Degron Therapeutics Co. Ltd.

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 BRAF 功能获得性突变（尤其是 BRAFV600E），在所有结直肠癌（CRC）患者中约占 10%，这类患者的预后较差且治疗手段有限。由于 BRAF 二聚化导致 MAPK 通路重新激活，因此，BRAF 抑制剂（例如恩考芬尼）疗效不佳。尽管 FDA 已批准 BRAF 抑制剂联合抗 EGFR 单抗治疗 BRAF 突变的结直肠癌，但其生存获益较短，且常出现治疗耐药和复发。 2026 年 6 月 10 日，上海科技大学/达歌生物仓勇教授，达歌生物粟鹤秀、窦好作为共同通讯作者（上海科技大学逯小翠、王秀云、王旭升及达歌生物杨正作为共同第一作者），在 Nature 期刊发表了题为：Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer 的研究论文。 该研究首次报道了靶向降解 HuR 的新型分子胶降解剂，突破了 HuR “不可成药”瓶颈，发现了 BRAF 突变可作为 HuR 分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，阐明了 HuR 直接调控癌基因 BRAF 的分子机制，为复发难治型 BRAF 突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略。 携带 BRAF 突变的结直肠癌（约占结直肠癌病例的 10%）是侵袭性最强、治疗难度最大的结直肠癌亚型之一，目前治疗下的中位生存期不足 12 个月。与 BRAF 突变黑色素瘤不同，后者使用 BRAF 抑制剂（例如维莫非尼和恩考芬尼）可获得显著疗效，而 BRAF 突变的结直肠癌则因 EGFR 依赖性的 MAPK 通路反馈再激活，而表现出内在耐药性。 美国 FDA 批准的 BRAF 抑制剂（BRAFi）恩考芬尼联合抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的治疗方案，可将 BRAF 突变的结直肠癌的治疗应答率从单独使用 BRAFi 时的 5% 提高至 20%-26%，但大多数患者仍无法获益，且响应者通常在 4-6 个月内复发。因此，约 80% 的 BRAF 突变结直肠癌患者缺乏持久有效的治疗选择，迫切需要开发能够克服耐药的新疗法，或靶向 BRAF 及其关键共因子的替代靶向策略。 人类 RNA 结合蛋白 HuR 在调控 mRNA 稳定性和翻译控制方面发挥关键作用，是多种生理和病理条件下特定 RNA 的重要转录后调控因子，尤其在癌症进展中具有重要作用。HuR 在癌细胞胞质中常出现过表达和/或异常富集，其异常表达与多种恶性肿瘤（包括结直肠癌）的高肿瘤分级和不良预后密切相关。HuR 可增强促进癌症进展的蛋白质表达，尤其是在致癌突变、化疗或靶向治疗等应激刺激下。通过其多效性作用，HuR 促进肿瘤生长、侵袭、血管生成以及对治疗药物的耐药性，使其成为癌症治疗的重要靶点。 然而，靶向抑制 HuR 功能的小分子药物和 siRNA，或由于效果不足或由于难以有效递送至肿瘤部位，这些候选药物均尚未进入临床开发阶段。 分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader，MGD）作为一类新兴的靶向蛋白降解技术，介导 E3-泛素连接酶与靶蛋白相互作用，诱导靶蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解，包括靶向降解那些被认为是“不可成药”（Undruggable）的蛋白，近年来已成为抗肿瘤新药研发的极具前景的新策略， 在这项最新研究中，研究团队通过理性化学库设计结合平行蛋白质组学筛选，鉴定出了一种可靶向降解 HuR 的分子胶降解剂——dHuR。HuR是一种RNA结合蛋白，驱动肿瘤生长、侵袭及治疗耐药。冷冻电镜结构解析显示，dHuR 与 CRBN 泛素连接酶结合，形成独特的苯并呋喃连接复合表面，通过识别 HuR 的 β-hairpin G-loop degron，将其招募为新底物。dHuR 通过诱导 BRAF 第 18 个外显子跳跃，有效抑制 BRAF 表达，并显著抑制包括对 BRAF 抑制剂产生耐药性的 BRAF 突变结直肠癌。 dHuR 诱导泛素连接酶 CRBN 招募并降解 HuR，调控 BRAF pre-RNA 剪接 dHuR 通过介导 BRAF 第 18 号外显子跳跃，与 BRAFi、EGFRi 或 MEKi 协同作用的机制 最后，研究团队进行了激酶组文库的 CRISPR 筛选，发现抑制 EGFR 或 MEK 可增强 dHuR 的细胞毒性，从而确立了一种用于治疗复发难治性 BRAF 突变结直肠癌的联合治疗策略。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

在抗癌药物研发领域，许多关键致癌蛋白因缺乏传统的“活性口袋”而被贴上“不可成药”（Undruggable）的标签。近年来兴起的靶向蛋白降解（TPD）技术为这一难题带来了曙光。其中，分子胶（Molecular Glue）能够重编程细胞内E3泛素连接酶的表面拓扑结构，从而招募并降解目标致癌蛋白。 2026年6月10日，上海科技大学仓勇、达歌生物（Degron Therapeutics）粟鹤秀、窦好共同通讯在国际顶尖学术期刊《Nature》在线发表了题为“Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer”的研究论文。该研究成功开发出一类新型分子胶降解剂 dHuR，能够选择性诱导RNA结合蛋白HuR降解，在BRAF突变型结直肠癌模型中展现出强效的抗肿瘤活性。该研究同时揭示了一条全新的调控机制：HuR通过参与BRAF RNA的剪接调控来间接控制其蛋白表达。 1. 临床痛点：为何聚焦BRAF突变结直肠癌？ 高恶性度与不良预后：在大约10%的结直肠癌（CRC）患者中存在BRAF激活突变（以BRAF(V600E)最为常见）。这类患者预后极差，中位生存期显著短于野生型患者。 耐药性难题（EGFR反馈激活）：与黑色素瘤不同，单用BRAF抑制剂治疗结直肠癌疗效极易受限。原因在于，阻断BRAF后，肿瘤细胞会通过EGFR反馈激活MAPK通路重获生长能力。即使临床采用BRAF + EGFR联合靶向方案，患者仍面临高复发率。 因此，寻找MAPK通路核心节点之外的全新干预靶点，成为临床的迫切需求。 2. 潜在靶标：长期被忽视的癌症驱动因子HuR HuR（Human antigen R）是一种经典的RNA结合蛋白（RBP），通过识别mRNA上的富含AU序列（AREs），在转录后水平调控RNA的稳定性、翻译效率及剪接模式。 HuR机理展示 在多种恶性肿瘤中，HuR呈病理性高表达，并与肿瘤的增殖、侵袭及耐药性密切相关。然而，由于HuR缺乏传统的小分子结合口袋，常规抑制剂开发屡屡碰壁。研究团队此次转换思路：不再试图抑制其活性，而是利用分子胶直接将其彻底清除（降解）。 3. 药物筛选：高效HuR降解剂dHuR-2的诞生 研究团队基于包含超1万个CRBN分子胶候选化合物的文库，结合定量蛋白质组学筛选，寻找依赖CRBN发挥作用且能显著下调目标蛋白水平的分子。最终，HuR被锁定为最核心的敏感靶标。 经过药物化学结构优化，团队成功获得了高活性的先导化合物 dHuR-2。其关键药理学核心参数如下： 降解效价（DC50）：约为 3.8 nM。达到了纳摩尔级的高活性结合与降解能力。 最大降解率（Dmax）：约为 96%。几乎能使细胞内的目标蛋白被完全清除。 降解半衰期（t1/2）：约为 2.45小时。动力学响应迅速，降解速度快。 选择性特异性：高选择性靶向HuR。定量蛋白质组学证实其不会影响Hu蛋白家族的其他成员，脱靶风险低。 4. 结构生物学机制：三元复合物的“胶水”效应 为了阐明药物的作用机制，研究团队利用冷冻电镜（Cryo-EM）成功解析了 CRBN-dHuR-HuR 三元复合物的高分辨率结构。 三元复合物结构 dHuR分子并非单纯结合在HuR上，而是嵌在E3连接酶CRBN的口袋中，共同形成了全新的接触表面，从而“强行”将HuR招募过来。 关键特异性位点：结构显示，HuR蛋白上的 G58残基（甘氨酸58）是形成该三元复合物的决定性结构。 验证实验：当研究人员将HuR的G58残基进行突变后，三元复合物无法形成，HuR降解效应随即丧失，药物的抗肿瘤活性也彻底消失。这证实了药物的抗癌活性完全依赖于HuR的降解。 5. 靶向选择性：为什么BRAF突变肿瘤对其高度敏感？ 通过分析全球癌症依赖性图谱（DepMap）数据库，研究团队发现：在所有癌症基因突变背景中，BRAF突变是预测细胞对HuR产生生存依赖性的最强指标之一。 在一组由13株结直肠癌细胞组成的群体测试中： 突变型极度敏感，所有6株携带BRAF突变的细胞株均对dHuR表现出极高的杀伤敏感性。 野生型天然耐药，BRAF野生型细胞即使HuR被成功降解，细胞生长也基本不受影响。 体内药效可验证，在小鼠异种移植瘤模型中，口服dHuR-2展现出优异的抑瘤效果（如Colo205模型），且动物耐受性良好。 6. 核心机制发现：HuR通过“可变剪接”间接调控BRAF表达 这是本研究最引人入胜的分子机制发现。研究发现，HuR降解后，BRAF的总mRNA水平并未显著下调，但RNA测序（RNA-seq）揭示了剧烈的可变剪接（Alternative Splicing）事件。 正常状态：HuR结合在BRAF前体mRNA内含子17的富含U序列（U-rich region）上，促使 exon 18（外显子18） 正常保留，翻译出完整的具有致癌活性的BRAF蛋白。 降解状态：当dHuR将HuR降解后，由于失去了该RNA结合蛋白的保护与引导，BRAF的 exon 18 发生了外显子跳跃（Exon Skipping）。 最终结果：这种新产生的剪接异构体（BRAF-X2）蛋白翻译效率大幅降低，且产生的残缺蛋白无法有效激活下游的ERK信号通路。 也就是说，该分子胶并不是直接去阻断BRAF蛋白的激酶活性，而是通过干预RNA剪接过程，在源头上“掐断”了突变型BRAF蛋白的产生。 7. 总结与展望 过去几年中，分子胶的设计开发多集中于转录因子、免疫降解靶点和部分激酶。RNA结合蛋白（RBP）因其结构天然缺乏深口袋，一直被奉为小分子药物研发的“禁区”。 本研究率先打破了这一僵局，不仅首次证明了利用分子胶高效降解RNA结合蛋白HuR的可行性，更阐明了“HuR-BRAF剪接调控轴”这一全新通路，为难治性BRAF突变型结直肠癌提供了不同于传统激酶抑制剂的新干预策略。 提示：目前该项研究成果仍处于细胞模型与小鼠体内实验的临床前阶段。后续走向临床，仍需通过严格的药代动力学（PK）、系统毒理学评价（安全性）以及人体临床试验的验证。这是一项展现出巨大技术跨越和临床潜力的策略突破。 论文引用： Lu, Xiaocui, et al. "Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer." Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10613-5.

💊新药获批/上市（中国） 江苏威凯尔医药1类创新药安瑞曲替尼胶囊（维迈妥）获批上市，用于治疗NTRK融合基因实体瘤，超80%患者肿瘤显著缩小或消失。 江苏贝捷泰1类创新生物药注射用波米泰酶α（博佳凝）获批上市，为全球首个凝血因子X激活剂类原创药，用于血友病A/B伴抑制物患者出血治疗。 默沙东全球首款针对肺动脉高压核心病理机制的全人源生物制剂欣瑞来®（注射用索特西普）在中国正式上市，用于II-III级肺动脉高压。 征祥医药1类抗流感新药玛硒洛沙韦片（济可舒®）青少年适应症获批，拓展至12岁及以上青少年。 再鼎医药维替索妥尤单抗（缇乐®）获NMPA批准，为国内首个用于既往经治复发或转移性宫颈癌的ADC。 梯瓦医药夫瑞奈珠单抗注射液获批上市，推测用于偏头痛预防性治疗，为全球首个获批的CGRP单抗。 天广实MIL62（奥妥珠单抗β注射液）新适应症获批，为全球首个用于原发性膜性肾病的特效药。 荣昌生物泰它西普新增干燥综合征和IgA肾病2个适应症，国内获批适应症增至5项。 齐鲁制药1类创新药注射用QLS2319新药申请获受理。 和铂医药HBM7004（B7H4xCD3双抗）治疗晚期实体瘤的新药临床试验申请获NMPA受理。 呫诺美林曲司氯铵胶囊（凯捷乐）开出全国首批处方，为70年来全球首款全新机制的抗精神病药物。 朗来科技1类创新药盐酸兰诺可泮片（依适宁）用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症； Merck Sharp & Dohme B.V.的克莱罗韦单抗注射液（安福畅）用于婴儿RSV预防； 首药控股1类创新药康特替尼颗粒（首要泽）用于ALK阳性非小细胞肺癌； 康方生物古莫奇单抗注射液（奇佑康）用于中度至重度斑块状银屑病。 诺华达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准新增适应症，用于BRAF V600E突变放射性碘难治性分化型甲状腺癌。 百利天恒双抗ADC BL-B01D1新适应症申报上市，用于既往紫杉烷类治疗失败的三阴乳腺癌。🌍新药/疗法获批（FDA及国际） 盐野义数字疗法应用程序ENDEAVORRIDE®在日本上市，用于儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）辅助治疗。 赛诺菲Sarclisa（伊沙妥昔单抗）皮下注射剂型在欧盟获批，为首个通过一次性注射器给药的抗癌治疗药物。 新耀湃科战略合作药企的Inpacpen DCP®一次性可调剂量卡式瓶注射笔获FDA批准，为首款被FDA批准的中国制造笔式注射器。 西门子医疗首款国产双源光子计数CT NAEOTOM Alpha.Pro获NMPA上市批准。🔬临床进展与研发突破 康宁杰瑞安尼妥单抗（KN026）联合多西他赛（白蛋白结合型）一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌III期研究达主要终点，拟报上市。 恒瑞医药瑞康曲妥珠单抗用于HER2阳性结直肠癌的III期研究将在ASCO公布，上市申请已被纳入优先审评。 达歌生物与上海科技大学合作在《Nature》发表全球首个靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，突破“不可成药”瓶颈。 齐鲁制药Claudin18.2/CD3双抗QLS31905为全球首款进入III期临床的Claudin18.2靶向双抗，有望填补胰腺癌治疗空白。📊 行业动态与其他 云顶新耀与天广实达成合作，获倍捷欣®（第三代CD20抗体）在亚太地区临床开发及商业化权益。 云顶新耀与箕星药业达成资产收购，获老花眼创新滴眼液LNZ100国内权益。 以色列和美国科学家首次利用病毒载体将基因疗法输送到婴儿大脑，治疗WOREE综合征（罕见遗传性癫痫）。 ·END·