg增强Opdivo的效果，也因多次试验失败而告吹。后来发布的一项黑色素瘤试验数据显示，Opdivo和Bempeg组合的效果甚至比单独使用Opdivo还要差。 Opdivo是BMS失势的一个代表性案例，但绝非唯一。 Bloomberg Intelligence最近发布的调研报告，BMS还将丢掉多发性骨髓瘤市场。伴随着强生、辉瑞等MNC的入场，无论小分子药物（Revlimid）抑或CAR-T疗法（Abecma），都难以帮助BMS应对冲击。 假设BMS像对手一样，从其他药企看似占据的市场反攻回去，那此前的败北不过就是某种意义上的“失之东隅，收之桑榆”。但很不幸，BMS除了勇气之外，尚未证明这一点。 比方说，放射性治疗领域。41亿美元收购的RayzeBio只是一张入场券，没有任何迹象表明，牢牢占据该市场第一梯队的诺华有式微迹象。并且，包括拜耳在内的MNC和Biotech，也都齐头并进，摩拳擦掌。后发者BMS想要从中脱颖而出，不知到何日才能兑现。 投资者不会由于Boerner是CEO新手，就给予更多的试错空间。在专利悬崖面前，他们迫切想知道的是，BMS的增长机会在哪？抑或说，接下来将是BMS“失去的十年”？ 参考文献：（上下滑动查看更多） 1.Bristol-Myers Squibb: A Lost Decade?；Seeking Alpha 2.ASCO: Bristol Myers' confirmatory KRAS data avoid Amgen's flaws but 3.still leave FDA prospects unclear；Fierce Pharma 3.Bristol-Myers Squibb Stock: Gloomy Q1 Earnings Trigger Justified Sell-Off；Seeking Alpha 4.Bristol-Myers Squibb: Turnaround Expected；Seeking Alpha 5.Bristol Myers puts more than 860 jobs on chopping block in New Jersey as $1.5B savings campaign rolls ahead；Fierce Pharma 6.Bristol Myers' Giovanni Caforio to hand CEO baton to commercial chief Chris Boerner；Fierce Pharma 7.Bristol Myers' RayzeBio halts radiotherapy trial enrollment after isotope runs scarce；Fierce Pharma 8.BMS stakes $80m on Prothena’s neurodegenerative candidate；Pharmaceutical Technology 9.The top 20 drugs by worldwide sales in 2023；Fierce Pharma 10.Myeloma Outlook 2024: Revolution in Treatment to Drive Global Market to $33 Billion in 2030；Bloomberg Intelligence 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓