Hokkaido University

背景 由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的全球冠状病毒(COVID-19)大流行自2019年首次病例以来持续蔓延。尽管世界卫生组织(WHO)于2023年5月宣布COVID-19紧急阶段结束，但由于病毒的高度突变性，其威胁仍然存在。因此，工业界和学术界持续开发抗病毒治疗药物，通过对SARS-CoV-2病毒的基因组分析，已鉴定出多个抑制病毒复制的潜在靶蛋白。例如，3C样(3CL)蛋白酶因其在翻译后切割SARS-CoV-2多蛋白以释放功能性病毒蛋白中的关键作用，被认为是一个极具吸引力的靶点。因此，大量药物发现研究聚焦于该蛋白酶。在此背景下，盐野义制药有限公司与北海道大学合作开发了一种非共价3CL蛋白酶抑制剂恩司特韦(Ensitrelvir)。恩司特韦因其良好的药物代谢和药代动力学(DMPK)特性，表现出显著的抗病毒活性和高生物利用度，成为潜在的口服COVID-19治疗药物。最近，盐野义制药有限公司发现了一种新的COVID-19候选治疗药物S-892216 (1，图1)，该药物通过将共价连接基引入非肽化合物中制备而成。S-892216不仅具有增强的疗效和优化的DMPK特性，而且所需剂量低于恩司特韦。 1 Ensitrelvir和S-892216的结构分析与对比 从结构上看，恩司特韦(Ensitrelvir)具有1,3,5-三嗪酮结构骨架，无论药化路线(图2)还是生产路线(图3)都是通过逐步引入法实现合成的； S-892216为尿嘧啶衍生物，包含两个芳香杂环、一个螺氮杂环丁烷部分和一个甲基氰基。这种高度功能化的尿嘧啶衍生物的合成无法通过恩司特韦所采用的逐步引入法实现。 图1：Ensitrelvir和S-892216的结构对比 图2：Ensitrelvir的药化路线 图3：Ensitrelvir的生产路线 2 S-892216的药化路线 早期S-892216的药化路线是以4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶为起始物料，并作为尿嘧啶骨架的前体，随后通过Negishi偶联、Ullmann偶联等多步反应合成目标分子，存在的问题如下： 1. 需在低温下制备有机锌试剂。 2. 脱甲基反应需过量浓盐酸和高温条件。 3. Ullmann偶联反应产生卤素杂质，产物纯度低(80% LCAP)，需柱层析纯化。 4. 总产率仅为28%，工艺质量强度(PMI)高(523)。 图4：S-892216的药化路线 3 路线筛选 为了满足工艺放大的要求，还需在产物纯度和收率方面进一步改进。为解决这一问题，本文报道了一种基于高度功能化巴比妥酸作为尿嘧啶衍生物合成等价物的新合成方法。传统上，巴比妥酸可通过丙二酸酯与尿素化合物的缩合反应合成(图5，方案b)。因此，作者采用该方法，尝试使用相应的丙二酸乙酯(14)和尿素(17)制备巴比妥酸(11)，但仅得到微量目标产物。这可能是由于缩合反应的副产物乙氧基离子的亲核加成导致11和17的分解。通过一系列探索性研究，作者发现当以带有2,4,6-三氯苯氧基作为离去基团的丙二酸衍生物(16)代替相应的丙二酸乙酯(14)，最终成功地以67%的收率合成了11。然而，酯化和环化反应的收率不可重现，可能是由于16的化学不稳定性，容易分解和脱羧，不适合进行生产，因此寻求另一种构建巴比妥酸(11)的方法势在必行。 图5：关键中间体巴比妥酸（11）逆合成分析 在重新评估丙二酸衍生物(16)的合成时，苯乙酸衍生物(12)可通过多步反应引入了羰基(图6)。因此，作者提出在巴比妥酸骨架形成的后期阶段引入羰基，避免可能存在的脱羧和分解，高效地构建巴比妥酸骨架(图5，方案c)。 图6：采用图5方案b合成巴比妥酸(11) 4 巴比妥酸骨架的新合成路线优化 通过逆合成分析(图5，方案c)，新合成路线的核心步骤包括： 1. 缩合反应(图7)： 作者对常用的缩合剂，如EDCI, HATU, PyBOP以及T3P，进行了筛选，发现当以T3P为缩合剂时，中控纯度最高，可以92.7%的分离收率得到产物20。通过考察T3P缩合体系的加料顺序，作者推测T3P可以活化尿素(17)生成活性中间体碳二亚胺，随后与羧酸反应得到目标产物。 图7：缩合反应条件筛选 2. 环化反应(图8)： 作者首先使用最常用的CDI为羰源，对碱进行了筛选，当使用强碱时，可以观察到产物的生成，个人认为是强碱可以攫取羰基邻位碳上的氢，提高了碳的亲核性，促进了碳负离子进攻CDI，进而再被酰胺中的氮原子进攻得到关环产物。除此之外，作者也提到了：当以DBU为碱，效果最佳，推测DBU不仅可以作为强碱，还可以活化原位生成的酰基咪唑中间体(图9)，促进氮亲核试剂的进攻；当使用弱碱，如iPr2NEt时，原料基本完全剩余，个人推测碱性太弱，无法攫取羰基邻位碳上的氢，导致反应无法进行。当以DBU为碱，使用其它羰源，如CO(OPh)2, ClCO(OPh), ClCO(OMe)代替CDI时，基本无产物生产，作者归结于DBU和CDI的特殊组合。 图8：环化反应条件筛选 图9：DBU起到了活化作用(Org. Lett. 2010, 12, 2, 324–327) 3.  选择性脱氧氯化： 首先，当直接使用三氯氧磷(POCl3)，无添加剂时，反应亦可进行，24%的原料剩余，51%的产物生成。随后作者进行了一些常规的筛选：当加入当量的缚酸剂，反应变差(图10, entry 2)；当加入催化量的DMF，与POCl3形成Vilsmeier试剂，从而促进脱氧氯化反应的进行时，基本无改善(图10, entry 3)。随后，作者在体系中加入一些含氯试剂，以增加体系中氯离子含量，促进氯离子进攻膦氧中间体时，得到脱氧氯化反应；当以四正丁基氯化铵为氯化试剂时，收率并无改善(图10, entry 4)；当以浓盐酸为氯化试剂时，收率有较大的提升(图10, entry 5)，可能是浓盐酸中的水分对反应起到了至关重要的作用；当以水为添加剂，收率与浓盐酸体系类似，证明了上述猜想。 对比三氯氧磷体系加水和不加水的中控，不加水会观察到产物与三氯氧磷的反应的中间体，加水后则未发现中间体，因此作者推测水会迅速与三氯氧磷反应，将其转化为氯化氢和单羟基二氯磷酸[(HO)POCl2]，生成的(HO)POCl2可能比POCl3具有更高反应活性，因此采用POCl3/H2O体系能实现更高效的脱氧氯代反应。基于这一假设，作者筛选了多种二氯磷酸衍生物作为潜在氯化试剂(图11)，当以苯氧基二氯氧磷[(PhO)POCl2]时，化合物8的中控收率可与POCl3/H2O体系相当(图11, entry 3)。鉴于(PhO)POCl2的沸点(240 °C)相比POCl3 (106 °C)更高，可实现更高反应温度，且可以减少氯化氢气体的生成，最终作者选择以(PhO)POCl2为氯化试剂进行脱氧氯化反应。 图10：脱氧氯化添加剂的筛选 图11：氯化试剂的筛选 总结 本研究成功开发了S-892216 (1)的新型合成工艺(图12)，其创新性体现在： 1) 采用羧酸(12)与尿素(17)在T3P存在下缩合，再经CDI/DBU环化构建巴比妥酸骨架，为多取代巴比妥衍生物(传统方法难以制备)提供了全新合成策略； 2) 在环丁砜溶剂中使用(PhO)POCl₂实现温和条件下的高效脱氧氯代反应。 3) 该工艺具有双重优势：既无需过渡金属参与，又能在不经过柱层析纯化的情况下，通过精确控制关键中间体8的质量，最终获得高纯度的S-892216 (1)。 采用这一创新合成路线后，优势在于： 1) 从化合物18出发的总收率达41.3%，较原药化路线(28%)提升约1.5倍； 2) 过程质量强度(PMI)降低38% (原路线：523；新路线：323)； 3) 启动合成研究仅六个月内，即成功完成＞15 kg规模的放大生产，为临床开发进程争取了宝贵时间。 图12：S-892216的生产路线 参考文献： 1. Sahara N, Hirano Y, Le TP, Yamakawa K, Ohashi E, Shibuya S, et al. Development of a Manufacturing Process for S-892216 Part I: A Novel Method for Constructing a Multi-Substituted Barbiturate Skeleton for Scalable Synthesis. ChemRxiv. 2025; doi:10.26434/chemrxiv-2025-sdmw6   南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。 自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数千家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。

10月6日，日本74岁的“免疫学家”坂口志文， 在全球瞩目下，站上诺贝尔奖的领奖台。 这是日本历史上，第29次摘得诺贝尔奖桂冠，但更让人震撼的，不是他的荣誉， 而是他在获奖当天立下的“军令状”：人类或将在20年内战胜癌症。 在领奖当晚， 他接到了日本前首相石破茂的电话， 电话那头除了祝贺，还有一段沉重的诉说，亲人因癌症去世，至今仍无法释怀。 石破追问癌症到底啥时候能治得好？ 坂口毫不迟疑地回应：大概20年之内。 2025 年 10 月， 日本科学家坂口志文因在调节性 T 细胞研究领域的突破性贡献， 与玛丽・布伦科、弗雷德・拉姆斯德尔共同斩获诺贝尔生理学或医学奖。 这份看似大胆的论断并非空穴来风， 而是建立在基础免疫学突破、治疗技术迭代及系统性科研布局之上的科学预判。 坂口志文的核心研究发现， 为癌症治疗提供了全新的理论基石。 他在长期实验中观察到， 人体免疫系统内的调节性 T 细胞如同 “刹车装置”，本应约束免疫细胞不攻击自身正常组织，却在肿瘤微环境中被癌细胞 “策反”， 释放抑制信号阻碍免疫细胞激活，导致癌细胞逃脱监视并持续增殖。 这一发现解开了长期困扰科学界的 “免疫耐受” 谜题 —— 为何健康的免疫系统会对癌细胞 “视而不见”。 而布伦科与拉姆斯德尔进一步找到控制这一 “刹车” 的关键开关 ——FOXP3 基因， 为精准调控免疫反应提供了靶点。 基于这一机制，科学家们意识到， 只要能解除调节性 T 细胞对免疫功能的抑制，就能唤醒免疫系统对癌细胞的攻击能力， 这成为当前癌症免疫治疗的核心思路。 癌症疫苗技术的进阶，尤其是治疗性疫苗的研发突破，构成了论断的重要技术支撑。 传统的癌症相关疫苗如 HPV 疫苗、乙肝疫苗，本质上是通过预防病毒感染间接降低癌症风险，例如 HPV 疫苗可减少 98% 的宫颈癌发病风险，却无法直接作用于已形成的肿瘤。 坂口志文团队关注的治疗性疫苗， 则直接针对癌细胞表面的特异性抗原展开研发。 肿瘤细胞表面存在两类关键抗原：肿瘤相关抗原（TAA）在癌细胞中大量表达，正常细胞中少量存在；肿瘤特异性抗原（TSA）仅存在于癌细胞表面，是识别癌细胞的 “精准标签”。 针对 TSA 的个性化疫苗已进入临床试验阶段， 其流程需先对患者肿瘤进行全基因测序，筛选出可被免疫系统识别的抗原，再定制专属疫苗，同时通过体外培养强化树突细胞的免疫反应，这种精准化方案在早期试验中已展现出对黑色素瘤、肺癌的治疗潜力。 更具规模化应用前景的是肿瘤原位疫苗技术， 这也是坂口志文团队重点推进的方向。 该技术无需体外制备抗原， 而是直接向患者肿瘤部位注射特定药物， 改造肿瘤微环境使其成为激活全身免疫反应的 “源头”。 通过抑制调节性 T 细胞的异常活性，解除免疫抑制状态， 让免疫系统不仅能清除原发肿瘤，还能识别并攻击转移到其他部位的癌细胞。 坂口志文透露，日本自 2022 年起已启动相关药物研发， 目前初步成果显示，联合使用原位疫苗与免疫检查点抑制剂，可使部分实体瘤患者的肿瘤缩小率提升至 40% 以上。 日本在免疫疗法联合用药领域的系列突破， 为疗效提升提供了更多可能。 2018 年诺贝尔生理学或医学奖得主本庶佑开发的 PD-1 抑制剂欧狄沃（Opdivo），虽已在肺癌、胃癌治疗中广泛应用，但仅对 30% 左右的患者有效， 核心瓶颈在于 T 细胞在肿瘤微环境中会陷入功能衰竭。 2025 年初，本庶佑团队与东京农工大学、理化学研究所合作发现，葫芦科植物中的天然物质 arvenin Ⅰ 能通过激活磷酸化酶 MKK3 及下游 p38MARK 通路， 恢复衰竭 T 细胞的线粒体适应性，提升能量生成能力。 在小鼠实验中，arvenin Ⅰ 与 PD-L1 抗体联合使用时， 肿瘤生长抑制效果显著增强，且未对小鼠体重及肝功能造成严重不良影响， 目前该团队正与制药企业合作推进临床转化。 针对胰腺癌、脑肿瘤等难治性癌症的新技术研发，进一步拓宽了治愈癌症的可能性。北海道大学与理化学研究所联合开发的纳米给药系统，将抗癌药表柔比星封装在直径 30 至 50 纳米的胶囊中，配合 PD-1 抑制剂使用时， 在小鼠实验中实现了 90% 的肿瘤消失率。 这种纳米胶囊能精准穿透肿瘤血管壁，减少对正常组织的损伤，解决了传统药物难以抵达深部肿瘤的难题。该团队计划在 2020 年代末期开展临床试验， 目标是将胰腺癌 5 年存活率从当前的 10% 以下提升至 30% 以上。 日本政府的系统性支持与科研资源整合，为目标实现提供了保障。 面对老龄化加剧带来的癌症高发压力， 日本厚生劳动省不仅启动了癌症治疗中长期影响调查，以优化传染病等突发状况下的诊疗方案，还通过 “癌症研究创新推进计划” 整合京都大学、北海道大学等高校及理化学研究所的科研力量，建立从基础研究到临床应用的快速转化通道。 仅 2024 年， 该计划就投入超 2000 亿日元用于免疫治疗、基因编辑等前沿领域， 推动全球 200 余项相关临床试验的开展。 当前癌症治疗的临床数据积累，更印证了目标的可行性。坂口志文团队统计显示，随着免疫治疗技术的普及， 日本癌症患者整体 5 年存活率已从 2010 年的 58.3% 提升至 2024 年的 67.9%，其中黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等部分癌症的治愈率已突破 60%。 而新型联合疗法的临床试验数据显示，对既往治疗无效的晚期肺癌患者，采用原位疫苗联合 PD-1 抑制剂治疗后， 客观缓解率达到 52%，无进展生存期较传统疗法延长近一倍。 这些跨越基础研究、技术研发与临床应用的进展， 共同构成了坂口志文 “20 年攻克癌症” 论断的底气。 从调节性 T 细胞的机制解析到原位疫苗的技术突破 ，从天然物质的免疫激活到纳米技术的精准给药，癌症治疗正从 “无差别杀伤” 转向 “精准调控免疫” 的新阶段。 随着技术的持续迭代与科研投入的加码， 20 年后让癌症成为可防可治的慢性病，甚至实现部分类型的彻底治愈，正从科学愿景逐步迈向现实。 以下为本文涉及的官方信源及链接： 新华网浙江：《诺奖得主：20 年内，人类有望实现癌症治愈》 http://www.zj.xinhuanet.com/20251011/f0e91cadd9014b8186f968b755d8cbe8/c.html 环球网（新华社东京电）：《一种天然物质可增强癌症免疫疗法疗效》 http://m.toutiao.com/group/7462539721177088564/?upstream_biz=doubao 参考消息网：《日本科学家开发新技术：唤醒免疫细胞应对癌症》 http://m.toutiao.com/group/7376622065082597903/?upstream_biz=doubao 界面快讯（共同社消息）：《日本政府将调查新冠疫情对癌症治疗影响，计划制定指导方针》 http://m.toutiao.com/group/7185056913170956858/?upstream_biz=doubao

先声明：不是说选了这些专业就一定能暴富，但至少就业下限高，在日本找工作时竞争力拉满，回国也吃香 1.人工智能 日本IT行业对AI人才需求激增，尤其在自动驾驶、智慧城市领域。早稻田大学、东京大学等顶尖院校的AI实验室与索尼、丰田等企业合作紧密，毕业生起薪约500万日元/年（≈25万人民币），擅长算法优化或自然语言处理者更吃香。 2.金融工程 结合数学建模与金融理论，庆应义塾大学、一桥大学等院校的金融工程专业，培养量化投资、风险管理人才。毕业生多进入三菱日联、高盛等机构，年薪中位数约550万日元，具备CFA/FRM证书者薪资更高。 3.精密机械工程 聚焦高精度制造与自动化技术，东京工业大学、名古屋大学的机械专业与丰田、发那科等企业深度合作。毕业生从事机器人研发、半导体设备设计，起薪约480万日元，经验积累后薪资涨幅显著。 4.生物医药 东京医科齿科大学、大阪大学等院校的生物医药专业，覆盖基因治疗、新药研发领域。毕业生可进入武田制药、第一三共等企业，或从事临床研究，年薪中位数约600万日元，研究型人才需求旺盛。 5.计算机科学 基础扎实、应用广泛的专业，京都大学、东京理科大学的计算机专业涵盖软件开发、网络安全方向。毕业生起薪约450万日元，进入谷歌、乐天等大厂或自主创业者薪资潜力大。 6.电子信息工程 聚焦半导体、通信技术，东北大学、东京农工大学的电子专业与瑞萨电子、索尼合作紧密。毕业生从事芯片设计、5G网络优化，起薪约480万日元，技术迭代快，需持续学习。 7.建筑学 结合传统与现代设计，东京大学、早稻田大学的建筑专业涵盖绿色建筑、城市规划方向。毕业生可进入日建设计、隈研吾事务所等，起薪约450万日元，资深建筑师年薪可达800万日元+。 8.市场营销（国际方向） 培养跨文化品牌管理能力，庆应义塾大学、上智大学的市场营销专业与资生堂、优衣库等企业合作。毕业生从事品牌策划、海外市场拓展，起薪约400万日元，外语能力突出者薪资更高。 9.环境工程 响应日本“2050碳中和”政策，北海道大学、九州大学的环境专业聚焦污染治理、氢能开发。毕业生可进入环境省、三菱重工等机构，起薪约450万日元，政策支持领域稳定性强。 10.翻译（中日同声传译） 语言+文化双修的专业，东京外国语大学、御茶水女子大学的翻译专业培养高端口译人才。毕业生服务于国际会议、跨国企业，时薪约1.5万-3万日元，经验丰富者日薪可达10万日元+。 选专业真心话： - 别盲目追热，别光盯薪资。比如生物医药薪资高，但要读博才有竞争力，要是不想走科研路就慎选；计算机好就业，但编程能力差的话学起来会很痛苦 - 优先选日本稀缺、国内有需求的方向，比如人工智能、精密机械，这样不管留日还是回国都有退路 - 跨专业申请不是不行，但要提前补基础。比如文科生想申金融工程，至少要自学微积分和概率论，还得考个GRE - 语言是门槛：文科生N1是标配，理工科N2也能混，但英语好的（托福80+）直接赢在起跑线！ - 多问前辈：在校生最清楚哪个教授靠谱、哪个专业水 - 结合自身优势：数学渣就别硬刚IT了，扬长避短很重要 选日本大学/专业时必看4个点： 1. 地理位置：想留日就业的优先选东京、大阪的学校，企业校招会更密集；想搞科研的可以选京都、名古屋的国立大学，实验室资源更牛 2. 教授研究方向：日本考研是选教授不是选专业，比如同样是计算机，有的教授搞AI有的搞网络安全，方向不对再牛的学校也白搭 3. 学校资源＞排名：查学校的就职实绩。比如早稻田的商科、东京工业大学的工科，很多大企业会定点校招，比普通学校机会多太多。同时早稻田大学产学结合紧，九州大学有氢能基地，选校时盯紧实验室和合作企业 4. 行业趋势：日本2050碳中和计划带火新能源，中国双碳政策让环境工程回国也吃香，政策红利要抓住！ 说句扎心的：现在日本留学内卷真的越来越严重了！去年有个学生跟风申计算机，结果日语才N3，编程一点不会，申请8所学校全拒了，白白浪费半年时间‍ 还有人选了看似高薪的翻译专业，结果没达到同传水平，毕业只能做普通笔译，薪资还不如行政岗 其实选对专业真的比努力更重要