贝培阿地白介素(Bempegaldesleukin) - 药物靶点：IL-2R_在研适应症：肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

白细胞介素

别名

BEMPEG、Bempegaldesleukin (USAN/INN)、Bempegaldesleukinum

+ [3]

靶点

IL-2R

作用机制

IL-2R激动剂(白细胞介素-2受体复合体激动剂)

治疗领域

肿瘤呼吸系统疾病皮肤和肌肉骨骼疾病+ [1]

在研适应症

肉瘤黑色素瘤非小细胞肺癌+ [3]

非在研适应症

晚期癌症晚期恶性实体瘤晚期肾细胞癌+ [31]

原研机构

Nektar Therapeutics

在研机构

Nektar Therapeutics

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

非在研机构

Bristol Myers Squibb Co.

Pfizer Inc.

百时美施贵宝（中国）投资有限公司

+ [2]

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)暂停

特殊审评孤儿药 (美国)

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序列信息

Sequence Code 720

来源: *****

关联

22

项与贝培阿地白介素相关的临床试验

NCT04969861 / Terminated临床2/3期

A Phase 2/3, Randomized, Open-label Study to Compare Bempegaldesleukin Combined With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in First-Line Treatment of Patients With Metastatic or Recurrent Head and Neck Squamous-Cell Carcinoma With PD-L1 Expressing Tumors (PROPEL-36)

This is a multicenter, randomized, open-label, Phase 2/3 study that will evaluate the efficacy and safety of bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214) combined with pembrolizumab compared with pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent or metastatic HNSCC with positive PD-L1 expression (CPS ≥ 1).

开始日期2022-03-09

申办/合作机构

Nektar Therapeutics

[+2]

NCT04936841 / Terminated临床2期

Phase II Study of Bempegaldesleukin (NKTR-214) Together With Palliative Radiation and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC)

This trial will evaluate safety and efficacy of the combination of anti-PD1, NKTR-214, and palliative radiation therapy in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Twenty-four participants will be enrolled to evaluate the efficacy of this combination.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

University of Wisconsin Madison

[+1]

NCT04730349 / Terminated临床1/2期

Phase 1/2 Study of Bempegaldesleukin in Combination With Nivolumab in Children, Adolescents, and Young Adults With Recurrent or Refractory Malignancies (PIVOT IO 020)

The purpose of this study is to first, in Part A, assess the safety, tolerability and drug levels of Bempegaldesleukin (BEMPEG) in combination with nivolumab and then, in Part B, to estimate the preliminary efficacy in children, adolescents and young adults with recurrent or treatment-resistant cancer.

开始日期2021-06-03

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

[+1]

100 项与贝培阿地白介素相关的临床结果

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100 项与贝培阿地白介素相关的转化医学

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100 项与贝培阿地白介素相关的专利（医药）

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40

项与贝培阿地白介素相关的文献（医药）

2024-10-01·UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS

Bempegaldesleukin plus nivolumab in first-line advanced/metastatic urothelial carcinoma: Results from a phase II single-arm study (PIVOT-10)

Article

作者: De Giorgi, Ugo ; Siefker-Radtke, Arlene O ; Sridhar, Srikala S ; Qureshi, Anila ; Bilen, Mehmet A ; Järvinen, Riikka ; Peer, Avivit ; Balar, Arjun ; Koshkin, Vadim S ; Harputluoğlu, Hakan ; Loriot, Yohann ; Wang, Tianhua ; Poushnejad, Shermeen ; Zalevsky, Jonathan ; Tagliaferri, Mary A. ; Bilen, Mehmet A. ; Vasiliev, Aleksandr ; Penkov, Konstantin ; Huddart, Robert A. ; Castellano, Daniel ; Tagliaferri, Mary A ; Koshkin, Vadim S. ; Huddart, Robert A ; Siefker-Radtke, Arlene O.

BACKGROUND:

In PIVOT-02, bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 cytokine prodrug, in combination with nivolumab (NIVO), a Programmed cell death protein 1 inhibitor, demonstrated the potential to provide additional benefits over immune checkpoint inhibitor monotherapy in patients with urothelial carcinoma, warranting further investigation. We evaluated BEMPEG plus NIVO in cisplatin-ineligible patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.

METHODS:

This open-label, multicenter, single-arm, phase II study enrolled patients with locally advanced/surgically unresectable or metastatic urothelial carcinoma and who were ineligible for cisplatin-based treatment. Patients received BEMPEG plus NIVO were administered intravenously every 3 weeks for ≤2 years or until progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was objective response rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed death ligand-1 (PD-L1) expression. Secondary endpoints included ORR and duration of response in the overall population. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were exploratory endpoints.

RESULTS:

One hundred and eighty-eight patients were enrolled; 123 patients were PD-L1 low (combined positive score [CPS] <10; 65.4%), 59 were PD-L1 high (31.4%; CPS ≥10), and 6 had PD-L1 status unknown (3.2%). ORR per blinded independent central review in patients with PD-L1-low tumors was 17.9% (95% confidence interval [CI] 11.6-25.8) while in all treated patients was 19.7% (95% CI 14.3-26.1). Median PFS and OS in the overall population were 3.0 months and 12.6 months, respectively. BEMPEG plus NIVO combination was well tolerated, with a safety profile similar to previously reported trials; no new or unexpected safety signals were reported.

CONCLUSIONS:

BEMPEG plus NIVO did not meet the efficacy threshold for ORR in patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and low PD-L1 expression.

2024-08-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Bempegaldesleukin Plus Nivolumab Versus Sunitinib or Cabozantinib in Previously Untreated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Phase III Randomized Study (PIVOT-09)

Article

PURPOSE:

Bempegaldesleukin (BEMPEG) is a pegylated interleukin (IL)-2 cytokine prodrug engineered to provide controlled and sustained activation of the clinically validated IL-2 pathway, with the goal of preferentially activating and expanding effector CD8+ T cells and natural killer cells over immunosuppressive regulator T cells in the tumor microenvironment. The open-label, phase III randomized controlled PIVOT-09 trial investigated the efficacy and safety of BEMPEG plus nivolumab (NIVO) as first-line treatment for advanced/metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) with intermediate-/poor-risk disease.

METHODS:

Patients with previously untreated advanced/metastatic ccRCC were randomly assigned (1:1) to BEMPEG plus NIVO, or investigator's choice of tyrosine kinase inhibitor (TKI; sunitinib or cabozantinib). Coprimary end points were objective response rate (ORR) by blinded independent central review and overall survival (OS) in patients with International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) intermediate-/poor-risk disease.

RESULTS:

Overall, 623 patients were randomly assigned to BEMPEG plus NIVO (n = 311) or TKI (n = 312; sunitinib n = 225, cabozantinib n = 87), of whom 514 (82.5%) had IMDC intermediate-/poor-risk disease. In patients with IMDC intermediate-/poor-risk disease, ORR with BEMPEG plus NIVO versus TKI was 23.0% (95% CI, 18.0 to 28.7) versus 30.6% (95% CI, 25.1 to 36.6; difference, –7.7 [95% CI, –15.2 to –0.2]; P = .0489), and median OS was 29.0 months versus not estimable (hazard ratio, 0.82 [95% CI, 0.61 to 1.10]; P = .192), respectively. More frequent all-grade treatment-related adverse events (TRAEs) with BEMPEG plus NIVO versus TKI included pyrexia (32.6% v 2.0%) and pruritus (31.3% v 8.8%). Grade 3/4 TRAEs were less frequent with BEMPEG plus NIVO (25.8%) versus TKI (56.5%).

CONCLUSION:

First-line BEMPEG plus NIVO for advanced/metastatic ccRCC did not improve efficacy in patients with intermediate-/poor-risk disease but led to fewer grade 3/4 TRAEs versus TKI.

2023-10-20·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

Bempegaldesleukin Plus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma: The Open-Label, Phase III PIVOT IO 001 Trial Results.

Article

作者: Muñoz Couselo, Eva ; Franke, Fabio ; Yang, Haisu ; Lebbe, Celeste ; Zhou, Ming ; Schenker, Michael ; Statkevich, Paul ; Pereira, Caio ; Khushalani, Nikhil I ; Rojas, Carlos ; Meier, Friedegund ; Gogas, Helen ; Quéreux, Gaëlle ; Bronzon Damian, Fernanda ; Diab, Adi ; Curti, Brendan D ; Sznol, Mario ; Arriaga, Yull ; Perfetti, Aldo ; Tagliaferri, Mary A ; Ravimohan, Shruthi ; Sandhu, Shahneen ; Long, Georgina V ; Ciuleanu, Tudor E ; Larkin, James ; Ascierto, Paolo A

PURPOSE:

Despite marked advances in the treatment of unresectable or metastatic melanoma, the need for novel therapies remains. Bempegaldesleukin (BEMPEG), a pegylated interleukin-2 (IL-2) cytokine prodrug, demonstrated efficacy in the phase II PIVOT-02 trial. PIVOT IO 001 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03635983) is a phase III, randomized, open-label study that builds on the PIVOT-02 results in first-line melanoma.

METHODS:

Patients with previously untreated, unresectable, or metastatic melanoma were randomly assigned 1:1 to receive BEMPEG plus nivolumab (NIVO) or NIVO monotherapy. Primary end points were objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) by blinded independent central review and overall survival (OS). Secondary and exploratory end points included additional efficacy measures, safety, and pharmacokinetics (PKs) and pharmacodynamics analyses.

RESULTS:

In 783 patients (n = 391, BEMPEG plus NIVO; n = 392, NIVO monotherapy), the median follow-up was 11.6 months in the intent-to-treat population. The ORR with BEMPEG plus NIVO was 27.7% versus 36.0% with NIVO (two-sided P = .0311). The median PFS with BEMPEG plus NIVO was 4.17 months (95% CI, 3.52 to 5.55) versus 4.99 months (95% CI, 4.14 to 7.82) with NIVO (hazard ratio [HR], 1.09; 97% CI, 0.88 to 1.35; P = .3988). The median OS was 29.67 months (95% CI, 22.14 to not reached [NR]) with BEMPEG plus NIVO versus 28.88 months (95% CI, 21.32 to NR) with NIVO (HR, 0.94; 99.929% CI, 0.59 to 1.48; P = .6361). Grade 3-4 treatment-related adverse events (AEs) and serious AE rates were higher with the combination (21.7% and 10.1%, respectively) versus NIVO (11.5% and 5.5%, respectively). BEMPEG PK exposure and absolute lymphocyte count changes after BEMPEG plus NIVO were comparable between PIVOT IO 001 and PIVOT-02.

CONCLUSION:

The PIVOT IO 001 study did not meet its primary end points of ORR, PFS, and OS. Increased toxicity was observed with BEMPEG plus NIVO versus NIVO.

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项与贝培阿地白介素相关的新闻（医药）

2024-12-13

·研发客

MNC预付超10亿美元收购的管线进展如何？ | 第一现场

近日，诺华与PTC Therapeutics就口服亨廷顿蛋白 (HTT) mRNA剪接调节剂PTC518达成一项全球许可合作协议。诺华将支付10亿美元预付款，后续还有最多可达19亿美元的里程碑付款。 PTC518的PIVOT-HD II期研究目前正在进行中，预计在明年上半年完成。据诺华的新闻稿，PTC518有潜力成为第一款亨廷顿舞蹈症（HD）的口服药物。此前，因潜在的周围神经病变等副作用，诺华放弃了HD候选产品branaplam的开发。据BioCentury统计，自2009年以来，包括诺华在内，还有BMS、默沙东、罗氏和辉瑞都曾以超10亿美元的预付款来收购单一管线，这些管线的命运喜忧参半。其中，预付款最高的是2018年BMS与Nektar Therapeutics的交易，BMS向Nektar支付了18.5亿美元的预付款，双方计划就CD122偏向型激动剂bempegaldesleukin（NKTR-214）开展全球开发和商业化合作。后来双方开展了NKTR-214联合Opdivo治疗包括膀胱癌、肾癌和黑色素瘤等在内的多项临床研究，然而最终因临床结果不理想这些联合研究项目被终止了。同样以失败告终的还有默沙东与Seattle Genetics（后更名为Seagen）的交易。在该笔2020年达成的交易中，默沙东支付了16亿美元的预付款，交易总额超过了BMS与Nektar的交易，为42亿美元。该交易涉及的产品为针对LIV-1的ADC产品ladiratuzumab vedotin，双方就该产品探索作为单一疗法和联合Keytruda治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其它表达LIV-1的实体瘤的潜力。去年8月，默沙东计划终止该项目。据Fierce报道，默沙东曾有意向收购Seagen，但由于双方就收购价格没有达成一致，最终辉瑞以430亿美元收购了该公司。虽然Seagen当时的声明指出，同默沙东的合作协议仍然有效，默沙东后来依然取消了该产品开发的优先级。另外2笔交易为罗氏/Sarepta Therapeutics和辉瑞/Arvinas，首付款分别为11.5亿美元和10亿美元。幸运的是，交易涉及的Elevidys已经上岸，vepdegestrant可能很快将上岸。今年6月，美国FDA批准扩大Sarepta的基因疗法Elevidys的适应症，用于≥4岁杜氏肌营养不良症（DMD）患者。据此前双方达成的协议，罗氏持有该产品美国之外的全球权益。 Arvinas的vepdegestrant是一款PROTAC产品，今年2月，该产品获得了FDA 快速通道认定。据辉瑞官网的信息，目前其针对ER+/HER2-转移性乳腺癌的3期VERITAC-2研究正在评估vepdegestrant作为单药在二线治疗中的疗效，正在进行的3期VERITAC-3研究正在评估vepdegestran与palbociclib联用在一线治疗中的疗效。此外，辉瑞还在探索vepdegestrant与abemaciclib、ribociclib、samuraciclib、everolimus以及辉瑞的新型CDK4抑制剂PF-07220060联用的可行性。总第2277期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

并购信使RNA临床3期蛋白降解靶向嵌合体基因疗法

2024-11-11

·生物制药小编

IL-2先驱活命

近日，Nektar Therapeutics宣布达成最终协议，将其位于Huntsville工厂出售给私募股权公司Ampersand Capital Partners，总价为9000万美元。据协议，Nektar将获得7000万美元现金付款，以及一家Ampersand新成立的投资组合公司价值2000万美元的股权。交易完成后，Nektar将有权任命该投资组合公司的一名董事会成员，并且Huntsville工厂的所有员工都将在新的投资组合公司工作。这笔交易预计将于12月初完成。把Huntsville工厂卖出，是Nektar面临倒闭的自救方案。2022年，公司因偏向型IL-2的上溃败而元气大伤，进行了70%的大裁员，现金跑道只能维持公司运营至2025年。这次卖掉Huntsville工厂所获得资金可将现金跑道延长至2026年第四季度。 IL-2的大溃败 Nektar是IL-2领域最为领先的玩家，也是偏向型IL-2的领导人。 Nektar开发的IL-2偏向型激活剂NKTR-214在2017年SITC会议上的首次亮相就博得了广泛关注。在黑色素瘤中，NKTR-214联合PD—1实现了64%（7/11）的ORR，这一惊艳的数据不但促成了与BMS高达36亿美元的合作，也推动了Nektar身价的水涨船高。无论是惊艳的临床数据，还是BMS的巨资押注，都让大家对NKTR-214充满了期待。但之后NKTR-214的ORR一路下滑，推至Ⅲ期临床后再无临床优势。 2022年3月，NKTR-214+OpdivoⅢ期临床PIVOT IO-001宣告了失败，该临床的失败也直接导致了所有IL-2+Opdivo临床试验的终止，随即BMS宣布终止合作。与BMS合作关系的破裂也触发了70%的大裁员，甚至于随后寻求与PureTech Health合并的邀约也被对方婉拒，成了没人愿接手的烫手山芋。除了NKTR-214之外，Nektar在另外一款IL-2管线NKTR-358也遭遇了挫败。鉴于IL-2的双面性，Nektar也尝试了另一条与NKTR-214完全相反的技术路线——选择性激活Treg型IL-2（NKTR-358），用以治疗自身免疫病。作为这一技术的先锋，Nektar同样经历了失败。 2023年2月，Nektar的NKTR-358治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱ期临床宣告失败，未能达到试验的主要终点和关键次要终点，受此消息影响，Nektar的股价大跌近50%。这一结果也导致其合作方礼来在两个月后（2023年4月）宣布终止合作。紧接着在同月，Nektar进行了二次重组，包括解雇了位于San Francisco研发中心60%的员工，公司管理层进行了大幅变动。还有什么管线？目前Nektar还有四条管线在研，两个临床阶段管线—NKTR-358和NKTR-255，两个临床前管线PEG-CSF Protein和NKTR-0165。 NKTR-358的系统性红斑狼疮的适应症因为Ⅱ期临床失败已经被放弃了，目前有两个适应症—特应性皮炎和斑秃临床推进，均处于临床Ⅱ期阶段。另一个重点管线是IL-15受体激动剂NKTR-255，最快的适应症推进到临床Ⅱ/Ⅲ期阶段。近日，Nektar公布了NKTR-255联用CD19/22双特异性CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的临床Ⅰ期数据。数据显示：联合治疗方案在12个月时的无复发/无进展生存率是CAR-T治疗历史对照的两倍（67% vs 38%），9名患者中有8名获得完全缓解，均未检测到MRD。这些管线都需要资金来进行临床推进，试图寻求生路的Nektar这两年也一直无人问津，眼看现金耗尽，这次只好把厂卖掉为寻求一线生机。参考出处： https://www.fiercepharma.com/pharma/beleaguered-nektar-pads-wallet-90m-manufacturing-plant-sale-ampersand#:~:text=In%20a%20deal%20expected%20to%20close%20on%20Dec.,Partners%20for%20a%20total%20value%20of%20%2490%20million. https://www.fiercebiotech.com/biotech/after-lupus-setback-nektar-sticks-immunology-lays-70-hometown-workforce https://ir.nektar.com/node/21481/pdf合并遭拒，寒冬下Nektar前路未卜礼来闹“乌龙”，IL-2上Nektar翻盘有了丁点希望

临床3期临床2期申请上市临床结果引进/卖出

2024-06-17

·CPHI制药在线

首个免疫细胞因子产品申报上市，冲击千亿美元市场

关注并星标CPHI制药在线近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。 Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15 白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。 IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。 Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。图片来源：信达生物官网 Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子值得一提的是，近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。参考来源： 1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期

100 项与贝培阿地白介素相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11669	贝培阿地白介素	-	DB15140

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
头颈癌转移	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	美国	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	奥地利	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Merck Sharp & Dohme Corp.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	Nektar Therapeutics	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	希腊	SFJ Pharmaceuticals, Inc.	2022-03-09
头颈癌转移	临床3期	意大利	Nektar Therapeutics	2022-03-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03835533 (PORTER, CTgov)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	43	Nivolumab (Cohort A, B+NKTR-214 (Cohort A) (Cohort A: NKTR-214 + Nivolumab)	憲遞願獵膚壓淵遞膚網(膚淵糧積鏇鹹艱簾夢範) = 壓簾淵廠築艱簾齋願網觸簾窪壓襯衊觸構築餘 (遞衊簾夢淵構醖網壓淵, 艱遞築選觸襯壓憲觸鬱 ~ 築窪網壓繭網範範鏇蓋) 更多	-	2024-04-12
				Stereotactic body radiation therapy (SBRT) (Cohort B)+Poly-ICLC (Cohort B)+Nivolumab (Cohort A, B+C) (Cohort B: SBRT + CDX-301 + Poly-ICLC + Nivolumab)	憲遞願獵膚壓淵遞膚網(膚淵糧積鏇鹹艱簾夢範) = 糧衊遞鹽範製鏇顧鹹廠觸簾窪壓襯衊觸構築餘 (遞衊簾夢淵構醖網壓淵, 糧鏇醖鹹觸願觸獵淵範 ~ 觸鏇遞遞鑰艱獵鏇衊鬱) 更多
NCT04410445 (PIVOT-12, CTgov)	临床3期	皮肤黑色素瘤	765	Nivolumab (Nivolumab)	範築築構積積衊構顧範(遞壓選築構獵獵獵顧窪) = 醖遞衊簾壓壓憲鬱願觸蓋繭選遞鹽築夢糧餘觸 (鑰廠鏇觸範繭簾鬱蓋築, 憲鹽簾鑰糧壓構鹹淵選 ~ 餘夢鹹艱鬱觸襯醖繭鑰) 更多	-	2023-04-21
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin (NKTR-214) + Nivolumab)	鹹簾願鏇淵顧鏇選範醖(構淵襯齋淵壓願構壓簾) = 積製夢醖衊遞獵蓋願醖願糧構淵築顧鑰壓齋積 (艱蓋餘鏇艱衊積糧餘簾, 蓋鬱襯夢願膚醖顧廠鏇 ~ 壓糧願蓋憲顧鑰顧選廠) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, CTgov)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	623	nivolumab+bempegaldesleukin (Combination of Bempegaldesleukin + Nivolumab)	淵鏇淵觸構膚繭鑰築構(衊齋繭鹽築簾積齋醖餘) = 窪膚憲築衊鑰獵鬱襯鏇醖醖網觸糧鏇觸窪鬱淵 (顧壓齋襯顧蓋選糧觸醖, 糧網簾糧壓顧蓋製醖壓 ~ 鏇顧窪願積鑰觸鹽觸製) 更多	-	2023-04-11
				cabozantinib+Sunitinib (Sunitinib or Cabozantinib)	淵鏇淵觸構膚繭鑰築構(衊齋繭鹽築簾積齋醖餘) = 夢網網顧鹹鏇壓襯網鹹醖醖網觸糧鏇觸窪鬱淵 (顧壓齋襯顧蓋選糧觸醖, 遞製獵繭鹹鹽淵觸願鏇 ~ 築獵鹽壓選窪衊觸顧襯) 更多
NCT04730349 (PIVOT IO 020, CTgov)	临床1/2期	室管膜瘤 \| 横纹肌肉瘤 \| 高级别胶质瘤 ... 更多	15	Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (4.5 mg/kg))	衊醖鏇餘醖鹽鹹積襯襯(範簾範製積簾淵網夢鏇) = 窪網積淵醖鹹淵艱顧構鑰壓蓋鏇獵壓夢願衊獵 (網獵齋窪範鹽簾獵獵鏇, 鑰蓋衊廠獵齋蓋憲積餘 ~ 壓鹽憲艱鬱醖遞繭獵齋) 更多	-	2023-03-24
				Nivolumab+Bempegaldesleukin (Part A: Bempegaldesleukin (0.006 mg/kg)+ Nivolumab (360 mg))	衊醖鏇餘醖鹽鹹積襯襯(範簾範製積簾淵網夢鏇) = 鹹網網膚範餘窪鏇鹽壓鑰壓蓋鏇獵壓夢願衊獵 (網獵齋窪範鹽簾獵獵鏇, 積衊廠範襯鏇製醖簾製 ~ 淵獵製鏇鏇淵廠鏇選憲) 更多
NCT04969861 (CTgov)	临床2/3期	转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 复发性头颈癌 \| 头颈癌转移	1	Bempegaldesleukin+pembrolizumab (BEMPEG + Pembrolizumab)	糧鹹繭範鹹膚鏇獵顧繭(顧齋齋淵壓築積襯窪淵) = 願襯膚憲襯鑰繭顧鏇膚繭願夢廠鹽觸構築觸齋 (窪窪觸艱鹹鏇簾廠範鹹, 製窪顧鬱鹽憲構鹽蓋壓 ~ 衊壓構構繭鹹膚鑰齋蓋) 更多	-	2022-12-15
				pembrolizumab (Pembrolizumab Monotherapy)	糧鹹繭範鹹膚鏇獵顧繭(顧齋齋淵壓築積襯窪淵) = 淵觸製餘觸觸淵繭壓壓繭願夢廠鹽觸構築觸齋 (窪窪觸艱鹹鏇簾廠範鹹, 遞艱膚窪簾鏇構蓋鑰選 ~ 齋糧積壓壓壓鑰壓餘窪) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO-001, SITC2022)	临床3期	不可切除的黑色素瘤 Tregs \| IFNÎ³	-	BEMPEG 0.006 mg/kg+NIVO 360 mg IV Q3W	範衊壓願糧鬱衊網艱鑰(築鏇衊壓顧觸蓋糧範鏇) = 齋廠積顧艱夢鏇憲餘鏇糧觸艱鑰窪窪鏇鹹鑰製 (選獵壓鹹襯鏇簾醖顧鬱 ) 更多	不佳	2022-11-07
				NIVO 360 mg IV Q3W	範衊壓願糧鬱衊網艱鑰(築鏇衊壓顧觸蓋糧範鏇) = 襯衊顧窪範鏇觸構願遞糧觸艱鑰窪窪鏇鹹鑰製 (選獵壓鹹襯鏇簾醖顧鬱 ) 更多
NCT03729245 (PIVOT-09, ESMO2022) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	淵夢選糧餘糧襯鹽蓋鬱(築廠齋選範衊糧觸餘築) = 膚窪齋遞鬱蓋糧選襯餘鑰夢壓廠膚壓餘範構網 (餘衊鹽範襯選醖鏇淵鹹 ) 更多	非优	2022-09-12
				Sunitinib 50 mg or Cabozantinib 60 mg	淵夢選糧餘糧襯鹽蓋鬱(築廠齋選範衊糧觸餘築) = 遞築鑰願鬱鏇願製願夢鑰夢壓廠膚壓餘範構網 (餘衊鹽範襯選醖鏇淵鹹 ) 更多
NCT03635983 (PIVOT IO 001, ESMO2022) 人工标引	临床3期	黑色素瘤一线 BRAF Mutation	783	Bempegaldesleukin 0.006 mg/kg+Nivolumab 360 mg	積糧廠窪積鹽鏇鹹鑰餘(簾餘繭鹽顧鑰顧蓋衊簾) = 顧築壓鏇夢範醖遞憲鹽齋顧夢築獵鬱簾蓋築餘 (糧願簾製構鹹憲醖餘壓 ) 更多	不佳	2022-09-10
				Nivolumab 360 mg	積糧廠窪積鹽鏇鹹鑰餘(簾餘繭鹽顧鑰顧蓋衊簾) = 淵醖壓網膚積製範衊夢齋顧夢築獵鬱簾蓋築餘 (糧願簾製構鹹憲醖餘壓 ) 更多
NCT02983045 (PIVOT-02, Pubmed)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	41	Bempegaldesleukin plus Nivolumab	膚鹽獵憲齋製製遞鹹齋(築鬱顧廠獵夢憲醖壓網) = 築獵齋襯鏇衊膚膚壓壓窪鹽選範壓齋齋顧選窪 (築膚憲淵膚憲觸齋網膚 ) 更多	积极	2022-05-25
NCT03729245 (PIVOT-09, PipelineReview) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	623	Bempegaldesleukin+Nivolumab	襯衊遞構膚製觸糧廠蓋(鹽膚繭顧構鏇餘製簾齋) = bempegaldesleukin in combination with Opdivo did not meet the prespecified boundary for statistical significance in comparison to the tyrosine kinase inhibitor (TKI) control arm in the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) intermediate/poor-risk or all-risk populations 製積齋夢鹽壓醖蓋齋獵 (廠餘襯壓範築憲憲獵襯 ) 更多	不佳	2022-04-15
				Sunitinib Malate+Cabozantinib (s)-Malate