STAT3 x TLR9

前言 免疫检查点抑制剂（ICI）和过继细胞治疗（ACT）等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，尤其是转移性癌症，其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而，尽管免疫疗法可以产生持久的响应，但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右，而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境（TME），就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗，包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。 目前，改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物，如PD-L1，可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来，从而可以克服多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。 免疫治疗联合化疗 大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用，没有考虑对免疫系统的影响。然而，化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实，免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止，多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。        化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗： 免疫原性细胞死亡（ICD） ICD是一种受调节的细胞死亡形式，可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明，细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式（DAMP）的释放和重新定位；细胞内分子（如ATP）的释放增强了APC的招募；癌细胞释放的蛋白，如HSP70、HSP90和钙网蛋白，可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用；胞浆DNA和RNA通过cGAS/ STING途径、toll样受体3（TLR3）和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。 癌细胞抗原性增强 许多常用的细胞毒性药物，如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类，可以靶向增殖细胞的细胞周期进程，并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。 此外，其他几项研究表明，细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达，并改变HLA I类上表达的肽抗原库。 免疫抑制细胞的消耗 已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗，如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达，并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。 基因表达的调控 除了细胞毒性化疗，另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外，表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子，如CD80、CD86和ICAM-1，以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外，细胞因子也可以被诱导，表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。 增强和恢复对化疗的敏感性 几项研究表明，增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后，对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中，在免疫检查点阻断的疾病进展后，观察到对挽救性化疗的反应增加。 化疗对免疫治疗的不利影响 化疗对免疫治疗也有不利影响，化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭，导致免疫抑制。事实上，临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗，只是剂量和给药时间不同。目前，化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。 化疗也会影响三级淋巴结构（TLS）。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织，其与次级淋巴器官（如淋巴结）相似。大量数据表明，TLS的功能类似于淋巴结，可以将淋巴细胞招募到肿瘤中，并增强局部和全身对癌症的免疫反应。 免疫治疗联合放疗 在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中，首次提出了通过放疗（RT）刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸，但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣，并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。 放疗增强免疫治疗的作用机制 RT除了可以改变局部TME外，还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先，与化疗类似，辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二，辐射诱发ICD。在ICD过程中，膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用，而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三，辐射降低了细胞表面的CD47表达，增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四，电离辐射产生的活性氧（ROS）可以修饰蛋白质和DNA等大分子，并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外，活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。 辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应，并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外，ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性，诱导促抗癌免疫亚群的迁移，减少免疫抑制细胞，增强对癌细胞杀伤的反应。 放疗对免疫治疗的不利影响 另一方面，也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外，辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外，辐射可以改变TME，并诱导免疫抑制环境，几项研究表明，辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集，减少CD8+T细胞的浸润，通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外，辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞因子等的失调。 放疗联合免疫治疗的临床进展 第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者，该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展，但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明，接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者，先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起，放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前，有800多个正在进行的临床试验。 到目前为止，几项临床研究表明，在ICI中加入辐射后，临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验，durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS（17.2个月vs 5.6个月；p<0.001）和OS（p=0.0025）。除了抗PD1/PD-L1抗体外，放射治疗已经在与其他免疫治疗剂（如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂）的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中，但一些早期报告表明，这些组合是可行的，并可能实现协同效应。 免疫治疗联合靶向治疗 所有癌症都有基因组改变，从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如，在非小细胞肺癌患者中，基于铂的应答率低于30%，但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外，许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前，FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。    靶向治疗增强免疫治疗的作用机制 靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞，这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量，还可以消除免疫抑制因素，提高免疫治疗的效果。此外，许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）通路在许多癌症中通常被激活，抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。 许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达，VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活，抑制T细胞TCR依赖性激活，并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外，VEGF还能激活JAK2和STAT3，并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。 除了直接的抗肿瘤活性外，许多信号通路在TME中具有多种功能，可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中，可上调PD-1和PD-L1的表达，从而介导免疫逃逸。类似地，PI3K/AKT通路的激活，包括PTEN缺失，导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化，而色氨酸的消耗和代谢产物（如犬尿氨酸）的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能，刺激Treg细胞，促进MDSCs的扩增，并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。 靶向治疗联合免疫治疗的临床进展 由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能，目前正在进行大量临床试验，以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能，因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAF V600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。 除了抗血管生成外，几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法（主要是ICI）联合进行试验。例如，目前正在进行10多项临床试验，将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。 此外，除了ICI外，靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如，目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合，一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。 过继细胞疗法的联合治疗 癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内，以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体（CAR）技术的发展，CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速，取得了巨大的成功，目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T，目前CAR-NK也是研究热点，多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。 ACT联合ICI 在CAR-T细胞输注后，PD-1上调，这可以下调CD28共刺激信号，并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明，PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响，可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外，还探索了其他免疫抑制途径的阻断，例如，TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。 ACT联合淋巴清除 在CAR-T治疗后，携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而，在许多情况下，用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是，患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应，在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外，淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响，减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞，并增强APC的激活。 CAR-T细胞疗法的联合 CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来，而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下，即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后，第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。 另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性，其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现，或两种不同类型的CAR-T细胞的组合，每种细胞靶向不同的抗原。 ACT联合免疫调节剂 为了创造一个免疫刺激环境，CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合，如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子，甚至可以进行修饰，直接表达这些分子，如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性，刺激Th1辅助性T细胞反应，对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。 联合小分子抑制剂 除了直接的抗肿瘤活性外，BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外，伊布替尼优先抑制Th2，有利于Th1分化，并将MDSCs转化为树突状细胞。目前，伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外，还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR抑制剂，也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。 联合溶瘤病毒 目前，已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合，溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞，刺激先天免疫反应，并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性，它们可以在癌细胞表面表达转基因，然后被CAR-T细胞识别。此外，武装OV可以表达细胞因子，将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位，并增强CAR-T细胞的细胞毒性。 细胞因子的联合治疗 细胞因子与细胞表面受体相互作用，通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性，在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。 由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程，许多临床试验正在进行中，将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合，以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子，如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15，其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合，例如，聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合，显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、CCL2和IL-8，其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。 溶瘤病毒的联合治疗 溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。 OV联合化疗 替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种烷基化剂，被认为是治疗各种实体瘤（包括胶质瘤和黑色素瘤）的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）模型中，oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤，延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期，在50%的小鼠中实现长期缓解。 OV联合靶向治疗 溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中，与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用，从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能，靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物，是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌（HCC）的临床前和临床疗效。 OV联合ICI 临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。 类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间，研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应，与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比，联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎，目前正在对多种组合进行评估。 OV联合双特异性抗体 双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。 为了应对这种情况，人们开发了一种溶瘤腺病毒（ICOVIR-15K），该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE（cBITE）。在共培养试验中，溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性，与亲代病毒相比，瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性，在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。 另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向的BiTE（fBiTE）的溶瘤病毒。通过这种方法，将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞，以改善肿瘤的通透性，并有助于病毒扩散。 此外，溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合，包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR -T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。 癌症疫苗的联合治疗 癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤：癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活，它们仍然需要完成剩下的几个步骤：外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此，抗癌免疫的耐药机制，尤其是TME中的耐药机制，仍然会降低癌症疫苗的效率，目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。 目前正在进行多项试验，以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合，以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时，对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。 此外，IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比，IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR（16% vs 6%，p=0.03）和PFS（2.2 vs 1.6个月，p=0.008)。除IL-2外，还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中，如IL-12目前正在进行几项临床试验，以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。 癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗，编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时，26名患者中有11名获得应答，4名患者（15%）在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果，在HPV-16阳性实体瘤中，合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用；该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。 小结 由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境，免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素，而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此，免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。 目前，FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。 参考文献： 1.Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021; 14: 156. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

前言免疫检查点抑制剂（ICI）和过继细胞治疗（ACT）等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，尤其是转移性癌症，其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而，尽管免疫疗法可以产生持久的响应，但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右，而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境（TME），就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗，包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。目前，改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物，如PD-L1，可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来，从而可以克服多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。免疫治疗联合化疗大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用，没有考虑对免疫系统的影响。然而，化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实，免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止，多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。                  化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗：免疫原性细胞死亡（ICD）ICD是一种受调节的细胞死亡形式，可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明，细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式（DAMP）的释放和重新定位；细胞内分子（如ATP）的释放增强了APC的招募；癌细胞释放的蛋白，如HSP70、HSP90和钙网蛋白，可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用；胞浆DNA和RNA通过cGAS/ STING途径、toll样受体3（TLR3）和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。癌细胞抗原性增强许多常用的细胞毒性药物，如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类，可以靶向增殖细胞的细胞周期进程，并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。此外，其他几项研究表明，细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达，并改变HLA I类上表达的肽抗原库。免疫抑制细胞的消耗已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗，如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达，并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。基因表达的调控除了细胞毒性化疗，另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外，表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子，如CD80、CD86和ICAM-1，以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外，细胞因子也可以被诱导，表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。增强和恢复对化疗的敏感性几项研究表明，增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后，对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中，在免疫检查点阻断的疾病进展后，观察到对挽救性化疗的反应增加。化疗对免疫治疗的不利影响化疗对免疫治疗也有不利影响，化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭，导致免疫抑制。事实上，临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗，只是剂量和给药时间不同。目前，化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。化疗也会影响三级淋巴结构（TLS）。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织，其与次级淋巴器官（如淋巴结）相似。大量数据表明，TLS的功能类似于淋巴结，可以将淋巴细胞招募到肿瘤中，并增强局部和全身对癌症的免疫反应。免疫治疗联合放疗在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中，首次提出了通过放疗（RT）刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸，但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣，并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。放疗增强免疫治疗的作用机制RT除了可以改变局部TME外，还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先，与化疗类似，辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二，辐射诱发ICD。在ICD过程中，膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用，而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三，辐射降低了细胞表面的CD47表达，增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四，电离辐射产生的活性氧（ROS）可以修饰蛋白质和DNA等大分子，并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外，活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应，并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外，ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性，诱导促抗癌免疫亚群的迁移，减少免疫抑制细胞，增强对癌细胞杀伤的反应。放疗对免疫治疗的不利影响另一方面，也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外，辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外，辐射可以改变TME，并诱导免疫抑制环境，几项研究表明，辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集，减少CD8+T细胞的浸润，通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外，辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞因子等的失调。放疗联合免疫治疗的临床进展第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者，该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展，但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明，接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者，先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起，放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前，有800多个正在进行的临床试验。到目前为止，几项临床研究表明，在ICI中加入辐射后，临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验，durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS（17.2个月vs 5.6个月；p<0.001）和OS（p=0.0025）。除了抗PD1/PD-L1抗体外，放射治疗已经在与其他免疫治疗剂（如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂）的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中，但一些早期报告表明，这些组合是可行的，并可能实现协同效应。免疫治疗联合靶向治疗所有癌症都有基因组改变，从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如，在非小细胞肺癌患者中，基于铂的应答率低于30%，但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外，许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前，FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。   靶向治疗增强免疫治疗的作用机制靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞，这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量，还可以消除免疫抑制因素，提高免疫治疗的效果。此外，许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）通路在许多癌症中通常被激活，抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达，VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活，抑制T细胞TCR依赖性激活，并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外，VEGF还能激活JAK2和STAT3，并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。除了直接的抗肿瘤活性外，许多信号通路在TME中具有多种功能，可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中，可上调PD-1和PD-L1的表达，从而介导免疫逃逸。类似地，PI3K/AKT通路的激活，包括PTEN缺失，导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化，而色氨酸的消耗和代谢产物（如犬尿氨酸）的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能，刺激Treg细胞，促进MDSCs的扩增，并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。靶向治疗联合免疫治疗的临床进展由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能，目前正在进行大量临床试验，以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能，因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAF V600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。除了抗血管生成外，几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法（主要是ICI）联合进行试验。例如，目前正在进行10多项临床试验，将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。此外，除了ICI外，靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如，目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合，一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。过继细胞疗法的联合治疗癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内，以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体（CAR）技术的发展，CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速，取得了巨大的成功，目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T，目前CAR-NK也是研究热点，多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。ACT联合ICI在CAR-T细胞输注后，PD-1上调，这可以下调CD28共刺激信号，并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明，PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响，可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外，还探索了其他免疫抑制途径的阻断，例如，TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。ACT联合淋巴清除在CAR-T治疗后，携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而，在许多情况下，用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是，患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应，在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外，淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响，减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞，并增强APC的激活。CAR-T细胞疗法的联合CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来，而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下，即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后，第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性，其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现，或两种不同类型的CAR-T细胞的组合，每种细胞靶向不同的抗原。ACT联合免疫调节剂为了创造一个免疫刺激环境，CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合，如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子，甚至可以进行修饰，直接表达这些分子，如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性，刺激Th1辅助性T细胞反应，对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。联合小分子抑制剂除了直接的抗肿瘤活性外，BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外，伊布替尼优先抑制Th2，有利于Th1分化，并将MDSCs转化为树突状细胞。目前，伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外，还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR抑制剂，也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。联合溶瘤病毒目前，已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合，溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞，刺激先天免疫反应，并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性，它们可以在癌细胞表面表达转基因，然后被CAR-T细胞识别。此外，武装OV可以表达细胞因子，将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位，并增强CAR-T细胞的细胞毒性。细胞因子的联合治疗细胞因子与细胞表面受体相互作用，通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性，在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程，许多临床试验正在进行中，将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合，以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子，如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15，其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合，例如，聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合，显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、CCL2和IL-8，其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。溶瘤病毒的联合治疗溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。OV联合化疗替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种烷基化剂，被认为是治疗各种实体瘤（包括胶质瘤和黑色素瘤）的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）模型中，oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤，延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期，在50%的小鼠中实现长期缓解。OV联合靶向治疗溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中，与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用，从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能，靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物，是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌（HCC）的临床前和临床疗效。OV联合ICI临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间，研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应，与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比，联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎，目前正在对多种组合进行评估。OV联合双特异性抗体双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。为了应对这种情况，人们开发了一种溶瘤腺病毒（ICOVIR-15K），该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE（cBITE）。在共培养试验中，溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性，与亲代病毒相比，瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性，在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向的BiTE（fBiTE）的溶瘤病毒。通过这种方法，将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞，以改善肿瘤的通透性，并有助于病毒扩散。此外，溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合，包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR -T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。癌症疫苗的联合治疗癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤：癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活，它们仍然需要完成剩下的几个步骤：外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此，抗癌免疫的耐药机制，尤其是TME中的耐药机制，仍然会降低癌症疫苗的效率，目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。目前正在进行多项试验，以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合，以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时，对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。此外，IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比，IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR（16% vs 6%，p=0.03）和PFS（2.2 vs 1.6个月，p=0.008)。除IL-2外，还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中，如IL-12目前正在进行几项临床试验，以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗，编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时，26名患者中有11名获得应答，4名患者（15%）在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果，在HPV-16阳性实体瘤中，合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用；该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。小结由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境，免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素，而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此，免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。目前，FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。参考文献：1.Combination strategies to maximize thebenefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021; 14: 156.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn阿斯利康营收增长19%，艾伯维自免领域后继有人——MNC 2024年Q1财报汇总全网首发！《奔跑吧，创新药PR沙龙！》入局减肥药，除了GLP-1还能怎么选？推倒“药王”…点击阅读原文，了解更多！

活动时间：2023年12月31日上午10~12点（北京时间）活动平台：Zoom会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”前言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。展望在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考文献1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.图片来源：123rf活动时间：2024年1月1日晚上8~10点（北京时间）活动平台：腾讯会议（最多100位）参加方式：请参见药时代公众号12月30日次头条“新年团拜会！默沙东校友、药明校友、哥大校友相聚云端，共话明天！~”活动时间：策划中活动平台：策划中参加方式：敬请关注药时代公众号、视频号点击这里，走进药时代，共创新未来！