SanReno Therapeutics(Shanghai)Co.,Ltd

2026年3月19日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）官网一则简短的更新，为本已寒风凛冽的RIPK1靶点领域，再添一抹冰冷的注脚：其RIPK1抑制剂flizasertib，在一项旨在预防心脏手术相关急性肾损伤（AKI）的II期临床试验中，因中期分析显示"不可能成功"而被提前终止。 这已不是第一家倒下的巨头。自2018年以来，GSK、赛诺菲、BMS等全球顶尖药企，如同遭遇了同一道魔咒，其RIPK1管线在II期临床阶段接连溃败。据不完全统计，全球药企在这一靶点上投入的研发资金总额已高达14亿美元。 一个曾被誉为"下一个重磅炸弹"的明星靶点，为何演变成一场横跨近十二年的系统性研发灾难？当完美的临床前数据与残酷的临床失败形成鲜明反差，我们必须拷问：这场豪赌，究竟是靶点本身存在致命缺陷，还是我们赖以决策的临床前模型，从一开始就"说谎"了？ 十二年、五家巨头、全军覆没：这场溃败有多惨烈？ 图1：RIPK1抑制剂全球临床试验全景图（2014–2026）。各大药企管线布局、试验周期及最终失败状态，揭示了该靶点开发的系统性困境。数据来源：各公司公开披露及FierceBiotech。 ▌GSK：三项II期全线溃败，开创"先例" GSK是RIPK1领域的先行者，也是这场溃败风暴的开端。其候选药物GSK2982772在三项关键的II期临床试验中均宣告失败。在类风湿关节炎（RA）研究中，GSK2982772在DAS28-CRP、ACR20等核心疗效指标上与安慰剂相比均无显著差异，MRI评估的关节炎症指标（Synovitis、Bone Erosion、Osteitis）两组患者的改善趋势几乎完全重叠。在溃疡性结肠炎（UC）研究中，临床缓解率、内镜改善率等关键指标同样未能击败安慰剂。在斑块型银屑病研究中，PASI75应答率也未达标。三个截然不同的适应症，一致性的失败，直接导致GSK在2021年清空了其全部RIPK1管线。 图2A：GSK2982772（60mg，n=33）vs 安慰剂（n=18）在RA II期试验中的关节炎症MRI指标，三项指标均无统计学差异。来源：Weisel et al. (2021) Arthritis Research & Therapy 23:79, CC BY 4.0。 图2B：五大药厂RIPK1抑制剂研发年限与失败阶段对比（左），及GSK2982772 RA II期五项主要终点疗效数据（右）。数据来源：各公司公开披露及已发表文献。 ▌赛诺菲/Denali：七年合作，一场空 2018年，赛诺菲以1.25亿美元首付款+超10亿美元里程碑的总价，与Denali Therapeutics达成重磅合作，核心是开发能够穿透血脑屏障（BBB）的RIPK1抑制剂，攻克ALS、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。这场合作历经七年，以三个候选药物的相继失败告终：第一代DNL747因毒性在I期被迫降低剂量；第二代DNL758（SAR443122）在皮肤和肠道炎症适应症中未展现足够疗效；第三代DNL788（SAR443820）在ALS和多发性硬化症中同样失败。2026年1月29日，赛诺菲正式宣布终止整个合作。 ▌罗氏：最新的失败者，最深刻的教训 罗氏的flizasertib选择了急性肾损伤（AKI）这个理论上最"对口"的适应症——其核心病理机制正是RIPK1介导的肾小管上皮细胞坏死性凋亡。然而，2026年3月，II期临床被提前终止。AKI的失败，是RIPK1故事中最触目惊心的一笔。 如果连这个理论上最完美的适应症都失败了，那么第一代RIPK1抑制剂的命运几乎已经注定。这几乎宣告了整整一代药物的死刑。 动物模型"说谎"了吗？三道被系统性忽视的转化之墙 面对如此全面的溃败，一个尖锐的问题摆在所有人面前：究竟是RIPK1这个靶点本身"不可成药"，还是我们的研发工具和策略出了根本性问题？答案，藏在三道被系统性忽视的"转化之墙"之中。 图3：RIPK1参与的复杂信号通路，揭示了其在细胞存活、凋亡和坏死性凋亡中的核心调控作用，以及其"双面刃"特性的分子基础。来源：Pajulas et al. (2025) Front. Immunol. 16:1642593, CC BY 4.0。 ▌第一道墙：致命的"双面刃"——被忽视的支架功能 RIPK1是一个典型的"双面刃"蛋白。它既有促进细胞死亡的激酶活性（通过激活下游的RIPK3-MLKL通路，诱导坏死性凋亡），又有维持细胞存活的支架功能（通过组装"死亡平台复合物"Complex I，激活NF-κB促炎信号，同时拴住Caspase-8，抑制细胞凋亡）。 第一代抑制剂的设计思路非常直接：抑制其激酶活性，从而阻断下游的坏死性凋亡。但这种设计忽略了一个致命问题：过度抑制RIPK1的激酶活性，可能会意外破坏其支架功能对Caspase-8的抑制，从而激活另一条死亡通路——Caspase-8依赖的细胞凋亡。这意味着，RIPK1抑制剂的"治疗窗"极窄：剂量稍低，无法有效抑制坏死性凋亡；剂量稍高，又可能触发凋亡，导致毒性。DNL747的毒性问题，很可能正是这一机制的直接体现。 ▌第二道墙："说谎"的动物模型——最昂贵的物种差异 所有RIPK1抑制剂在小鼠模型中都展现出了惊人的疗效，但在人体内却集体失效。核心问题在于一个关键的氨基酸位点：Ser321。这个位点在人类RIPK1中存在，可以被多种激酶磷酸化，从而精细调控RIPK1的活性状态。但在小鼠RIPK1中，这个位点并不保守，导致小鼠模型从一开始就无法完全模拟人类RIPK1的调控机制。 更深层的问题是，RIPK1的功能具有高度的组织和细胞特异性。在肠道上皮细胞中，RIPK1的支架功能对于维持肠道屏障完整性至关重要；而在免疫细胞中，其激酶活性则主要参与炎症信号的放大。传统的小鼠模型无法捕捉这种细胞类型特异性的功能差异，导致临床前数据对人体反应的预测能力严重失真。我们用一把错误的尺子，量了十二年。 ▌第三道墙：生物标志物的缺位——在黑暗中开枪 在所有已失败的RIPK1临床试验中，几乎没有一项能够真正确认：药物在病灶组织中是否达到了有效浓度并成功与靶点结合（Target Engagement）。更深层的问题是，我们甚至无法确定，在这些所谓的"RIPK1相关疾病"患者体内，RIPK1通路是否真的被异常激活了。深度洞察：靶点假设本身可能是错的 这是整个RIPK1故事中最令人不安的可能性：我们花了十二年和14亿美元，试图抑制一个在大多数患者体内可能根本就没有被异常激活的靶点。RA、UC、银屑病的发病机制极为复杂，RIPK1只是众多参与者之一。在没有CDx伴随诊断工具的情况下，临床试验很可能招募了大量RIPK1通路并未异常激活的患者，疗效被大幅稀释。这不是药物的问题，也不是模型的问题，而是最根本的"靶点假设"本身就可能是错的。 一个被忽视的根本问题：Denali的BBB策略，方向本身就错了吗？ 在所有RIPK1的失败案例中，赛诺菲/Denali的故事有一个特别值得深思的维度。Denali的核心逻辑是：RIPK1在神经元内部被异常激活，是ALS和阿尔茨海默病的核心病理机制，因此需要让药物穿透血脑屏障，直接作用于神经元内的RIPK1。 这个逻辑听起来无懈可击，但它建立在一个至今仍有争议的假设上：RIPK1的病理激活究竟发生在神经元内部，还是发生在外周免疫细胞（如小胶质细胞、单核细胞）中？如果主要的病理激活发生在外周，那么Denali花费大量资源开发的BBB穿透技术，就是一个方向性的错误——不是药物不够好，而是送错了地方。这个问题，需要在患者的神经组织活检中直接检测p-RIPK1的分布，才能真正得到解答。而这，恰恰是整个RIPK1临床开发史中从未被系统性完成的工作。 下一代策略：寻找一把正确的尺子 RIPK1的溃败，并非宣告了该靶点的死刑，而是为下一代药物的开发指明了方向。 ▌PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境 PROTAC与变构抑制剂：绕过"双面刃"困境。 PROTAC技术通过降解整个RIPK1蛋白，彻底规避"双面刃"效应带来的治疗窗问题。变构抑制剂则通过结合RIPK1的变构位点，选择性地调节其构象，只抑制其致病功能，同时保留其维持细胞存活的生理功能。 ▌精准患者分层：从"广撒网"到"精准打击" 未来的临床试验必须基于可靠的生物标志物进行精准的患者分层。p-RIPK1 (S166)是目前最有前景的PD标志物——它是RIPK1激酶活性被激活时的自磷酸化位点，可以直接反映RIPK1通路的激活状态。只有在患者活检组织中检测到p-RIPK1 (S166)阳性，才能确认该患者的疾病确实由RIPK1通路驱动，才值得入组接受RIPK1抑制剂治疗。 中国视角：本土Biotech的弯道超车机会 中国的劲方医药（GFH312）和信瑞诺医药（SIR2446M）在早期临床中已经开始将p-RIPK1作为PD标志物，来指导剂量选择和靶点接合评估。这种更注重转化医学的策略，相比于大厂"先打再说"的方式，或许才是RIPK1正确的打开方式，也可能帮助本土Biotech在下一轮竞争中实现弯道超车。 三点行业启示 ▌靶点验证≠模型验证 在动物模型中证明一个靶点的重要性，与在人体中证明抑制该靶点能够带来临床获益，是两件完全不同的事情。RIPK1在小鼠炎症模型中的功能已经被充分验证，但这并不意味着抑制人类RIPK1能够改善人类的炎症疾病。这两者之间的鸿沟，正是转化医学最核心的挑战。 ▌物种差异是系统性风险，而非个案  Ser321位点的物种差异，只是冰山一角。在人类和小鼠之间，存在数以千计的类似差异，分布在各个信号通路的关键节点上。这意味着，任何依赖小鼠模型进行靶点验证的药物研发策略，都面临着系统性的转化失败风险。 ▌在生物标志物开发上的投入，是最高ROI的研发支出  相比于动辄数亿美元的II期临床试验，开发一个可靠的CDx伴随诊断工具的成本微乎其微。但它能够在临床前阶段就筛选出真正的响应人群，将临床试验的成功率从个位数提升到有意义的水平。RIPK1的失败，很大程度上是因为所有人都跳过了这一步。 结语 RIPK1抑制剂的系统性失败，暴露了传统临床前模型在预测人体反应上的根本缺陷。十二年、14亿美元、全军覆没，这不是个别药厂的失误，而是整个行业在转化医学工具上的系统性欠债。 Solution 泽维生物（TRiCBiO）的全息类器官平台，能够在体外高通量地构建包含多种细胞类型、高度模拟真实病灶微环境的"迷你器官"，为药物筛选和机制研究提供了一把更精准的"尺子"。 Advantage 全息类器官平台的核心优势体现在三个层面：正本清源——直接使用人类细胞，从根本上规避物种差异；精准筛选——通过体外"篮子试验"，快速验证药物在不同患者来源的类器官上的疗效差异，指导患者分层，开发CDx伴随诊断；拯救管线——为那些在动物模型中有效、但在人体内失败的"僵尸管线"提供第二次机会，找到它们真正的响应人群。 Benefit 对于药企而言，这意味着能够在临床前阶段就做出更明智的Go/No-Go决策，显著降低后期临床开发的失败风险，节约数亿美元的研发成本，并加速真正有效的新药上市进程。RIPK1的故事告诉我们：在新药研发中，最昂贵的错误，往往不是用了错误的药物，而是用了错误的尺子。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 1.Weisel K, et al. (2021). Efficacy and safety of the RIPK1 inhibitor GSK2982772 in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 23(1), 79.  doi:10.1186/s13075-021-02468-0 2.Pajulas A, Sims JT, Hanson EP, Vendel AC. (2025). RIPK1 signaling pathways: implications for autoimmune and neuroinflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 16, 1642593. doi:10.3389/fimmu.2025.1642593 3.Newton K, et al. (2019). RIPK1 inhibits ZBP1-driven necroptosis during development. Nature, 574(7776), 118-121.  doi:10.1038/s41586-019-1584-3 4.Degterev A, et al. (2019). Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases. PNAS, 116(20), 9714-9722.  doi:10.1073/pnas.1901179116 5.Mifflin L, Ofengeim D, Yuan J. (2020). Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target. Nature Reviews Drug Discovery, 19(8), 553-571.  doi:10.1038/s41573-020-0071-y 6.FierceBiotech. (2026, March). Genentech shreds RIPK1 inhibitor pipeline after early Ph. 2 failure. fiercebiotech.com 长按扫描二维码 关注公众号

1 概况 双抗偶联药物 (BsADC) 代表了肿瘤靶向治疗的最新前沿，是继传统抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体(BsAb) 之后的第四代药物创新。BsADC 通过结合BsAb 的高特异性与 ADC 的强效细胞毒性，实现了“1+1>2”的协同治疗效果，其核心价值在于能够有效克服传统 ADC 面临的主要临床挑战，包括肿瘤异质性、靶点低表达以及药物耐药性。 1.1市场与竞争格局方面， BsADC 赛道正处于快速上升期，依托全球ADC 市场从 2022 年的 79 亿美元快速增长至 2030 年预计的 647 亿美元的强劲势头。中国创新药企已在 BsADC 领域展现出全球竞争力，例如部分双表位HER2 ADC 已进入临床 III 期，并在应对脑转移和耐药患者方面取得了突破性数据。高临床价值数据有望驱动新一轮的商务拓展（BD）与并购合作浪潮。 1.2面对当前的资本寒冬， 战略重点的转变是必须的。鉴于投融资环境收紧（2023 年上半年国内生物医药融资额同比下降28.6%）和 IPO 门槛提高 ，中小企业必须将资源集中于具备高技术壁垒的平台，尤其是定点偶联技术，以确保产品具有卓越的治疗指数 。在融资上，积极探索非稀释性融资，如药物特许权投资（Royalty 模式）和管线权益转让，以平衡研发投入和企业的“造血能力”，从而规避现金流风险 。2 双抗偶联药物 (BsADC) 技术与设计：第四代靶向疗法的基石2.1 BsADC 的核心技术优势与差异化定位2.1.1 机制比较：BsADC 如何超越传统 ADC 传统的 ADC 药物通过单克隆抗体靶向肿瘤细胞上的单一抗原，但肿瘤细胞通常具有高度异质性，导致靶点表达不均或表达量不足，限制了药物的内化和杀伤效果。双抗偶联药物(BsADC) 的出现正是为了解决这一局限性 。 BsADC 结合了双特异性抗体(BsAb) 的精确寻靶能力和 ADC 的强效细胞毒性。其独特之处在于，通过两个不同靶点的协同作用，BsADC能够更精准地靶向肿瘤细胞，理论上可以进一步提升药物的肿瘤选择性、内吞速率，并增强对靶点低表达和异质性患者的应答，实现比传统ADC 更优越的治疗效果 。此外，研究表明，通过双特异性表位或靶点，BsADC 在提高药物对肿瘤细胞结合能力和杀伤能力的同时，还能够降低对正常细胞的毒副作用，展现出广阔的发展前景。2.1.2 应对肿瘤异质性与耐药性的能力 判断 BsADC 技术的先进性，需要将其价值锚定在解决现有ADC 的核心临床痛点上。由于领先的 ADC 药物（如Enhertu）已经建立了极高的疗效基准，市场和资本要求 BsADC 必须在更困难、未被满足的适应症中实现突破。因此，成功的BsADC 策略必须聚焦于现有 ADC 的主要瓶颈，例如获得性耐药和脑转移。 例如，中国生物制药的双表位 HER2 ADC 药物 TQB2102 首次人体临床数据显示了显著的临床差异化优势 。该药物在 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移亚组中显示出 70% 的客观缓解率 (ORR)，并且有 1 例颅内病灶完全缓解。更重要的是，在T-DM1/DS-8201 耐药后使用 TQB2102 治疗的乳腺癌受试者中，仍有31% 保持有效 。这些数据有力证明了 BsADC 能够通过其双表位设计，有效应对肿瘤内部靶点表达水平不均一以及对传统ADC 产生耐药性的问题。2.2 靶点优化选择：聚焦协同作用与抗性机制 BsADC 成功的关键在于选择具有真正协同作用的靶点组合。当前行业内靶点组合的战略大致可分为以下几类： 协同内吞增强型： 靶向两个不同受体，通过同时结合提高药物内吞效率和在溶酶体内的药物释放。例如，国内头部一些公司正在探索 HER2/TROP2 等组合 。 耐药通路阻断型： 针对与肿瘤耐药机制相关的靶点。例如，百利天恒与 BMS 合作的 BL-B01D1 和BL-B16D1 均是 EGFR/HER3 双抗 ADC 。在许多肿瘤中，对 EGFR 抑制剂的耐药可能导致 HER3 信号通路的代偿性激活，双靶点策略旨在同时阻断这两条关键生长和生存通路。 疾病亚型突破型： 采用双表位设计或针对特定患者群体。TQB2102 针对 HER2 双表位，在 HER2 阳性晚期恶性肿瘤伴脑转移患者中的临床突破，使其具有强大的市场差异化优。此外，业界也在探索 B7H3/PTK7 等新兴靶点组合，旨在避开过度竞争的红海，寻求新的协同杀伤机制。 对于创新药企而言，靶点策略的投资优先级应聚焦于那些能够产生“蓝海”数据的组合。在资本环境收紧的背景下，投资人对风险更加厌恶，因此，BsADC的成功必须是解决临床未满足需求的，例如对现有疗法耐药或对脑转移有效的突破性产品。单纯的“Me-Better”产品将难以通过高昂的研发成本和复杂的结构获得资本青睐。2.3 偶联技术与产品均一性：实现精确 DAR 和安全性2.3.1 定点偶联技术与治疗指数 BsADC 的结构复杂性远高于单抗ADC，这使得抗体、连接子（Linker）和有效载荷（Payload）的化学偶联技术成为决定其成败的关键。由于双抗分子同时包含两个不同的靶向域，必须采用先进的定点偶联技术（Site-Specific Conjugation）来确保药物抗体比（DAR）的精确控制。精准的 DAR（例如精确控制在 2 或4）能够保证产品的均一性，这是改善药物药代动力学（PK）和药效学（PD）特性，并实现低脱靶毒性的先决条件。 定点偶联带来的均一性对 BsADC 至关重要。理论上，BsADC的靶向优势允许其递送更高活性、更高毒性的有效载荷。然而，这种高活性 Payload 的使用对药物的结构稳定性提出了更高要求，任何偶联的不均一或连接子的不稳定都可能导致药物在循环中提前释放，引发严重的脱靶毒性。因此，定点偶联技术是实现高治疗指数的必要条件。2.3.2 Linker 和 Payload 的选择趋势 在有效载荷的选择上，目前的趋势倾向于使用具有强大细胞杀伤力的 DNA 损伤剂，主要包括拓扑异构酶I 抑制剂衍生物（如 Deruxtecan、Exatecan analogues）和 DNA 烷化剂（如 PBD 类、Duocarmycin）。 先进的偶联和 Linker 技术能够有效管理这些高毒性 Payload 的副作用。例如，尽管TQB2102 采用了高效的 Payload，但在安全性方面表现出色，总人群中仅出现1 例 2 级间质性肺病（ILD），发生率仅为 0.55%，远低于同类药物。这一数据表明，其化学平台和 Linker 稳定性技术具备卓越的脱靶毒性管理能力。对于中小企业而言，如果不能掌握或合作获取领先的定点偶联技术，其BsADC 产品将难以在安全性上与跨国药企竞争。 以下表格总结了 BsADC 核心技术相对于传统ADC 的升级路径： Table 1: BsADC 核心技术升级路径对比分析技术要素第一代 ADC (如 Mylotarg)第二代/第三代 ADC (如   Enhertu)未来 BsADC 平台抗体结构单克隆抗体 (mAb)单克隆抗体 (mAb)双特异性抗体 (BsAb)靶点特异性单一靶点单一靶点 双靶点协同作用/双表位 (克服异质性) 偶联方式随机偶联 (高异质性)部分定点/定点偶联 高效、高均一性定点偶联 7DAR 控制变动性大 (DAR 2-8)中等到精准 (DAR 4 或 8)精准控制 (如 DAR 2 或 4)有效载荷 (Payload)毒性相对较低 (如 Maytansinoids)高活性 (如 Deruxtecan) 高活性 DNA 损伤剂/PBD 类，具备旁观者效应  9关键优势靶向性引入提高了 PK/PD 和疗效 提升肿瘤选择性、内吞效率，解决耐药/脑转移 33 BsADC 市场现状、竞争格局与未来趋势3.1 全球 ADC/BsADC 市场规模与增长驱动力 BsADC 的市场潜力与ADC 市场的整体爆炸性增长紧密相关。根据 Frost & Sullivan 的预测，全球 ADC 市场规模预计将从 2022 年的 79 亿美元增长至 2030 年的647 亿美元。BsADC 作为ADC 技术的自然迭代，是下一波市场扩张的核心驱动力。 BsADC 的目标是渗透到现有ADC 药物难以治愈或无效的难治性、复发或耐药性肿瘤患者群体。由于其在疗效上的潜在突破性，BsADC 预期将以更高的定价策略和更快的临床采纳率实现市场渗透，尤其是在二线及以上治疗方案中占据重要位置。3.2 重点企业玩家与竞争策略分析 全球 BsADC 领域的竞争格局可以分为两大阵营：3.2.1 跨国药企 (MNC) 的布局策略 MNCs 倾向于通过高额商务拓展（BD）交易和兼并收购（M&A）来快速获取先进的 BsADC 技术和成熟管线。由于 BsADC 的内部研发周期长、技术复杂度高，外源性创新成为M&A 的主要驱动力。例如，BMS 与百利天恒就EGFR/HER3 双抗 ADC（BL-B01D1）达成了合作。此外，诺华收购信瑞诺医药以及美国上市药企 Nuvation Bio 收购葆元医药的案例，均表明大型药企正在重塑其产品管线，通过并购快速获得差异化的创新资产。3.2.2 中国创新药企的全球地位 中国创新药企已在 BsADC 赛道进入全球竞争的前沿。以中国生物制药的TQB2102 (双表位 HER2 ADC) 为例，其进入III 期临床，并在脑转移和既往耐药患者中显示的突破性数据，使其有望重塑 HER2 ADC 的治疗格局。百利天恒凭借 BL-B01D1 的成功 BD，也证明了中国创新平台在复杂生物制药领域的实力。这种突破使得中国企业从跟随者转变为某些细分领域的引领者。3.3 BD 与资本流向趋势 伴随着临床数据的逐步公开，BsADC 具有真正创新价值的产品，正引领新一轮的BD 合作浪潮。对 MNC 而言，ADC市场的快速扩张意味着巨大的产品线填补需求，但内部研发 BsADC 的高风险和长周期促使它们倾向于通过M&A 或早期 BD 获取高临床价值的 BsADC 资产。因此，中小企业应将自身定位为 BsADC 领域的“高价值 IP 孵化器”，目标是产生足以驱动大型BD 交易的突破性临床数据。 M&A 已经成为创新药企实现快速变现和管线商业化的重要路径。然而，成功的收购不仅仅是交易本身，还需要关注后期的整合和战略协同。这意味着即使是作为被收购方，本土创新药企也需要清晰厘定自身的核心价值定位——是强大的平台技术还是突破性的靶点组合。 Table 2: BsADC 临床阶段热门靶点组合与战略意义靶点组合代表药物/管线研发企业/合作最高阶段核心战略意义EGFR / HER3BL-B01D1, BL-B16D1BMS / 百利天恒临床 II/III 克服 EGFR 抑制剂耐药，协同阻断生长信号HER2 (双表位)TQB2102中国生物制药临床 III 解决 HER2 低表达、对脑转移有效，应对既往 ADC 耐药HER2/ TROP2(临床前候选药物)百奥赛图等临床前/I 广谱肿瘤靶点协同，提升内化效率，扩大适用范围B7H3/ PTK7(临床前候选药物)百奥赛图等临床前 寻求差异化和新的协同杀伤通路4 资本寒冬下的战略挑战与机遇4.1 宏观环境分析：融资收紧与估值压力 当前生物医药行业正经历“资本寒冬”。公开数据显示，2023 年上半年，我国生物医药一级市场融资企业数量和总额分别同比下降21.6% 和 28.6%。二级市场亦不容乐观，对于没有收入和利润的企业，通过科创板第五套标准上市的难度变得非常大。 投资机构对创新的要求显著提高，估值的提升受到影响。企业必须积极转变融资策略，努力平衡自身的“造血能力”与研发管线的投入。4.2 监管环境：医疗反腐与高临床价值驱动 自 2023 年下半年国家卫健委等九部门启动医药领域腐败问题集中整治工作以来，行业生态和业务模式经历了重塑。合规性风险预期将长期存在，这要求药企必须确保其商业模式符合国家医改的趋势。 这场行业“洗牌”对创新药企提出了更高的要求：竞争优势必须基于 更高临床价值 的创新品种和 高效合规 的商业化能力。对于 BsADC 而言，这意味着其技术和临床突破性必须是明确且具有临床优越性的，以证明其比现有疗法具备显著优势，才能在合规的市场推广中站稳脚跟。资本正在从“泛生物科技”向“平台技术成熟且具有高门槛的细分领域”集中，例如偶联疗法。资本的“寒冬”本质上是对创新质量的“大浪淘沙”。4.3 中小创新药企的风险评估与规避 中小创新药企在 BsADC 赛道上面临两大核心风险： 技术成熟度风险： BsADC 的复杂结构使其对偶联均一性、Linker 稳定性要求极高。任何平台技术上的瑕疵都可能直接导致临床试验的中途失败，尤其是在早期。 现金流与研发跑道风险： 在融资收紧的环境下，未盈利的创新企业现金流断裂的风险急剧增加。企业必须精确管理研发投入，避免分散资源进行“广撒网”式的探索，而应将资源集中到最具 BD 潜力的核心管线上。5 中小创新生物技术企业的突围 面对资本寒冬和行业重塑的双重挑战，中小创新药企在 BsADC 赛道应采取聚焦战略，抓住机遇并规避风险。5.1 抓住 BsADC 创新机遇：技术策略 企业必须确保其 BsADC 平台在技术指标（如安全性、DAR均一性）上达到行业最高标准，以争夺稀缺的投资。建议实施 “双重突破”策略： 突破一：临床靶点差异化： 专注于现有 ADC 难以有效解决的临床痛点，如利用 BsADC 的协同机制解决实体瘤的肿瘤微环境免疫抑制问题、或实现更高的血脑屏障穿透率以治疗脑转移. 突破二：化学平台壁垒： 必须投资于定点偶联和 Linker 稳定性技术。平台的可靠性是实现 BsADC 高治疗指数（高疗效和低毒性）的关键。 技术策略的核心在于 数据质量先行。企业应在临床前和早期临床阶段，集中资源生成全球领先的、可复现的、高置信度的安全性和疗效数据。这些高质量的数据是企业后续进行所有融资和 BD 谈判的硬通货。5.2 融资策略的多元化与“造血”能力建设 在股权融资收紧的背景下，中小企业需要转向多元化融资，重点利用非稀释性融资手段。5.2.1 优先采用非稀释性融资模式 积极探索药物特许权投资（Royalty Financing）模式。这种模式允许企业在不稀释公司股份或分散组织决策权的情况下获得资金。企业可以通过变现管线 IP 的未来收益或特定区域的商业化权利，获得充足的研发资金。此外，将早期临床或临床前管线授权给跨国药企，获取高额首付款和里程碑款，也是快速安全获取资金的重要途径。5.2.2 平衡研发与财务健康 企业必须精确地平衡研发管线的投入和自身的“造血能力”。即使是小规模的商业化收入或服务收入，也能极大提升企业的财务稳定性和投资吸引力。建议实施严格的资金管控，将资源集中到最接近商业化或最具 BD 潜力的BsADC 核心管线上，以延长企业的研发跑道（Runway）。 Table 3: 资本寒冬下中小药企融资策略对比与建议融资模式稀释性融资 (股权)非稀释性融资 (Royalty/授权)资金来源VC/PE、二级市场 (IPO) Royalty Pharma、MNC 授权首付款/里程碑付款 对决策权影响股权稀释，决策权分散 无需出让股份，组织决策权保持集中 资金获取速度 慢 (尽调长，估值谈判复杂) 相对灵活、快速 (基于管线数据和 IP 清晰度)主要风险 估值压力大，上市门槛高 需放弃未来部分收益，可能失去后期商业化主导权战略建议仅在估值合理或急需大规模资金投入时使用。 优先考虑，作为稳定现金流和维持研发进度的手段 。5.3 商务拓展 (BD) 与 M&A 的战略准备 对于中小企业来说，BD 和M&A 是实现价值最大化的主要手段。最佳的 BD 时机是具备清晰的PK/PD 特性和积极的 I 期临床安全/疗效数据时，即 BsADC 的技术可行性得到初步验证，但产品价值尚未完全体现时。如果将 M&A 视为主要退出路径，企业必须清晰地界定其核心竞争力是 创新靶点 IP还是 定点偶联平台技术。被收购后的重点在于后期的整合和战略协同，企业需要确保自身的技术能够无缝嵌入跨国药企的研发流程，从而长期实现企业价值。6 展望  双抗偶联药物 (BsADC) 是肿瘤靶向治疗领域最具革命性的方向之一，其通过双靶点协同作用，为解决肿瘤异质性、低表达和耐药性提供了强大的技术手段。全球ADC 市场的巨大容量和现有 ADC 疗法面临的瓶颈，共同推动BsADC 成为下一代创新药物的投资热点。在当前行业资本不活跃宏观环境下，中小创新药企的成功取决于其执行严格的聚焦战略。企业必须将核心竞争力建立在：技术壁垒： 掌握或合作获取定点偶联技术，确保 BsADC 的均一性和高治疗指数。临床价值： 靶点选择必须聚焦于解决未满足的重大临床需求，如脑转移或耐药后的治疗。 财务韧性： 积极利用 Royalty 等非稀释性融资手段，以维持稳定的研发“跑道”，并以高质量的早期数据作为驱动 BD 合作的硬通货 。只有将尖端技术与务实的财务策略相结合，创新药企才能在行业重塑期抓住 BsADC 带来的巨大机遇，规避资本风险，实现可持续的高质量发展。数据来自网络和参考资料： 1. 双抗+ADC之双抗ADC能否实现破局 - 医药魔方, , https://www.pharmcube.com/newsLibrary/detail?id=266c9809cb98395a059d7b38b18cb5dc 2. 双抗ADC：新一代肿瘤治疗策略的探索 - WuXi XDC, , https://wuxixdc.com/%E5%8F%8C%E6%8A%97adc%E6%96%B0%E4%B8%80%E4%BB%A3%E8%82%BF%E7%98%A4%E6%B2%BB%E7%96%97%E7%AD%96%E7%95%A5%E7%9A%84%E6%8E%A2%E7%B4%A2/ 3. (PDF) The novel strategy of Bispecific Antibody-Drug Conjugates ..., , https://www.researchgate.net/publication/387846742_The_novel_strategy_of_Bispecific_Antibody-Drug_Conjugates_BsADCs_in_Cancer_Therapy 4. 12亿美元！映恩生物牵手Avenzo，ADC市场激战愈酣 - 东方财富, , https://wap.eastmoney.com/a/202501093292353623.html 5. 全球首发！三大核心技术驱动临床价值突破！HER2双抗ADC药物TQB2102首次人体临床数据公布 - 中国生物制药, , https://www.sinobiopharm.com/news-center/dynamic/24812.html 6. 预“健”2024｜从“资本盛夏”到“资本寒冬”，创新药企该如何转变策略突破融资困境？ - 21财经, , https://m.21jingji.com/article/20240118/herald/68907a479fa5b6900a7ec6bcb04b9be4_zaker.html 7. Methods for site-specific drug conjugation to antibodies - PubMed - NIH, , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24135651/ 8. BD交易不确定性加剧，黑石尝试的“另类”投资模式会是新风向么？ - 中国医药创新促进会, , https://www.phirda.com/artilce_30601.html?cId=1 9. NJ Bio, Inc. — Recent Advances in ADCs, , https://njbio.com/antibody-drug-conjugates/ 10. 行业复苏在即，我国生物医药企业如何抓住发展机遇？ - 南方财经网, , https://www.sfccn.com/2024/9-6/yOMDE1MjZfMTk0ODgyOA.html

同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球转化—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。 晨哨集团将承办大会生物医药企业并购专场会议，详情将后续发布，敬请关注！ 生物制药并购眼看着回潮了。 3月31日，两家巨头不约而同披露买卖：礼来以最高78亿美元总价，收购睡眠药物公司Centessa Pharmaceuticals；渤健则斥资56亿美元，将免疫与罕见病药物公司Apellis Pharmaceuticals拿下。 而再往前推几天，这个名单还可以继续列下去——默沙东、吉利德、诺华……制药公司被错失恐惧症（FOMO）笼罩，迫切希望找到下一个爆款。 有意思的是，中国资产重新出现在并购事件里，暗示着某种攻守易势。 晨哨集团首席执行官王云帆告诉同写意，过去三个月的交易活动繁荣。晨哨的“中国大买手”智能股权交易撮合系统（www.chinamerger.com）上有200多家注册的医药医疗类上市公司，今年发布并购需求明显比以往更加积极活跃，这预示着2026年或将成为又一个并购大年。 TONACEA 01 创“新高” 根据Evaluate的统计，2026年第一季度，全球生物医药行业共宣布41笔并购交易，与2025年第二季度持平，成为自2024年第一季度（交易量为54笔）以来的最高水平。 与此同时，过去三个月并购总规模约548.8亿美元，较2025年第四季度461.5亿美元增长19%，也超过自2023年第四季度创下的522亿美元的纪录。 这些数字背后，是越发清晰的产业趋势——并购市场正在加速回暖。 不过，如果将时间轴拉细，会发现一个更有趣的节奏。前两个月尚属“热身”，3月才是真正的爆发期。1月交易数量尚可但金额偏低，2月仅有7笔并购，而3月单周的交易额就超过了前两月的总和。 交易金额分布上，“去大额化”的结构性变化尤为值得关注。 伦敦证券交易所集团（LSEG）称，今年以来，10亿至100亿美元之间的交易占制药交易总额的76%，而2025年同期这一比例仅为34%，2024年同期为42%。 换言之，包括MNC在内的买家，正在用“中等规模交易”替代过去的“百亿级豪赌”。 这并非大药企口袋里没钱。礼来靠肥胖症和糖尿病药物积攒了大量现金，渤健账上也有约38亿美元的现金和短期投资。背后的驱动因素，在于风险认知。 “我们不需要靠并购来买收入。”今年1月的一次采访中，礼来CEO David Ricks直言，他喜欢在早期阶段买入资产，这样可以为项目增加价值。而收购一家已经进入资产运营的企业有很多弊端，这会分散注意力。“通常情况下，你只是买了当时资产的问题。” 为了降低风险，许多中型交易采用“首付+里程碑付款”的结构。这种结构让买家可以在前期控制支出，同时保留对优质资产的激励机制。 例如，礼来收购Centessa的案例中，首付63亿美元之外，还附加了最高15亿美元的或有价值权（CVR），与药物获得FDA批准的时间节点挂钩。渤健对Apellis的交易，同样包含最高4美元每股的CVR，与Syfovre的销售里程碑挂钩。 从数量上看，礼来凭借三笔并购的记录，位列MNC首位。 1月，礼来以12亿美元买下Ventyx Biosciences ，进一步拓展其炎症治疗产品组合。2月，它再斥资最高24亿美元收购Orna Therapeutics，正式进军CAR-T疗法领域。3月，这家巨头又付出总计78亿美元的对价获得Centessa Pharmaceuticals及其治疗嗜睡症的药物。 排名紧随其后的，是宣布两笔交易的吉利德。 在2月底，它用最高78亿美元收购细胞疗法合作伙伴Arcellx——除去CVR，这笔交易的规模属于当季度最大。3月，Ouro Medicines及其T细胞衔接器，也被吉利德以21.75亿美元拿下。 诺华、GSK同样各自贡献两笔并购，分别花了数十亿美元。 BioSpace评价，仅有一笔并购的默沙东或许属于最佳捡漏。被它用67亿美元收购的拓臻生物（Terns Pharma），多年来曾作为许多分析师的热门收购标的出现，候选管线对标诺华明星药物Scemblix。 TONACEA 02 国产出挑 今年第一季度里，属于中国资产的高光再次显现。 默沙东相中的拓臻生物，创立于2017年，由华人科学家钟伟东联合其他产业人士发起，分别在美国加州和中国上海设立总部。 而默沙东宣布收购的前两天，3月23日，吉利德用16.75亿美元首付、最高5亿美元里程碑付款买下的Ouro Medicines，其实是一家中国资产参与、成立不到两年的NewCo。 2024年11月，康诺亚将BCMA/CD3双特异性TCE CM336的全球（不含中国）权益授权给Ouro，获得了1600万美元首付款和部分股权。作为持股约15%的股东，康诺亚将从吉利德这次出价中，获得约2.5亿美元首付款，以及最高约7000万美元的里程碑付款，总收入可达约3.2亿美元。 这是中国药企参与设立的NewCo首次被跨国药企全资收购。康诺亚用不到两年时间，验证了一条中国资产从NewCo授权到跨国药企并购的出海路径。 “上岸”的康诺亚背后，是一个更广阔的变现情形。 3月，恒瑞医药通过NewCo模式参与设立的Kailera Therapeutics（前身为Hercules），启动纳斯达克上市程序。2024年5月，恒瑞医药将口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535、GLP-1/GIP双靶点激动剂HRS-9531以及下一代肠促胰岛素产品HRS-4729打包授出。 这笔交易直接带火了Newco模式。恒瑞医药不仅可以收获1.1亿美元首付款及近期里程碑付款，潜在交易总金额约60亿美元，还持有Kailera的19.9%股权。 临床进展方面，Kailera推进最快的管线是HRS9531。2025年11月公布的Ⅲ期临床试验数据显示，6mg组平均减重19.2%。此前Ⅱ期临床试验结果显示，8mg组平均减重23.6%。 恒瑞医药已在中国递交HRS9531新药上市申请；Kailera则已经启动全球Ⅲ期临床试验，以评估包括8mg在内的更多剂量。 今年2月，恒瑞医药宣布HRS9531的Ⅱ期临床试验取得积极顶线数据，在治疗第26周，参与者较基线平均体重下降最高达12.1%。 此外，HRS7535也已在中国进入III期临床，主要结果预计今年公布。 无独有偶，3月稍早，纳斯达克上市公司Rallybio与Candid Therapeutics达成合并协议。Candid成立于2024年，其核心资产全部源自中国生物技术公司。 成立后，Candid先后并购两家NewCo公司——Vignette Bio与TRC 2004，分别获得来自岸迈生物的CND106（EMB-06）以及嘉和生物的CND261（GB261）。通过这两笔交易，岸迈生物与嘉和生物各自持有Candid的部分股权。 咨询公司Alvarez & Marsal指出，生物制药行业的并购交易量在2025年几乎翻了一番，2026年的并购活动可能依然强劲，因为越来越多的生物技术公司选择出售，而不是苦等IPO行情完全逆转。 对于跨国药企，参与交易也不乏动力。 许多制药巨头的重磅药物专利将在未来几年内陆续到期。与生物技术公司相比，大型制药公司的近期盈利增长预期也较为疲软。据FactSet预测，制药公司第一季度盈利预计将同比下降30%，而生物技术公司的盈利增长预期则为13%。 因此，与其赌内部研发的不确定性，不如去全球范围内寻找最优质的资产。而中国创新药，正被大力追求着。 TONACEA 03 下一个？ 并购热潮逐渐成为业界共识。 KPMG的调查显示，67%的投资者预计2026年交易量将进一步增加，36%预期增长幅度至少达10%。而麦肯锡的分析认为，2026年的并购周期将奖励“精准”——对有差异化科学优势、平台优势和能显著影响增长轨迹的资产的精准押注。 从资产类型来看，核药有望成为2026年后续并购的重要战场。 现阶段，核药领域的授权交易记录较之其他领域偏少，核药的靶向递送高度依赖肽配体，而靠谱的肽配体很难找到。即便完成授权，买方还需要辐射安全许可证和核素合成方式才能确保全球供应链安全。 这意味着，对核药资产的布局很可能从“授权”走向“并购”。 3月，此前收购了Fusion Pharmaceuticals的阿斯利康，宣布将在广州建设RDC生产供应基地，将重磅产品FPI-2265引入广州并实现本地化生产。这也印证了核药赛道的升温。 在TCE双抗、ADC、小核酸等领域，中国资产仍有大量尚未被定价的潜力。从靶点同质化竞争中突围出来的中国Biotech，其核心管线正在成为MNC眼中的稀缺品。 不过，挑战同样不容忽视。 跨境并购中国Biotech仍然面临交易架构的限制。被并购的公司大多注册地在美国或开曼群岛，这才能在交易结构上提供便利。 业内人士分析，之所以2025年之后很少有中国Biotech被跨境整体收购，核心原因在于“低垂果实”大多被采完了，剩下的资产估值偏高。尤其2025年“18A”板块疯涨，二级市场的热度带动一级市场估值水涨船高。 地缘政治因素也不容回避。随着美国政策走向的不确定性上升，跨国药企在高价收购中国资产时，必须审慎评估潜在的政策风险。 可将这些挑战放在更大图景中审视，会发现它们更像是中国创新药走向成熟期的必然阵痛。 中国创新药产业经过多年发展，已形成“上游基础支撑—中游研发生产—下游商业化变现”的闭环结构。据前瞻产业研究院和弗若斯特沙利文的预测，2030年中国创新药市场规模有望突破3000亿美元，全球市场占比将进一步提升。 东吴证券指出，BD收入已成为中国创新药企重要的资金来源，当前国内医药板块整体资金面充裕，绝大多数企业仍保持了1年以上的研发资金覆盖能力。 更重要的是，中国创新药正在经历从“全球跟随者”到“全球第一梯队”的身份转变。2025年全球前十大医药授权交易中，有7笔来自中国企业，合作方均为跨国药企。研发集中在肿瘤、血液病、免疫疾病等领域，ADC和双抗增速最快。 可以预见，全球制药巨头还会继续用速度和决心，抢夺那些能够填补管线空白的优质资产。在这场争夺战中，中国创新药正在从“可选项”变成“必选项”。 2023年底至2024年初，中国Biotech迎来了一波罕见的跨境收购潮：亘喜生物、信瑞诺、葆元医药、普方生物、普米斯生物——五家Biotech先后被海外药企收入囊中。2026年，属于中国资产的并购时刻，或将重新到来。 参考资料： 1、两天内80亿并购：中国创新药，正成为全球“硬通货”；同写意 2、NewCo迎来变现时刻；同写意 3、Big Drug Companies Hunting for Deals Are Lowering Their Sights 4、Biotechs Are a Healthy Growth Bet. Thank M&A and New Drugs. 5、March Surge Lifts First Quarter M&A Totals To Recent Highs 6、Pharma Is Ravenous for M&A Action but Late-Stage Supply Dwindles 7、Eli Lilly Will Buy a Narcolepsy Drug Developer for $6.3 Billion 8、Pharma’s M&A Train Is on Track for Record Highs With More Deals To Come: Analysts 《大国新药》栏目介绍 《大国新药》专题栏目由同写意出品，聚焦中国新药崛起的核心逻辑，研讨创新药全球化战略，致力于构建可持续发展的中国创新药生态。栏目记录全球化浪潮中的中国故事，见证从跟跑到领跑的关键突破，解读国家战略，追踪前瞻技术，在标杆事件与案例复盘中，彰显中国医药的大国担当。