贝培阿地白介素(Bempegaldesleukin) - 药物靶点：IL-2R_在研适应症：转移性黑色素瘤，不可切除的黑色素瘤，肺泡软组织肉瘤_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

白细胞介素

别名

BEMPEG、Bempegaldesleukin (USAN/INN)、Bempegaldesleukinum

+ [3]

靶点

IL-2R

作用方式

激动剂

作用机制

IL-2R激动剂(白细胞介素-2受体复合体激动剂)

治疗领域

肿瘤皮肤和肌肉骨骼疾病其他疾病

在研适应症

转移性黑色素瘤不可切除的黑色素瘤肺泡软组织肉瘤+ [6]

非在研适应症

急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病晚期癌症+ [41]

原研机构

Nektar Therapeutics

在研机构

Memorial Sloan Kettering Cancer CenterBristol-Myers Squibb International Corp.

非在研机构

Bristol Myers Squibb Co.

Nektar Therapeutics

Merck Sharp & Dohme Corp.

+ [3]

权益机构

SFJ Pharmaceuticals, Inc.

Nektar Therapeutics

Merck & Co., Inc.

+ [4]

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)暂停

特殊审评孤儿药 (美国)

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结构/序列

Sequence Code 720

来源: *****

关联

22

项与贝培阿地白介素相关的临床试验

NCT07156643

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Prospective, Single-arm, Multicenter Exploratory Clinical Study of Anlotinib Combined With Bempegaldesleukin and Conventional Chemoradiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma.

This study employs a multicenter, single-arm trial design. Participants will receive a treatment regimen consisting of "anlotinib plus bempegaldesleukin concurrent with radiotherapy," followed by a maintenance therapy phase of "anlotinib plus bempegaldesleukin concurrent with chemotherapy." The study aims to evaluate the clinical efficacy and safety of anlotinib in combination with bempegaldesleukin and conventional chemoradiotherapy for the treatment of unresectable locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

常州市第二人民医院

[+1]

NCT04969861

/ Terminated临床2/3期

A Phase 2/3, Randomized, Open-label Study to Compare Bempegaldesleukin Combined With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in First-Line Treatment of Patients With Metastatic or Recurrent Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma With PD-L1 Expressing Tumors (PROPEL-36)

This is a multicenter, randomized, open-label, Phase 2/3 study that will evaluate the efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214) combined with pembrolizumab compared with pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent or metastatic HNSCC with positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1).

开始日期2022-03-09

申办/合作机构

Nektar Therapeutics

[+2]

NCT04936841

/ Terminated临床2期IIT

Phase II Study of Bempegaldesleukin (NKTR-214) Together With Palliative Radiation and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

This trial will evaluate safety and efficacy of the combination of anti-PD1, NKTR-214, and palliative radiation therapy in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Twenty-four participants will be enrolled to evaluate the efficacy of this combination.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+1]

100 项与贝培阿地白介素相关的临床结果

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100 项与贝培阿地白介素相关的转化医学

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100 项与贝培阿地白介素相关的专利（医药）

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31

项与贝培阿地白介素相关的文献（医药）

2025-05-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line advanced/metastatic urothelial carcinoma: Results from a phase II single-arm study (PIVOT-10)

Article

作者: De Giorgi, Ugo ; Siefker-Radtke, Arlene O ; Sridhar, Srikala S ; Qureshi, Anila ; Bilen, Mehmet A ; Järvinen, Riikka ; Peer, Avivit ; Balar, Arjun ; Koshkin, Vadim S ; Harputluoğlu, Hakan ; Loriot, Yohann ; Wang, Tianhua ; Poushnejad, Shermeen ; Zalevsky, Jonathan ; Tagliaferri, Mary A. ; Vasiliev, Aleksandr ; Bilen, Mehmet A. ; Penkov, Konstantin ; Castellano, Daniel ; Tagliaferri, Mary A ; Huddart, Robert A. ; Koshkin, Vadim S. ; Huddart, Robert A ; Siefker-Radtke, Arlene O.

BACKGROUND:

In PIVOT-02, bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 cytokine prodrug, in combination with nivolumab (NIVO), a Programmed cell death protein 1 inhibitor, demonstrated the potential to provide additional benefits over immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with urothelial carcinoma, warranting further investigation. We evaluated BEMPEG plus NIVO in cisplatin-ineligible patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

METHODS:

This open-label, multicenter, single-arm, phase II study enrolled patients with locally advanced/surgically unresectable or metastatic urothelial carcinoma and who were ineligible for cisplatin-based treatment. Patients received BEMPEG plus NIVO were administered intravenously every 3 weeks for ≤2 years or until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was objective response rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed death ligand-1 (PD-L1) expression. Secondary endpoints included ORR and duration of response in the overall population. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were exploratory endpoints.

RESULTS:

One hundred and eighty-eight patients were enrolled; 123 patients were PD-L1 low (combined positive score [CPS] <10; 65.4%), 59 were PD-L1 high (31.4%; CPS ≥10), and 6 had PD-L1 status unknown (3.2%). ORR per blinded independent central review in patients with PD-L1-low tumors was 17.9% (95% confidence interval [CI] 11.6-25.8) while in all treated patients was 19.7% (95% CI 14.3-26.1). Median PFS and OS in the overall population were 3.0 months and 12.6 months, respectively. BEMPEG plus NIVO combination was well tolerated, with a safety profile similar to previously reported trials; no new or unexpected safety signals were reported.

CONCLUSIONS:

BEMPEG plus NIVO did not meet the efficacy threshold for ORR in patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and low PD-L1 expression.

2025-05-01·Targeted Oncology

Efficacy of First-Line Treatments for Advanced Renal Cell Carcinoma: A Bayesian Network Meta-analysis of Objective Response, Progression-Free Survival, and Overall Survival

Review

作者: Sundaram, Murali ; Rane, Pratik P ; Burgents, Joseph ; Druyts, Eric ; Yan, Kevin ; Schmidinger, Manuela ; Peer, Avivit

OBJECTIVE:

The purpose of this study was to indirectly compare pembrolizumab + lenvatinib to other treatments of interest for first-line advanced renal cell carcinoma (aRCC).

METHODS:

A systematic literature review searched EMBASE, MEDLINE, and CENTRAL databases for relevant randomized controlled trials of interest up to 30 January 2024, with an updated search conducted on 17 March 2025. A fixed effect Bayesian network meta-analysis (NMA) was conducted to determine the relative treatment effects for overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and objective response rate (ORR).

RESULTS:

When comparing against other immune checkpoint inhibitors (ICI), a statistically significant improvement in PFS was demonstrated between pembrolizumab + lenvatinib compared with nivolumab + ipilimumab (hazard ratio (HR) = 0.53; 95% credible interval (CrI): 0.40-0.71), avelumab + axitinib (HR = 0.71; 95% Crl: 0.53-0.94), atezolizumab + bevacizumab (HR = 0.54; 95% CrI: 0.40-0.73), and pembrolizumab + axitinib (HR = 0.69; 95% CrI: 0.51-0.91). Treatment with pembrolizumab + lenvatinib resulted in no statistically significant difference between pembrolizumab + lenvatinib and other combination ICI-based therapies for OS. A statistically significant higher ORR was shown for pembrolizumab + lenvatinib compared with nivolumab + ipilimumab (odd ratio (OR) = 3.29; 95% Crl: 2.21-4.93), pembrolizumab + axitinib (OR = 1.92; 95% CrI: 1.27-2.94), atezolizumab + bevacizumab (OR = 4.05; 95% Crl: 2.71-6.05), bempegaldesleukin + nivolumab (OR = 6.20; 95% CrI: 3.69-10.48), and nivolumab (OR = 5.92; 95% CrI: 2.70-13.24).

CONCLUSIONS:

The overall population analysis indicated that pembrolizumab + lenvatinib improves PFS and ORR compared with other approved ICI combination therapies in first-line aRCC. No significant differences in OS were observed between pembrolizumab + lenvatinib and other combination immune checkpoint inhibitor-based therapies.

2025-04-14·CLINICAL CANCER RESEARCH

Clinical and Translational Results from PORTER, a Multicohort Phase I Platform Trial of Combination Immunotherapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Article

作者: Shotts, Kristin M. ; Fairchild, Justin ; Graff, Julie N. ; Wentzel, Kristopher ; Keler, Tibor ; Cabanski, Christopher R. ; Lata, Jennifer ; Howes, Timothy R. ; Galsky, Matthew D. ; Boffo, Silvia ; Dugan, Ute ; Friedlander, Terence W. ; Subudhi, Sumit K. ; Da Silva, Diane M. ; Yellin, Michael J. ; LaVallee, Theresa M. ; Densmore, Julie ; Bhardwaj, Nina ; Chen, Richard O. ; Spasic, Marko ; Skolnik, Jeffrey ; Autio, Karen A. ; O’Donnell-Tormey, Jill ; Fong, Lawrence

Abstract:

Purpose::

Current immune checkpoint therapies offer limited benefits for metastatic castration-resistant prostate cancer. Novel combinations may enhance immunotherapy efficacy.

Patients and Methods::

We conducted an open-label, noncomparative platform trial (NCT03835533) in metastatic castration-resistant prostate cancer to assess nivolumab-based combinations. The cohorts were as follows: (A) bempegaldesleukin 0.006 mg/kg and nivolumab 360 mg i.v. every 3 weeks; (B) stereotactic body radiotherapy 30 to 50 Gy, CDX-301 75 μg/kg s.c. for 5 days, poly-ICLC 1 mg intramuscularly weekly twice for 3 weeks, and nivolumab 480 mg every 4 weeks; and (C) CDX-301 75 μg/kg for 10 days, INO-5151 3 mg intramuscularly on lead-in day 8, day 1 of cycles 1 to 3, and then every 12 weeks, and nivolumab 480 mg every 4 weeks. The primary endpoint was safety; secondary endpoints included composite response rate (radiographic, PSA, or circulating tumor cell responses), 6-month disease control rate, progression-free survival, and overall survival. Serial blood and tissue samples were analyzed for pharmacodynamics and association with disease control.

Results::

A total of 43 patients were enrolled (n = 14, 15, and 14 in cohorts A, B, and C, respectively). Grade 3 to 4 treatment-related adverse events occurred in 10 (71%), 2 (13%), and 2 (14%) patients, respectively, with one grade 5 treatment-related adverse event in cohort A. Composite response rates were 7% (1/14), 33% (5/15), and 7% (1/14). Across cohorts, 6-month disease control was associated with preexisting memory/regulatory T cells, TNFα, and other inflammatory pathways.

Conclusions::

Cohort B, which combined radiotherapy with CDX-301, poly-ICLC, and nivolumab, demonstrated encouraging clinical activity. Preexisting rather than treatment-induced immune activation was associated with clinical benefit across cohorts, highlighting the importance of baseline immune fitness.

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项与贝培阿地白介素相关的新闻（医药）

2026-02-26

·雪球

《告别"免疫2.0"幻象，才是生物医药重生的开始》

所谓"免疫2.0"概念的"覆灭"，并非指整个免疫疗法领域的终结，而是特指资本市场对那些技术路径不成熟、临床转化困难、却曾被资本狂热追捧的"伪概念"的淘汰。如果说上一轮对话中提到的CAR-T、双抗等还属于有明确临床价值的领域，那么另一个曾被寄予厚望却接连遭遇滑铁卢的领域——"改良型IL-2（白细胞介素-2）"，则是"免疫2.0"泡沫破裂的典型缩影。以下通过对IL-2领域的深度剖析，来揭示这一"子虚乌有"的概念是如何被证伪的。一.幻象的起点：IL-2的"复兴"故事IL-2是人体自身产生的一种细胞因子，是激活T细胞（抗癌主力军）的强大信号。早在1992年，FDA就批准了高剂量的IL-2（阿地白介素）用于治疗肾癌。但第一代IL-2有个致命缺陷：治疗窗口极窄。它非特异性地激活所有免疫细胞，导致严重的副作用（如血管渗漏综合征），限制了其临床应用-1。"免疫2.0"的"新故事"由此诞生：科学家发现，不同免疫细胞表面的IL-2受体结构不同。通过蛋白质工程改造IL-2，使其"偏好性"地激活杀伤性T细胞，而避开导致抑制和毒性的调节性T细胞。这个精巧的科学逻辑，迅速点燃了资本的想象力，催生了一批旨在"复活"IL-2的biotech公司。二.幻灭的过程：数十亿美元打水漂然而，从实验室的精巧设计到人体的复杂环境，这条路远比想象中艰难。以下两个标志性案例，宣告了这一"概念"的阶段性破产：1、奈克塔（Nektar）与百时美施贵宝（BMS）的惊天豪赌（2018-2022年）：投入：BMS向Nektar支付了18亿美元的预付款，并承诺最高18亿美元的里程碑付款，总计押注36亿美元，只为共同开发一款名为bempegaldesleukin（一种经过聚乙二醇修饰的IL-2）的药物-1。溃败：2022年，该药在黑色素瘤、肾细胞癌和膀胱癌的三项III期临床试验中接连失败。与PD-1抑制剂联用，并未比单独使用PD-1效果更好-1。真相：斯坦福大学的结构生物学家K.ChristopherGarcia指出，bempegaldesleukin的PEG修饰是"随意的"，产生的混合物生物效应混乱，本质上是一个"非特异性的、具有毒性限制的药物"，它的失败"并不令人惊讶"-1。2、MuralOncology的"团灭"（2025年）：背景：MuralOncology带着2.75亿美元的资金从Alkermes拆分出来，核心资产是一款名为nemvaleukin的改良型IL-2，旨在通过设计避免激活抑制性免疫细胞-2。结局：2025年3-4月，nemvaleukin先是在卵巢癌III期试验中未能提高总生存期，随后在黑色素瘤II期试验中也未达到主要终点。两次失败后，公司直接砍掉了整个临床项目，并裁员90%-2。意义：这意味着这家公司除了一些临床前资产外，几乎一无所有。Mural的失败被行业观察者评价为"为试图重燃对IL-2免疫疗法兴趣的尝试画上了句号"-2。3.深度剖析：为什么"概念"会破灭？这两个案例暴露了"免疫2.0"概念下的深层问题，揭示了其"子虚乌有"的本质：科学逻辑≠成药逻辑：能在细胞层面"选择性激活"是一回事，能在人体内精准到达肿瘤微环境而不引发系统性毒性是另一回事。Nektar的IL-2在全身范围内激活免疫细胞，导致了与老药类似的毒性和疗效不足问题-1。资本的催熟恶果：为了快速兑现，许多公司在早期数据尚可时就仓促推进III期临床试验。正如投资银行分析师对Nektar失败的评论："这提醒人们仓促进入III期试验的危险性"-1。资本需要"故事"，而公司就强行上演"故事"，忽视了扎实的科学研究。同质化竞争的死胡同：当所有人都盯着IL-2这一个靶点进行所谓的"改良"时，一旦领头羊失败，整个赛道的信心都会崩塌。Mural的失败紧随Nektar之后，使得投资者对整个IL-2路径产生怀疑。4.结论所谓"免疫2.0"概念的覆灭，正是这些建立在薄弱科学基础、资本催熟、同质化严重之上的"伪创新"泡沫的破裂。当这些华丽的概念被临床现实击碎，生物医药行业才能回归本质：即解决未满足的临床需求，而不是创造满足资本想象的故事。只有在这个"覆灭"之后，那些真正为有价值的研发提供服务的"铲屎官"（CXO），其订单才不再是空中楼阁，其价值才能回归到服务真实科学创造的本源，从而迎来真正的"重生"。

免疫疗法临床3期临床2期引进/卖出细胞疗法

2026-02-12

·Lucky suns

IL-2真的是一个神奇的靶点，Nektar的NKTR-358迎来新的反转

Nektar Therapeutics 昨天刚刚披露的 Rezpegaldesleukin（NKTR-358）在特应性皮炎（AD）上的IIb期维持治疗数据 Rezpegaldesleukin 显示出长期耐受性，并持续改善AD疾病症状治疗效果的持久性：Q4W和Q12W的用药方案实现了EASI-75、EASI-90、经验证的特应性皮炎全球响应评估（vIGA-AD）和瘙痒数值评定量表（NRS）反应的持续疾病控制，其中24 μg/kg的Q4W和Q12W方案在第52周时表现出最高的反应维持。EASI-90达到78%-80% 随着时间推移，新的反应和深化：在第52周，有显著比例的患者获得了新的EASI-75、EASI-90、瘙痒NRS和vIGA-AD 0/1反应，以24 µg/kg Q4W组为例，这55人中，分别有51%和33%的人在经过一年的维持治疗后，皮损进一步好转，新达到了EASI-75和EASI-90的标准。有意义的EASI-100转化：在维持期中，24 μg/kg每4周和每12周给药方案中，达到EASI-100的患者比例增加了2至5倍。在第16至52周所有重新随机分配的患者中，第4周维持剂量将EASI100反应从4%提升至22%，第12周每隔剂量将EASI100反应从9%提升至18%。在维持基线时出现EASI-75或vIGA-AD反应的重新随机患者中，每4周剂量使EASI100反应率从6%提升至30%，每12周剂量则从14%提升至27%。安全性上，没有发现该MOA会增加结膜炎、口腔疱疹、口腔溃疡或恶性肿瘤的风险，所有累计患者因不良事件停药率为3.5%，最常见的TEAE是注射部位反应，几乎全部为轻度（77%），且发生率和频率低于研究初期诱导部分（注射部位反应导致的中止率为0.7%）。此前公司公布的Rezpegaldesleukin在诱导期（前16周）的数据算是中规中矩疗效跟代表性的生物制剂Dupi和小分子乌帕替尼相比都差一些综上可以看出此次公布的维持期的数据，大幅提升了行业对Rezpegaldesleukin的预期，公司股价两天接近翻倍，公司也趁机进行4亿美元的公开募资关于REZOLVE-AD 2b期研究全球入组393名中度至重度特应性皮炎患者，患者被随机分配（3：3：3：2）接受三种剂量的Rezpegaldesleukin皮下治疗：高剂量每两周24微克（Q2W）、中剂量18微克每两周（Q2W）及低剂量24微克每公斤每四周（Q4W），或安慰剂每2周服用。主要和次要终点于第16周评估。诱导期结束后，接受rezpegaldesleukin治疗且EASI降低至少50%的患者被重新随机分配（1：1），以每4周或每12周的剂量水平继续使用，采用盲法维持期。安慰剂组患者在EASI得分下降至少50分的情况下，继续每4周接受安慰剂治疗。 Rezpegaldesleukin的分子设计 Nektar 将聚乙二醇（PEG）链共价连接到人重组 IL-2 的特定赖氨酸残基上。这些庞大的 PEG 链造成了空间位阻，极大地降低了药物与二聚体受体（IL-2Rβ 和 IL-2Rγ）的结合能力。这样只有当细胞表面存在 CD25 (IL-2Rα) 时，药物才能被有效“捕获”并形成稳定的复合物进行信号传导。因此，Rezpegaldesleukin 即使在高浓度下，也主要激活 Treg，而很少激活效应 T 细胞。这与 Nektar 之前失败的抗癌药 Bempegaldesleukin（NKTR-214，设计为“不结合 CD25”，只激活效应 T 细胞）正好相反 NKTR-358的开发历史和礼来的纷争 2017年Eli Lilly（礼来）看中了 NKTR-358 在自身免疫病上的潜力，与 Nektar 签署了高达 4亿美元首付款、总额可能超过30亿美元的合作协议。礼来主导了该药在红斑狼疮（SLE）、溃疡性结肠炎、特应性皮炎（AD）和银屑病等多个适应症的开发。 2022年，II期 ISLAND-SLE 研究未达到主要终点。虽然 Nektar 认为特定剂量组有效，但礼来对此反应冷淡。 2023年4月，礼来宣布退还 NKTR-358 的所有权利，Nektar 股价当时因此暴跌，Nektar 指控礼来在 AD 和 SLE 的数据分析上有重大疏漏，对礼来提起了诉讼，认为礼来故意“搞砸” NKTR-358 的开发，目的是为了给礼来自己收购来的竞争产品（Lebrikizumab，也是治 AD 的）让路拿回权益的 Nektar 决定孤注一掷，自己开展了新的 AD (REZOLVE-AD) 和斑秃 (REZOLVE-AA) 的 IIb 期研究。并在2025年6月至今陆续发布了NKTR-358在斑秃和AD的临床结果针对斑秃的IIb期REZOLVE-AA研究结果 Nektar在2025年下半年公布了针对斑秃的IIb期REZOLVE-AA研究的顶线数据，两组rezpegaldesleukin治疗组在主要终点均达统计学显著性，连个治疗组在关键次要终点SALT ≤30、SALT≤20和SALT≤10及SALT上均表现出剂量依赖性临床治疗效果 rezpegaldesleukin获得了FDA在斑秃上的快速通道认定，计划2026年将rezpegaldesleukin推进为治疗斑秃的三期临床项目。但跟目前已经上市的两款JAK抑制剂相比，效果略差（在SALT≤20上巴瑞替尼和利特昔替尼在诱导期分别能达到42.4%和36.4%，而rezpegaldesleukin仅为15.6%），可能在维持治疗上能够和AD一样逆风翻盘总结和点评 rezpegaldesleukin在经历了众多波折后，迎来了属于自己的曙光，目前看主要的优势在于独特的MOA、维持期的疗效持续提升和给药频率，以及相较于JAK抑制剂的安全性，对于发病机制复杂的自免患者来说，如果成功上市，应该能够抢的一席之地针对Treg这条路径治疗自免还是很有希望的，虽然相对比其它直接靶向IL-4R，JAK等核心靶点的药物来说起效速度和诱导期的数据并不占优，但独特的MOA能够为患者提供更多的治疗选择，而且在长期维持治疗上有望取得更佳的疗效，也符合条件Treg建立免疫耐受的生物机制 IL-2这个老的靶点在现在在肿瘤和自免上都有了一些新的突破，rezpegaldesleukin的设计还有很多可以提升之处，毕竟单纯使用PEG修饰还是不够精准，还有免疫原性，一些定向突变的设计，以及融合蛋白的优化等等可能会带来更好的疗效

临床结果临床2期

2026-01-29

·递因递药

【免疫疗法】“罗信之争”的终结：下一代IL-2双特异性抗体的设计原则

干扰素白介素-2（IL-2）作为首批获得FDA批准的肿瘤免疫疗法药物之一，曾为癌症治疗带来希望。然而，其严重的毒副作用（如血管渗漏综合征VLS）极大限制了临床应用。过去20年间，科学家们不断尝试开发新型IL-2药物以拓宽其治疗窗口，但大多以失败告终。近日，《药物化学》（Journal of Medicinal Chemistry）刊发了一篇由Lei Zhao（赵镭，克睿基因）博士撰写的重磅视点文章，总结了IL-2变体药物设计的历史，并指出结合IL-2和另一种T细胞激动剂的双特异性抗体在临床试验中展现出巨大疗效，有望开启IL-2免疫疗法的新纪元。一、 IL-2：免疫疗法的“老兵”与其“毒副作用” 重组IL-2（商品名：Aldesleukin或Proleukin）曾获FDA批准用于治疗肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤。但其临床应用受限于严重的毒副作用，尤其是血管渗漏综合征（VLS）。研究发现，IL-2的主要毒性源于其与IL-2Rβ（CD122）的相互作用，导致自然杀伤（NK）细胞过度激活。主要问题：疗效显著，但毒性难以承受。二、偏向性IL-2激动剂的探索与局限为了解决IL-2的毒性问题，科研人员探索了多种“偏向性IL-2”设计策略。1. “无β偏向性”IL-2：降低毒性却牺牲疗效第一代“无β偏向性”IL-2（no-β IL-2）通过在D20或N88位点进行突变，显著降低了IL-2与IL-2Rβ的结合亲和力，从而减少了NK细胞激活引起的毒性。然而，这种设计却极大地损害了其抗肿瘤疗效。2. “无α偏向性”IL-2：未能达到预期效果另一些研究认为IL-2的毒性并非来自IL-2Rβ，而是源于IL-2Rα（CD25）的过度刺激。这可能通过以下途径导致VLS： IL-2Rα阳性调节性T细胞（Tregs）过度激活，继而导致ILC2激活诱导的嗜酸性粒细胞增多。 CD25阳性肺部内皮细胞激活导致VLS。基于此，许多“无α偏向性”IL-2变体被开发并进入临床试验，例如NKTR-214、ALKS4230、THOR-707、NL201等。然而，令人遗憾的是，这些药物在近年的临床试验中，即使与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用，也因意想不到的低疗效而失败或中止。关键反思：回顾“无α偏向性”IL-2的设计原因，发现嗜酸性粒细胞增多和VLS之间缺乏明确关联。 Treg细胞群数量不足以产生强烈的VLS副作用。 VLS可能更多来源于IL-2对免疫系统（如效应T细胞、NK细胞）的过度刺激，导致血管渗透性增加。重要的是，Treg通过与IL-2Rα的相互作用来抑制免疫系统毒性并有利于治疗效果。因此，没有Treg保护的“无α偏向性”IL-2，其治疗剂量反而低于野生型IL-2（wtIL-2）。表1：β偏向性IL-2产品及其临床剂量编注：根据文章内容，剂量单位应该为ug/kg 临床数据显示，CD25（IL-2Rα）在调节IL-2毒性方面发挥重要作用，也是活化T细胞的生物标志物。以STK-012为例的α偏向性IL-2，在单药或与派姆单抗联用时，在Ia/1b期试验中显示出良好的总缓解率（ORR），这进一步证明了Treg通过CD25结合提供保护的重要性，以及纯粹基于IL-2Rβ结合模式的免疫系统过度激活所带来的高风险。三、IL-2双特异性抗体药物的崛起除了偏向性IL-2的设计，开发同时具有T细胞激动剂和IL-2功能双特异性抗体，以实现T细胞“顺式”（in-cis）激活，被认为是IL-2疗法开发的合理途径。1. “顺式激活”机制与早期探索 RO7284755：首个采用此策略的设计，结合PD-1和“无α偏向性”IL-2v，在临床前研究中显示出显著疗效。其作用机制是IL-2的激活依赖于抗体与PD-1阳性T细胞的结合亲和力，从而使IL-2特异性地重新定位到抗肿瘤T细胞。其他靶点：除了PD-1，CD8也被选作与IL-2结合的另一个T细胞靶点，如AB248。2. 挑战：如何平衡剂量与亲和力由于这些基于“无α偏向性”IL-2变体的双特异性抗体，其免疫激活活性可能更为强烈，因此每种产品的剂量限制均不得超过野生型IL-2。IL-2的剂量约为36-44 µg/kg，而PD-1抗体的剂量为2-10 mg/kg，高出数百倍。因此，PD1-IL2v双特异性抗体设计的关键在于如何下调IL-2的亲和力，使其与PD-1抗体的剂量范围相匹配。3. 成功案例：低亲和力IL-2变体的突破近年来，一些基于低活性IL-2变体的成功分子设计不断涌现（参见图1中的不同设计剂量范围）： IBI-363（信达）：一种低β设计IL-2变体（类似BAY 50-4798，IL-2Rβ亲和力降低），在临床前模型中剂量高达10 mg/kg，临床试验中为3 mg/kg。 AWT020（君实）：IL-15/IL-2嵌合序列，消除与IL-2Rα的结合亲和力，同时降低与IL-2Rβγ复合物的相互作用，临床前和临床试验剂量均达1 mg/kg。 CGC-602（克瑞基因）：结构截断重排设计，消除单一IL-2Rα或IL-2Rβ亲和力，但保留IL-2Rβγ亲和力，临床前剂量高达30 mg/kg。 PD1-laIL-2（傅阳心）：采用R38L和F42A突变，降低IL-2Rα和IL-2Rβ结合亲和力，临床前剂量高达10 mg/kg。图1 不同设计的IL-2分子的临床剂量范围这些设计成功上调了剂量范围，所产生的双特异性抗体不仅具有靶向T细胞的IL-2活性，还具有PD-1阻断的免疫刺激作用，从而增强了T细胞反应。四、 IL-2免疫疗法的“新纪元” 自首个野生型IL-2药物获FDA批准以来，已历经30余年。如今，基于低亲和力IL-2的双特异性抗体在诸多前景光明的临床数据中展现出光明前景。下一代IL-2双特异性抗体设计应遵循以下原则：降低IL-2亲和力：以适应PD-1的治疗窗口。选用合适的PD-1抗体分子：以生成“顺式”IL-2激活和PD-1/L1阻断，从而最大化疗效和治疗窗口。 IL-2作为肿瘤免疫疗法的基础药物，在经历了最初的辉煌和随后的瓶颈后，正通过双特异性抗体这一创新形式迎来新的生命。这种将IL-2与T细胞激动剂精准结合的策略，不仅有效规避了传统IL-2的毒副作用，更显著提升了抗肿瘤疗效。我们有理由相信，以Lei Zhao博士观点为代表的IL-2双特异性抗体研究，将为癌症患者带来更安全、更有效的治疗选择，开启肿瘤免疫疗法的崭新篇章。表2 进入临床阶段的IL-2双特异性分子免责声明：药物研发具有高风险性，临床试验结果存在不确定性。本文旨在传递科学研究进展信息，不构成任何医疗建议。请患者及其家属理性看待研发进展，并遵医嘱进行治疗。参考文献： Zhao, L. Interleukin 2-Based Cancer Immunotherapies: The Discovery of Next-Generation Antibody-Cytokine Bispecific Antibody Drug.J. Med. Chem.2026, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03844 关注我们，获取肿瘤免疫与创新药研发的最新动态！

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈癌转移	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	意大利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03729245 (PIVOT-09, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	廠網鬱遞網鑰鹹遞網網(糧廠積製網憲製糧獵蓋) = 鹹獵廠網鹹顧鹽襯廠遞夢廠餘廠壓艱醖鑰廠鏇 (願艱廠膚構廠鹹顧鏇壓, 18.0 ~ 28.7) 更多	不佳	2024-08-10
				Sunitinib or Cabozantinib	廠網鬱遞網鑰鹹遞網網(糧廠積製網憲製糧獵蓋) = 廠製艱顧製鏇鏇製觸齋夢廠餘廠壓艱醖鑰廠鏇 (願艱廠膚構廠鹹顧鏇壓, 25.1 ~ 36.6) 更多
NCT03835533 (PORTER, CTgov)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	43	Nivolumab+NKTR-214 (Cohort A) (Cohort A: NKTR-214 + Nivolumab)	獵積窪夢衊願齋繭衊鬱 = 簾窪簾淵膚願製積膚製積淵糧蓋窪鹹衊範願襯 (觸襯夢獵獵網構簾膚鑰, 顧鹽鹹網衊齋鹽齋製餘 ~ 艱範壓遞觸鬱膚遞齋願) 更多	-	2024-04-12
				Stereotactic body radiation therapy (SBRT) (Cohort B)+Poly-ICLC (Cohort B)+Nivolumab+CDX-301 (Cohort B: SBRT + CDX-301 + Poly-ICLC + Nivolumab)	獵積窪夢衊願齋繭衊鬱 = 獵網範壓網蓋糧鑰衊壓積淵糧蓋窪鹹衊範願襯 (觸襯夢獵獵網構簾膚鑰, 齋膚鹹餘範餘膚鬱遞醖 ~ 繭窪鹹齋範膚衊襯憲艱) 更多
NCT04410445 (PIVOT-12, CTgov)	临床3期	皮肤黑色素瘤	765	Nivolumab (Nivolumab)	齋膚願構廠選鬱壓製選(襯選顧夢獵淵鹽獵艱遞) = 鑰蓋網範鹹鬱壓顧艱蓋構鏇醖糧衊網選廠積製 (窪夢廠願觸壓觸選襯憲, 淵積糧憲齋積鹹鹽遞範 ~ 壓淵鬱衊築獵襯餘糧觸) 更多	-	2023-04-21
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin (NKTR-214) + Nivolumab)	鹽鑰獵鬱醖鏇糧窪齋鏇(築淵範夢膚齋艱廠鹽壓) = 窪鹽製築鏇鏇衊繭壓獵齋製願艱遞製觸鏇蓋鹹 (觸鏇齋製窪齋蓋襯獵艱, 繭觸觸範範觸選積製構 ~ 遞構繭壓窪積鑰窪鬱襯) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, CTgov)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	623	nivolumab+bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin + Nivolumab)	壓襯夢遞廠衊鹹廠艱廠 = 鏇顧築遞艱鑰鑰鏇廠構網遞獵簾製顧膚衊遞廠 (積選鹹選獵淵壓獵範艱, 鏇壓齋簾顧構遞鹹鏇鏇 ~ 壓廠網選窪選齋襯簾齋) 更多	-	2023-04-11
				cabozantinib+sunitinib (Sunitinib or Cabozantinib)	壓襯夢遞廠衊鹹廠艱廠 = 蓋衊壓繭鬱憲製繭廠範網遞獵簾製顧膚衊遞廠 (積選鹹選獵淵壓獵範艱, 壓糧襯淵憲膚選醖窪鬱 ~ 糧獵餘艱廠遞鏇齋觸鑰) 更多
NCT04730349 (PIVOT IO 020, CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 室管膜瘤 \| 急性淋巴细胞白血病 ... 更多	15	Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (4.5 mg/kg))	積衊夢壓壓膚範積蓋顧 = 夢衊壓餘醖齋淵選糧窪築範鹽鏇襯鹽窪鏇餘網 (觸簾襯鹽糧窪顧網壓鹽, 餘獵壓遞衊鏇鑰鬱積壓 ~ 顧製壓膚顧範窪積糧繭) 更多	-	2023-03-24
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (360 mg))	積衊夢壓壓膚範積蓋顧 = 網網襯鹽積壓鏇憲顧鹽築範鹽鏇襯鹽窪鏇餘網 (觸簾襯鹽糧窪顧網壓鹽, 製觸鬱糧遞鏇鏇鬱鏇願 ~ 繭遞膚淵醖築壓簾齋艱) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001 \| CA045-001 \| PIVOT IO 001, CTgov)	临床3期	转移性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	783	Nivolumab+Bempegaldesleukin (Bempegaldesleukin + Nivolumab)	壓顧構壓衊醖鏇範醖願 = 鹽願淵鏇鏇鬱醖獵艱構鹽製觸構鏇簾積築獵衊 (壓鹽鹹顧鬱膚憲鹽構淵, 鹽網壓製簾膚製襯艱選 ~ 鹽鹽窪鑰鏇繭鹹網獵積) 更多	-	2022-12-19
				Nivolumab (Nivolumab)	壓顧構壓衊醖鏇範醖願 = 憲齋構淵觸淵築襯繭築鹽製觸構鏇簾積築獵衊 (壓鹽鹹顧鬱膚憲鹽構淵, 觸積選夢壓壓鏇艱觸鏇 ~ 齋顧夢衊繭積廠夢鹹築) 更多
NCT04969861 (CTgov)	临床2/3期	复发性头颈癌 \| 转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 头颈癌转移	1	Bempegaldesleukin+Pembrolizumab (BEMPEG + Pembrolizumab)	鏇淵憲廠製窪廠顧獵繭(築選鹽壓願選範蓋積憲) = 夢繭餘選蓋鏇構製醖繭顧蓋鹹築鹹廠簾遞鑰構 (範願範製觸繭壓構艱簾, 艱獵窪鏇齋襯憲醖範廠 ~ 築淵網齋艱壓鏇襯簾範) 更多	-	2022-12-15
				Pembrolizumab (Pembrolizumab Monotherapy)	鏇淵憲廠製窪廠顧獵繭(築選鹽壓願選範蓋積憲) = 積壓遞網鹹餘鑰範繭願顧蓋鹹築鹹廠簾遞鑰構 (範願範製觸繭壓構艱簾, 衊廠構夢蓋鏇鹽簾製膚 ~ 壓鬱鹽壓積構獵簾鹹鹹) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001, SITC2022)	临床3期	不可切除的黑色素瘤 Tregs \| IFNÎ³	-	BEMPEG 0.006 mg/kg+NIVO 360 mg IV Q3W	窪簾積淵網顧鑰艱製簾(醖鑰艱夢鬱範構顧網憲) = 積範襯鬱願鹹觸願糧繭醖齋蓋構衊積簾膚醖廠 (繭衊艱積製範糧構鏇衊 ) 更多	不佳	2022-11-07
				NIVO 360 mg IV Q3W	窪簾積淵網顧鑰艱製簾(醖鑰艱夢鬱範構顧網憲) = 窪製蓋齋簾壓鏇醖廠獵醖齋蓋構衊積簾膚醖廠 (繭衊艱積製範糧構鏇衊 ) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, ESMO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	509	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	顧廠範製遞構遞糧廠簾(簾鑰簾醖蓋蓋膚糧醖獵) = 選蓋選繭夢顧鏇鹽夢範糧憲獵醖憲範醖夢願膚 (觸簾鬱製夢鹽鬱壓夢壓 ) 更多	不佳	2022-09-12
				Sunitinib 50 mg or Cabozantinib 60 mg	顧廠範製遞構遞糧廠簾(簾鑰簾醖蓋蓋膚糧醖獵) = 糧獵積襯憲糧獵鑰蓋鏇糧憲獵醖憲範醖夢願膚 (觸簾鬱製夢鹽鬱壓夢壓 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO 001, ESMO2022) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	783	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	選顧壓憲蓋鏇繭簾觸觸(膚鏇餘範製選廠蓋顧壓) = 艱選觸選壓鑰鹹膚積壓夢鑰鑰遞遞網壓築艱簾 (窪簾願網艱顧糧鹽糧遞 ) 更多	不佳	2022-09-10
				Nivolumab 360 mg	選顧壓憲蓋鏇繭簾觸觸(膚鏇餘範製選廠蓋顧壓) = 範觸築願繭壓齋餘願醖夢鑰鑰遞遞網壓築艱簾 (窪簾願網艱顧糧鹽糧遞 ) 更多