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作者：屠叶 牛晨光 黄正蔚 通信作者：黄正蔚 作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院 牙体牙髓科，上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心，口腔疾病国家临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所 引用本文：屠叶, 牛晨光, 黄正蔚. 代谢相关脂肪性肝病口腔病毒组的特征分析[J]. 四川大学学报（医学版）, 2026, 57(1): 65-72. DOI: 10.12182/20260160109 Citation:TU Ye, NIU Chenguang, HUANG Zhengwei. Analysis of the Characteristics of the Oral Virome in Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease[J]. Journal of Sichuan University (Medical Sciences), 2026, 57(1): 65-72. DOI: 10.12182/20260160109 作者简介 黄正蔚，教授、主任医师、博士研究生导师，上海交通大学医学院附属第九人民医院牙体牙髓科主任，上海交通大学口腔医学院口腔医学系副主任，上海交通大学口腔医学院牙体牙髓病学教研室主任。2006–2007年赴法国国立应用科学研究院INSA de Lyon，从事应用微生物学专业研究；2014–2015年赴美国伊利诺伊州立大学芝加哥分校UIC牙学院牙髓病门诊临床进修。现任中华口腔医学会牙体牙髓病学专业委员会副主任委员，口腔生物学专业委员会常务委员，上海市口腔医学会牙体牙髓病学专业委员会副主任委员。卫生部统编教材《牙体牙髓病学》《牙髓病学》《口腔生物学》编委，Antibiotics、Journal of Leukocyte Biology、Frontiers in Cellular and Infection Microbiology以及《上海口腔医学》《口腔生物医学》等杂志编委。临床工作中致力于显微根管治疗与美学牙体修复。 （上下滑动查看更多） 摘 要 [目的]  探讨代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）患者唾液和龈上菌斑病毒组特征，为MAFLD的口腔无创筛查和生态干预提供新思路。 [方法]  本研究纳入21例MAFLD患者和20例健康对照者，采集唾液和龈上菌斑样本，使用宏基因组测序技术解析人群口腔病毒组的特征。 [结果]  唾液病毒组的α多样性和β多样性在MAFLD患者和健康人群间无明显差异（P>0.05），而龈上菌斑病毒组α多样性（Shannon指数）和β多样性（Bray curtis距离）与健康人群间的差异有统计学意义（P=0.0303，P=0.001）；对于相对丰度大于0.1%的物种，唾液和龈上菌斑中分别有14种和5种病毒物种的相对丰度水平在两组人群中具有明显差异（P<0.05），多种链球菌噬菌体在MAFLD患者唾液中富集；通过LEfSe和随机森林分析筛选出唾液和龈上菌斑的潜在生物标志物，联合受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析结果表明，这些潜在生物标志物在唾液和龈上菌斑中均表现出良好的疾病诊断效能（曲线下面积=0.9548，95%置信区间：0.8898～1.0000；曲线下面积=0.8952，95%置信区间：0.7774～1.0000）；Spearman相关性分析结果表明，唾液和龈上菌斑病毒物种与多种疾病指标有关（P<0.05）；与健康人群相比，MAFLD患者唾液和龈上菌斑病毒组物种共现性网络均表现出更高的节点数量、显著性关系数量和平均节点度数。 [结论]  MAFLD患者口腔病毒组的物种组成和结构与健康人群存在差异，口腔病毒物种可作为诊断MAFLD的潜在生物标志物。       代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD）指伴随代谢功能紊乱的慢性肝病，与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、超重或肥胖、代谢功能障碍密切相关，其不良结局包括肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病[1]。MAFLD影响了约全球四分之一人口，其患病率呈现持续上升趋势，已成为严峻的全球性公共卫生问题[2-3]。MAFLD发病机制涉及多重因素，包括遗传易感性、慢性炎症、氧化应激、脂肪毒性、线粒体功能障碍等[4-5]，鉴于其复杂的发病机制，MAFLD目前尚缺乏有效的药物和治疗手段，亟待开发新的防治靶点。 口腔微生态系统是仅次于肠道的人体第二大微生态系统，越来越多的证据表明口腔微生态的紊乱与MAFLD密切相关：牙周炎患者罹患MAFLD和肝硬化的风险显著增加，牙周炎患者唾液菌群及牙周致病菌Porphyromonas gingivalis可促进肝细胞脂肪变性和肝纤维化[6-11]。然而现有研究大多集中于常见的口腔致病菌，对口腔微生态系统的整体研究仍显不足。病毒是口腔微生态系统的重要组成部分，其种类包括感染细菌的噬菌体、感染古生菌等其他单细胞微生物的病毒和感染真核细胞的病毒[12-13]。人体内病毒样颗粒与人体细胞的比例接近100∶1，远高于原核生物与人体细胞1∶1至10∶1的比例[14]，这提示病毒对系统性疾病的影响可能被低估。已有研究表明，全身系统性疾病患者存在消化道病毒组紊乱：1型糖尿病患儿肠道病毒组多样性显著降低[15]；T2DM患者肠道病毒组的组成和多样性显著改变，噬菌体丰度水平显著增加[16-17]；高血压患者口腔和肠道病毒组组成和结构与健康人群存在显著差异[18]。上述研究结果提示，人体微生态病毒组紊乱可能在代谢性疾病的发展中发挥重要作用。然而，口腔病毒组与MAFLD的关联尚未见报道。 本研究纳入MAFLD患者和健康人群队列，使用宏基因组测序技术分析并探讨了人群间唾液和龈上菌斑病毒组的特征和差异，并挖掘了潜在的口腔病毒生物标志物，为MAFLD的生态学防治提供新思路。   1    资料与方法 1.1  研究对象 本研究由温州医科大学口腔医学院伦理委员会批准（WYKQ2021006），纳入2021年7月–2022年6月温州医科大学口腔医院收治的21例MAFLD患者，同时纳入20例年龄匹配的健康对照者，所有参与者签署知情同意书。排除标准包括：其他肝脏疾病（病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等）；药物性肝损伤史（他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）；其他已知可能导致肝脂肪变性的因素（长期全肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退、库欣综合征、脂蛋白缺乏症、脂肪萎缩性糖尿病等）；近6个月使用降脂药物；1型或2型糖尿病；口腔疾病患者（未经治疗的口腔感染、癌前病变、口腔癌、口腔真菌感染、超过8颗牙的牙列缺损、牙周炎等）；近期使用益生菌或抗真菌药物者；以及其他特殊情况（妊娠或哺乳期妇女、长期重度吸烟、近6个月内连续使用抗生素超过5 d、系统性疾病的严重急性发作期、甲状腺功能异常、家族性高脂血症等）。 由经过培训的工作人员收集受试者人口统计学信息及临床指标数据，包括：年龄、性别、体质量、身高、血浆总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transferase, GGT）、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、空腹血清胰岛素（fasting serum insulin, FSI）、糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）、白细胞（white blood cell, WBC）计数以及血浆高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）。 1.2  样本采集 唾液和龈上菌斑样本采集参照文献[19-20]：受试者晨起进食前，采集10 mL非刺激性全唾液，保存于15 mL无菌离心管；使用刮治器采集龈上菌斑，保存于2 mL无菌离心管。所有样本均于冰袋保护下，2 h内送至实验室，－80 ℃冻存。 1.3  DNA提取和宏基因组测序 使用QIAamp DNA Mini Kit抽提样品微生物群落总DNA，构建PE文库，使用Illumina NovaSeq 6000平台进行宏基因组测序（上海美吉生物医药科技有限公司）。原始数据已提交至NCBI数据库（SRP429021）。使用fastp（v0.20.0）去除adapter序列，过滤长度>50 bp或平均质量<20的reads，使用BWA（v0.7.17）比对宿主DNA序列，去除比对相似性高的污染reads。使用MEGAHIT（v1.1.2）拼接优化序列，Prodigal（v2.6.30）预测开放阅读框（opening reading frames, ORFs），使用CD-HIT（v4.7）聚类基因序列（90% identity、90% coverage）选取最长基因作为代表序列，构建非冗余基因集。使用SOAPaligner（v2.21）比对高质量reads与非冗余基因集（95% identity），统计基因在对应样本中的丰度信息。 1.4  生物信息学分析和统计学方法 使用Diamond（v2.0.13）将非冗余基因集序列与NR数据库进行比对（BLASTP比对参数设置期望值e-value为1e-5），通过NR库对应的分类学信息数据库获得物种以及病毒注释结果，并使用物种对应的基因丰度总和计算该物种的丰度。使用美吉生物云平台（https://www.majorbio.com）进行生物信息学分析。采用Chao/Shannon指数评价α多样性；基于Bray-Curtis距离进行主坐标分析（principal coordinates analysis, PCoA）和相似性分析（analysis of similarities, ANOSIM）评价β多样性；采用线性判别分析（linear discriminant analysis, LDA）和效应量分析（linear discriminant analysis effect size, LEfSe）筛选关键差异丰度物种（LDA≥2）；采用随机森林筛选潜在生物标志物，并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）评估其诊断效能；采用Spearman相关性分析评估物种与临床指标的关联性；构建共现性网络分析评价物种间的互作关系。人口统计学及临床指标采用t检验进行两组间比较，宏基因组测序结果采用Wilcoxon秩和检验进行两组间比较，P<0.05为差异有统计学意义。   2    结果 2.1  人口统计学及临床指标 本研究共纳入了21例MAFLD患者和20例健康对照组。统计结果显示健康人群与MAFLD患者在性别、年龄和身高方面差异无统计学意义，而MAFLD患者的多项临床指标如体质量指数（body mass index, BMI）、血脂水平、肝功能指标以及血糖相关指标与健康人群存在明显差异（P<0.05）。详见网络资源附件附表1。 2.2  口腔病毒组的多样性 基于种水平使用Chao和Shannon指数评价病毒组的α多样性。对于唾液，MAFLD患者和健康人群病毒组Chao和Shannon指数值无明显差异（P>0.05，图1A）；对于龈上菌斑，尽管MAFLD患者和健康人群的Chao指数值亦无明显差异（P=0.1876），但MAFLD患者龈上菌斑病毒组的Shannon指数值低于健康人群，差异有统计学意义（P=0.0303）（图1B）。上述结果提示MAFLD患者口腔病毒组，特别是龈上菌斑病毒组的α多样性较健康人群存在一定差异。 图 1 唾液和龈上菌斑病毒组多样性 Fig. 1  Viral diversity in saliva and supragingival plaques PCoA: principal coordinates analysis; ANOSIM: analysis of similarities; HC: healthy controls; M: patients with MAFLD. A and B, α diversity of saliva (A) and supragingival plaques (B) assessed by the Chao and Shannon indices at the species level. C and D, β diversity of saliva (C) and supragingival plaques (D) assessed by PCoA with the ANOSIM test based on Bray-Curtis distance at the species level. 在种水平基于Bray_Curtis距离使用PCoA联合ANOSIM评价口腔病毒组β多样性。结果显示，MAFLD患者与健康人群唾液病毒组的β多样性距离无明显差异（P=0.958，图1C）；而龈上菌斑病毒组的PCoA结果显示样本坐标在两组间存在明显分离，ANOSIM结果表明两组β多样性差异有统计学意义（P=0.001）（图1D）。结果提示MAFLD患者口腔病毒组的β多样性较健康人群具有一定差异。 2.3  口腔病毒组物种组成和差异 Venn图显示在相对丰度水平排名前50以及相对丰度大于0.1%的病毒物种中，分别有22个和111个病毒物种在唾液和龈上菌斑中共有（附图1A、1B），结果表明即使均在口腔位点内，唾液和龈上菌斑病毒组的物种组成亦存在一定的区别。评估疾病和健康人群病毒组组成的差异，对于相对丰度水平排名前50的病毒物种，Streptomyces phage RosaAsantewaa和Propionibacterium phage PFR2分别在健康人群的唾液和龈上菌斑中富集（附图1C、1D）；对于相对丰度大于0.1%的病毒物种，有5种和9种病毒物种分别在健康人群和MAFLD患者唾液中富集（附图1E），有5种病毒物种在健康人群的龈上菌斑中富集（附图1F）。上述结果表明MAFLD患者唾液和龈上菌斑病毒组物种组成和物种丰度水平发生改变，与健康人群存在差异。附图1见网络资源附件。 2.4  口腔病毒组的生物标志物 LEfSe结果表明，分别有32个和30个病毒物种是人群唾液和龈上菌斑中的关键差异物种（图2A、2B）。基于随机森林分析结果的MDA（mean decrease accuracy）选取排名前10的物种作为潜在生物标志物，在唾液潜在标志物中，Streptomyces phage RosaAsantewaa在健康人群组富集，而Streptococcus phage YMC 2011、Streptococcus phage CHPC1230和Streptococcus phage Javan326在MAFLD患者组富集（图2C）；在龈上菌斑潜在标志物中，Pseudomonas virus Noxifer在MAFLD患者龈上菌斑中显著富集（图2D）。分别对唾液和龈上菌斑的10种潜在生物标志物作联合ROC分析，结果显示两位点潜在生物标志物联合ROC的AUC分别为0.9548（95%置信区间：0.8898～1.0000）和0.8952（95%置信区间：0.7774～1.0000）（图2E、2F），结果表明口腔病毒组具有良好的诊断效能。 图 2 唾液和龈上菌斑病毒生物标志物 Fig. 2  Viral biomarkers in saliva and supragingival plaques HC: healthy controls; M: patients with MAFLD; AUC: area under the curve. A and B, Discriminative viral species identified by linear discriminant analysis effect size (LEfSe) in saliva (A) and supragingival plaque (B). C and D, The top 10 species contributing most to the variations in the saliva (C) and supragingival plaque (D) virome, as assessed by mean decrease accuracy. Blue and red frames indicate significant enrichment of species in the healthy and MAFLD groups, respectively. E and F, Multivariate receiver operating characteristic (ROC) analysis of a combination of 10 candidate biomarkers in saliva (E) and supragingival plaque (F). 2.5  口腔病毒组高丰度物种与临床指标的相关性 使用Spearman相关性分析评估相对丰度水平前50的病毒物种与临床指标间的关系。对于唾液，除血浆TG和ALT外，其余临床指标与高丰度病毒物种间均存在一定的相关性；其中Streptomyces phage RosaAsantewaa在健康人群唾液中富集，其丰度水平与血浆LDL-C水平呈负相关（r=－0.32301，P=0.03941；图3A）；对于龈上菌斑，除FBG外，其余临床指标与高丰度病毒物种间存在一定的相关性（图3B）。尽管唾液和龈上菌斑共有高丰度物种与临床指标的相关性并不完全一致，但上述结果表明口腔内高丰度病毒物种与MAFLD临床指标存在关联。 图 3 唾液和龈上菌斑病毒组物种与临床指标的相关性 Fig. 3  Correlation between virome species in saliva and supragingival plaque and clinical indicators BMI, TC, TG, LDL-C, HDL-C, GGT, AST, ALT, FBG, FIS, HbA1c, hs-CRP, and WBC are defined as in table 1. A and B, Heatmaps of Spearman's correlation coefficients between the top 50 viral species and clinical parameters in saliva (A) and supragingival plaque (B). * P < 0.05, ** P < 0.01. 2.6  口腔病毒组高丰度物种的共现性网络 微生态内物种通常存在复杂的协作或拮抗关系，共同调控宿主健康。使用共现性网络分析探究唾液和龈上菌斑相对丰度水平前50的病毒物种间的互作特征。MAFLD患者唾液病毒组互作网络的节点数量、显著性关系数和平均节点度数均高于健康人群（附图2A、2B）；这一趋势同样出现在MAFLD患者龈上菌斑病毒组中（附图2C、2D）。上述结果提示与健康人群相比，MAFLD患者口腔病毒组具有更紧密复杂的互作网络。附图2见网络资源附件。   3    讨论 MAFLD指伴随代谢功能紊乱的慢性肝病，亟待开发新的防治手段[21-22]。人体消化道微生态紊乱在MAFLD的发生发展中具有重要作用，口腔作为人体第二大微生态系统，口腔微生态失衡对MAFLD的影响日益受到关注[6, 23]。病毒是微生态系统中重要的组成部分，其对维持微生态平衡、调节人体全身健康具有关键作用[12]，但口腔病毒组与MAFLD的相关性尚未得到充分研究。本研究通过临床队列口腔双位点的宏基因组分析，探究了MAFLD患者和健康人群唾液和龈上菌斑病毒组的特征和差异，揭示了口腔病毒组生态失衡与MAFLD之间存在关联。 生物多样性是评估生态系统健康与稳定性的关键指标。本研究发现，尽管MAFLD患者和健康人群唾液病毒组物种多样性的差异无统计学意义，但MAFLD患者龈上菌斑病毒组的Shannon指数明显下降，且β多样性在两组人群间的差异亦有统计学意义，提示MAFLD患者口腔病毒组物种多样性和稳定性的丧失。这一发现与先前研究结果一致：肥胖合并T2MD患者口腔病毒组的α多样性较单纯肥胖症患者显著降低[24]，表明代谢紊乱的加重伴随着口腔病毒组多样性的失调。此外，已有研究发现MAFLD患者口腔细菌群落的多样性亦存在显著下降[25]，这可能是导致病毒组多样性改变的关键诱因。而口腔病毒组，特别是噬菌体多样性的丧失，可能削弱其对细菌群落的调控能力，导致特定细菌包括致病菌的过度增殖，加剧微生态失衡[13]。上述研究结果提示，作为口腔生态系统中密切相关的组成部分，病毒和细菌的互作失调可能与MAFLD存在关联。值得注意的是，唾液和龈上菌斑病毒组物种多样性在两组人群间的比较结果并不一致，且两位点病毒组的物种组成和丰度水平也存在一定差异。尽管唾液和龈上菌斑均属于口腔微生境，但各微生境的独立性和复杂性在先前细菌组的研究中已有报道[26-27]，不同环境条件造就了微生境间的区别：唾液的流动性使其物种来源多样，可视作口腔微生态的综合体现；龈上菌斑中生物膜可长期存留，其微生态更为稳定且复杂；此外，氧分压水平和营养梯度也导致了唾液和龈上菌斑微生态组成和结构的差异[28-29]。 进一步探寻MAFLD相关关键口腔病毒物种，结果显示多种链球菌噬菌体在MAFLD患者唾液中的富集，并与疾病指标存在显著相关关系，其中3种链球菌噬菌体可作为诊断MAFLD的潜在生物标志物。前期研究发现相较于健康人群或病情轻微的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，严重或合并肝硬化的NAFLD患者肠道链球菌噬菌体丰度水平亦出现显著升高[30]，这提示了慢性肝病患者口-肠位点病毒组组成的改变具有潜在的一致性。此外，链球菌噬菌体在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道中存在类似的富集现象[31-32]，提示了口腔来源的链球菌噬菌体可能经“口-肠轴”途径进入肠道并异位定植。尽管噬菌体可调控致病菌的定植和生长，但其对肠道革兰氏阴性菌的裂解作用可促进脂多糖（LPS）的释放，加剧机体的炎症反应[33-34]；而链球菌噬菌体的感染对象——链球菌，作为常见的益生菌，可通过诱导调节性T细胞（Tregs）缓解炎症反应、增加叶酸合成等方式改善代谢紊乱[35-37]。因此，MAFLD患者口肠位点链球菌噬菌体的富集现象提示了口腔病毒可能通过异位定植干扰消化道有益细菌，影响宿主代谢。 微生物群落通过复杂的协作或拮抗关系动态调控宿主健康，共现性网络分析可从全局角度解析物种间的互作模式[38]。尽管不同研究的结果存在差异，但现有研究表明代谢功能紊乱患者消化道微生物的互作网络出现改变。CHENG等[38]发现脂肪肝的缓解伴随肠道微生物互作网络的密度和稳定性的增强，而WU等[39]观察到脂肪肝患者肠道菌群物种互作联系较健康人群显著增加。本研究结果显示MAFLD患者唾液和龈上菌斑高丰度病毒的互作网络与健康人群存在差异，表现为更多的物种间显著相关关系和更高的平均节点度数。物种间互作模式的改变进一步提示了MAFLD患者口腔病毒组在微生态系统内处于失衡状态。 本研究尚存在以下局限性：首先，本研究临床队列样本量相对较小，而更大的样本量对于统计效能的提高和结果的可推广性至关重要，因此后续还需构建多中心、大样本的队列来验证本研究的结论。其次，病毒与细菌联系密切，MAFLD患者口腔病毒组与细菌群落的跨物种交互作用有待进一步探索。需要强调的是，虽然本研究揭示了MAFLD患者与健康人群间口腔病毒组的差异，但上述结果仅表明口腔病毒组与MAFLD之间存在相关性，而非因果关系，后续的研究需要进一步构建动物模型或开展体外实验，以验证相关病毒对MAFLD的作用和机制。尽管存在上述局限性，但本研究首次揭示了MAFLD患者口腔病毒组微生态的改变，并筛选出与MAFLD相关的潜在口腔病毒标志物，研究结果将为MAFLD经口腔位点的无创筛查和生态防治提供新的思路。 参考文献 略 期 刊 介 绍 《四川大学学报（医学版）》创办于1959年，是由中华人民共和国教育部主管、四川大学主办的综合性学术期刊，现任主编为张林教授、执行主编为周学东教授。期刊主要报道医学及相关交叉学科的科研成果，2025年起，设有指南共识、中医药·中西医结合、论著、新技术新方法、医学教育等栏目。 期刊现已被中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）、中国科学引文数据库（CSCD）（核心版）、北京大学图书馆《中文核心期刊要目总览》、美国《医学索引》（IM/Medline）、美国PubMed Central （PMC）、美国《生物学文摘》（BA）、美国《化学文摘》（CA）、美国EBSCO、荷兰Scopus文摘与引文数据库、Embase数据库、开放获取期刊目录（DOAJ）、西太平洋地区医学索引（WPRIM）数据库、日本科学技术振兴机构数据库（JST）等检索系统收录。 创刊以来，期刊曾荣获各级部门颁发的数次荣誉称号。如全国优秀科技期刊一等奖、国家期刊奖提名奖、国家期刊奖百种重点期刊奖、连续五届教育部中国高校精品科技期刊、中国国际影响力优秀学术期刊、中国高校编辑出版质量优秀科技期刊、中国高校百佳科技期刊，入选2024年度四川省“一流科技期刊”培育示范项目、中国科技期刊卓越行动计划二期项目中文领军期刊、中国国际影响力优秀学术期刊等。 *转载请获得本公众平台许可* 订阅号 四川大学学报 医学版订阅号 服务号 四川大学学报 医学版

2026年第2期文章目次 NEW DRUGS 欢迎各位专家学者阅读   新药述评与论坛 中药院内制剂真实世界数据适用性评价专家共识 李庆娜,陆芳,高蕊 韩国药品风险分担协议研究及对我国医保准入的启示 张天琪,曾柳春,张文,王琳宁,路云 基于专利的RNA干扰药物竞争态势分析 苑亚坤,肖宇锋,张玢 我国创新药出口东盟的现状、困境与对策——基于PEST分析 王张珂,裴晓雨,邢冰珂,盛天翊,蒋蓉,邵蓉    新药申报与审评技术 创新型治疗用生物制品注册生产现场核查情况分析及思考 蔺娟,许丹,乔利涛,周刚    综述 中药致心律失常风险的临床前评价：基于国际药物安全性评估的技术进展与思考 王选阳,朱明军,李彬,于瑞,王建茹,孙雨蝶,丁浩,张文评,严干新,高原 质谱成像技术及其在药物异质性分布研究中的应用进展 刘茂梅,叶潇,黄舒佳,王宇,闻镍,张佳宁,刘中博,刘颖    药物临床试验规范与进展专栏 临床研究协调员能力评价体系构建及在抗肿瘤药物临床试验中的应用 江旻,刘晓红,赵淑华,沈婉丽,黄珺,梅昀,高盼君 疫苗临床试验研究机构质量管理实践 冯添,张锐智,管庆虎,高源雪,焦宇航,陈　虎,陈再琴,黄小婵,穆秋玥    实验研究 运用网络药理学和糖尿病大鼠模型研究荷芪散改善新诊断2型糖尿病胰岛素抵抗的作用机制 连李荣,舒晓,黄宝利,谢伟,何金莲,李润泽,赵恒侠,刘良 大鼠破伤风疫苗特异性ELISpot检测方法的建立及应用 邢溪溪,缪峰,陶庭磊,刘盼盼,邢清清,邱云良 人血管性血友病因子瑞斯托霉素活性检测方法的建立及应用 马秋平,王敏力,王箐舟 盐酸尼卡地平注射液中杂质A5不同定量计算方法的对比研究 金玲娇,谢亚婷,王磊,赵龙山    药物安全与合理应用 急性缺血性脑卒中药物临床综合评价 王雨菲,嵇欣悦,田磊 1例晚期胰腺癌患者使用抗体偶联药物致不良反应并文献分析 谢洪梅,钱火连,杨蒙蒙,王强 期刊介绍     《中国新药杂志》是由国家药品监督管理局主管，中国医药科技出版社有限公司、中国医药集团有限公司和中国药学会共同主办的药学领域学术期刊。期刊拥有一支高层次、高知名度的编委和专家团队，现任主编为陈凯先院士，编委会由133位知名专家和学术带头人组成，其中包括院士编委18位。目前期刊常设新药研发论坛、新药注册与审评技术、生物医药前沿、临床研究、实验研究、药物安全与合理应用等栏目，深受广大医药工作者的支持与信赖，作者、读者已遍布全国各知名医院、高等院校、研发机构、制药企业、药监部门等。《中国新药杂志》在中国药学会系列期刊中独具特色、名列前茅，连续多年为北大中文核心期刊、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库来源期刊，被中国知网、万方数据、Scopus、CA、EmBase等国内、国际主要检索收录，并荣获国家新闻出版署授予的中国精品期刊、中国百强科技期刊等多项荣誉。 请扫码关注我们！

作者：万可心 杨丛艺 陈宁 陈峰 通信作者：陈峰 作者单位：1. 北京大学医学部 2. 北京大学人民医院 消化内科 3. 北京大学口腔医学院 中心实验室  引用本文：万可心, 杨丛艺, 陈宁, 等. 口腔微生态对炎症性肠病发展的影响[J]. 四川大学学报（医学版）. DOI: 10.12182/20260160110 Citation:WAN Kexin, YANG Congyi, CHEN Ning, et al. The Impact of Oral Microecology on the Development of Inflammatory Bowel Disease[J]. Journal of Sichuan University (Medical Sciences). DOI: 10.12182/20260160110 作者简介 陈峰，研究员，博士研究生导师。曾于加州大学洛杉矶分校牙医学院从事博士后研究，目前在北京大学口腔医学院负责中心实验室微生物平台。担任中华口腔医学会口腔生物医学专委会第五届委员及北京生物工程学会人体微生态学会常委。同时担任iMeta期刊编委和Frontiers系列期刊客座编辑，受邀作为J Dent Res、Cell Rep等期刊审稿人。主要研究方向为口腔微生态与疾病研究（微生物宏基因组学与唾液蛋白/多肽组学）以及颅颌面发育缺陷疾病相关的遗传分子机制。主持国家自然科学基金项目3项，省部级科研基金项目2 项；作为研究骨干参与基金委重大项目及科技部重点研发专项课题，参与编写教材专著3本。作为通信作者迄今在国内外已发表学术论文逾百篇，包括J Dent Res、Adv Sci、Protein Cell、STTT等国际权威期刊。 （上下滑动查看更多） 摘 要 本文旨在系统回顾口腔微生态与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）之间的关联性及其机制。研究通过检索2000年1月–2025年10月PubMed数据库的相关文献，筛选出77篇符合标准的文章进行归纳分析。结果证实，口腔微生态失调与IBD存在双向因果关系：IBD患者口腔菌群多样性降低，致病菌（如具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌）丰度升高，且口腔免疫环境更活跃。口腔病原体可通过口-肠轴迁移至肠道，直接破坏肠道屏障、扰乱菌群稳态，或通过外泌体携带的miRNA、免疫细胞迁移等途径激活全身及肠道免疫反应，加剧IBD病情。然而，现有研究存在样本量小、结论异质性高、纵向数据缺乏及技术兼容性不足等局限。未来需拓展口腔真菌、病毒的作用研究，结合多组学技术推动口腔微生物在IBD诊断和治疗中的临床转化。       口腔环境中微生态为复杂的生态结构，呈现高度多样化。作为消化道的起始部位，口腔微生态与宿主全身健康密切相关[1-2]。已有研究证实，口腔微生态失调与多种全身系统性疾病密切相关，如心血管疾病[3]、慢性肾病[4-5]、阿尔茨海默病[6]等。近些年，随着口-肠轴概念的兴起[7]，研究者越来越重视口腔微生态与胃肠道疾病的相互联系。炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种主要影响消化道的慢性疾病，其主要体现为克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）[8]。了解口腔微生态在IBD的发生和进展中起到的作用，可为IBD的诊断和治疗提供创新思路。为此，本综述总结了既往相关研究，阐述口腔微生态影响IBD发生和发展的机制，为未来有关二者的研究提供有价值的研究方向。   1    文献检索及纳入标准 为了回顾口腔微生态对IBD发展的影响，本研究对既往相关文献进行了检索、筛选和分析。 本研究于2025年10月，在PubMed上根据检索词（"oral microbiome" OR "oral microbiota" OR "oral-gut axis" OR "Periodontitis" OR "Fusobacterium nucleatum" OR "F. nucleatum" OR "Porphyromonas gingivalis" OR "P. gingivalis"）AND（"IBD" OR "Ulcerative colitis" OR "mouth and gut" OR "Crohn's disease"）进行搜索，检索时间为2000年1月–2025年10月，对文献类型不做限制。 文章初检共获得747篇文献，根据标题和摘要进行初筛，排除明显不相关的研究，剩余138篇文献。随后下载全文，根据以下纳入标准进行筛选：①研究主题必须是口腔微生态和IBD的关联性分析；②研究类型是实验研究、流行病学分析或高质量综述；③文献提供清晰的研究方法和可靠的实验数据。最终，本研究共纳入73篇文献。 我们从纳入的文献中提取与口腔微生态和IBD相关的信息，包括研究方法、研究结果和局限性等，并对所有信息进行归纳总结。   2    口腔微生态和IBD的基本介绍 2.1  口腔微生态呈高度多样化且与全身疾病密切相关 口腔微生态以口腔微生物组为主体，与宿主相互作用密切，常引起机体局部乃至全身免疫系统状态改变。口腔微生物组高度多样，目前已识别超过700种细菌物种，主要来自放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门等。此外，还包括候选门级辐射类群（CPR细菌，如沙漠糖芽孢杆菌）、真菌（如念珠菌和马拉色菌）、古菌（如甲烷短杆菌）以及病毒（主要是噬菌体）。这些微生物通过代谢交换和共生关系形成复杂的生态系统[1]。 口腔微生态失调不仅会导致多种常见的口腔疾病，如龋齿、牙周病、口腔癌等，近些年来，越来越多的研究表明口腔微生态失调与多种全身性疾病密切相关，包括阿尔茨海默病、心血管疾病、糖尿病、结直肠癌和类风湿关节炎等[9]。主要的失调机制包括病原体异位定植至远端器官的直接影响以及通过引发全身炎症和影响免疫调节从而间接影响全身健康状态[10]。 2.2  IBD的发生与肠道菌群紊乱和免疫系统失调相关 IBD是一类慢性、复发性胃肠道炎症性疾病，主要包括CD和UC，该病可导致患者生活质量严重下降[8]。IBD的发病机制涉及遗传易感性、肠道微生物群、上皮屏障功能异常以及先天性的免疫失调。肠道菌群的失衡，尤其是共生菌的异常反应，在疾病发生发展中起关键作用。此外，上皮屏障的破坏和免疫系统的异常活化都会促进IBD的发生和发展[11]。 2.3  口腔微生态与IBD密切相关 近年来，有多篇文献证实口腔微生态失调与IBD之间存在双向的联系。研究显示二者存在双向因果关系[12-13]、交叉作用基因[14]以及共有的病理机制[15]。 IBD患者的口腔菌群与健康人群对比，呈现出显著差异结构。这种差异性主要体现在IBD患者的口腔菌群多样性降低，正常菌群如链球菌属，奈瑟菌属和放线菌属等的相对丰度降低，其下降程度与牙周炎的严重程度呈负相关。而口腔致病菌如卟啉单胞菌、普雷沃氏菌丰度升高，且其水平与牙周炎的严重程度相关[16-21]。但目前仍有研究结果揭示了相反的变化[22]，有待进一步验证。 口腔炎症状态也可以在一定程度上促进IBD的进展，流行病学分析指出：口腔菌群紊乱如牙周炎会导致IBD加剧，在调整混杂因素后，患有牙周炎的个体发生IBD的风险更高；与UC相比，CD的发病风险增加更明显[23]。对其中具体机制的解读可以帮助医护人员从口腔菌群出发，开发治疗和诊断IBD的新方法。   3    口腔微生态与IBD之间的关联性研究成果 3.1  口腔微生态与IBD通过口-肠轴关联 口腔作为消化道的起始部位，可通过口-肠轴影响肠道微生态，进而影响胃肠道健康状态[9, 24]。口腔中的病原体可通过口-肠轴向胃肠道迁移定植，进而破坏肠道屏障和扰乱肠道微生物菌群稳态，加剧机体炎症反应。口腔免疫系统的激活也可通过淋巴迁移至肠道影响肠道炎症。此外，病原体可通过其分泌的外膜囊泡或改变患者的唾液外泌体，加剧IBD患者的炎症[25-26]（图1）。 图 1 口腔微生态加剧IBD的微生物学、免疫学和分子学机制 Fig. 1  The microbiological, immunological and molecular mechanisms by which oral microecology exacerbates IBD This diagram illustrates how the oral microbiome exacerbates inflammatory bowel disease. Oral microorganisms, exosomes (containing miRNAs), and oral immune cells can migrate to the gut via the oral-gut axis. They worsen inflammatory bowel disease (IBD) by disrupting tight junctions, impairing gut microbiota homeostasis, and activating the gut immune system. 3.1.1  口腔病原体迁移定植至胃肠道加剧IBD 口腔中的病原体可通过吞咽等方式沿消化道进入胃肠道并定植。目前，多项针对IBD患者胃肠道和口腔微生物群的分析发现，疾病状态下口腔细菌在远端肠道的异位定植增加[17, 27-30]。迁移至胃肠道的口腔菌群在迁移定植过程中会破坏肠道屏障和扰乱肠道微生物菌群[31]，加剧IBD。与UC小鼠相比，牙周炎和UC共病的小鼠中，观察到肠道屏障破坏更明显，紧密连接蛋白（occludin）水平明显降低，肠道通透性增加。同时肠道益生菌如嗜黏蛋白阿克曼菌丰度降低[32]。 具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, F.nucleatum），是一种革兰氏阴性厌氧菌，常见于口腔生物膜中，可分泌多种毒力因子直接损伤正常组织并激活机体免疫系统，可通过口-肠轴异位至消化道[33]。具核梭杆菌毒力因子可侵入肠固有层，通过铁死亡介导的肠道屏障破坏加剧UC，这也是牙周炎与UC的共同致病机制[34-35]。具核梭杆菌还可分泌携带毒力因子（FadA、Fap2）的细胞外囊泡促进M1型巨噬细胞分化，分泌促炎细胞因子，抑制抑炎细胞因子，升高活性氧水平。炎症进一步通过TNFR1-RIPK1/RIPK3坏死性凋亡通路促进坏死小体的形成，激活caspase-3，导致上皮细胞死亡[36]。此外，具核梭杆菌可促进机体分泌miR-129-2-3p外泌体，靶向抑制TIMELESS基因，TIMELESS缺失激活ATM/ATR/p53通路诱导细胞衰老[37]。 牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, P.gingivalis）是一种革兰氏阴性的厌氧杆菌，是公认的牙周炎关键病原体[38]。虽然牙龈卟啉单胞菌具有胃酸抗性且可到达肠道[39]，但是无法在肠道定植。尽管如此，小鼠口服牙龈卟啉单胞菌后，肠道菌群多样性显著降低。同时，牙龈卟啉单胞菌可以分泌牙龈蛋白酶降解肠道黏液层和破坏紧密连接蛋白（如Tip-1和occludin）从而破坏肠道上皮屏障[17, 40]。 除却口腔病原体与肠上皮细胞的直接作用外，口腔病原体还可通过破坏肠道正常菌群微生态的方式加剧IBD，合并IBD和牙周炎的患者与健康人群相比，肠道细菌多样性降低[41]，肠道共生菌丰度下降，与IBD相关的病原菌丰度增加[32]。这指出口腔微环境与肠道微环境联系紧密，牙周炎和IBD很可能需联合治疗以达到更好的预后效果。 3.1.2  口腔病原体激活机体免疫系统加剧IBD 口腔病原体也可直接激活系统免疫系统从而加剧IBD。口腔病原体可通过激活巨噬细胞中的炎症小体通路（如NLRP3-caspase-11-ASC炎症小体通路）诱导IL-1β分泌，加剧肠道炎症[10]。同时，其他免疫细胞，如Prdx1+中性粒细胞和Mif+ T亚群也广泛参与免疫系统的激活[42-43]。某些病原体，如牙龈卟啉单胞菌可增加毒性因子诱导Th17细胞，减少Treg数量和IL-10分泌，从而加剧炎症反应[44-45]。这种免疫系统的激活也可能是肠道屏障破坏和肠道菌群稳态紊乱间接导致的结果[41]。值得关注的是，牙龈卟啉单胞菌可通过调控肠道菌群及机体代谢，降低不饱和脂肪酸水平（包括亚油酸和花生四烯酸等）从而加剧炎症反应[46]。如牙龈卟啉单胞菌可以通过调控肠道菌群及其代谢产物亚油酸进而通过AHR-Stat1通路影响Th17/Treg平衡，最终加剧IBD[47]。这指出不饱和脂肪酸等代谢产物在口腔菌群加剧IBD机制中的关键作用，为IBD合并牙周病的治疗提供了潜在靶点。 除病原体沿口-肠轴向胃肠迁移外，口腔中的免疫细胞（如Th1和Th17）等也可向肠道迁移[10, 26]。牙周炎等口腔炎症会导致机体免疫系统的激活，一方面牙周炎会异常活化免疫系统，尤其是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等细菌的扩增会异常激活口腔局部免疫反应，在口腔引流淋巴结中产生效应记忆T细胞，这些口腔来源的T细胞后归巢至肠道淋巴结[48-49]，加剧IBD。 3.1.3  口腔病原体通过外泌体加剧IBD 外泌体是细胞外囊泡的一个亚类，可携带多种生物分子，包括核酸、蛋白质、脂质、氨基酸和多种代谢物。细菌感染可诱导外泌体呈递抗原，调节免疫反应等[50]。目前已证实外泌体可通过口-肠轴从口腔转移至肠道，并且IBD活动期患者的外泌体可显著加重小鼠结肠炎[25]。外泌体除经消化道迁移外，同时可经血液以及与机体交互作用的方式加重IBD。如牙周炎会导致全身miRNA表达异常[51]，具核梭杆菌可刺激牙龈上皮细胞、牙周膜成纤维细胞和免疫细胞等分泌外泌体递送多种miRNA，随血液转移至远端器官如肠道，影响多种系统性疾病[37, 52]。同时，IBD活动期患者的唾液外泌体中检测出多种特异表达的miRNA；值得关注的是，CD和UC也分别显示独特的miRNA表达模式；这些差异miRNA的靶向基因显著富集于细胞发育、紧密连接、泛素介导的蛋白水解、IBD通路等与IBD病理机制密切相关的功能通路；唾液外泌体中的多种miRNA被发现与疾病活动显著相关[53]。这些都提示唾液外泌体中的miRNA可以作为一种新兴的非侵入性的诊断和监测IBD的生物指标。 3.2  口腔微生态与IBD相关性研究常用动物模型与主要研究方法 3.2.1  常用动物模型 现在常用的牙周炎动物模型主要分为两类：诱导模型和自然发生模型[54]。诱导模型中结扎诱导模型最常用，本综述中提到的研究也常用此方法诱导牙周炎[55]。诱导模型中还包括细菌接种模型等，此种模型直接通过口腔灌胃、牙周局部涂抹或注射等方式，帮助口腔病原体如牙龈卟啉单胞菌和福赛坦氏菌等定植[56]。自然发生模型指老年小鼠会自然发生牙周炎，但由于周期太长，成本高，故使用范围局限。 现在最常用简便的IBD动物模型为化学诱导模型。硫酸葡聚糖钠盐（dextran sulfate sodium, DSS）诱导模型可诱导UC疾病模型，DSS会破坏结肠上皮屏障，引发急性或慢性结肠炎，症状类似人类UC（血便、体质量下降、结肠缩短）[57]。三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS）可用于诱导CD模型[58]。除却化学诱导模型外，IL-10 KO小鼠也常用于研究IBD，IL-10是关键的抗炎细胞因子，缺失后小鼠会在正常菌群刺激下自发地发展出结肠炎[59]。 在研究牙周炎是否会加重IBD时，一般采用先诱导牙周炎后诱导IBD的方式。值得注意的是，SAMP1/YitFc（SAMP）小鼠（一种能自发发生CD样回肠炎的小鼠模型）也会自发地出现牙周病。这很可能是由于CD和牙周炎可能共享某些致病机制，例如异常的免疫反应和菌群失调。 3.2.2  主要研究方法 目前在口腔菌群与IBD的关联性分析中应用最广泛、最经济的细菌群落研究方法是16S rRNA基因测序[20, 60-61]。但其分辨率不足，只能鉴定到属水平[62]，因而未来研究若希望提高鉴定分辨率，可以采用如宏基因组测序的方式进行菌群构成研究。 多组学测序在口腔菌群与IBD的研究中已有研究涉及，但数量较少。包括宏转录组学、宏蛋白质组学和宏代谢组学在内的多种分析方式可以帮助解释口腔菌群加剧IBD的具体机制[63]，将理论成果转换为临床成果。 除却传统的分析手段，近年的新兴技术手段也被引入口腔菌群与IBD的相关性分析中[63]。单细胞测序技术是微生物研究中的重要突破，具有极高的分辨率。单细胞测序合并空间组学的研究可以揭示复杂机制，如用于研究口腔病原体如何在肠道黏膜上定植等。   4    现有研究的局限性 4.1  现有研究结果分歧的成因与研究方向转变的需求 目前，流行病学研究发现牙周炎与IBD之间存在双向关系[23]。在人群中进行的IBD患者的口腔菌群测序研究在宏观上已得出了统一的结论，如IBD患者的口腔菌群结构与正常人差异显著，且更易出现口腔疾病如牙周炎、龋齿等。大部分研究支持IBD患者的口腔菌群失调，口腔益生菌〔如嗜血杆菌属（Haemophilus）、奈瑟菌属（Neisseria）等〕丰度下降，而致病菌〔如普雷沃菌属（Prevotella）、韦荣球菌属（Veillonella）等〕丰度上升[16-21]。 但是，在α多样性、β多样性和差异菌种的分析方面，不同研究的结论并不相同。有关α多样性，大部分研究指出IBD患者的口腔生物多样性呈下降趋势[17, 19, 60]，部分研究中并未观察到显著差异，也有研究指出其指标有所上升[20]。β多样性则是在大多数研究中未发现显著差异[19, 29, 60]，部分研究则发现IBD患者的口腔菌群呈现明显离群的现象[16, 22]。而差异菌种方面，各研究差异显著，如梭杆菌属（Fusobacterium）、卟啉单胞菌属（Porphyromonas）和链球菌属（Streptococcus）等在多篇文献中都被列为IBD患者和健康对照组口腔菌群中的显著差异菌种，但是有关其富集组别却不一致[16-17, 22, 28]。这有可能由多方面因素导致：①多数研究样本量较小（每个组别n<30）。②菌属的分类标准对于IBD和口腔菌群分析过于宽泛，难以聚焦具体菌种的变化。③IBD为难以治愈的慢性病，部分研究中的样本超1/4，甚至超半数的IBD患者样本都处于缓解期，而非活动期，这导致其口腔样本并不能代表IBD活动期样本。④虽然大部分研究保证取样前患者未服用抗生素，但是治疗中的患者会服用慢性治疗药物，如类固醇类药物、生物制剂和免疫抑制剂等，会对疾病状态产生较大影响。⑤研究样本未能控制如口腔卫生状态、性别、吸烟状态、饮食习惯等混杂因素对疾病的影响。未来此领域的研究应在取样时着重克服这些局限性，或是结合以往研究，找出导致差异化结果的关键因素。同时，研究应由技术引领转向假设引领，针对在既往研究中呈现出差异化结果的菌属进行更深层次的针对性研究，将理论科研转化为临床成果[49]。 4.2  人类样本库亟需拓展 一方面，在口腔菌群与IBD的研究中，应当整合目前已有的数据库，并且关注地域、人种、年龄和性别等因素对结果的影响，同时补全数据库的不足。由于IBD为慢性炎症疾病，故目前很多研究中参与者在采集样本时正处于疗程下（包括免疫抑制剂、生物制剂和类固醇类药物等），而未经治疗的IBD患者样本少，地域人种局限，故而需扩展人类样本库以获取足够多处在疾病活跃期的IBD患者。 另一方面，现阶段缺少可用于纵向研究的人类样本，无法明确口腔菌群失调与胃肠道疾病之间的因果关系。纵向研究大多停留在动物模型层面，人类样本大都注重分析某一时间节点口腔菌群构成和胃肠道炎症情况，无法用于研究疾病发生顺序[64-65]。 4.3  数据库兼容与更新欠缺 从技术层面上来看，随着生命科学的发展，前沿技术（如单细胞测序、多组学分析等）逐渐成熟。但这些前沿技术还未被广泛应用于口腔菌群与IBD相关性的分析研究中。这一方面是由于前沿技术成本较高，使用难度大；另一方面则是由于前沿技术无法与旧数据库兼容，使得样本数量受限[25, 63]。如何将过去研究构建起的广大口腔微生物数据库应用于新研究和新技术，是未来的研究应当注重解决的问题。   5    未来展望 5.1  口腔微生态概念拓宽 目前有关口腔微生态与IBD相关性的研究集中于口腔细菌的作用，对口腔微生态中的其他重要组成部分的研究缺乏。真菌和病毒作为肠道微生态的重要组成部分，已被证实在IBD的发展中起到重要作用。IBD患者中，噬菌体（如Caudovirales噬菌体）表现出明显失衡，并可通过IFN-γ等多种途径加剧IBD[66-67]。同样，IBD患者的肠道真菌群落组成也发生显著变化，关键致病真菌包括白色念珠菌、马拉色菌和德巴利酵母等。白色念珠菌在多项研究中被证实与IBD相关，其高损伤菌株内产生毒素，直接破坏肠上皮细胞，激活MAPK通路和NLRP3炎症小体，招募Th17细胞和中性粒细胞，加剧炎症[68-69]。白色念珠菌作为口腔机会致病菌，常在免疫力失调人群中引起复发性口疮性口炎等[70]。这些证据都提示口腔微生态失调情况下口腔内真菌（如白色念珠菌）和病毒（如噬菌体）有可能通过口-肠轴迁移定植至肠道加剧IBD。有关这方面的研究仍然存在很大空缺，未来的研究应着重于此。 5.2  口腔益生菌的临床应用 口服益生菌可作为安全有效的口服疫苗，通过调节免疫系统、产生抗肿瘤代谢产物和调节基因表达，从而在结肠癌的预防和治疗中发挥重要作用[71]。临床研究可以探寻口服益生菌是否对于IBD也有相同的治疗和预防效果[31]。同时，考虑到牙周炎会加剧IBD的炎症反应，靶向牙周治疗是否会对IBD有干预效果，效果如何？这些问题仍需通过更多的临床研究来解决[64]。 5.3  口腔微生物作为IBD生物标志物的潜在可能性 多项研究已证实口腔微生物可作为IBD的潜在生物标志物[19, 21, 72]，同时，口腔微生物也可作为IBD患者治疗后的非侵入性预后生物标志物[73-74]。尽管已有研究依据数据构建了机器学习模型，但由此产生的结论仍需扩大样本进行验证，以实现向临床实践的转化。   6    结论 本研究系统阐述了口腔微生态通过口-肠轴影响IBD的多重机制，确认了口腔微生态失调与IBD之间存在密切的双向关联。具体而言，口腔致病菌可迁移至肠道，通过破坏屏障、扰乱菌群稳态及激活免疫系统等途径加剧IBD；同时，口腔微生物特征有望成为IBD潜在的非侵入性生物标志物。然而，现有研究存在明显局限，如不同研究结论存在异质性、人类纵向样本匮乏，以及前沿技术与传统数据库兼容不足等，限制了因果关系的明确和临床转化。未来研究应超越细菌范畴，深入探索口腔真菌、病毒的作用，并积极利用多组学等新技术推动临床转化，如开发基于口腔微生物的诊断工具和靶向治疗策略，以期为IBD的防治提供新视角。 参考文献 略 期 刊 介 绍 《四川大学学报（医学版）》创办于1959年，是由中华人民共和国教育部主管、四川大学主办的综合性学术期刊，现任主编为张林教授、执行主编为周学东教授。期刊主要报道医学及相关交叉学科的科研成果，2025年起，设有指南共识、中医药·中西医结合、论著、新技术新方法、医学教育等栏目。 期刊现已被中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）、中国科学引文数据库（CSCD）（核心版）、北京大学图书馆《中文核心期刊要目总览》、美国《医学索引》（IM/Medline）、美国PubMed Central （PMC）、美国《生物学文摘》（BA）、美国《化学文摘》（CA）、美国EBSCO、荷兰Scopus文摘与引文数据库、Embase数据库、开放获取期刊目录（DOAJ）、西太平洋地区医学索引（WPRIM）数据库、日本科学技术振兴机构数据库（JST）等检索系统收录。 创刊以来，期刊曾荣获各级部门颁发的数次荣誉称号。如全国优秀科技期刊一等奖、国家期刊奖提名奖、国家期刊奖百种重点期刊奖、连续五届教育部中国高校精品科技期刊、中国国际影响力优秀学术期刊、中国高校编辑出版质量优秀科技期刊、中国高校百佳科技期刊，入选2024年度四川省“一流科技期刊”培育示范项目、中国科技期刊卓越行动计划二期项目中文领军期刊、中国国际影响力优秀学术期刊等。 *转载请获得本公众平台许可* 订阅号 四川大学学报 医学版订阅号 服务号 四川大学学报 医学版