Lentigen Technology, Inc.

Patients with a certain type of synovial sarcoma have a new treatment option for the first time in more than a decade as the FDA has approved Adaptimmune's Tecelra, which is the first engineered T-cell therapy for a solid tumor. Adaptimmune has won accelerated FDA approval for Tecelra (afami-cel), a treatment for metastatic or unresectable synovial sarcoma.Tecelra’s approval comes with several firsts. It’s the first engineered cell therapy for a solid tumor, the first TCR-T therapy to enter the market, and the first new treatment in the indication in more than a decade.It also is the initial approval for the 16-year-old company, which has attracted and lost partnerships with several pharma giants—including GSK, Astellas and most recently Roche—who were drawn to the potential of Adaptimmune’s unique engineered T-cell receptor (TCR) platform. It enables the engineering of T-cells to target and destroy many types of solid tumor cancers.As the first engineered T-cell therapy for solid tumors, Tecelra marks a significant milestone, not only for the company but also for the advancement of cell therapy.“It’s the first product where we use a lentiviral vector to insert our engineered T-cell receptor into the cell,” John Lunger, Adaptimmune’s chief patient supply officer, explained in an interview. Iovance’s Amtagvi (lifileucel), which was approved by the FDA in February for melanoma, was the first T-cell treatment for solid tumors. The difference with Tecelra is that it is engineered.Amtagvi uses immune cells, called tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), which are collected from a patient’s tumor, as opposed to CAR-T cell therapies, which are collected from a patient’s circulating blood.“Ninety percent of cancer is solid tumors,” Lunger said. “The idea of a company like ourselves, going after solid tumors using cells, we’re finally getting to that place where we’re demonstrating this can actually work.”The list price for the one-time therapy is $727,000. The addressable patient population in the US is roughly 400 per year, Lunger said.  Tecelra’s endorsement covers adults with advanced MAGE-A4+ synovial sarcoma of certain human leukocyte antigen (HLA) types who have received prior chemotherapy. Patients undergo companion diagnostic screening for their genetic HLA types and MAGE-4A expression.Sarcomas are rare solid tumor cancers that develop in the bones and soft tissues including fat, muscle, nerves and blood vessels, which often strike young adults. Of the roughly 13,400 new soft tissue sarcomas diagnosed annually in the US, 5 to 10% are of the synovial type. The five-year survival rate is 20%, with most patients going through multiple lines of therapy, Adaptimmune said.The approval is based on results of the SPEARHEAD-1 study of 44 patients, in which afami-cel provided a 43% overall response rate, with 4.5% seeing the disappearance of their cancer. For those who respond to Tecelra, the median treatment-free interval seen in the trial was 17 months.“We’ve also seen for those responders about a 70% chance that they’re still alive after two years and that data is still developing,” Lunger said.There were no treatment deaths in the study, though Tecelra can cause serious side effects including cytokine release syndrome and neurotoxicity.“From the patient experience, when you compare what we have with a one-time therapy to the usual standard of care—which is chemotherapy, radiation and surgery—it’s extraordinary,” Lunger said.As part of the accelerated approval, a confirmatory trial will be required.  Adaptimmune, which is based in Oxford, England, plans to have six to 10 designated treatment centers in operation by the end of this year, growing to 30 across the US by the end of 2025.Adaptimmune went public in 2015 but found itself in dire straits in April when Genentech—in cost-cutting mode—exited a $3 billion partnership in which it was developing two allogenic T-cell therapies directed at up to five targets.But seven weeks later, Galapagos stepped up, signing a $665 million deal for the rights to uza-cel, a MAGE-4A TCR T-cell therapy which Adaptimmune has in phase 2 for ovarian cancer. The Belgian biotech wants to take uza-cel into head and neck cancer and potentially other solid tumors.The Galapagos deal, which includes $100 million up front, will help fund Adaptimmune’s launch of Tecelra.Adaptimmune manufactures drug product for Tecelra in Philadelphia and farms viral vector production out to Miltenyi Biotec’s subsidiary Lentigen, which is based in Maryland. Adaptimmune handles all the manufacturing itself for uza-cel, performing viral vector production at one of its two sites in the UK.“This approval represents a much-needed new option for people diagnosed with this sarcoma and an important milestone for the use of cell therapies in solid tumor cancers,,” Sandra D’Angelo, a sarcoma medical oncologist at Sloan Kettering Cancer Center, and the principal investigator of the SPEARHEAD trial, said.

技术驱动下，细胞疗法成为继小分子和大分子领域之后，生命科学一个新风口。不过，如何降低细胞疗法的生产成本、提升规模化生产能力，是摆在所有企业面前的难题。作为肿瘤治疗的革命性手段，CAR-T疗法的前景毋庸置疑。但高昂的价格使得全世界绝大多数的患者无法获得这些拯救生命的疗法。这由此带来了人们对于高昂医疗成本和药物公平可及的探讨。药企也在不断努力。目前看，CAR-T的百万天价，率先被印度人打下来了。3月21日，《NUTURE》发表的一篇文章指出，印度ImmunoACT开发的CAR-T疗法（NexCAR19）单次治疗费用仅3-4万美元，约合20-30万元人民币，是现有CAR-T疗法价格的十分之一。巴西也希望在政府支持下，通过本土化生产，开发出一款3.5万美元的CAR-T疗法。回到国内来说，CAR-T疗法的前景与困境同样并存。但是，在诸多入局药企的努力下，商业化、原材料国产化替代程度提升，生产工艺优化等等，任何一个环节的改善，都有可能带来CAR-T疗法价格与成本的大幅下降。CAR-T疗法接下来的发展，注定更加激烈与精彩。去年，国产CAR-T疗法降到100万元以内，似乎并未带来太多改变，但未来降到30万元以内呢？/ 01 /CAR-T低价计划3月26日，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。双方合作的第一个项目，是推出3.5万美元/针的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤。在其介绍中，Caring Cross开发的慢病毒载体制造工艺，可以做到显著降低制造CAR-T细胞治疗产品的材料成本。再加上CAR-T产品的巴西本地制造还巴西政府的支持，最终实现产品成本约为美国和欧洲目前批准的CAR-T疗法价格的十分之一。在当地生产的情况下，该治疗将免费提供给民众，巴西公共卫生系统的费用将降至3.5万美元。Caring Cross是一个非营利组织，近年来尤其强调提高CAR-T疗法和干细胞基因疗法等先进药物的可及性。而Caring Cross创立的Vector BioMed，则是一家营利性质的CDMO公司，专门从事提供慢病毒载体制造解决方案。Vector Biomed由基因治疗先驱Boro Dropulić共同创立，他还是Lentigen的创始人，后者为诺华的Kymriah开发了慢病毒载体。相比巴西，印度的低价CAR-T计划已经落地。去年10月，印度药品监管机构批准NexCAR19用于治疗15岁及以上患者的B细胞淋巴瘤和B急性淋巴细胞白血病。这是一款由印度理工学院孟买分校孵化的生物科技公司ImmunoAct，研发的靶向CD19的CAR-T疗法，也是印度首个获得批准的CAR-T疗法。去年12月，ImmunoACT开始向付费患者提供这种疗法，现在它每月在全国各地的医院治疗大约二十多人。价格方面，生产的NexCAR19单次治疗成本在3万美元至4万美元之间，不包含住院治疗费用。尽管如此，这一价格相比于目前商业CAR-T疗法，37万美元至53万美元之间的价格，已经足够便宜。价格如此之低，NexCAR19的疗效能打吗？NexCAR19获批是基于在印度进行的两项小型临床试验的结果。该试验纳入64名晚期淋巴瘤或白血病患者。根据2023年12月在美国血液学会会议上提交的试验结果，在这两项试验中，NexCAR19治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的客观缓解率达67%，完成缓解率为52%。安全性方面，NexCAR19因ICANS的缺失、细胞减少的持续时间较短以及3/4级CRS的发生率较低。ImmunoACT表示，这是因为NexCAR19与美国其他获批的CAR-T疗法相似，但在关键方面却截然不同。在现有的商业疗法中，CAR末端的抗体片段通常来自小鼠，这限制了其耐久性，因为免疫系统将其识别为外来的并最终消除它。因此，在NexCAR19中，ImmunoACT将人类蛋白质添加到小鼠抗体中，以逃脱免疫系统的攻击。关于NexCAR19的成功推出，巴西圣保罗肿瘤集团的血液学家雷纳托·库尼亚表示，“这是一个非常积极的消息”，印度的产品可以为其他低收入和中等收入国家提供先进的细胞疗法铺平道路。那么问题来了，当全世界的CAR-T疗法，因其制备成本等种种因素，价格居高不下之际，印度是怎么把价格打下来的呢？/ 02 /印度的三板斧ImmunoAct将实现成本大幅降低的原因，总结为三点。首先，为了削减成本，该团队完全在印度开发、测试和制造该产品，本土的劳动力比高收入国家便宜。印度本土人力成本更低这是毋庸置疑的。事实上，过去多年来，国内生物科技的蓬勃发展，也受益于这种劳动力红利。在Caring Cross与巴西Fiocruz合作中，同样提到通过巴西本土化生产能够大幅降低成本。即所谓的床旁制造。对于离体基因治疗（包括CAR-T细胞），患者细胞被提取并冷冻保存，然后被运送到由提供治疗的公司运营的集中设施，这些设施通常在欧洲、美国或中国。如果患者碰巧远在巴西、印度或乌干达等地，将会产生高昂的额外费用。床旁制造可以改变这种状况。其次，ImmunoAct表示找到了更便宜的方式来大规模生产工程化细胞，可以进一步降低成本。关于这一点，或许可以参考2022年印度韦洛尔基督教医学院院长Vikram Mathews领导的一项分析。这项分析是该学术健康中心I期临床试验临床前安全性测试的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自动封闭系统，避免了对工业级洁净室的需求，因为通常来说洁净室的维护费用很高。这样一来，在印度可以以35107美元的价格生产即时CAR-T细胞。但人力生产成本只是一部分，对于CAR-T疗法来说，耗材带来的成本更高。众所周知，细胞疗法产业化过程中，病毒载体的生产是其中最难的环节之一。而且病毒载体制备价格高，约占CAR-T总体生产成本的40%。去年，海外生物科技媒体Fierce Pharma报道称，传奇生物/强生的CAR-T疗法，或因病毒载体供不应求导致产能不足，只能暂停进军英国市场。这意味着，要想在CAR-T疗法领域出人头地，不仅需要解决研发问题，还必须解决病毒载体的供应和成本问题。关于这一点，ImmunoAct表示，为了将CAR引入T细胞，研究人员通常使用慢病毒载体。这很昂贵，在美国，为50人的试验购买足够的慢病毒载体可能花费高达80万美元，而ImmunoACT的科学家自己制造了这种基因递送载体。ImmunoAct创始人Purwar曾表示，发展本地知识产权（IP）是向服务不足的人群提供创新疗法的一步。“我们降低这些高端技术成本的唯一方法是拥有这些技术。”在过去的十年中，他和他的团队获得了三项专利，涉及新版CAR载体（一种专有的慢病毒基因递送载体）和制造工艺。根据谷歌专利，2019年印度理工学校孟买分校便提交了一份《一种新型人源化抗CD19嵌合抗原受体及其核酸序列及其制备方法》专利申请。Purwar表示，他的目标是拥有所有知识产权，即是为了降低成本，也希望在其他国家进行商业化。目前其专利正在美国申请。/ 03 /国内的产业突围赛此前，泰国玛希隆大学的研究人员开发了一种抗CD19 CAR-T疗法，并授权给泰国的Genepeutic Bio公司。该疗法预计通过降低慢病毒载体的成本，能使产品价格降低80%，预计将于今年底在泰国获批。Genepeutic Bio本身也是一家CDMO，拥有泰国首个获得 GMP 认证的细胞和基因治疗制造工厂。可以看到，不管是巴西、印度还是泰国，降低CAR-T疗法价格的方式核心均离不开慢病毒载体。正如前文所说，病毒载体生产产能紧张、供不应求，造成这一现象的原因与病毒载体的生产工艺密切相关。通过特定的方法，才能将病毒转化为安全有效的载体。这也是细胞疗法生产过程中的技术壁垒最高的一环。目前，上市的CAR-T疗法在病毒载体制备方面，多采用“瞬时转染”技术，即直接将包含目的基因和包装辅助蛋白基因的质粒DNA转染到宿主细胞中，瞬时包装出病毒载体。“瞬时转染”技术的规模放大受到制剂耗材价格昂贵的限制。转染过程中需要大量质粒，而质粒的售价极为高昂。因为质粒产业化难度较高，符合GMP要求的质粒，在产能不足时可能飙升至每克10至30万美元。如此高昂的质粒价格，使得病毒载体成本居高不下。复杂的技术机制，高门槛的工艺开发和大规模生产需求，加上细胞疗法公司大多为初创企业，产业化经验有限等因素，使得不少公司选择病毒载体CDMO外包。据J.P.Morgan统计，基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。外包也意味着会增加生产的流程和成本，某种程度上，也等于将命运交到别人手中。在经历病毒载体短缺危机后，强生/传奇决定自行生产病毒载体。回到国内来说，CAR-T企业也均在努力打破CAR-T疗法当前面临的困境。由于高价导致的可及性难题，药企一直想办法解决。除了推动产品进入商保，今年1月，复星凯特还进行创新支持尝试，推出按疗效价值支付计划，假如3个月没达到完全缓解指标，患者自费购药款将退还一半，最高可返还60万元。这已经是很大的进步，但还远远不够。目前来看，产业技术的更新是最有可能的破局点。定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是CAR-T疗法价格居高不下的核心原因，自然也是改进的方向。原材料国产化替代程度提升，生产工艺优化等等，任何一个环节的改善，都有可能带来CAR-T疗法成本的大幅下降。假如CAR-T产品的价格在现有价格基础上大幅下降，再结合惠民保商业保的多种保障，CAR-T成为大部分患者可及的疗法并非遥不可及。目前，包括药明巨诺、恒润达生、科济药业等药企在病毒载体等方面尝试攻坚，希望能够带来更低的生产成本，惠及更多患者。与此同时，也有部分药企在技术层面尝试突围，在探索异体CAR-T、CAR-NK等通用型细胞治疗产品方式，以降低最终的生产成本。面对行业困境，一场打破瓶颈的产业突围赛早已打响。期待随着国内药企的持续探索，CAR-T疗法在国内的可及性得到持续提升。文／武月免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

当CAR-T疗法在国内降到100万元一针，似乎并未溅起多大水花，但要是降到30万元以下呢？3月26日，美国一家非营利组织Caring Cross宣布与巴西卫生部所资助的基金会Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)达成合作，共同开发用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相关的CAR-T细胞疗法。而双方合作的第一个项目就预计打造3.5万美元/针的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤。根据协议，Caring Cross负责提供技术和慢病毒载体制造工艺，Fiocruz的研究所负责开发产品和开展临床试验。在具体价格方面，Caring Cross自信其研发的慢病毒载体制造工艺能够将成本降低到目前已上市产品的十分之一。在巴西政府和本土制药商的支持下，未来产品价格将降至3.5万美元/剂，并将向巴西民众免费提供。双方还预计，首个产品将是针对白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法，并将于三年内上市。值得注意的是，Caring Cross的执行董事还是美国生物技术公司Lentigen Technology的创始人，该公司开发了FDA批准的第一个CAR-T疗法，诺华的Kymriah的慢病毒载体。如果说Caring Cross和巴西政府合作推出CAR-T疗法还是在纸面上的概念，而印度制药商早在去年就已经实现了CAR-T疗法的破冰价，还准备将其推至美国市场。2023年10月，脱胎于印度理工学院的生物技术公司ImmunoACT推出了其首款CAR-T产品靶向CD19的NexCAR19，根据外媒报道，NexCAR19的单次治疗费用仅在3万-4万美元左右，接近美国市场CAR-T疗法的十分之一。而ImmunoACT能够降低CAR-T疗法价格的关键原因之一，就是在印度本土完成了NexCAR19的开发和临床，并采用印度本土制造的慢病毒载体进行生产。不过，ImmunoACT并非首个除中国公司外，开发本土CAR-T疗法的亚洲生物技术公司，来自泰国的Genepeutic Bio也在开发CD19 CAR-T疗法，并预计于今年年底登陆市场。该疗法的早期研发也是来自泰国本土的玛希隆大学，通过玛希隆大学的支持，该公司预计通过降低慢病毒载体的成本，来使产品价格降低80%。而Genepeutic Bio本身也作为一家CDMO，拥有泰国首个获得 GMP 认证的细胞和基因治疗制造工厂。可以看到，无论是巴西的合作研发计划，还是来自印度的ImmunoACT、来自泰国的Genepeutic Bio，其降低CAR-T疗法价格的方式都是在慢病毒载体方面。此前，有业内人士在近期召开的BIOCHINA2024大会对E药经理人表示，通常可以在三个阶段来实现CAR-T疗法成本的降低。一是通过支付方式、竞争对手和新的研发管线进入市场来实现，预期实现20%-30%的降价空间；二是凭借生产工艺的进步，包括自动化生产、转染效率提高、工艺的稳定等来降低成本，从而实现30%-50%的降价空间；三是突破底层技术，如形成通用型产品的药品模式，来实现50%-90%的降价空间。其中，在载体生产环节是整个过程中技术壁垒最高、成本最高的一环。提高载体生产效率主要在三个环节：一是从基于贴壁细胞和细胞工厂的生产工艺升级到基于悬浮细胞和生物反应器的生产工艺；二是构建能稳定产毒的细胞系，使病毒生产不再依赖于质粒；三是设计与优化病毒载体分子，提高病毒原液滴度，降低病毒载体的细胞毒性。中国药企也在尝试从上述三个阶段来降低CAR-T疗法的成本。例如，复星凯特在今年年初宣布推出按疗效价值支付计划，若患者未能达到完全缓解（CR），将获得最高60万元的返还。与先声合作的普瑞金生物则通过自主研发的生产工艺、杂质研究、质量研究等全套CMC工艺，预计能够大幅降低CAR-T疗法的成本。科济药业在上海徐汇、金山及美国达勒姆市都设有生产基地，以通过自主生产的方式来降低综合成本。此外，被阿斯利康纳入麾下的亘喜生物，其专有的FasTCAR平台能将自体CAR-T细胞生产时间从行业标准的1到6周，显著缩短到次日生产完毕，从而降低生产成本。