A Phase 1, Open-label, Dose-escalation Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Orally Administered TG101348 in Patients With Primary, Post-polycythemia Vera, or Post-essential Thrombocythemia Myelofibrosis

The purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of orally administered TG101348 in patients with myelofibrosis.

开始日期2008-01-01

申办/合作机构

TargeGen, Inc.

NCT00509548 / Terminated临床2期

An Open-Label Randomized Pilot Study of Safety and Preliminary Efficacy of TG100801 in Patients With Choroidal Neovascularization Due to Age-Related Macular Degeneration

Wet age-related macular degeneration (AMD) is caused by the formation and growth of abnormal blood vessels (angiogenesis) in the retina. The new blood vessels have fragile walls and can leak fluid into the retina. The build-up of fluid (edema) under the macula can distort vision or cause vision loss. TG100801 is a topical (eye drop) therapy that has been shown to inhibit ocular angiogenesis, vascular leak, and inflammation in laboratory studies. The primary purpose of this pilot study is to evaluate the ability of topical administration of TG100801 to reduce the amount of fluid in the retina in patients with AMD following 30 days of treatment. An additional objective is to evaluate the safety of TG100801 in patients with AMD.

开始日期2007-07-01

申办/合作机构

TargeGen, Inc.

NCT00414999 / Completed临床1期

A Phase 1, Double-Masked, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Study (in Two Parts) of TG100801 and a Colored Vehicle in Adult Healthy Volunteers

The formation of new blood vessels (angiogenesis), blood vessel leakage, and inflammation contribute to the progression of the eye disease, age-related macular degeneration (AMD), which is the leading cause of irreversible, severe loss of vision in people 55 years of age and older in the developed world. TG100801 is a new drug that inhibits ocular angiogenesis, vascular leak, and inflammation in laboratory studies, and may have great utility in the treatment of diseases such as AMD.
The purpose of this study is to assess the safety, ocular tolerability, and blood pharmacokinetics of TG100801 at escalating doses in healthy volunteers.

开始日期2006-11-01

申办/合作机构

TargeGen, Inc.

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2010-03-02·Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America1区 · 综合性期刊

Disruption of angiogenesis and tumor growth with an orally active drug that stabilizes the inactive state of PDGFRβ/B-RAF

1区 · 综合性期刊

Article

作者: Anand, Sudarshan ; Hoffman, Robert M. ; Greenberg, Joshua I. ; Murphy, Eric A. ; Dneprovskaia, Elena ; Acevedo, Lisette M. ; Tsigelny, Igor ; Klemke, Richard L. ; Bouvet, Michael ; Arnold, Lee ; Wrasidlo, Wolfgang ; Vogt, Peter K. ; Saldanha, Adrian ; Majeti, Bharat Kumar ; McElroy, Michele ; Stoletov, Konstantin ; Lindquist, Jeff ; Walsh, Breda ; Cheresh, David A. ; Shields, David J.

Kinases are known to regulate fundamental processes in cancer including tumor proliferation, metastasis, neovascularization, and chemoresistance. Accordingly, kinase inhibitors have been a major focus of drug development, and several kinase inhibitors are now approved for various cancer indications. Typically, kinase inhibitors are selected via high-throughput screening using catalytic kinase domains at low ATP concentration, and this process often yields ATP mimetics that lack specificity and/or function poorly in cells where ATP levels are high. Molecules targeting the allosteric site in the inactive kinase conformation (type II inhibitors) provide an alternative for developing selective inhibitors that are physiologically active. By applying a rational design approach using a constrained amino-triazole scaffold predicted to stabilize kinases in the inactive state, we generated a series of selective type II inhibitors of PDGFRβ and B-RAF, important targets for pericyte recruitment and endothelial cell survival, respectively. These molecules were designed in silico and screened for antivascular activity in both cell-based models and a Tg(fli1-EGFP) zebrafish embryogenesis model. Dual inhibition of PDGFRβ and B-RAF cellular signaling demonstrated synergistic antiangiogenic activity in both zebrafish and murine models of angiogenesis, and a combination of previously characterized PDGFRβ and RAF inhibitors validated the synergy. Our lead compound was selected as an orally active molecule with favorable pharmacokinetic properties which demonstrated target inhibition in vivo leading to suppression of murine orthotopic tumors in both the kidney and pancreas.

2009-04-09·Oncogene1区 · 医学

Jak2 inhibition deactivates Lyn kinase through the SET–PP2A–SHP1 pathway, causing apoptosis in drug-resistant cells from chronic myelogenous leukemia patients

1区 · 医学

Article

作者: A K Samanta ; D Perrotti ; Y Wang ; X Sun ; S N Chakraborty ; J Hood ; R B Arlinghaus ; H Kantarjian

Chronic myelogenous leukemia (CML) patients treated with imatinib mesylate (IM) become drug resistant by mutations within the kinase domain of Bcr-Abl, and by other changes that cause progression to advanced stage (blast crisis) and increased expression of the Lyn tyrosine kinase, the regulation of which is not understood yet. In Bcr-Abl+ cells inhibition of Jak2, a downstream target of Bcr-Abl, by either Jak2 inhibitors or Jak2-specific short interfering RNA (siRNA) reduced the level of the SET protein, and increased PP2A Ser/Thr phosphatase and Shp1 tyrosine phosphatase activities, which led to decreased levels of activated Lyn. Activation of PP2A combined with Jak2 inhibition enhanced the reduction of activated Lyn kinase compared with Jak2 inhibition alone. In contrast, inhibition of either PP2A or Shp1 combined with Jak2 inhibition interfered with the loss of Lyn kinase activation more so than Jak2 inhibition alone, indicating the involvement of PP2A and Shp1 in the inactivation of the Lyn kinase caused by Jak2 inhibition. Inhibition of Jak2 induced apoptosis and reduced colony formation in IM-sensitive and -resistant Bcr-Abl mutant cell lines. Jak2 inhibition also induced apoptosis in CML cells from blast crisis patients but not in normal hematopoietic cells. These results indicate that Lyn is downstream of Jak2, and Jak2 maintains activated Lyn kinase in CML through the SET-PP2A-Shp1 pathway.

2009-03-01·The Journal of pharmacology and experimental therapeutics3区 · 医学

Aerosolized Phosphoinositide 3-Kinase γ/δ Inhibitor TG100-115 [3-[2,4-Diamino-6-(3-hydroxyphenyl)pteridin-7-yl]phenol] as a Therapeutic Candidate for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

3区 · 医学

Article

作者: Acevedo, Lisette M. ; Noronha, Glenn ; Wrasidlo, Wolfgang ; Dellamary, Luis ; Dneprovskaia, Elena ; Cheresh, David A. ; Martin, Michael ; Doukas, John ; Soll, Richard ; Eide, Lisa ; Racanelli-Layton, Adrienne ; Stebbins, Karin

Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks) are key elements in the signaling cascades that lie downstream of many cellular receptors. In particular, PI3K delta and gamma isoforms contribute to inflammatory cell recruitment and subsequent activation. For this reason, in a series of preclinical studies, we tested the potential of a recently developed small-molecule inhibitor of these two isoforms, TG100-115 [3-[2,4-diamino-6-(3-hydroxyphenyl)pteridin-7-yl]phenol], as a form of anti-inflammatory therapy for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). To determine pharmacokinetic profiles, aerosolized formulations of the drug were delivered to mice by a nose-only inhalation route, yielding high pulmonary TG100-115 levels with minimal systemic exposure. Safety assessments were favorable, with no clinical or histological changes noted after 21 days of daily dosing. In a murine asthma model, aerosolized TG100-115 markedly reduced the pulmonary eosinophilia and the concomitant interleukin-13 and mucin accumulation characteristic of this disease. As a functional benefit, interventional dosing schedules of this inhibitor also reduced airway hyper-responsiveness. To model the pulmonary neutrophilia characteristic of COPD, mice were exposed to either intranasal lipopolysaccharide or inhaled smoke. Aerosolized TG100-115 again inhibited these inflammatory patterns, most notably in the smoke model, where interventional therapy overcame the steroid-resistant nature of the pulmonary inflammation. In conclusion, aerosolized TG100-115 displays pharmacokinetic, safety, and biological activity profiles favorable for further development as a therapy for both asthma and COPD. Furthermore, these studies support the hypothesis that PI3K delta and gamma are suitable molecular targets for these diseases.

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2024-01-16

·PRNewswire

Plexium Announces Appointment of Michael Martin, Ph.D. as President and CEO

SAN DIEGO, Jan. 16, 2024 /PRNewswire/ -- Plexium, Inc. (Plexium), a leading next-generation targeted protein degradation (TPD) company, today announced the appointment of Michael Martin, Ph.D. as President and Chief Executive Officer, and a member of the Board of Directors. Dr. Martin joins Plexium following his 12-year tenure at Takeda Pharmaceuticals, serving most recently as the Global Head of the Center for External Innovation where he was a key member of Takeda's Leadership Team. While in this role, he was responsible for external research & development activities including Business Development, Search & Evaluation, Strategy & Operations, Academic Alliances, and Takeda Ventures, Inc. "Mike brings tremendous experience to Plexium as a scientific executive, global R&D leader, venture investor and corporate board member. He has led the strategic, global development of highly innovative therapies, with significant expertise in accelerating and establishing valuable pipelines driven by novel biology and drug targets," said Mike Grey, Executive Chairman of Plexium. "I look forward to working with Mike to advance our clinical-stage pipeline and progressing more TPD programs against important cancer targets into the clinic." Dr. Martin added, "I am proud to join the established team at Plexium and am eager to work together towards developing transformative therapies for difficult to treat cancers and other diseases. I believe that Plexium is well positioned for success with the recent advancement of PLX-4545 into Phase 1 and the advancing preclinical pipeline of small molecule monovalent degraders of SMARCA2, CDK2 and c-Raf. I am excited to lead Plexium and continue to build a leading TPD company focused on improving patients' lives." Dr. Martin joined Takeda in 2012 and prior to his most recent role, he was President of Takeda Ventures, Inc., Takeda's corporate venture capital company. Dr. Martin also previously held executive and scientific roles with Intellikine Inc. (acquired by Takeda), TargeGen, Inc. (acquired by Sanofi-Aventis), Arena Pharmaceuticals, Inc. (acquired by Pfizer) and Monsanto Corporation (acquired by Bayer). Dr. Martin holds a Ph.D. in Medicinal Chemistry from University of Illinois, a M.S. in Analytical Chemistry and B.S. degrees in Chemistry and Mathematics. Dr. Martin has extensive experience as a corporate board member, for both private and publicly traded companies, and has acted as an advisor to several notable biotech investment funds in the United States, Europe, and Japan. About Plexium Inc. Plexium Inc. is the premier, next-generation Targeted Protein Degradation (TPD) company seeking to discover monovalent direct degraders and molecular glues to address difficult-to-drug targets for the treatment of cancer. The company's proprietary drug discovery platform is designed to identify novel small molecules that induce selective degradation of pathogenic proteins through E3 ligase mediated proteasomal degradation. Plexium is advancing a pipeline of novel targeted monovalent direct degraders and molecular glues for the treatment of cancer and has also entered into a strategic collaboration with AbbVie to expand the potential of TPD to neurological conditions. For more information, visit and engage with us on LinkedIn. Plexium Investor and Media Contact: Amy Conrad Juniper Point [email protected] 858-366-3243 SOURCE Plexium

高管变更临床1期

2023-06-12

·生物制药小编

那些死而复生的知名药物

药物上市是一个漫长而复杂的过程，需要经过严格的研发、评估和监管。一些药物的上市有可能是一场美丽的“意外”，比如大名鼎鼎的“伟哥”万艾可。也有些药物在上市后可能会出现安全性或有效性等问题，导致被撤下市场。然而，药物的撤市并不代表它永远不会再次上市。在药物的撤市后，制药公司和监管机构可能会继续进行研究和改进，以提高药物的安全性和有效性，药物有可能重新批准上市。比如全球第一款ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）于2010年撤市后，通过临床患者选择和剂量优化于2017年重新上市。本文将介绍几个药物死而复生的知名药物，并探讨其相关原因和相关的监管和评估过程。万艾可（Viagra）万艾可（Viagra）也就是人皆熟知的“伟哥”，是一种治疗男性勃起功能障碍的药物。它于1998年上市后迅速风靡全球，并成为世界上最畅销的药物之一。然而，这种药物的历史并不一帆风顺，它曾经走过了一段死而复生的道路。万艾可最初是由辉瑞（Pfizer）公司研发的一种心血管药物。在临床试验中，该药物的治疗效果并不理想。1991年4月，万艾可治疗心血管疾病的临床研究正式宣告失败。辉瑞也几乎要放弃了该药的开发。无心插柳柳成荫，研究人员却发现，该药物能舒缓阴茎平滑肌，使阴茎容纳血液的空间增大，勃起功能会发生明显改观。于是，辉瑞公司决定将其作为一种治疗勃起功能障碍的药物来研究，共开展了数十个独立的近5000名受试者的临床试验，结果表明万艾可在不同的患者人群中均具有十分可观的疗效。在1998年3月27日，万艾可获得FDA的上市许可，用于男性勃起功能障碍的治疗，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。如今，万艾可已经成为一种非常成功的药物。除了成为了一种治疗勃起功能障碍的标志性产品外，万艾可还被用于治疗其他一些疾病，例如肺动脉高压和高山病等。这些应用使得万艾可的市场进一步扩大，也为辉瑞公司带来了更多的收益。Tysabri（natalizumab）Tysabri（natalizumab）是一种治疗多发性硬化症（MS）和克罗恩病的药物，由爱尔兰制药公司Elan和美国制药公司Biogen联合研发。该药物于2004年获得FDA批准上市，但在上市不久后，由于与一种罕见的病毒性脑炎（PML）风险有关的安全问题，该药于2005年被撤下市场。Tysabri是一款重组人源化IgG4κ单克隆抗体，能够结合除中性粒细胞以外的所有白细胞表面上表达的α4β1和α4β7整联蛋白的α4亚基，白细胞依靠α4-整联蛋白与内皮细胞上的受体粘附从而进入组织，因此natalizumab可以防止白细胞穿过内皮迁移到发炎的组织中，从而用于治疗炎性疾病。然而，由于Tysabri会影响免疫系统的功能，使得患者容易感染PML病毒，而PML是一种罕见但危险的神经系统疾病，可以导致死亡或永久性残疾。在2005年，FDA宣布Tysabri被撤下市场，原因是两名使用Tysabri的患者患上了PML。撤下市场后，Elan和Biogen 采取了一系列措施，包括收集和分析更多的数据、与FDA合作开展研究等，以确保Tysabri的安全性和有效性。经过多次评估和审查，于2006年 FDA同意Tysabri在风险最小化计划（即TOUCH方案）下重新上市，并优选2000个注射中心，在严密监测下使用。重新上市的Tysabri必须满足一些严格的条件，例如，只能由受过专门培训的医生开具处方，每6个月必须进行一次MRI检查，以便及早发现患者是否感染了PML病毒。此外，Elan和Biogen还继续进行着对Tysabri的监测和评估。Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是一种治疗急性髓性白血病（AML）的ADC药物，含有以CD33为靶点的单克隆抗体和与之偶联的细胞毒素卡奇霉素(calicheamicin)，由辉瑞公司开发。Mylotarg是全球第一个上市的ADC，凭借26%的应答率于2000年初被FDA加速批准上市，用于治疗急性髓性白血病（AML）患者。但随后的验证性临床III期SWOG 106研究中试验中，Mylotarg®用药组未能显示出预期的临床疗效，而且Mylotarg组出现了致命的肝损伤，死亡率远高于对照组（5.7% vs 1.4%），临床研究被迫提前终止。辉瑞也在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。但是，该药物的研发团队并没有放弃，他们继续研究和改进Mylotarg的配方和制造方法，以减少其副作用和提高其治疗效果。经过多年的努力，后续通过重新设计一系列的临床试验包括ALFA-0701，AML-19和MyloFrance-1，以及优化药物剂量等，证明了Mylotarg具有优异的收益风险比。最终依照专家咨询委员会6:1的投票结果，Mylotarg于2017年重新获得了FDA的批准上市，成为治疗AML的一线药物之一。Mylotarg能够再次获得批准，一方面是因为AML的临床需求远未得到满足。另一方面，离不开药物研发团队的努力和改进，他们通过不断地探索和创新，解决了药物在临床试验中出现的问题，为患者提供了更加安全和有效的治疗选项。Inrebic（fedratinib）Inrebic（fedratinib）是一种口服激酶抑制剂，具有抗Janus相关激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的活性，用于治疗骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）。Inrebic最早是由TargeGen发现，2010年被赛诺菲以6.5亿美元收购。2011年Inrebic获得美国FDA的临床试验批准。2013 年 5 月 17 日，赛诺菲宣布，在骨髓纤维化患者中开展的Inrebic的关键性 III 期 JAKARTA 临床研究，各剂量组均达到了研究的主要终点。看起来Inrebic上市成功已成必然。然而，2013 年 11 月，赛诺菲向 FDA 通报了所有研究中有十几例患者发生了罕见和致命的韦尼克脑病事件。作为回应，FDA叫停该试验。经过一项彻底的风险-效益分析，赛诺菲1周后宣布暂停Inrebic的全部临床试验，同时取消提交相关监管申请的计划。Inrebic的发明人之一John Hood在之后的调查中得出，韦尼克脑病的副作用仅仅会发生在极少数代谢过快的骨髓纤维化患者中，只要通过检测可以很好的排除此类病人。2016 年 3 月，John Hood成立了 Impact Biomedicines 公司，从赛诺菲取回了 Inrebic的开发权利。Impact Biomedicines 通过研究患者出现韦尼克脑病的数据发现，后续临床中可以通过补充维生素 B1 避免类似副用。基于此和FDA的沟通， FDA解除了对Inrebic的临床搁置，Inrebic重新开始了一段新的旅程。2018年，另一家制药公司Celgene收购了Impact Biomedicines获得了该药物的开发权，并于 2018 年底进行了上市申报。后续随着Celgene被 BMS 收购，Inrebic转到了另一巨头 BMS 手中。2019 年 3 月，FDA 对Inrebic用于治疗骨髓纤维化患者的上市申请给予了优先审查，同年 8 月 16 日，FDA 批准了Inrebic的上市申请，用于治疗患有MPN的成年患者。Inrebic可谓上演了一出“起死回生”的好戏。Fedratinib死而复生的过程并不平坦，其中涉及了多家制药公司的交易和协调，并经历了多轮临床试验和FDA审查。尽管存在风险和挑战，但这个故事也表明了制药公司对新药物研发的执着和不断努力的重要性，以期为患者提供更多治疗选择和更好的疗效。Aduhelm（Aducanumab）Aduhelm（Aducanumab）是一种针对Aβ的单克隆抗体。它可以结合并清除Aβ，从而减少Aβ的聚集和沉积，进而减缓阿尔茨海默病（AD）的进展。Aduhelm由美国生物技术公司Biogen和日本制药公司Eisai联合开发，并于2019年3月被宣布失败。然而，在接下来的数月中，Biogen进行了一系列分析，发现Aduhelm的一些病人可能会获益。这些分析的结果导致了Biogen重新提交了Aduhelm的新药申请（NDA）给FDA，并于2021年6月获得了FDA的批准。Aduhelm死而复生的过程可以概括为以下几个阶段：临床试验失败：在2019年3月，经过了漫长的10年的临床工作，Biogen宣布Aduhelm的两项III期临床ENGAGE 和 EMERGE试验失败。这些试验的结果表明，Aduhelm并不能显著减缓AD患者的认知和功能下降。Biogen的股票遭受重创，淀粉样蛋白假说的论点也受到了严重打击。分析出新的病人子集：在试验失败后，Biogen进行了一系列分析，发现Aduhelm在EMERGEH和ENGAGE的临床试验中，接受剂量为10mg/kg的Aduhelm的部分患者的认知能力得到了提高。重新提交NDA：基于这些分析的结果，Biogen于2020年7月重新提交了Aduhelm的NDA给FDA，并于2021年6月获得了FDA的批准。这是一个令人意外的转折，因为FDA之前对Aduhelm的态度并不积极。争议和不确定性：尽管FDA批准了Aduhelm，但这个决定仍然存在争议和不确定性。一些专家认为，Aduhelm 的益处并不明显，而且它的副作用可能会导致脑出血和其他问题。此外，Aduhelm的高价格也引起了公众和政策制定者的关注。总之，Aduhelm死而复生的过程充满了曲折和不确定性。虽然它最初被认为是一种失败的药物，但Biogen的分析结果表明它可能仍然有价值。然而，Aduhelm上市后仍然存在争议和不确定性，需要更多的研究和评估来确定它的益处和风险。小编小结这些药物死而复生的过程反映了药物研发、监管和应用过程中的复杂性和不确定性。起死回生的背后，是制药公司和监管机构对药物安全和有效性的不懈追求和努力。同时，这也提醒我们在使用药物时要保持警惕和谨慎。参考来源Past, present, and future: a 7-year update of Viagra® (sildenafil citrate).Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukaemia.Current and future role of fedratinib in the treatment of myelofibrosis.一款新药的十六年征途：曾被「宣判死亡」，如今破茧重生。Aducanumab —— 争议中的阿尔茨海默病药物。

抗体药物偶联物上市批准

2022-10-08

·Insight数据库

一款新药的十六年征途：曾被「宣判死亡」，如今破茧重生

2022 年，城市仍然在沉重地呼吸着，一眼望去皆是看不到头的蓝色口罩，但在这张看不见的网背后，无数科研工作者、药物研发企业却在突破阻隔前行。自 20 世纪 80 年代以来，基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学研究不断深入，下一代基因组测序技术迅猛发展，近十年来，靶向药迅速成为肿瘤治疗界的「新宠」。1997 年 FDA 批准利妥昔单抗上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，正式拉开了肿瘤靶向治疗的序幕；2001 年第一个小分子靶向药物甲磺酸伊马替尼上市，用于治疗慢性粒细胞性白血病，开创了以酪氨酸激酶为靶点药物的先河；2019 年，Fedratinib 作为 FDA 批准的继芦可替尼（ruxolitinib）后第 2 款治疗骨髓纤维化治疗药物，在肿瘤靶向药物史上，画上了浓墨重彩的一笔，但其上市旅程不可谓不曲折。它就是今日文章的主角。因骨髓纤维化诞生，曾受巨头看好，却命途多舛故事起源于 2006 年。TargeGen 公司在 John Hood 博士作为主要研发负责人的带领下开始研究用于治疗骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的药物，发现了多款小分子激酶抑制剂，其中就包括 JAK2 抑制剂 fedratinib。作为一种缩短生命的克隆性疾病，MF（Myelofibrosis，骨髓纤维化）呈现出一系列特征：骨髓纤维化、血细胞计数异常、髓外造血、脾脏肿大、血栓出血性并发症和宪法症状。在 MF 患者中，JAK2、CALR 和 MPL 的突变分别约占 60%、20% 和 10%。我们可以看到 JAK2 突变比例居于首位。Fedratinib 作为一款小分子 JAK2 抑制剂自诞生以来，在接续的临床试验中释放出优秀的治疗能力，改善了许多患者的生存水平。基于 TG101348（fedratinib）在多种临床适应症中的潜力，2010 年 6 月，赛诺菲（Sanofi）收购了 TargeGen 公司。赛诺菲随后赞助了更多的临床研究，包括在中危-2/高危 MF 患者中进行的 289 名患者的关键性 III 期试验（JAKARTA）。此前 Fedratinib 已经完成了一项针对骨髓纤维化患者的多中心临床 1/2 阶段试验。除了骨髓纤维化，Fedratinib 对其他各种血液学恶性肿瘤也可能有效，例如多血症（PV）。Fedratinib 适应症开发来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）随后，2013 年 5 月 17 日，赛诺菲宣布，在骨髓纤维化患者中开展的有关选择性 JAK2 抑制剂 SAR302503（fedratinib）的关键性 III 期 JAKARTA 临床研究，各剂量组均达到了研究的主要终点。该项研究的主要终点是评价脾脏体积减小≥35% 的患者比例。JAKARTA 试验结果来自：Insight 数据库基于强有力的后期临床研究数据，赛诺菲与美国和欧洲当局举行了监管会议，预计将提交新药申请和上市许可申请。在 TargeGen 或赛诺菲赞助的 18 项临床试验中，总计有 877 名受试者接受了 fedratinib 治疗，一些参加 1 期试验的患者此时已服药超过 5 年。但正路并不一定就是一条平坦的直路，难免有些曲折和崎岖险阻，更绕一些弯。2013 年 11 月，赛诺菲向 FDA 通报了所有研究中的 8 名受试者，他们在接受 fedratinib 治疗后出现了提示韦尼克脑病（WE）的神经系统症状，一种由硫胺素营养不良引起的神经系统疾病。这是一种风险极高的罕见神经疾病，往往与维生素 B1 缺乏相关，患者大脑内的多个部分会出现病变，带来共济失调、精神异常等神经系统功能障碍。作为回应，FDA 暂停了该临床试验的进行。经过一项彻底的风险-效益（risk-benefit）分析，包括与 FDA、研究人员、独立的神经学专家和神经放射科医师的讨论，赛诺菲确定，fedratinib 带给患者的安全性风险，超过了该药可能带来的临床益处。2013 年 11 月 18 日，赛诺菲宣布将停止有关实验性 JAK2 抑制剂 fedratinib（SAR302503）的所有临床试验，同时取消提交相关监管申请的计划。图片来源：站酷海洛同一赛道上，其他 MF 治疗药物却传出一阵阵紧锣密鼓的喧响。首先是 2011 年由 Incyte 与 Novartis 公司联合研发的 Jakafi®（ruxolitinib）在美国批准上市，Jakafi® 是抗骨纤维化的 JAK1 与 JAK2 激酶抑制剂，适用于治疗中度或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、后真性红细胞增多症骨髓纤维化和原发性血小板增多症骨髓纤维化等。紧接着，2014 年 8 月，百特国际（Baxter International）和合作伙伴 CTI 生物制药公司联合宣布，FDA 已授予 pacritinib 快车道地位，用于治疗中危及高危骨髓纤维化，包括但不限于伴有血小板减少症的患者、正经历其他 JAK2 疗法出现血小板减少症的患者、以及对其他 JAK2 疗法不耐受或其症状经其他 JAK2 疗法管理不佳的患者。在困局中寻突破，于艰难处觅新机由于赛诺菲终止临床试验，停用了 fedratinib 的一些患者病情恶化甚至死亡，一方面，其他患者不得不重新寻找新的治疗方法；另一方面，无数医生与患者请求继续提供 fedratinib。患者的需求是每一位新药研发工作者的重要动力。2016 年 3 月，Fedratinib 最初的主要研究者 Hood 博士成立了 Impact Biomedicines 公司，从赛诺菲取回了 fedratinib 的开发权利。Fedratinib 相关医药交易来自：Insight 数据库Impact 通过研究患者出现韦尼克脑病的数据发现，后续临床中可以通过补充维生素 B1 避免类似副作用的发生。在临床审查发现大部分相关受试者出现恶病质或其他系统性营养挑战后，FDA 同意解除对 fedratinib 的临床搁置。至此，fedratinib 开始重新踏上征程。对被解除临床搁置的 fedratinib 而言，引发相关领域头部企业的高度兴趣并不令人惊讶。2017 年 10 月 13 日，Impact 获得了 2200 万美元的投资。仅在 2 周后，Impact 宣布，当轮融资一共获得了 9000 万美元。2018 年 1 月，新基医药收购 Impact Biomedicines，获得 fedratinib 的所有权利，并于 2018 年底在美国进行了上市申报。后续随着新基被 BMS 收购，Fedratinib 从最初赛诺菲转到了另一巨头 BMS 手中。很快，2019 年 3 月，FDA 对 fedratinib 用于治疗骨髓纤维化患者的上市申请给予了优先审查，将目标行动日期定为 9 月 3 日。该优先审查的批准是基于 III 期临床试验 JAKARTA 在原发性或继发性骨髓纤维化患者中的数据支持。结果显示，与安慰剂相比，fedratinib 将 47％患者的脾脏大小在 24 周时减少 35％，同时 36％患者的症状评分改善至少 50％，达到了临床试验的主要和次要终点。同年 8 月 16 日，FDA 批准菲卓替尼（fedratinib）（商品名：Inrebic®）用于治疗中度-2 或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（MF）成人患者。不过同时 fedratinib 的药品标签上也仍然带有黑框警告，提示严重和致命性脑病（包括韦尼克脑病）的风险：在 INREBIC 治疗的患者中发生了严重和致命的脑病，包括 Wernicke 脑病。在临床试验中，有 1.3%（8/608）接受 INREBIC 治疗的患者报告了严重病例，0.16%（1/608）的病例是致命的。2021 年 2 月 8 日，欧盟委员会（EC）授予 Inrebic®（fedratinib）完全上市许可，用于原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化成人患者，治疗疾病相关脾肿大（脾脏增大）或症状，包括没有接受过 JAK 抑制剂的患者（JAK 抑制剂初治患者）和曾接受过诺华/Incyte 公司口服 JAK1/JAK2 抑制剂 Jakavi®/Jakafi®（Ruxolitinib）芦可替尼/鲁索替尼治疗的患者（JAK 抑制剂经治患者）。Fedratinib 研发关键节点来自：Insight 数据库自此，Fedratinib 成为近 10 年来欧洲第一款治疗骨髓纤维化的新疗法，同时也将是第一款在 ruxolitinib 治疗失败、对 ruxolitinib 不耐受的或 JAK 抑制剂初治的骨髓纤维化患者中显著减少脾脏体积和症状负担的每日一次口服疗法。百尺竿头须进步，十方世界是全身虽然 fedratinib 已在美国和欧盟获批上市，但正所谓「不进则退」，随着医药行业的激烈变化，各治疗领域竞争呈现白热化态势，创新药物研发重地的癌症治疗领域持续保持热度，MF 治疗药物领域更不会例外。一是芦可替尼的市场拓展仍在加速。作为首款抗骨纤维化药物，芦可替尼的前进脚步从未停止。以中国境内来说，2017 年 3 月，芦可替尼通过优先审评程序获国家药监局批准上市，扎根中国市场。不仅如此，2022 年 5 月 27 日其新适应症上市申请获 CDE 受理。芦可替尼国内适应症获批情况来自：Insight 数据库国内仿制药企业也在瞄准时机，2022 年 7 月 14 日，CDE 官网显示，南京正大天晴递交的 4 类化药磷酸芦可替尼片上市申请获受理。这是首家报产该品种的本土药企，大概率有望取得该品种首仿。对于 ruxolitinib，乃至 fedratinib 都是强有力的竞争对手。二是 pacritinib 正在迎头赶上。伴有重度血小板减少的骨髓纤维化患者，治疗选择有限。如果减少芦可替尼的剂量，会导致患者的临床获益降低；而停药反而导致患者的生存期进一步降低，平均总生存期（OS）为 7~14 个月，因此产生了一个重要的医疗需求未得到满足的治疗领域。应运而生的就是 pacritinib，它能够特异性抑制 JAK2、IRAK1 和 CSF1R，但并不抑制 JAK1 的活性，避免了抑制 JAK1 带来的潜在副作用。2022 年 2 月 28 日（西雅图）CTI BioPharma Corp. 宣布 FDA 已批准 VONJO®（pacritinib）用于治疗患有中度或高危原发性的成人或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化，其血小板计数低于 50×109/L。VONJO®成为第 1 个专门针对细胞减少性骨髓纤维化患者需求的获批疗法。公司财报显示，2022 第二季度 VONJO®的产品净收入为 1230 万美元。总的来说，JAK 抑制剂的应用，极大改善了 MF 患者的生活质量，但是对 MF 新型治疗策略的探索从未停止。目前，同种异体造血干细胞移植（AHSCT）治疗是 MF 患者唯一的治愈性选择。然而，由于发病率和死亡率高，AHSCT 受到严格限制，ruxolitinib 是对有脾脏肿大和宪法症状的中危-2 或高风险 MF 患者的一线治疗，但大多数 MF 患者对 ruxolitinib 产生耐药性或不耐受，MF 治疗仍是医学界的一个挑战。现阶段，MF 治疗主要集中于 3 个研究方向：JAK 抑制剂的单药治疗、非 JAK 靶向药物的单药治疗、ruxolitinib 和其他药物的联合治疗。研究旨在解决未满足的医疗需求，例如贫血和血小板减少、MF 进展为急性髓性白血病（AML）、ruxolitinib 治疗反应不佳或耐药以及与以上情况相关而表现出总生存期较短的问题。在 MF 领域，包括艾伯维（AbbVie）的口服 BCL-XL/BCL-2 抑制剂 navitoclax、MorphoSys 公司的靶向表观遗传学「reader」蛋白 BET 的潜在「first-in-class」靶向疗法 pelabresib、强生公司的端粒酶抑制剂 Imetelstat 等药物的临床研究正在如火如荼进行，这些研究有望改变当前 MF 的治疗格局，带来新生与变革。而对于 fedratinib 而言，上市不是终点，而是起点。对于 MF 疾病治疗策略的探索，可能费工费时，可能曲折坎坷，也可能会有失误，甚至失败，但也唯有探索才能前进，才能破茧重生。参考资料1. Christian Schindler , Inga Strehlow . Cytokines and STAT Signaling . Advances in Pharmacology . 1999 ; 47 : 113-174.2. Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.3. Yiming Luo MD , Madison Alexander BA , Massimo Gadina PhD , et al . JAK-STAT signaling in human disease: From genetic syndromes to clinical inhibition . Journal of Allergy and Clinical Immunology . 2021 ; 4(148) : 911-925 . 4. Ann Mullally , John Hood , Claire Harrison , Ruben Mesa . Fedratinib in myelofibrosis . Blood Advances . 2020 ; 8(4) : 1792-1800 . 5. FDA grants priority review to filing for Celgene's JAK2 inhibitor fedratinib in myelofibrosis , March 06, 2019. 6. GSK completes acquisition of Sierra Oncology , 1 July 2022, London UK . 7. Health Canada Approves INREBIC® (fedratinib) , First New Treatment in Nearly a Decade for Patients Living with Myelofibrosis , Oncology , 21/09/20 . 8. Fuping Wang , Tian Qiu , Haitao Wang , Qiong Yang . State-of-the-Art Review on Myelofibrosis Therapies . Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia . 2022 ; 5(22) : 350-362. 9. US FDA accepts new drug application for GSK’s momelotinib for the treatment of myelofibrosis , 17 August 2022 . 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序全球新药管线随时随地查！↓↓ 点击解锁更多新功能

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