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小编寄语 消化道肿瘤已成为全球高发恶性肿瘤，传统药物研发依赖的2D细胞与动物模型，因难以还原人体真实病理与微环境，导致新药临床转化成功率长期偏低。面对这一行业痛点，各类新型实验模型应运而生。 本文系统梳理了消化道肿瘤药物研发中的多元实验模型，从传统2D细胞模型、3D肿瘤球、类器官、器官芯片，到各类体内动物模型，全面剖析其优势与局限。 清晰整合了多模型协同应用思路，提出“高通量筛选+3D模型验证+体内精准评估”的阶梯式研发范式，为降低药物失败率、推动精准治疗落地提供了全新框架，也为消化道肿瘤新药研发与个体化诊疗指明了更高效、更贴近临床的前行方向。 文章介绍 题目：实验模型在消化道肿瘤药物研发中的应用 英文题目：The application of experimental models for the drug discovery for digestive tumors 杂志：Molecular Cancer 影响因子：33.9 发表时间：2026年2月 PMID: 41731528 1. 消化道肿瘤的离体模型 1.1 2D细胞模型 2D模型指体外单层细胞培养，包括永生化肿瘤细胞系和原代细胞，因高效率、低成本成为研究必备工具。1963年首个人胰腺癌细胞系建立后，ATCC等库已提供数百种标准化消化系统癌细胞系，广泛用于胰腺癌、胃癌、结直肠癌等研究。 细胞系以附着单层生长，具有低成本、高可重复性、易操作等优势，支持快速增殖、平行比较及大规模药物筛选。NCI-60和CCLE等数据库通过化合物筛选建立药物敏感性与基因型关联图谱。早期传代细胞系基因组稳定，利于CRISPR-Cas9等基因编辑的可重复应用，广泛用于功能基因筛选和通路机制研究。 1.1.1 2D细胞模型在发现消化道肿瘤中的作用 药物筛选采用基于靶标和表型两种互补策略。表型筛选在综合细胞反应水平评估化合物活性，无需详细机制假设，高通量筛选（HTS）可在2D培养中平行测试数千种化合物。大规模分子注释癌细胞系面板扩展了2D表型筛选范围，如发现伊立替康与AZD7762在特定结直肠癌中的协同作用。 汇集遗传文库扩展了CRISPR在合成致死相互作用系统鉴定中的应用，相比shRNA具有更明确的功能读数，但需注意2D细胞系非整倍体或多倍体对基因敲除效率的影响。 2D单层培养为肿瘤信号还原解剖提供可控平台，绘制增殖、凋亡和自噬通路对阐明疾病机制和治疗反应至关重要。除传统塑料培养外，可调基质刚度和地形的先进2D平台可研究生物物理信号对机械转导、迁移和粘附的影响，2D模型仍是阐明消化系统肿瘤信号和生物力学依赖性的基础工具（图1）。 图1 1.1.2 限制与挑战 2D肿瘤细胞系模型缺乏三维结构和微环境支持，导致细胞形态、增殖、细胞互作及信号通路与体内差异显著。 长期培养还引起转录漂移和基因组不稳定，造成同种细胞株在不同实验室间差异显著，限制可重复性。现有细胞系数量有限，无法涵盖肿瘤亚型多样性，且缺乏免疫细胞浸润和肿瘤间质串扰等关键微环境因素。 因此，尽管2D模型高效廉价，但在深入研究肿瘤复杂生物学及全身药理反应方面存在重大缺陷，需引入更先进模型。 1.2 3D模型 1.2.1 肿瘤球 肿瘤球体是肿瘤细胞在非贴壁条件下自发聚集形成的三维球形团簇，直径数百微米，可通过悬滴、液体覆盖和微流体等技术生成。球体表现出细胞间相互作用、ECM产生、局部缺氧及营养梯度等特征，影响药物渗透、反应和代谢，用于模拟无血管肿瘤微区、血管间区和微转移。 在消化道肿瘤药物筛选中，3D球体提供比2D培养更具临床相关性的替代方案。无支架格式（ULA板、挂滴阵列）与自动化兼容，适合高通量筛选。研究表明，部分药物在球体中IC50更高（如丁二烯内酯），而低氧激活前药TH-302活性更强。 遗传扰动（RNAi/CRISPR）结合球体培养可识别微环境依赖性漏洞。球体通过共培养癌细胞与免疫细胞、内皮细胞和ECM，再现肿瘤-基质串扰和生化/生物物理梯度，形成致密ECM屏障和耐药表型。 径向组织产生氧、营养和pH梯度，外部增殖氧合良好，内部缺氧酸性依赖厌氧代谢，影响药物活性：氧依赖性药物（阿霉素、顺铂）在缺氧核心活性降低；靶向快速循环细胞的药物（紫杉醇）在低增殖内部效果差；酸性pH改变弱碱性药物电离，限制膜扩散。 然而，球体缺乏基质成分和免疫微环境，细胞成分过度均匀，不同细胞类型间信号传导受限，大小和形态控制困难，标准化较低。3D生物打印等新兴技术通过精确组装多种细胞和生物材料，结合ECM支架，部分重建肿瘤多细胞分层结构，提高微环境模拟能力（图2）。 图2 1.2.2 类器官模型 类器官由肿瘤干细胞自组装形成，较肿瘤球体更复杂且生理相关。2009年Hans Clevers建立小肠类器官，2015年Sylvia F Boj建立首个胰腺肿瘤类器官模型。患者来源类器官（PDO）来自原发肿瘤，PDXO来自PDX组织，培养于含定制生长因子的3D基质中，常用Matrigel但存在批次差异和伦理问题，推动合成ECM发展。 类器官通过CRISPR-Cas9基因编辑重建肿瘤发生，如依次引入APC、TP53、KRAS和SMAD4突变模拟结直肠癌进展。PDO生物库可扩增、冻存和复活，支持大规模药物筛选，保留亲代肿瘤的组织结构、突变谱和药物反应，与临床结果高度一致。 但传统培养缺乏肿瘤微环境（TME），通过气液界面（ALI）和微流体技术共培养免疫/基质细胞或保留固有TME成分增强生理相关性。多组学技术应用于PDO评估基因组保真度和肿瘤内异质性。 PDO与匹配肿瘤高度一致，体外药物反应预测临床结果，如MCLA-158选择性诱导LGR5+癌症干细胞EGFR降解，BCL-XL与FGFR4共抑制在低剂量下获得抗肿瘤活性。但PDO并非完美预测指标，需前瞻性临床研究支持。 PDO在放疗、化疗和免疫治疗中显示预测价值，类器官-免疫共培养重建肿瘤细胞与免疫系统相互作用，评估免疫检查点抑制剂和细胞疗法，但需进一步改进以提高预测准确性。 类器官局限性包括缺乏血管和免疫成分、培养条件复杂昂贵、不同癌症类型条件差异大、单一区域采样代表性不足、高通量筛选受限、肠道类器官3D结构限制药物和微生物进入、对pH和氧梯度敏感，微流控技术复杂阻碍临床应用，完整肠道功能复制极具挑战性（图3）。 图3 1.2.3 器官芯片模型 器官芯片（OoC）利用微流控技术模拟三维ECM、生化因素和生物力学线索，精确控制氧气灌注、营养交换和生理微环境，较传统3D培养更能复制人体机械力和流体动力学，体积缩小千倍以提高效率和降低成本。芯片设计涉及材料选择（PDMS因生物相容性和透明度广泛使用，热塑性塑料化学稳定性更高）、微加工和密封策略，流体控制系统模拟生理流动，集成传感器实现实时监测。 类器官芯片（OoAC）结合类器官自组织与微流控技术，从ESC、iPSC或预形成类器官开始，形成具有功能特征的结构。系统已从单器官发展到多器官平台，如Ingber小组的肺芯片和Miller等的13个器官系统，旨在进行PK和PD分析。 在消化道肿瘤研究中，OoC集成无标签成像（光学显微镜、正电子发射显微镜）实现单器官评估和动态跟踪，自动化微流控平台同时培养、治疗和监测多种药物条件下的PDO，实时评估治疗序列。肿瘤芯片模拟微环境研究耐药，如PSCs和U937单核细胞增强PDAC生长和侵袭性。 多器官芯片支持PK-PD模型，Maschmeyer等开发系统长期共培养四种人体组织进行ADME和毒性测试。肝脏OoC预测药物代谢和肝毒性，敏感性87%，特异性100%。 OoC面临细胞来源有限、供体差异、分化方案和传代数影响可重复性、PDMS吸附疏水药物分子、标准化和可扩展性困难、缺乏"合格"器官共识、大型复杂数据集需要协作分析等挑战，需仔细考虑使用背景和数据可解释性（图4）。 图4 2. 消化道肿瘤的体内模型 2.1 诱导模型 诱导肿瘤模型通过化学致癌物、辐射、病毒等外源性因素在动物特定组织诱发恶性病变，更真实模拟人类暴露条件，在消化道癌症药物开发和临床前评估中具有重要价值。小鼠化学诱导模型积累广泛体细胞突变，表现明显肿瘤内异质性和不同驱动基因改变，复制环境致癌物暴露引起的肿瘤分子和表型特征。 肿瘤发生经历三阶段：起始阶段"起始物"代谢激活诱导DNA不可逆遗传改变；促进阶段促进剂增强突变细胞增殖；晚期病变发展为侵袭转移性恶性肿瘤。经典两阶段模式中，启动物诱导DNA损伤，炎症等促进信号加速肿瘤形成。化学致癌物分基因毒性（直接损害DNA）和非基因毒性（间接通过炎症、氧化应激等促进），具有组织特异性，受CYP代谢酶活性影响。 然而，诱导模型存在局限：突变随机发生导致高度异质性，难以模拟特定基因型亚型；诱导方案差异导致结果可重复性不足；多因素协同作用阻碍药物机制阐明；人鼠物种差异可能导致临床转化失败。 因此，诱导模型常用于预防药物验证和机制研究，常与基因工程和移植方法结合，提高结果稳健性和临床转化潜力（图5、9A）。 图5 2.2异种移植模型 2.2.1细胞系衍生异种移植模型（CDX） CDX模型通过体外扩增人肿瘤细胞植入免疫缺陷小鼠建立，具有建立迅速、批次变异低的优点，但存在明显局限：不能准确预测靶向治疗临床反应，FDA批准率仅5%-7%；长期传代诱导遗传和表观遗传改变，降低代表性，NCI已降低NCI-60细胞系优先级；优化药物组合和给药策略能力有限。 尽管如此，CDX在非靶向细胞毒性药物初筛、毒性评估、耐药机制研究和靶向治疗早期分类中仍有价值，继续作为消化肿瘤药理学研究的基础工具（图9B）。 2.2.2 患者源性肿瘤异种移植物（PDX） PDX将新鲜患者肿瘤片段植入免疫缺陷小鼠，保留原始肿瘤组织结构、分子异质性和微环境特征，是强大的转化模型，但植入部位影响肿瘤行为和药物开发。 原位移植复制临床环境，如结直肠癌移植至盲肠壁等，技术要求高且转移模式独特；异位移植（尤其是皮下）操作简单、存活率高，但不能有效再现原生微环境和远处转移。转移模型分实验转移（直接注射肿瘤细胞至体循环，绕过原发肿瘤）和自发转移（复制完整转移级联）。 CDX使用永生化细胞系，传代导致细胞生物学不可逆变化，限制预测价值；PDX和PDOX使用患者组织，保留原始结构，更准确复制人类疾病和预测治疗反应（图9B）。 2.2.3 同源移植 小鼠源性类器官移植免疫功能CRC模型接近理想标准：将携带致癌突变的CRC类器官原位移植至同种受体小鼠盲肠，在完整免疫系统中形成原发肿瘤，忠实重建CRC进展和转移。 该模型减少变异性，支持无创监测，消除炎症驱动需求，可实现手术切除模仿临床，为研究转移提供延长窗口。 2.2.4 人源化小鼠 传统PDX依赖高度免疫缺陷小鼠，缺乏人类免疫系统，无法完全重现免疫相互作用。为解决此限制，开发了人源化小鼠模型，通过移植CD34+造血干细胞、外周血淋巴细胞或BLT组织重建部分人类免疫功能。人源化模型分遗传嵌合体（引入人类基因）和细胞嵌合体（移植人类免疫细胞），后者与癌症建模更直接相关。 正常人类细胞可基因修饰后移植，追踪肿瘤发生发展，研究早期分子事件。不同小鼠品系植入和免疫重建能力各异，选择合适模型对可靠结果至关重要（图9B）。 2.2.5 斑马鱼 PDX建立耗时长，限制及时指导患者用药。Zhang等开发MiniPDX优化植入程序加速模型开发；Liu等采用部分切除传代显著加速肿瘤生长。 斑马鱼患者源异种移植模型（zPDX）更具优势：5天确定方案，1个月完成评估，形态简单、周期短、需细胞少（100-500个），82%人类致病蛋白有同源物。 zPDX成功模拟结直肠癌对5-FU和奥沙利铂反应，KRAS突变肿瘤对西妥昔单抗耐药与临床一致；胃癌模型反映药物敏感性；胰腺癌模型为预测化疗反应提供新工具（图6）。 图6 2.2.6 异种移植模型在消化道肿瘤发现中的作用 PDX已成为评估药物疗效的重要工具，推动"PDX临床试验"概念出现。PDX联合临床试验可确定候选疗法优先级、分层应答者、识别生物标志物并阐明耐药机制。NCI儿科项目证明PDX忠实概括原始肿瘤特征，治疗反应与患者一致；胰腺癌前瞻性研究显示PDX引导治疗使9/11患者获得持久缓解。 全球已建立多种癌症类型的PDX生物库，但创建维护成本高，因此开发PDX衍生细胞系和类器官（PDXO）作为中等通量筛选替代方案。 PDX保留人类肿瘤基质，对标准化疗敏感性与临床结果一致。针对KRAS突变，zoldonrasib、MRTX1133等抑制剂在PDX中显示强大活性，支持从等位基因特异性靶向到泛RAS抑制策略的转变。 人源化小鼠模型广泛用于评估免疫治疗，包括PD-1/PD-L1、CTLA-4阻断及双特异性抗体，自体免疫细胞与PDX共移植可作为"化身模型"预测个体反应，但临床应用受限于晚期患者生存时间不足完成PDX建立和测试流程（图7）。 图7 2.2.7限制与挑战 异种移植模型面临多重挑战：CDX长期培养导致基因组漂移和异质性丧失；PDX建立耗时昂贵，大型文库仅限资源丰富中心，且依赖免疫缺陷小鼠无法评估人特异性免疫治疗。人源化模型虽部分解决免疫问题，但存在免疫发育不全、T细胞活化受损、GVHD等缺陷。 PDX样本偏差富集侵袭性肿瘤，人基质被小鼠成分替代，仅肿瘤上皮保留人类起源。伦理要求、微生物组差异、环境及遗传漂变影响可比性。因此，移植模型需与转基因小鼠、诱导模型、类器官等互补，全面模拟肿瘤生物学和药物反应。 2.3 基因工程模型 基因工程小鼠模型（GEMM）能在完整免疫系统和原生基质微环境中重建肿瘤发生发展全过程，是阐明致癌机制、识别驱动基因和评估靶向治疗的重要工具。生殖系GEM通过胚胎干细胞或受精卵母细胞引入稳定遗传改变，非生殖系方法包括GDA模型、ESC衍生嵌合体和体细胞基因编辑，更接近人类癌症散发性本质。 在消化道肿瘤中，Lgr5-EGFP-IRES-CreERT2模型证明Lgr5+肠干细胞是结直肠癌起源，Lgr5-DTR模型揭示干细胞可塑性。多色谱系追踪和类器官技术进一步剖析干细胞动力学和克隆进化。 结肠干细胞靶向CreERT2驱动系（Nox1-CreERT2、Npy1r-CreERT2）为建立更忠实概括人类疾病的结肠癌模型提供工具。GEMMs保留完整免疫系统，适合评估免疫疗法，但建立昂贵耗时，肿瘤发生个体差异大，测量困难，种间差异限制临床转化，不适合大规模药物筛选，通常用于机制研究和候选药物评估（图9）。 图8 图9 研究结论 消化道肿瘤的模型研发已从单一细胞培养，升级为多类型、多维度的模型体系。从二维细胞、三维类器官到器官芯片，再到各类动物模型，每一种模型都在还原人体肿瘤的真实生长环境与药物反应。 这些模型不仅能精准预测药物疗效，还能清晰呈现肿瘤发生、发展、耐药的完整过程，为新药筛选、靶点验证、个体化治疗提供了可靠的“体外替身”。 未来，随着模型技术的持续优化，更贴近人体生理的三维模型与器官芯片将成为主流，进一步提升消化道肿瘤精准诊疗水平，让新药研发更快、治疗方案更准、患者获益更多。 参考文献 Zheng L, Shuai W, Liu Y, Deng Y, Bao J, Hu X, Wang G. The application of experimental models for the drug discovery for digestive tumors. Mol Cancer. 2026 Feb 23. doi: 10.1186/s12943-025-02558-6. 往期推荐 Cell子刊 | 从皮肤到肠道：复旦大学黄立豪/王嘉希团队揭秘银屑病通过肠道脂质代谢失衡引发炎症的分子机制 突破！武汉协和医院成功构建全球首个椎间盘类器官，为脊柱退行性疾病修复带来新希望 50%成功率，3个月出结果！肺癌类器官平台让CAR-T治疗第一次实现"先测后治"

摘要 靶向AKR1C3的药物不多，笔者在2024年12月左右就对以AKR1C3为靶标的抑制剂和AKR1C3选择性活化前药进行了一些整理，最近终于有了一点更积极的进展。 AST-3424的研发和授权历史非常复杂，不过药很有意思。入组的肝细胞癌受试者100％SD。AKR1C3酶高表达肝癌患者对药物的响应更高。p53基因突变阴性(-)亚组的DCR、ORR均明显高于整体组。起效迅速——首次缓解均在首次肿评时确认 药物介绍 AST-3424原名OBI-3424，由浩鼎从Threshold Pharmaceuticals, Inc. 公司，取得OBI-3424在全球的独家权利。目前AST-3424的全球权益由深圳艾欣达伟医药科技有限公司（下称“艾欣达伟”）和浙江海正药业股份有限公司（下称“海正药业”）共享。 2025年9月中旬，海正药业与艾欣达伟与签署协议，并获得艾欣达伟自主研发的AST-3424（HSE-001）创新药在中国（含香港和澳门地区）的研发、注册、生产及商业化的独家权益。同时，海正药业将支付艾欣达伟首付款和研发、注册及基于净销售额的分级销售权益金和销售里程碑奖励金。 在签约仪式上，中国科学院上海有机化学研究所马大为研究员，俄罗斯工程院外籍院士、Clinchoice昆翎联合创始人、兴湾生物首席科学家张丹，中国药科大学基础医学与临床药学院院长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家、主任医师秦叔逵等专家莅临现场，围绕抗肿瘤小分子创新药研发、FIC药物前景和重要性、肝癌研究进展等做专题分享  艾欣达伟的董事长段建新为美国佛罗里达大学化学博士，国家特聘专家，深圳市海外高层次A类人才。回国前任美国Threshold Pharmaceuticals Inc Fellow，他主持研发的TH302、TH1338、TH3424三个项目进入了临床，其中TH302和默克合作进入了三期临床，为公司带来数亿美金收益。 2017年段建新博士全职回国创建深圳艾欣达伟医药科技有限公司，首发项目AST-3424已获得国内两个1类新药临床批件，即将进入II期临床试验，公司还有多个项目处于临床前注册研究阶段。 段建新博士发表SCI专业论文40余篇（JMC、JACS等），申请发明专利139项，已有64项获得授权。 药物简介 小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向抗癌药物，由三部分构成：能够被特异性识别的小分子靶向配体（Targeting Ligand）、具有强效细胞毒性的载荷药物（Payload）、以及连接前两者的可切割连接子（Linker）。SMDC通过将药物精准递送至肿瘤组织，在特定细胞内环境中释放杀伤成分，实现对癌细胞的高效清除，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。目前全球多数SMDC药物处于Ⅰ期或Ⅱ期临床阶段，尚未有产品正式上市。 药物结构如下 活化：AST-3424只能在AKR1C3高表达的肿瘤细胞中被AKR1C3识别并特异地选择性活化 活化中间体切断：活化后形成的中间体易被切断 烷化剂释放：释放出小分子DNA烷化剂双氮丙啶（AST-2660），与标准化疗药物噻替派和丝裂霉素C类似,在鸟嘌呤的N7（或O6）位置使DNA烷基化并交联从而导致细胞死亡 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士 AST-3424本身对癌细胞毒性较小，在其动物模型、体外药理实验中，其药理效果均与AKR1C3酶表达相关：前药AST-3424在AKR1C3酶、NADPH作用下代谢出AST-2660，酶的表达量与药效正相关 临床试验动态 AST-3424已分别在中国和美国进入I/II期临床(美国NCT03592264，适应症：肝癌、胰腺癌和其他实体瘤，申办方：中国台湾浩鼎生技股份有限公司OBIPharama Inc(4174)，药物命名为OBI-3424；美国NCT04315324，T-ALL/T-LBL(急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤)，药物命名为OBI-3424 中国CTR20191371，适应症：各种实体瘤，申办方：中国深圳艾欣达伟医药科技有限公司Ascentawits Pharmaceuticals,LTD.,药物命名为AST-3424；CTR20201915，适应症：急性T淋巴细胞白血病和急性B淋巴细胞白血病，申办方：中国深圳艾欣达伟医药科技有限公司Ascentawits Pharmaceuticals,LTD.,药物命名为AST-3424)。 临床方案 在这些中国、美国进行的I期/II期临床试验中，给药方案之一为21天为一个治疗周期，分别在第1、8天给药共给药两次，另外的第2至7天以及第9至21天不进行给药。 药物数据 美国数据 试验方案 方案A：OBI-3424以1，2，4，6，8或12mg/m2的剂量静脉内给药(每21天一个周期，第1天和第8天给药) 方案B：OBI-3424以8、10、12或14mg/m2(每21天一个周期，仅在第1天给药)。剂量递增采用“3+3”设计。患者接受研究治疗直到疾病进展、不可耐受的毒性或长达2年的治疗后结束治疗。 患者疗效 治疗了39例成年患者。21例患者(54％)经确认的最佳反应为病情稳定。 受试者ID上方的数字为治疗前AKR1C3酶表达的H打分值，H-score越高，代表检测到的AKR1C3酶在组织样本中的表达水平越高，这通常意味着酶的量越多。在H打分值≥3的患者中，患者肿瘤均没有进展，且在H打分=1/2的患者中，也出现了肿瘤缩小的迹象。 一项使用经验证的回顾性免疫组织化学(IHC)评估表明，27％患者AKR1C3染色率较高(H-Score≥135)。 副作用 OBI-3424耐受性良好。剂量依赖的非累积性血小板减少症和贫血是剂量限制性毒性。 在接受方案A的患者中，OBI-3424的最大耐受剂量(MTD)被确定为8mg/m2；剂量限制性毒性(DLTs)报告为12mg/m2剂量水平，包括血小板减少症(3-4级，6例患者中的5例)和贫血(3-4级，6例患者中的5例)；在第15天或第22天观察到血小板计数最低点。 在接受方案B的患者中，在测试的最大剂量(14mg/m2)下未达到MTD；在接受14mg/m2治疗的6例患者中，有3例出现3级或3级以上贫血；II期临床推荐剂量(RP2D)为12mg/m2(每21天为一个周期，第1天给药)。 没有患者出现致死性TRAE。82％(32/39)的患者出现治疗药物相关不良事件(TRAEs)。最常见的TRAE是贫血(64％)，血小板减少症(51％)，恶心(26％)和疲劳(21％)。49％的患者报告≥3级TRAEs，包括3例患有严重TRAE的患者。 OBI-3424在1至14mg/m2剂量显示线性药代动力学特征，重复给药后蓄积程度轻微。 剂量确定 美国的临床试验还进行了每21天一个周期，仅在第1天给药的给药方案探索(给药剂量：8、10、12或14mg/m2)。 后期研究人员完成了OBI-3424临床研究的剂量递增部分。经比较，最终确定在美国进行后续II期临床试验的给药方案为每21天一个治疗周期，每周期第1天给药一次，RP2D为12mg/m2。 酶水平确定 在多年前OBI-3424就开始招募临床试验患者，最终确定II期临床入组的患者的AKR1C3酶表达水平为IHC H-Score≥135。 中国数据（Ⅰ期） AST-3424的中国I期实体瘤临床试验已经完成。 试验方案 每21天一个周期，第1天和第8天给药，完成1.0、2.0、4.0、6.0和8.0mg/m2共5个剂量水平的剂量递增。经安全审查委员会(SRC)讨论，确认每21天为一个治疗周期，第1及第8天给药的MTD及RP2D为6.0mg/m2(一个周期总的给药剂量为12mg/m2)，并确定该方案为后续进行II期临床试验的给药方案。 患者情况 该试验共入组21例受试者，含颌下腺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、结直肠癌。 疗效 疗效分析显示，完成评估的15例受试者中，10例最佳疗效为疾病稳定(SD)，含1例颌下腺癌、1例前列腺癌、1例乳腺癌、1例胰腺癌、3例肝细胞癌、3例结直肠癌。 具体而言，入组的肝细胞癌受试者100％SD，分布于4.0、6.0及8.0mg/m2剂量组。 副作用 安全性数据显示，21例受试者中共观察到4例DLT。 6.0mg/m2剂量组6例受试者中1例报告DLT，为4级血小板计数降低 8.0mg/m2剂量组9例受试者中3例报告DLT，为2例4级血小板计数降低及1例2级γ-GT(γ-谷氨酰转肽酶)升高。 报告的药物相关不良事件主要为贫血、血小板计数降低和乏力，以及胃肠系统疾病(如呕吐、恶心)，大部分严重程度为1-2级。研究期间绝大部分受试者的实验室指标、生命体征、体格检查、心电图、体重等指标相对于基线保持稳定。 美国受试者安全性及耐受性略好于中国受试者(同一给药方案MTD/RP2D略高于中国人群)；安全谱趋势一致(不良事件大多程度轻微；以贫血、血小板计数降低、乏力、呕吐为最常见不良事件)。其他安全性、PK以及有效性等结果大致与OBI-3424临床试验类似。 根据上述在中国进行的I期临床试验结果确定的II期临床试验给药方案为每21天一个治疗周期，每周期第1天和第8天各给药一次，RP2D为6.0mg/m2。 中国数据（Ⅱ期） 整体疗效 截至2024年3月11日，已入组30例受试者：5例在组治疗中，25例已出组，当前最长PFS＞11.5月；最长OS为>17.6月。2023年1月底前入组的受试者有11例，OS大于12个月的有6例。 26例已完成研究者首次肿评，2例部分缓解(PR)，15例疾病稳定(SD，包含1例C2D1后计划外肿评)，疾病控制率(DCR)为60.7％(17/28)，客观缓解率(ORR)为7.1％(2/28)(未到肿评日期的2例暂未计入)。 起效迅速 全人群中位OS：以5月31日为截止日，全人群中位OS为10.8个月，二线及以上亚组中位OS为12.3个月）。 中位PFS：2.7个月（研究者肿评），ORR为6.7%；DCR为60.0%（研究者肿评）。首次缓解均在首次肿评时确认，提示起效迅速。 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士 患者个例 03003患者已完成6次研究者肿瘤评估，均为PR，靶病灶缩小依次为41.5％、44.1％、58.4％、62.2％、60.3％和64.9％，肿瘤呈缩小趋势；甲胎蛋白AFP也逐渐降低，依次为>1210(基线)、436.1、80.31、21.2、6.09、3.41和2.46ng/ml。 06010患者已完成3次研究者肿瘤评估，前两次肿评结果为PR,靶病灶较基线缩小依次为50％、53.8％；第三次肿评结果为PD(靶病灶较基线缩小57.7％，因右侧顶叶、腹膜后、膈肌新发判为PD)，AFP依次为2630.30(基线)、58.52、174.29和1377.57ng/ml。 p53与疗效 技术人员认为AST-3424对于p53基因突变或缺陷阴性(-)癌症、肿瘤患者其治疗效果明显优于p53基因突变或缺陷阳性(+)患者，即p53基因突变或缺陷检测结果为阴性(-)的肿瘤、癌症患者接受AST-3424治疗将会有更明显的临床获益。 在p53基因突变阴性(-)的9个病例中，2例PR，5例SD，2例PD，即该亚组病例群体中DCR为77.8％(7/9)，ORR为22.2％(2/9)，该数据较整体28例患者整体对应的疾病控制率(DCR)为60.7％(17/28)，客观缓解率(ORR)为7.1％(2/28)差异明显：p53基因突变阴性(-)亚组的疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)均明显高于整体组。 临床试验 入组要求 值得注意的是入组条件对AKR1C3表达要求较高。 排除标准 入组方式 临床试验中心GCP老师：18094231069 后台有些老师在联系我，我的合作邮箱为tumorandwarrior@163.com，笔者喜欢写新药，有新机理欢迎找我。 参考资料 1.https://www.obipharma.com/ 2.https://www.ndfclub.com/prod_view.aspx?nid=3&typeid=73&id=1294 3.AST-3424治疗肝癌 4.海正药业 5.艾欣达伟官网 6.Abstract 5649: Potentiation of AKR1C3- and P53-dependent AST-3424 activity via PUMA-mediated degradation of Rad51