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100 项与 中国医学科学院北京协和医院 相关的临床结果
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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注长效生长激素制剂研究现状及进展来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期作者刘清扬,张娟,后子靖,康琛,刘鑫,张波,唐彦中国医学科学院北京协和医院;烟台毓璜顶医院;北京中医药大学东直门医院;河北医科大学第二医院摘要生长激素缺乏症是一种生长激素分泌障碍所导致的内分泌疾病,主要特征是生长激素水平不足,无法维持正常的生长和代谢。其病因可能为先天性或后天性的,儿童生长激素缺乏症主要特征为身材矮小、生长障碍;成人生长激素缺乏症临床表现往往呈非特异性。目前标准治疗方案是使用外源性生长激素替代治疗,以短效重组人生长激素的使用最为常见,但需要每日皮下注射,会导致依从性差和疗效下降。长效生长激素制剂可减少给药注射频率,提高依从性和疗效,多种长效生长激素制剂目前处于不同的开发阶段。本文就长效生长激素制剂的研究现状和最新进展进行综述,以期为长效生长激素的使用提供参考。关键词生长激素缺乏症;生长激素;长效生长激素;激素替代治疗_正文_重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)每日皮下注射治疗生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)的长期安全性和有效性已得到充分研究[1-2]。然而,由于需要每天注射,维持最大限度的治疗依从性具有挑战性,依从性不佳会导致临床疗效下降,与每日注射的生长激素(growth hormone,GH)治疗相比,每周注射一次长效生长激素(long⁃acting growth hormone,LAGH)的治疗方案可提供更大便利性、耐受性和依从性[3]。本文介绍了不同LAGH类型、研究进展及潜在存在的安全问题,以期为更全面、更清楚地了解该领域的研究状况提供参考。1GHGH是由人脑垂体前叶中的GH细胞合成、存储和分泌的一种由191个氨基酸组成的非糖化多肽,分子量约为22kDa,全天以脉冲形式分泌,白天有几个高峰,睡眠时脉冲次数增加[4]。GH的合成和释放主要受下丘脑所分泌的生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)和生长激素释放抑制激素正⁃负向调控[5]。大多数生理作用是通过GH⁃IGF轴来实现的,GH分泌后被运输到全身,通过GH受体(growth hormone receptor,GHR)几乎在身体的每个细胞发挥作用,既可直接与靶细胞中的GHR结合,刺激靶细胞生长,又可经胰岛素样生长因子(insulin⁃like growth factor,IGF⁃1)介导,作用于肝脏、骨骼肌、脂肪等多个靶器官[6]。在靶器官(如肝脏)和外周组织(如骺板)中,GH诱导产生IGF⁃1,肝脏是IGF⁃1的主要来源,IGF⁃1通过负反馈循环调节内源性GH的产生,而组织来源的IGF⁃1同时以自分泌和旁分泌的方式起作用[7]。GH和IGF⁃1协同发挥作用,IGF⁃1增强GH的合成代谢作用,同时对抗GH的高血糖和脂肪分解作用。GH具有广泛的生理学效应,其主要功能为促进身体生长和发育,此外还参与蛋白质、脂类和碳水化合物代谢及功能调节[8]。GH不同于类固醇激素,不会产生糖皮质激素或性激素样的不良反应。自20世纪50年代以来,GH的来源经历了尸源垂体提取、大肠杆菌合成、酵母菌合成、哺乳动物细胞重组DNA技术合成、基因重组修饰合成等不同阶段[9]。随着GH来源的增多,其适应证也逐渐扩展,除最早于1985年被美国FDA批准治疗GHD之外,至今已获批用于10余种疾病的治疗,包括特纳综合征、努南综合征、Prader⁃Willi综合征、特发性矮小等[10]。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明【来源:凡默谷公众号】。2GHD GHD是由于下丘脑⁃垂体功能障碍导致GH合成或分泌不足,或由于GH结构异常或受体缺陷所导致的生长发育及代谢障碍的内分泌疾病[11]。儿童生长激素缺乏症(pediatric growth hormone defi⁃ciency,PGHD)主要表现为身材矮小、生长障碍;PGHD可以是先天性的(遗传、围产期损伤、畸形、身体创伤或垂体柄发育不良),也可以是后天的(肿瘤、手术、感染或放疗);可以是单独的,也可以合并其他垂体激素缺陷[12]。成人生长激素缺乏症(adult growth hormone deficiency,AGHD)临床表现呈非特异性,可表现为身体成分异常(体脂增加、体重减少、骨密度降低等)、基质代谢异常(血脂异常、胰岛素抵抗等)和心血管风险增加[13],AGHD根据起病年龄分为儿童期发病和成人期发病[14]。GHD的特征是GH水平不足,无法维持正常的生长和代谢,GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗,替代疗法应实现每日和内源性GH相同的组织分布和效果,同时保持GH水平和产生的IGF⁃1在生理范围内。GH替代时代始于1958年[15],随后,rhGH疗法被每天使用。研究表明,每日使用rhGH可提高GHD患者的身高增长速度并有效改善身体成分[16]。虽然GH治疗已经很成熟,但每日注射不方便,独立且无人监督的青少年不依从率高达66%~77%,会导致依从性差和疗效下降[17]。即使近年各方通过研制出方便注射的笔以及改良配方和保存方式等,期望改善注射体验、提高依从性,但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性差。LAGH势在必行,在这种情况下,人们开发了LAGH制剂,可以降低给药频率,从每周到每月不等[18],与每日注射的GH治疗相比,LAGH会提高便利性和依从性,从而提高临床疗效。3LAGH制剂LAGH制剂的制备方法可分为2种:①形成皮下贮库,使天然或改良的GH缓慢扩散到血管系统。②从皮下组织的输送部位迅速吸收,但从循环中缓慢消除[19]。可通过将未修饰的GH与延长技术[贮库、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)或前药]结合或以一种方式(白蛋白结合)修饰GH来延长GH的半衰期,从而减少给药频率[18-19]。1979年Lippe等[20]通过将垂体衍生的人GH加入明胶中以延长其半衰期,首次尝试开发LAGH制剂。1999年,首个LAGH制剂(nutropin depot)在美国获批并上市,但后来由于注射量大以及注射部位反应,最终退出市场[21]。此后,许多人尝试使用不同的方法来开发LAGH制剂,主要包括如下种类:贮库制剂、PEG化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段,目前有3种LAGH疗法已被批准用于PGHD治疗,其余则处于不同的临床试验阶段(见表1和图1)[22]。3.1 贮库/微球制剂微球(microspheres)是指药物溶解或分散在成球材料中形成的骨架型微小球形或类球形微粒,其粒径范围一般在1~300μm,可以实现蛋白类药物的缓慢释放,微球缓释剂是最早应用的LAGH延时技术。目前rhGH缓释微球主要以聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物[poly(lactic⁃co⁃glycolic acid),PLGA]、聚乳酸(polylactic acid,PLA)、透明质酸(hyaluronicacid,HA)等高分子作为微球骨架材料,将未修饰的GH进行包裹而制成LAGH[23]。1999年美国Genentech公司上市了首个将rh⁃GH包载在PLGA微球中的制剂nutropin depot[24],在美国获批治疗PGHD,但由于非常黏稠,需要大口径的针注射,易在注射部位产生硬结、红斑,且PLGA逐渐降解产生疏水作用,导致rhGH失活和释放不完全等,于2004年退市。LB03002是一种含有rhGH的HA缓释微球,在中链MCT油中重组,组织透明质酸酶分解微球,缓慢释放GH。2012年发表的一项为期3年的临床试验表明,青春期前未经治疗的GHD儿童皮下注射剂量为0.5~0.7mg·kg-1·周-1的LB03002,与每日皮下注射rhGH相比,具有相似的疗效和更高的安全性[25]。LB03002在韩国上市并获批治疗PGHD,虽2013年在欧洲获得批准,但由于3年没有在欧洲上市,其在欧洲的授权失效。3.2 PEG化合物PEG是一种无毒、无活性和高度亲水的生物惰性且无免疫原性化合物,对rhGH进行PEG化修饰,可增加溶解度、降低毒性、延长循环半衰期[26]。早期PEG⁃GH水凝胶由交联PEG单体形成,具有不理想的高初始爆发治疗效果[27]。用碳氟化合物端基修饰PEG可获得更好的缓释形式[28]。临床研究表明,Ambrx公司生产的ARX201可以提高和维持AGHD患者的血清IGF⁃I水平[29],但在临床前实验中发现PEG在食蟹猴的脉络膜丛室管膜细胞内积聚[30],相关药物停止研发。研究发现多个早期研发的PEG⁃GH会导致注射部位脂肪萎缩,这认为与高分子量LAGH在皮下贮库位置的延迟吸收有关[31]。金赛增(Jintrolong®)是我国长春金赛药业有限责任公司研发的一种将支链PEG分子与rhGH的氨基结合的PEG化rhGH长效制剂,于2014年在我国获批用于PGHD,成为首个用于PGHD的PEG化rhGH长效制剂[32]。Ⅰ期临床试验结果表明,12例GHD儿童单次给药后,血清IGF⁃1水平升高并能持续1周,与每日持续注射rhGH无显著差异[33]。金赛增具有更长的半衰期和较低的血浆清除率且无明显的rhGH蓄积,多项临床试验肯定了其安全性和有效性[32,34-35]。尽管PEG化修饰rhGH技术已经较为成熟,但长期给药可能会存在一些潜在不良影响。在临床前灵长动物研究中,主要潜在不良影响是出现细胞空泡化[30],在后续的临床研究中发现IGF⁃1水平升高、影响机体代谢状态等[32,34]。未来应更多地关注大剂量PEG化rhGH长效制剂治疗安全性。3.3 前药技术(transient conjugation技术,TransCon技术)TransCon指的是“暂时连接”,通过将原形药物与惰性载体临时连接起来的技术[36],将未经修饰的原形药物以可控的速度缓释,延缓药品在体内的代谢与排泄的速率。TransCon分子包括3个部分:未经修饰的原形药物、保护原形药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构。当3个部分结合后,惰性载体分子可以使得原形药物失活并使其免受清除。当注射至人体内,在生理条件的pH和体温下,有活性的、未经修饰的原形药物将以可控的方式在1周内缓慢释放出来,抵达靶器官与受体结合后激活一系列信号转导进而发挥治疗作用,而惰性载体分子和连接体结构经肾脏清除[37-38]。lonapegsomatropin是全球唯一采用TransCon技术开发的一种非活性前药,由天然的、未修饰的rhGH通过瞬态连接剂共价连接到惰性载体分子甲氧基聚乙二醇(mPEG)上(见图2),通过最大限度减少肾排泄和受体结合的屏蔽效应,延长GH在体内的循环时间,使GH的半衰期为25h,允许每周给药1次[39]。lonapegsomatropin⁃tcgd于2021年8月25日在美国首次获批治疗PGHD,并以Skytrofa®的商品名上市,适用于年龄≥1岁及体重≥11.5kg且因内源性GH分泌不足而导致生长受限的儿童患者,建议每周服用一次0.24mg·kg-1的剂量[40-41]。lonapegsomatropin的Ⅰ期临床试验结果表明其耐受性良好,无结合抗体形成,血清GH和IGF⁃1水平与每日持续注射rhGH测量相当[43]。多个临床试验已证明对PGHD(Ⅱ期和Ⅲ期临床试验)和AGHD(Ⅱ期临床试验)有积极的疗效和良好的安全性。一项包含37例AGHD和53例未经治疗的PGHD的Ⅱ期临床试验显示,每周使用lonapegsomatropin和每日使用rhGH的安全性和有效性相似[42,44]。为期26周的Ⅲ期临床试验fliGHt Trial[45]纳入了146例GHD儿童(其中143例之前曾接受过每日rhGH治疗),所有受试者每周给药1次lonapegsomatropin(0.24mg·kg-1·周-1)来评价其安全性、耐受性,结果表明lonapegsomatropin具有良好的耐受性,并保持了日常rhGH的已知安全性。heiGHt研究[46]纳入了161例既往未治疗的GHD儿童,以2∶1的比例随机分为每周1次lonapegsomatropin治疗组(0.24mg·kg-1·周-1皮下注射,n=105)或每日1次GH治疗组(34μg·kg-1·d-1皮下注射,相当于0.24mg·kg-1·周-1,n=56),疗程52周,结果表明,lonapegsomat⁃ropin组较每日rhGH组具有非劣效性和优越性,并具有相似的安全性。enliGHten试验[47]是一项长期开放性研究,是此前heiGHt研究和fliGHt研究的扩展性研究,主要评估每周1次lonapegsomatropin治疗PGHD的长期有效性和安全性。研究结果显示,接受lonapegsomatropin治疗长达2年的受试者身高持续改善并接近父母的平均身高,安全性与每日rh⁃GH相当,包括相似的不良事件水平、耐受性和稳定的BMI。此外,研究发现与注射器/针筒给药相比,lonapegsomatropin注射装置的局部反应更少。3.4 非共价白蛋白结合生长激素延长药物半衰期的一种方法是增加其对常见血清蛋白(如白蛋白)的亲和力,somapacitan是一种可逆白蛋白结合的LAGH衍生物,由天然的rhGH经过修饰以增强其与血浆白蛋白的结合,延长半衰期,使其适合每周1次给药[48]。这是一项成熟的技术,已成功用于长效胰岛素地特胰岛素。2020年8月,somapacitan被美国FDA批准治疗AGHD,2021年1月在日本获批,2021年4月在欧洲获批。Ⅰ期临床试验结果显示somapacitan与每日rhGH有相当的耐受性和血清IGF⁃1水平[49]。Johannsson等[50]开展的一项为期26周的Ⅲ期随机对照试验证明somapacitan耐受性良好,未发现安全问题,且给药更方便。3.5 融合蛋白融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他蛋白(融合伴侣)融合而产生的新型蛋白。融合蛋白可延长rhGH的半衰期并减少清除,但可能会显著增加分子量影响组织穿透性。人们目前已经开发了多种融合蛋白技术,例如免疫球蛋白融合技术[Fc融合、可变片段(Fv)融合等]、HSA融合技术、XTEN融合技术及CTP(carboxyl terminal peptide)融合蛋白技术等[19]。Kim等[51]通过将rhGH融合到由IgD和IgG4组成的复合Fc片段中制备得到的新型rhGH 长效化制剂(GX⁃H9)。Ku等[52]报道一项临床试验结果显示其具有相当的疗效和接受的耐受性且没有发现显著的免疫原性。somatrogon是rhGH与人绒毛膜促性腺激素(hCG)β亚基的28个羧基末端残基嵌合的产物[53],Ⅱ期临床试验表明somatrogon每周1次给药与每日rhGH给药有相当疗效和安全性[54]。PGHD相关的Ⅲ期临床试验正在进行。TV1106[55]和VRS⁃317[56]因疗效不佳和存在安全性隐患等终止相关研发。4LAGH制剂潜在安全性问题与目前每日给药的rhGH制剂相比,LAGH制剂可明显改善患者对药物的依从性,虽然多个临床试验显示了LAGH制剂同每日给药的rhGH制剂有相当的耐受性和安全性,但因LAGH制剂的临床试验是短期的,且由于GH作用延长的机制和持续时间的延长,可能存在额外的安全风险,因此临床监测LAGH制剂长期不良反应非常重要。在接受LAGH制剂治疗的患者中,最常见的不良事件包括注射部位瘙痒、贫血、甲状腺功能减退、发热、皮疹、头痛和呕吐等[57]。鉴于LAGH的非生理性特征,新的安全性问题已经提出,已经确定了一些与LAGH制剂相关的潜在安全性问题[58]:①GH和/或IGF⁃1的生理上升高。②GH的谷浓度高于正常生理水平。③波动的IGF⁃1水平。④GH缺乏生物活性时IGF⁃1升高。⑤由于产品独特的生物学特征而导致的非生理性组织分布等。GH水平长期升高可能诱导超生理性血清IGF⁃1水平并诱导医源性肢端肥大症、肿瘤和葡萄糖耐受不良[18]。然而令人欣慰的是,迄今为止在众多已发表的临床试验中,这些担忧还没有得到任何强有力的实证,由于每个单独的LAGH制剂都有其独特的药动学和药效学特征,因此在用药过程中应严密监测IGF⁃1、甲状腺水平、血糖、血脂以及选择性地检查相关肿瘤标志物等指标。5小结GHD是由于GH合成或分泌不足导致的罕见内分泌疾病,数十年以来,GHD的常规治疗方法是每日1次rhGH皮下注射,并已被证明可以恢复纵向生长,分别改善PGHD和AGHD患者的身体成分和生活质量,不良反应相对较少。然而,每天注射对一些患者来说可能是不方便和痛苦的,导致依从性和疗效下降。LAGH制剂相对于每日注射rhGH而言是一种进步,多种LAGH制剂目前处于不同的开发阶段,可以将rhGH注射频率从每天降低到每周或每月,为儿童和成人患者提供更好的接受性、耐受性和治疗灵活性。LAGH制剂的分子质量和离子电荷等属性可能会影响LAGH进入靶组织,导致疗效和安全性的差异。在LAGH给药后,血清GH峰值和谷值以及IGF⁃1水平可能会因GH延长机制而变化。GH和IGF⁃1的短暂升高与疗效和安全性的关系仍有待阐明,需要进行长期监测。参考文献详见《中国新药杂志》 2024年 第33卷第3期文章信息源于公众号凡默谷,登载该文章目的为更广泛的传递行业信息,不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有,文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权,若无意侵犯版权,请联系小编删除。学如逆水行舟,不进则退;心似平原走马,易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读
「 本文共:15条资讯,阅读时长约:3分钟 」今日头条默沙东FIC抗癌新药中国报产。默沙东缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂Belzutifan的5.1类化药上市申请获CDE受理,用于治疗von Hippel-Lindau(VHL)病相关肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。今年2月,该新药已被CDE纳入优先审评。Belzutifan是FDA批准的首个HIF-2α抑制剂,除上述适应症外,该产品还被批准用于治疗晚期肾细胞癌经治患者。国内药讯1.百济神州PD-1获批美国上市。百济神州PD-1抑制剂Tevimbra(tislelizumab,替雷利珠单抗)获FDA批准上市,这是该新药的首个美国上市许可,用于单药治疗既往接受过一线标准化疗、不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)。在Ⅲ期RATIONALE 302临床中,替雷利珠单抗在ITT人群的中位总生存期达8.6个月,降低死亡风险超过30%。在中国,该疗法已有12个适应症获批。2.恒瑞PD-1将亮相ELCC2024。恒瑞医药将在ELCC2024年会上公布其PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的CameL 3期研究5年长期随访结果。中位随访为65.2个月时,卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位总生存期(OS)为27.1个月,而化疗组的中位OS为19.8个月;两组5年OS率分别为31.2%和19.3%。此外,研究未发现新的安全信号,也没有发现卡瑞利珠单抗的长期暴露会产生累积毒性的明显证据。3.AZ酶替代疗法启动国际Ⅲ期临床。阿斯利康重组碱性磷酸酶ALXN1850在中国启动了两项国际(含中国)Ⅲ期临床,评估ALXN1850皮下给药治疗既往未接受过 Asfotase Alfa治疗的低磷酸酯酶症(HPP)儿童(2岁至<12岁)患者,以及青少年(≥12岁至<18岁 )和成年患者的有效性和安全性。两项研究的中国部分分别由首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀主任医师和中国医学科学院北京协和医院夏维波主任医师牵头开展。4.迈威妇科肿瘤ADC亮相SGO年会。迈威生物靶向Nectin-4的ADC创新药9MW2821在SGO年会上公布了其Ⅰ/Ⅱ期临床中宫颈癌队列的最新数据。在可评估患者中,9MW2821的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为40.54%和89.19%;在Nectin-4肿瘤细胞染色强度3+(Nectin-4 3+)患者中,ORR和DCR分别为50.00%和92.31%。9MW2821在宫颈癌治疗中安全性良好,有望为复发或转移性宫颈癌的治疗带来新的突破。5.诺和诺德地贫新药中国获批IND。诺和诺德1类化药etavopivat获国家药监局临床许可,拟开发治疗地中海贫血。etavopivat是Forma Therapeutics(已被诺和诺德收购)开发的一款选择性丙酮酸激酶-R(PKR)激动剂,已在Ⅰ期临床中显示出具有改善红细胞健康、增加血红蛋白含量、减少病患复发性血管闭塞危象(VOC)症状等潜力。此前,FDA已授予etavopivat快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格。国际药讯1.首款NASH新药获FDA批准上市。Madrigal公司口服选择性甲状腺激素受体(THR)-β激动剂Rezdiffra(resmetirom)获FDA加速批准上市,成为首款针对NASH基础病因的创新药,用于联合饮食和运动治疗患有中重度肝纤维化(F2至F3期)的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者。在Ⅲ期MAESTRO-NASH试验中,resmetirom(100mg)治疗52周后,患者肝脏脂肪水平平均降低51%;肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。2.Biohaven公司癫痫新药启动Ⅲ期临床。Biohaven公司针对癫痫、情绪障碍和疼痛开发的高选择性Kv7.2/7.3激活剂BHV-7000,在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项Ⅱ/Ⅲ期临床RISE 3研究,评估用于治疗成人难治性局灶性癫痫的有效性与安全性。Ⅰ期临床结果显示,BHV-7000与其他抗惊厥药物(ASM)相比,具有差异化和潜在的良好临床特征,其药代动力学数据支持Ⅱ/Ⅲ期临床采用每日一次的缓释制剂。该项目预计2025年8月完成。3.安进启动K药类似药Ⅲ期临床。安进生物类似药ABP 234在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项Ⅲ期临床,计划入组927例晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,评估ABP 234与Keytruda对比的治疗效果、药代动力学、安全性和免疫原性。该项试验预计2027年10月完成。经查询,Keytruda美国专利保护期至2028年,欧洲专利保护期至2031年,日本保护期至2032-2033年,中国专利保护期至2028年。4.罗氏引进现货型CAR-T获孤儿药资格。Poseida公司与罗氏开发靶向BCMA的同种异体CAR-T疗法P-BCMA-ALLO1获FDA授予孤儿药资格,用于治疗多发性骨髓瘤(RRMM)。Ⅰ期临床结果显示,在接受充分淋巴细胞耗竭的强化预治疗患者中,P-BCMA-ALLO1治疗的客观缓解率(ORR)为82%;在既往未接受过BCMA靶向双特异性T细胞衔接抗体治疗患者中,ORR则为100%。两家公司计划在AACR2024年会上公布更多P-BCMA-ALLO1最新数据。5.Asgard公司融资开发抗癌免疫疗法。Asgard公司宣布完成3000万欧元的A轮融资,以用于支持其潜在“first-in-class”、现货型基因疗法AT-108完成IND递交。AT-108是基于一种复制缺陷的腺病毒载体疗法,旨在将三种转录因子递送到肿瘤细胞中,通过重新编程癌细胞成为具有免疫原性的常规1型树突状细胞(cDC1s),以达到触发个体化和系统性的抗癌免疫反应。本轮融资由RV Invest和强生创新(JJDC)共同领投。6.BMS终止一项CTLA-4抗体前药合作。CytomX公司日前透露,百时美施贵宝已终止了双方在CTLA-4靶点方面的合作项目,不再继续开发CTLA4 probody(抗体前药)BMS-986288。受此消息影响,CytomX公司股价下跌,目前市值仅剩1.46亿美元。BMS-986288是基于CytomX公司专有probody平台开发的非岩藻糖基化伊匹木单抗,具有可增强抗原递呈细胞介导的T细胞引诱和调节性T细胞(Treg)调节的潜力。医药热点1.浙江HPV疫苗接种调整。据杭州日报3月16日报道,浙江省疾控中心明确调整HPV疫苗免疫程序。在9-14岁女性中,二价和九价疫苗可选择2剂次的免疫程序,即0、6月分别接种1剂次,间隔不小于5个月,也可选择3剂次的免疫程序;15-45岁女性中仍然只能选择接种3剂次的免疫程序。另外,目前已上市的HPV疫苗中,四价疫苗完成全程免疫均需接种3剂次。2.我国儿童青少年总体近视率下降。3月13日,国家疾控局发布最新监测数据显示:2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%,总体近视率较2021年(52.6%)下降0.7个百分点,与2018年全国近视摸底调查结果(53.6%)相比,下降1.7个百分点;在已经近视的学生中,轻、中、高度近视分别占53.3%、37.0%、9.7%,高度近视比例降低,我国近视防控工作取得积极成效。3.辉瑞首席执行官2023年薪酬下降35%。近日,辉瑞在一份监管文件中披露,其首席执行官(CEO)Albert Bourla 2023年薪酬为2156.21万美元,与2022年的3301.75万美元相比,下降35%。Albert Bourla薪酬的最大变化是非股权激励计划薪酬,从765万美元降为0,公司其他高管也均未获得此类奖项。2023年,该公司营收目标是688亿美元,但实际上只有585亿美元。评审动态 1. CDE新药受理情况(03月18日) 2. FDA新药获批情况(北美03月15日)股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.03%涨幅前三 跌幅前三硕世生物+11.98% 康华生物-6.56%正川股份+10.00% *ST太安-3.83%大理药业+9.99% 益方生物-3.15%【亚虹医药】产品APL-1702用于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验结果入选2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会(EUROGIN)和2024年美国妇科肿瘤学会年会(SGO),并均以大会口头报告的形式发布本研究关于疗效和安全性的核心数据。【百奥泰】将产品BAT2506(戈利木单抗)注射液和BAT2606(美泊利珠单抗)注射液在巴西以及其余拉丁美洲地区市场的独占的产品商业化权益有偿许可给teinCares。【恒瑞医药】公司及子公司药品HRS-1167片、阿得贝利单抗注射液、HRS2398片和注射用SHR-A1921获得药物临床试验批准通知书。 - The End -戳“阅读原文”,了解更多医药研发及股市资讯。
▎药明康德内容团队编辑中国药物临床试验登记与信息公示平台官网近日公示,阿斯利康(AstraZeneca)已经在中国启动了两项ALXN1850注射液的国际多中心(含中国)3期临床研究,分别用于治疗2~12岁低磷酸酯酶症儿童受试者、≥12岁的青少年和成人低磷酸酯酶症受试者。根据阿斯利康公开资料,ALXN1850(重组碱性磷酸酶)是正在研发中的新一代组织非特异性碱性磷酸酶酶替代疗法(ERT)。截图来源:中国药物临床试验登记与信息公示平台官网低磷酸酯酶症(HPP)是一种罕见单基因遗传性疾病,以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、血液及骨骼碱性磷酸酶(ALP)水平反常性减低为特征。HPP主要由ALPL基因突变引起,ALPL基因失活性突变导致组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)减少,其作用底物细胞外焦磷酸盐堆积,抑制羟基磷灰石形成,同时细胞外焦磷酸盐诱导骨桥蛋白产生,也对羟基磷灰石的形成起抑制作用,这是引起患者牙齿早发脱落和骨骼矿化异常的主要机制。根据《罕见病诊疗指南(2019年版)》,对于HPP患者,过度补充钙或维生素D可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症,而其骨骼病变并无获益。特异性的酶替代治疗是目前HPP最为有效的治疗方法。ALXN1850(efzimfotase alfa)正是一款组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)酶替代疗法。相比于阿斯利康早先的HPP疗法asfotase alfa,ALXN1850具有较长的半衰期,增加了酶活性、提高了生物利用度和体内暴露,并改善了制造过程。截图来源:参考资料[2]本次阿斯利康在中国启动了两项3期临床,分别为:1)一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究,在既往未接受过asfotase alfa治疗的低磷酸酯酶症儿童(2岁至<12岁)受试者中评价ALXN1850皮下给药相比于安慰剂的有效性和安全性,该研究中国主要研究者为首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀主任医师;2)一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3期研究,评估ALXN1850在既往未接受过asfotase alfa治疗的患有低磷酸酯酶症的青少年(≥12岁至<18岁 )和成年受试者中皮下给药的有效性和安全性,该研究中国主要研究者为中国医学科学院北京协和医院夏维波主任医师。参考资料:[1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. Retrieved Mar 7 , 2024. From https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/session/609[2] AstraZeneca Q4. Retrieved February 9, 2023, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2022/fy/Full-year-and-Q4-2022-results-presentation.pdf本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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