Lysogene SA

药物发现背后的故事：关键人物、前沿技术与重磅药物 药物发现是一场跨越数十年的漫长征途，它把实验室里一个微小的分子线索，最终变成能够改变千万人命运的片剂、胶囊或注射液。这条路上既有灵光乍现的惊喜，也布满失败的暗礁。2025年7月，《Drug Discovery Stories(第二卷)》正式出版，全书四十七位作者用近五十个章节，把过去二十年里最具代表性的突破浓缩成一本“现代制药史记”。本文以该书为骨架，结合公开文献与产业数据，将关键人物、早期开发逻辑、前沿技术与重磅药物四个维度串联成一篇连续叙事，力求还原那些看似偶然、实则环环相扣的发现故事。 一、从青霉素到干扰素：比利时学派的奠基之路 上世纪四十年代，青霉素在战场上的神奇疗效让全世界第一次意识到“抗生素”三个字的分量。然而很少有人知道，当英美药企忙于工业化发酵时，比利时鲁汶大学的一间地下室里，一位名叫皮特·德·索默(Piet DeSomer)的年轻博士正在用简陋的瓷罐培养青霉菌。他与同事埃里克·德·克莱克(Erik DeClercq)一起，把青霉素产量提高了近百倍，让比利时成为欧洲大陆第一个实现青霉素自给的国家。德·索默并未止步于此，五十年代他又把乔纳斯·索尔克和阿尔伯特·萨宾的脊髓灰质炎疫苗工艺搬到欧洲，挽救了无数儿童。六十年代末，当他意识到病毒比细菌更难对付时，他把目光投向当时尚处边缘的“干扰素”。在缺乏基因工程手段的年代，他用大量人血白细胞提取干扰素，证明了这类蛋白对病毒复制的抑制作用，为后来抗病毒药物的开发奠定了理论地基。今天，当丙肝患者服用索磷布韦、艾滋病人接受鸡尾酒疗法时，其底层逻辑仍可以追溯到德·索默当年对干扰素机制的执着探索。 二、早期开发：在“可成药性”悬崖前紧急刹车 一个候选化合物即便在体外把病毒或肿瘤细胞杀得片甲不留，也未必能走到上市终点。它可能因溶解度太低无法吸收，可能因快速被肝脏代谢成无效产物，也可能在动物实验里暴露心脏毒性。拜耳公司前转化科学高级副总裁埃克哈德·冯·克伊茨(Eckhardvon Keutz)在书中回忆，2005年前后，拜耳每年要合成近一万个新骨架，但最终只有不到十个能进入I期临床，成功率不足0.1%。痛定思痛，拜耳把“早期开发”从传统的线性流程改为“漏斗式”并行评估：化学家、药理学家、毒理学家、药剂师从第一天起就围坐在同一间战情室，用计算机模拟肝脏代谢酶对化合物的剪切方式，用微型化器官芯片预测心脏毒性，用纳米晶体技术把溶解度提高十倍。结果，2015-2025年间，拜耳把I期临床成功率提升到惊人的18%，整个行业的平均成功率也由此前的5%提高到12%。早期开发不再是“后勤队”，而是决定项目生死的“第一道防火墙”。 图1.药物发现的故事(A)本书涵盖的四大核心内容：关键人物、前沿技术、早期开发在成功药物发现中的作用，以及重磅药物。(B)近年来已获批、用于治疗多种疾病的代表性药物。 一、人工智能：从冷冻电镜到生成式模型的螺旋上升 2020年，DeepMind的AlphaFold2把两亿条蛋白序列折叠成三维结构，震惊全球。制药人很快意识到，这不仅是学术荣誉，更是一场产业革命。那不勒斯费德里科二世大学的安东尼奥·拉维基亚(Antonio Lavecchia)在书中指出，AI对药物研发的渗透呈“螺旋式”上升：第一波是“看得见的结构”，即用冷冻电镜和AlphaFold解析靶点口袋；第二波是“算得准的亲和力”，即用生成式对抗网络(GAN)在几小时内产出百万级虚拟分子；第三波是“预测得到的风险”，即用强化学习提前把可能猝死的化合物踢出局。2024年，山东一家初创公司用生成式模型设计的一款STING激动剂，从立项到获得临床批件仅用了十二个月，而传统流程平均需要四十八个月。当然，AI并非万能：训练数据如果带有实验批次偏差，模型会把“坏”当成“好”；黑箱算法遭遇FDA审评时，审评员要求解释预测依据，企业却拿不出可解释的物理图像。拉维基亚提醒，只有把高质量实验数据、可解释算法与湿实验验证形成闭环，AI才能真正缩短研发周期，而不是把失败从后期搬到前期。 二、肿瘤学：从“无差别轰炸”到“分子狙击” 2001年，伊马替尼上市，慢性粒细胞白血病从死刑改为可控慢病，人类第一次尝到“靶向治疗”的甜头。二十年后，精准肿瘤学已细分成十几条技术路线：第一类是针对突变蛋白的共价抑制剂，如中国亚盛医药的olverembatinib，它用“不可逆”方式锁住T315I突变位点，把耐药患者的生存期从三个月拉到一年以上；第二类是蛋白降解剂，如Arvinas的ARV-471，它把“不可成药”的雌激素受体拖进细胞垃圾处理站，让受体水平降低90%以上；第三类是“双特异性”抗体，如罗氏的glofitamab，同时抓住B细胞表面的CD20和T细胞的CD3，把肿瘤和免疫“绑在一起”贴身肉搏。更令人振奋的是，曾经被视为“宇宙级”难度的KRASG12C也被安进、Mirati先后攻克，2021年索托拉西布上市当天，一位年过六旬的胰腺癌患者在社交平台上晒出处方，配文只有一句：“我等这张纸片，等了十年。” 三、传染病：从“应急攻关”到“平台化战备” 2020年1月10日，中国疾控中心上传新冠病毒基因序列，仅10天后，瑞德西韦的化学合成路线就出现在吉利德内部邮件里；45天后，全球第一个受试者入组I期临床。这场“闪电战”背后，是吉利德自埃博拉时期就搭建好的核苷酸前药平台：无论病毒怎么突变，只要依赖RNA聚合酶，就能在同一套化学骨架上替换侧链，实现“模块化”组装。2025年，同样的平台逻辑被用于猴痘、呼吸道合胞病毒(RSV)甚至亨德拉病毒。更前沿的是“长效注射＋广谱中和”组合：葛兰素史克与ViiV合作开发的cabotegravir，每两个月注射一次，就能把HIV感染风险降到零；强生的ensitrelvir，通过抑制3CL蛋白酶，对冠状病毒、肠道病毒甚至鼻病毒都显示纳摩尔级活性。德·克莱克在书中感慨，如果上世纪六十年代就有这样的平台化思维，艾滋病大流行或许不会夺走四千万条生命。 四、代谢病：GLP-1的“蝴蝶效应” 2023年，诺和诺德的司美格鲁肽销售额突破两百亿美元，成为史上首款“跨界”药王：它既能让糖尿病患者血糖达标，又能让肥胖者平均减重十五公斤，还能把主要心血管事件风险降低20%。更令人惊讶的是，真实世界数据显示，它似乎还能减缓阿尔茨海默病的认知衰退。GLP-1受体激动剂的成功并非一夜爆红，而是三十年来对“肠促胰素”机制的深耕：从最初发现“口服葡萄糖比静脉注射更能刺激胰岛素”的现象，到分离出GLP-1这段三十个氨基酸的短肽，再到用脂肪酸侧链把半衰期从两分钟延长到七天，每一步都踩在前人肩膀。中国本土也不甘示弱，2024年上市的chiglitazar采用“双靶点”策略，同时激活PPARα/γ，在降糖的同时改善脂肪肝；danuglipron则是一款口服小分子GLP-1激动剂，免去注射痛苦，为基层市场打开想象空间。2025年3月，FDA又批准了第一款甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂resmetirom，用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，让“代谢病三部曲”--糖、脂、纤维化--终于补齐最后一块拼图。 五、神经退行性疾病：在“遗忘”面前守住记忆 阿尔茨海默病曾被形容为“药物研发的百慕大”，因为过去二十年里，数以百计的β淀粉样蛋白抗体纷纷沉没。2021年，百健/卫材的aducanumab顶着巨大争议上市，虽商业惨败，却为后来者打开监管路径；2023年，同样靶向Aβ的lecanemab把认知衰退速度减缓27%，成为第一款真正意义上“延缓”疾病进程的疗法。然而，科学家深知，仅靠清除斑块远远不够，于是把火力集中到“下游”神经炎症和“上游”线粒体功能。美国Reata公司上市的omaveloxolone，通过激活Nrf2通路，改善线粒体能量代谢，成为第一款针对弗里德赖希共济失调的疾病修饰疗法；中国药企绿谷的甘露特钠(GV-971)则通过调节肠道菌群-脑轴，降低神经炎症因子水平，虽机制仍受争议，却为“脑-肠对话”打开新的临床验证窗口。更值得期待的是，2024年启动的欧洲“人脑计划2.0”把单细胞测序、时空转录组与AI预测结合，试图在患者出现症状前十年的“暗涌期”就进行干预，让“遗忘”不再成为宿命。 六、罕见病：小市场的大情怀 全球已知的罕见病超过七千种，95%没有获批疗法。由于患者基数小，传统商业模型难以覆盖成本，因此罕见病药物又称“孤儿药”。然而，正是这片“荒原”催生了最灵活、最富创意的技术路线：基因替代、RNA剪接切换、小分子读通、酶替代、细胞治疗轮番上阵。2022年，荷兰Protix公司用昆虫表达系统把人类酸性α-葡萄糖苷酶生产成本降到原来的十分之一，让庞贝病患者每年药费从四十万欧元降到七万欧元；2024年，法国Lysogene的AAV基因疗法把SMA(脊髓性肌萎缩症)患儿的一次性治疗价格压到九十万美元，虽然仍不菲，但相比2019年的二百一十万美元已大幅下降。中国也在追赶：2025年初，信念医药的BBM-H901注射液获批，用于血友病B，把凝血因子Ⅸ活性从不足1%提升到50%以上，让“玻璃人”不再惧怕轻微磕碰。政策层面，2023年修订的《中国罕见病目录》新增86个病种，配套税收减免、优先审评、市场独占期延长等措施，吸引本土初创企业入局。正如书中所言：“罕见病虽小，却像一面镜子，照见一个国家对生命价值的尊重深度。” 七、抗微生物耐药：被忽视的“静默海啸” 当全球目光聚焦在癌症、阿尔茨海默病时，耐药菌每年悄悄夺走七十万条生命。世界卫生组织预测，到2050年，这一数字可能超过一千万。更令人担忧的是，传统抗生素研发遵循“修饰-侧链-活性”线性思路，而细菌通过突变、酶解、外排泵等多元机制，只需三个月就能让新药失效。为此，科学家提出“组合拳”策略：一方面，开发β-内酰胺酶抑制剂，如taniborbactam，它像“盾牌”一样保护头孢菌素不被水解；另一方面，用“特洛伊木马”技术把抗生素伪装成铁载体，骗过细菌外排泵，如头孢德罗已进入Ⅲ期临床。中国科学家则把目光投向“老药新用”与“天然产物挖掘”：2024年，中国医科院与中科院合作，从云南土壤链霉菌中分离到一种全新环肽，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌显示纳摩尔级活性，动物模型中能把败血症小鼠存活率从0%提高到80%。书中警示，如果未来十年不投入相当于肿瘤领域一半的资金与人力，抗微生物耐药将让现代医学回到“前青霉素时代”。 八、技术融合：当PROTAC遇见细胞治疗 药物形态正在经历“碎片化”到“融合化”的跃迁。PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)把“抑制剂”升级为“清除器”，通过劫持细胞自身的泛素-蛋白酶体系统，把致病蛋白拖进“垃圾站”；CAR-T细胞治疗则把“药物”升级为“活药”，让T细胞在患者体内自我复制、长期监视。2025年，美国Carisma公司把两者结合，开发出“CAR-巨噬细胞＋PROTAC”的序贯疗法：先用CAR-巨噬细胞吞噬实体瘤内部的免疫抑制细胞，再口服PROTAC把残留突变蛋白降解，动物模型中把三阴性乳腺癌完全缓解率从20%提升到70%。中国科学家也不甘示弱，北大-清华生命科学联合中心团队把CRISPR-Cas9的“剪切”功能升级为“碱基编辑”，在体外把造血干细胞中的BCL11A增强子精准敲除，再回输给患者，让β-地中海贫血患者摆脱终身输血。书中预言，未来十年，我们将看到更多“跨界”形态：RNA＋抗体、病毒样颗粒＋纳米酶、基因电路＋水凝胶，药物不再是一粒简单的白色片剂，而是一套可编程的“活体系统”。 九、监管与支付：让创新可持续 技术再耀眼，若无法跨越监管与支付的“死亡谷”，终究只是论文里的符号。2024年，FDA推出“动态审评”试点：对于AI设计的分子，允许企业滚动提交模块数据，把传统“一次性”审评拆成“多轮对话”，平均缩短审批时间八个月；欧盟EMA则试点“适应性支付”，根据真实世界疗效动态调整价格，若药物在三年后疗效下降，药企需退回部分费用。中国也在探索：2025年，国家医保局对CAR-T疗法实施“量价挂钩”，在年治疗上限三百例的范围内，每例支付一百二十万元，超出部分由企业承担，既保证患者可及，又避免医保基金被击穿。书中强调，监管与支付不是创新的“刹车片”，而是“减震器”，只有让风险可控、回报可期，资本与科学家才敢在下一座高峰继续攀登。 十、结语：把故事写进未来 回望百年，从青霉素偶然污染的培养皿，到今日AI设计的共价抑制剂，药物发现始终是一场关于“偶然与必然”的长跑。每一次技术跃迁背后，都是无数失败堆积成的“沉默成本”：据统计，每上市一款新药，平均需要筛选一万个化合物、开展五十个临床研究、耗费二十六亿美元、历时十三年。然而，正是这些看似“浪费”的努力，让人类平均寿命从上世纪初的31岁提升到今天的73岁。《Drug Discovery Stories》并非终点，而是一张新的航海图，它把过去二十年的成败打包成“经验资产”，交给下一代药物猎人。正如主编余斌在序言中所写：“我们记录故事，不是为了怀旧，而是为了在下一场大流行、下一次耐药危机、下一波神经退行潮来临之前，把失败转化为预见，把偶然转化为必然。”或许，当2050年的实验室里，AI机器人把量子计算与合成生物学无缝融合，那时的人们会再次翻开这本旧书，发现所有未来都早已在过去埋下伏笔。 参考文献： Li B, Chen Y, Shi L, De Clercq E, Zhan P, Yu B. Stories behind drug discovery: Key figures, cutting-edge technologies, and blockbuster drugs. Innovation (Camb). 2025 Jul 3;6(12):101018. doi: 10.1016/j.xinn.2025.101018. PMID: 41626548; PMCID: PMC12859659. 本微信公众号内容仅供医疗专业人士参考 不代表对任何药物或者治疗的推荐 由于时间和水平有限，如有错漏敬请谅解，不吝赐教 (以上内容借助KIMI+/DeepSeek翻译整理所成) 加入毕凯今选粉丝群获取更多更新文献资讯~

2015年是MPS IIIA基因治疗研究的起点， 随着科技的飞速发展，基因治疗已成为医学领域的研究热点。在2015年，我们共同见证了MPS IIIA基因治疗研究的起点，开启了一段全新的探索之旅。如今，让我们回顾过去，展望未来，探讨MPS IIIA基因治疗的最新进展与未来潜力。 【 发病机制与症状 】 MPS IIIA，作为黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis, MPS）的一种分型，是一种复杂的、进行性、多系统受累的溶酶体病。MPS IIIA与SGSH基因突变有关，该基因负责编码一种名为“乙酰肝素-N-硫酸酯酶”的溶酶体酶，其缺乏会导致糖胺聚糖降解障碍。 MPS家族共有7类分型，其亚型分类繁多，发病机理也相当复杂。MPS IIIA属于常染色体隐性遗传，其患病率约为1/70,000。患者主要表现出严重的智力发育落后和行为问题，如多动症、攻击性行为、注意力不集中和睡眠障碍等。 【 病理学表征与自然病史 】 病程分为四个阶段， 第一阶段，孩子表现正常，与家人能进行正常的交互。第二阶段，孩子的行动和思考能力开始受到影响，发育速度放缓。这一阶段的特点类似于学生学业成绩的下滑，因此被称为“无A等级”。第三阶段，患者常表现出愤怒和异常情绪，状态变得活跃，可能出现攻击性行为或拒绝交流。第四阶段，孩子几乎完全失去行动能力，同时伴随着面目畸形、关节僵硬、身体臃肿等临床表现。MPS IIIA的主要特征在于其中枢神经系统的严重病变，而相比之下，其躯体病理学表现则相对较轻。 糖胺聚糖，亦被称为酸性黏多糖，属于杂多糖范畴，由不分支的长链聚合物构成。糖胺聚糖是黏多糖，由长链聚合物构成，可细分为五类，通过硫酸基团的水解等进行代谢。 根据单糖残基、残基间价键以及硫酸基团的数目和位置，糖胺聚糖可进一步细分为五大类别：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素和肝素。 【 GAGs类型与功能 】 这五类糖胺聚糖的化学结构式。在溶酶体内，乙酰肝素-N-硫酸酯酶负责水解硫酸乙酰肝素，其水解位置位于硫酸乙酰糖的N-硫酸基处。 【 代谢途径及其影响 】 水解障碍导致粘多糖在组织中的积累，引发代谢紊乱。 若缺乏此酶，硫酸基团无法正常脱落，进而阻碍了粘多糖糖苷键或其他化学键的水解。在MPS IIIA患者中，粘多糖的代谢过程在乙酰肝素环节停滞，导致其在全身组织溶酶体和细胞表面大量累积，进而引发细胞、组织和器官的代谢功能紊乱。 【 AAV基因治疗的应用与前景 】 AAV基因治疗表现潜力， 目前已有两家公司（Lysogene和Abeona）针对MPSIIIA的AAV治疗药物进入了临床阶段。通过Clinical Trials数据库的查阅，我们发现MPS IIIA的AAV治疗已经进入了五项临床试验。AAV能够携带正常的SGSH基因进入患者体内并实现长期表达，从而有效弥补患者体内乙酰肝素-N-硫酸酯酶的不足，实现持久的治疗效果。 【 瑞希研究所的贡献 】 致力于罕见病基因治疗研究， 瑞希罕见病基因治疗技术研究所自2014年成立以来，便致力于罕见病的基因治疗研究。作为国内首家专注于此领域的非营利机构，瑞希所不仅深入探索罕见病的基因治疗基础理论，还积极推动相关药物研发及临床试验进程。目前，该所已针对多种罕见病如3A型黏多糖贮积症、脊髓性肌萎缩症等开展了基因替代治疗药物的早期研发工作，并取得了显著进展。

Harmony Biosciences said its experimental drug ZYN002, a synthetic cannabidiol gel, failed a Phase 3 study in people with fragile X syndrome, which affects a small subset of people with autism and intellectual disabilities. Fragile X is characterized by developmental delays, anxiety, learning disabilities and other effects, and the trial’s primary endpoint looked at whether patients improved on a measure of social avoidance. The company cited a “higher than expected” response to placebo to explain the failure. The late-stage flop marks another setback for the fragile X community, which has no FDA-approved treatments, and it puts a dent in Harmony’s $60 million deal for Zynerba Pharmaceuticals that brought the drug in-house. The 2023 deal came with the potential for another $140 million in contingent value rights, dependent upon certain Phase 3 milestones and FDA approvals, though that’s up in the air with the trial failure. Harmony’s stock price $HRMY was down as much as 10% in early trading. Analysts at Mizuho had predicted a 60% probability of success in a preview note to clients earlier this month, and had modeled peak potential sales of more than $500 million. “Although the study did not achieve its primary endpoint, the findings from this study provide valuable insights into fragile X syndrome,” Harmony chief medical officer Kumar Budur said in a press release. Budur said the company will continue analyzing the data to “better understand the results as part of our continued commitment to the fragile X community.” Other companies have tried in the fragile X space, including Ovid Therapeutics , Novartis and Lysogene. The neurodevelopmental condition impacts about 1% of people with autism and intellectual disabilities worldwide, according to Servier, which just acquired an experimental fragile X drug from Kaerus Bioscience earlier this month. The French pharma will pay up to $450 million for Kaerus’ oral small molecule, which will enter Phase 2 next year.