Fedratinib Hydrochloride

侃言 此前多次分享过“小分子大环化”这种分子编辑策略在药物化学中改善候选分子效力、选择性、物化特性、和ADME特性等应用实例和总数观点。 近期，EJMC上也刊载了一篇相关综述，文末“阅读原文”可直达原英文文献地址。 此前分享的JMC上的一篇“小分子大环化”的综述，主要从大环化对分子各种性质的影响以及连接器的应用的角度来讲述。本篇EJMC的综述文章更注重从不同类型的蛋白质靶点出发，讲述近5年，“大环化”分子编辑策略在具体药化实例中的优势和应用。 1 “大环化”的优势 “大环”一般指的是在重原子的基础上，具有12个活更多成员的环状化合物。根据“环”形成的核心化学性质，大环类化合物可以分为环肽类、环内酰胺类、环内酯类、环醚类/胺类等。 从药物化学的角度，根据大环药物成环的化学特征，可将其细分为环肽、和大环。 近些年，化学药物发现领域不断涌现出具有多种创新机制的新药，包括：大环类药物（大环/环肽）、靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、共价抑制剂等。其中，“大环化”后的大环类药物，由于能够在部分刚性结构中提供功能多样性和立体化学复杂性，具有几个独特的优势： 为药物研究提供新颖的化学空间和知识产权（IP); 大环刚性结构提供相对开环结构表现出更高的亲和力、选择性。在结合具有挑战性药物靶点，解决小分子药物耐药性的问题上具有优势； 在药物发现过程中，优化药物性质； 因此，小分子大环化在近期的药物研发中，已经成为一种热门分子编辑手段，用来改善药物功效和药物类药性特性。 2 “大环化”在先导化合物优化中的应用 接下来，作者汇总了近5年来，在不同的靶点先导化合物优化的过程中，利用“大环化”改善“小分子”功效和特性的实例，大约近30个实例。 01 ATP柠檬酸裂解酶抑制剂 ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种催化柠檬酸生成乙酰辅酶A的酶，在糖代谢和脂质生物合成中起重要作用。催化过程为一些重要分子（如胆固醇、脂肪酸等）的生物合成提供合成砌块，并在蛋白质乙酰化中起重要作用。 ACLY过表达会导致代谢疾病和恶性肿瘤，因此，这种酶是一种潜在的药物治疗靶标。然而，ACLY抑制剂的研发过程中，低活性、细胞渗透性、毒性、药代动力学特性等，一直是阻碍候选分子进一步进入临床研究的障碍。 如上图，在观察化合物1与ACLY的共晶结构时发现，其与靶标呈“U”型结构结合，并且处于活性构象时，苯环与酯基结构非常接近。这里出现了关环以稳定其活性构象的切机！ 通过优化，大环化后的分子在保持了相当的功效（IC50、KD)的同时，其代谢稳定性得到了极大的提高：半衰期提高了158倍，人肝微粒体清除率减少了258倍！ 02 CGRP受体拮抗剂 降钙素基因相关肽(CGRP)及其受体(CGRPR)是偏头痛治疗的潜在靶点，当前已有几种口服CGRP拮抗剂上市。 CGRPR由降钙素样受体（CLR)和受体活性修饰蛋白1（RMAP1)的复合物形成，具有宽、浅、溶剂暴漏的结合位点，最适合大环化配体结合。 如上图，在研究化合物3与CGRPR的共晶结构时发现，一个吲唑甲基片段填充了亲脂腔，取代了疏水性热点重叠的“高能水”区。因此，研究人员尝试设计大环化，以稳定化合物3的活性构象。 通过分子对接，发现大环化分子（4a、4b)与无环化化合物3的活性构象刚好吻合。验证也发现，环化后的分子的效力提高了4倍，亲脂效率（LEE)提高了1.3倍。更有趣的是，非对映体5也是针对靶标有效的，并且是完全不同的结合模式，有助于设计新的CGRP受体拮抗剂。 03 CTG重复序列结合物 DNA或RNA靶向也是一个比较快速发展的药物研究领域。例如，肌强直性营养不良是一种遗传性疾病，其蛋白激酶（DMPK）基因的3’-非翻译区含有扩增的d(CTG）重复序列和扩增的r(CUG）重复序列隔离肌盲样（MBNL）家族蛋白，在剪接中起重要作用。 化合物6可以选择性识别d(CTG）和r(CUG），结合常数在次微摩尔级别，然而，其在该浓度范围内也表现出了细胞毒性。 经过分析，化合物6存在如上图中的堆叠构象和非堆叠构象。非堆叠构象，一方面发挥与DNA、RNA的非特异性结合，另一方面因非特异性结合而增加的剂量会导致细胞毒性。因此，通过环化，锁定化合物在堆叠的活性构象，可以增加分子的特异性和效力，进而减少细胞毒性。 正如预期，化合物8a细胞毒性降低了10倍；化合物8b的效力、选择性等都得到了显著提高。 04 因子XIa抑制剂 凝血酶或凝血因子XIa(FXIa)是抗血栓治疗的新靶点。 BMS研发的化合物9是FXIa潜在的抑制剂，具有nM级抑制常数。然而，该化合物具有较大的极性表面积，以及较差的PK属性：仅3%的生物利用度，以及较多的氢键导致极低的渗透性。 通过配体与靶标的共晶结构，发现化合物9咪唑附近的两个苯环彼此邻近，具有大环化的潜力，进而有可能改善分子的效力和选择性。 在后续的优化中，研究人员通过去除四氮唑和酰胺氢，以降低PSA，改善不良的渗透性和口服吸收。环化后的化合物10，虽然与靶标的结合力常数略有升高，但仍保持在有效的范围内。同时，降低了PSA，其药效更强、生物利用度更好，并且增加了靶标特异性。 05 FKBP51抑制剂 FK506结合蛋白（FKBP51）是一种隶属于免疫亲和蛋白家族的肽基脯氨酸异构酶，在调节糖皮质激素受体活性中起重要作用，并作为共同伴侣，参与HSP90蛋白折叠。FKBP51是许多疾病的潜在靶点，包括与压力相关的精神障碍、肥胖引起的糖尿病、和慢性疼痛等。 如上图，化合物11a、11b是首次报道的FKB51选择性配体，具有个位数nM级别的抑制活性。在研究化合物11b与靶标的共晶结构时发现，两个芳环上的醚键彼此靠近，具有环化的潜力，以锁定生物活性构象。 如上图，通过从尝试一系列连接子，含有两个羟基的化合物12相比于非环化前体，药效最强。感觉整体选择性降低了，变泛配体了？ 06 谷氨酰胺酶1抑制剂 谷氨酰胺酶（GLS)是水解谷氨酰胺，获得谷氨酸盐的关键性酶。在一些癌症中，“谷氨酰胺成瘾”，维持癌细胞增殖所需要的能量。人类GLS酶包括两种类型：GLS1，广泛分布于肝外组织的肾型谷氨酰胺酶；GLS2，主要分布于成人肝脏的肝型谷氨酰胺酶。其中，GLS1的活性与肿瘤生长速率相关，是癌症潜在的治疗靶点。 如上图，化合物13是一个临床候选分子。早期研究期待通过环化获得新型的抑制剂，然而效力均不理想。直到在分析化合物13与GLS1的共晶结构时，在结合的生物活性状态观察到了“U”构象。分子处在生物活性构象时，两端的基序彼此靠近，提供了环化的切机。 环化后的化合物14，效力提高了3.6倍，并且稳定性也获得了显著的提高：半衰期提高了2倍、清除率降低了1/3。然而，生物利用度相比于前体13有所降低（9% vs 19%）。 07 异柠檬酸脱氢酶2（IDH2)抑制剂 异柠檬酸脱氢酶（IDH)是一种影响三羧酸循环中异柠檬酸和α-酮戊二酸相互转化代谢途径的酶。 化合物15是一种FDA批准的用于治疗复发性和难治性急性髓性白血病的药物。研究人员尝试通过大环化获得构象限制的新型IDH2抑制剂。通过观察化合物15与IDH2R140Q突变体的共晶结构，发现吡啶N的部分与脂肪侧链非常接近，因此合成了大环化合物16。 环化后的化合物对R140Q突变体抑制性最强，具有个位数nM级抑制活性，而对野生型IDH2无抑制作用。同时，环化后的化合物还具有良好的生物利用度和代谢稳定性。 08 激酶凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂 凋亡信号调节激酶1（ASK1)通过调节细胞应激反应，在炎症和凋亡中发挥重要作用。ASK1调节可有治疗神经系统疾病，包括肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、帕金森病、阿尔兹海默病等。 如上图，Selonsertib是表现最好属性的ASK1抑制剂，具有生化和细胞效力以及良好的药代动力学特征。然而，其是P-gp底物，不适合作为中枢神经系统药物。 通过研究其与靶标蛋白质在溶剂暴露区和催化赖氨酸结合位点附近的激酶结构域的共晶结构发现，具有大环化的潜力，或许可以解决CNS渗透性问题。 如上图，获得了两种类型的大环化产物：化合物17、18。然而，环化后的产物并没有比母体更具有效力。CNS渗透性可以通过引入适当的官能团来调节。如上图，含氟化合物17表现出低至中等的CNS穿透性，而咪唑类化合物18表现出更优异的脑暴露性。 09 激酶骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2) 骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)是一种丝氨酸/苏氨酸受体激酶，属于酪氨酸激酶样(TKL)组，是肺动脉高压、癌症、阿尔兹海默病等疾病的靶点。 如上图，化合物19具有BMPR2靶标次纳摩尔级的结合力以及双位数nM级的抑制活性；然而，其同时抑制468个激酶中的262个，表现出极差的特异性的混杂行为。 通过分析化合物19与VRK1的共晶结构，发现氰基与环丙烷彼此靠近，设计连接子，或许可以提高其选择性。如上图中，环化后的化合物20，其效力虽不如前体，但仍保持在次微摩尔级的有效范围。而其选择性获得了提供。 10 周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂 周期蛋白依赖性激酶2（CDK2)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，与周期蛋白伙伴相互作用。CDK-周期蛋白复合物失调，会导致癌细胞失去周期和转录控制。 其中CDK2抑制剂对CDK4/6抑制剂治疗产生耐药性的患者有益。 研究人员发现化合物21对CDK2参与的PPI作用具有有效的抑制作用。以此为起点，结合AI技术和基于片段的变分自编码器生成模型来识别CDK2抑制剂。通过分析其对CDK2/cyclin E1的共晶结构，发现其呈“U”型结构，吡啶与溶剂暴露的异丙基靠近，具有大环化的潜力。 在一系列的大环化衍生物中，化合物22最具潜力。其针对CDK2/E1的抑制效力提高了21倍，然而，针对CDK1/A2的选择性略有下降。 11 周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂 髓样细胞白血病-1(Mcl-1)是一种抗凋亡蛋白，在癌细胞存活中起重要作用。Mcl-1在多种癌症的细胞增殖过程中过表达，特别是在EGFR突变的细胞系中，而CDK9抑制可下调Mcl-1。 化合物23是一种有效抑制CDK9的苗头化合物，然而，其同时对其它CDK蛋白具有抑制活性，如CDK2/4/12，具有较差的选择性以及因此而导致的体内毒性。 研究人员试图通过大环化来固定二面角，以抑制柔性旋转。通过优化大环化连接子以及酰胺侧链，如上图，获得化合物24，保持了针对CDK9效力的同时，具有良好的选择性。 12 c-Met激酶抑制剂 c-Met是一种受体酪氨酸激酶（RTK)，是肝细胞生长因子（HGF)/分散因子（SF)的受体。靶向HGF/c-Met信号通路，是非小细胞肺癌的潜在治疗策略。一些小分子已被用于靶向c-Met，包括已上市的药物(克唑替尼、卡马替尼、替波替尼、萨沃替尼和卡博赞替尼等)。 如上图，在基于先导化合物设计新型c-Met抑制剂时，发现了与c-Met共晶结构中存在“U”型结合模式，使用不同的连接子使小分子大环化，能够产生在生化、细胞活性等方面的差异性。 通过大环化，可以使分子维持在折叠的低能构象，以避免结合自由能熵补偿。如上图，大环化后的化合物26，获得了改善的生物活性、选择性。 13 酶双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A/B 双特异性酪氨酸（Y)磷酸化调节激酶1A (DYRK1A) 在神经系统疾病和癌症中都起作用。 如上图，化合物27是一种有效的DYRK1A抑制剂，然而，其是一种泛激酶抑制剂，具有广谱抑制作用。在研究化合物27与DYRK1A的共晶结构时，发现了“U”型结合模式，其中苯环的3-位与吡啶环的5-位非常接近。 因此，研究人员以此合成大环化分子，实现了对靶标的高亲和力和选择性。 14 激酶表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)携带del19或L858R突变体时，它是一种致癌驱动因子，特别是在肺癌中。 如上图，化合物30是勃林格殷格翰发现的具有潜力的苗头化合物。在详细的构象分析中发现，化合物30具有活性和非活性构象，因此，研究人员决定通过大环化来稳定其活性构象。 如上图，大环化后的产物31，其抗增殖效力得到了极大的提高。 也有研究人员基于Gefitinib的结构尝试大环化，如上图，化合物32针对突变体的抑制效力虽略有不如前体，但也保持了次nM级抑制效力；而其针对野生型的选择性获得了极大的提高。 15 造血祖激酶1（HPK1）抑制剂 造血祖激酶1 (HPK1)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，调节T细胞、B细胞和树突状细胞的功能，是免疫治疗潜在的治疗靶标，作为肿瘤转移患者潜在的治疗策略。 如上图，化合物33是BMS发现的一种有效的HPK1抑制剂，并且针对GLK具有39倍选择性。研究发现，HPK1与GLK的差别之处在于HPK1具有更宽的入口口袋，因此，这种差别赋予了两个靶标的空间冲突选择性。而研究发现，化合物33的苯基基序的柔韧性可以引起构象变化，符合GLK。若通过大环化来实现构象限制，则有可能进一步提高选择性。 如上图，环化后优化的产物34，其针对HPK1的效力提高了4.6倍；选择性提高了101倍；代谢稳定性提高了3倍；抗hERG活性低于化合物33等。此外，其还获得了中等的渗透性，无外排倾向，对CYP3A4无明显抑制作用。 16 Janus激酶2（JAK2）抑制剂 Janus激酶2（JAK2）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2），可以作为骨髓增生性肿瘤、类风湿性关节炎、以及炎症性肠病的治疗靶点。 如上图，研究人员以Fedratinib为起点，探索基于深度学习的JAK2大环化抑制剂设计。Fedratinib已批准于治疗骨髓纤维化，但其激酶选择性较差。 研究人员在两个芳环之间设计连接子，并鉴于结构分析去除磺酰胺，通过分子对接，从产生的218个大环化分子中选择最具潜力的分子进行合成、验证，其中化合物35与Pacritinib非常相似。其效力略不如前体，然而其仅抑制17种野生型激酶，相比于前体的34种，选择性得到了很大的提高。同时，PK属性获得了提高。 17 激酶Pim-1抑制剂 Pim-1编码基因具有致癌潜力，Pim-1激酶是前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤的信号蛋白。 如上图，化合物36是一种μM级的Pim-1抑制剂，通过配体竞争饱和方法进一步优化，获得更高效的抑制剂37，以及选择性靶向Pim-2、Pim-3。然而，其细胞渗透性差。 分析化合物36、37与Pim-1的共晶结构，发现芳环上的氯原子与侧链N原子旁边的碳原子非常接近，具有大环化的潜力。通过设计不同的大环化连接子，最终确定了最有效的化合物38，保存了化合物37相当的效力，同时具有μM级细胞活性。 18 脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂 脾酪氨酸激酶（SYK）是一种主要在造血干细胞种表达的非受体酪氨酸激酶，也是B细胞受体（BCR)信号的调节因子，是治疗自身免疫性疾病和血液病的潜在治疗靶点。 如上图，化合物39是阿斯利康发现的一种有效的、选择性SYK抑制剂。然而，其具有不良的药代动力学（PK）特性。因此，研究者尝试用大环化的分子编辑手段进行进一步优化。 首先，基于溶液态NMR数据，观察到化合物39主要以“U”型构象存在，发现了大环化的切机。在众多大环化分子中，化合物40最具有潜力。尽管其效力和细胞活性略有降低，其在大鼠肝清除和人肝微粒体清除研究中更加稳定。同时，其没有hERG抑制活性，提高了激酶选择性。此外，其渗透性由于羟基极性的引入而降低，这或许需要用前药的方法来进一步解决。 19 原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂 原肌球蛋白受体激酶（TRK）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，有三种亚型（TRKA、TRKB、TRKC）组成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶1、2、3基因编辑。TRKs调控哺乳动物中枢和周围神经系统的生理功能，是NTRK融合阳性癌症的潜在治疗靶点。 如上图，Larotrectinib是一种FDA获批的TRK抑制剂，并且在临床上通过将二氟苯和吡咯烷基序连在一起，产生了两种新型药物Selitrectinib、Repotrectinib。 此外，也有研究通过Schrodinger软件，以Larotrectinib为起点生成TRKAG595R突变体的对接，实现大环化。在分析了结合模式后，通过环化3-羟基吡啶部分和二氟苯的溶剂暴露区域，合成了3种类型的大环化化合物，共23个。其中，化合物41是比前体更具有效力的。 丁克教授也在该项目上做了大量工作，如上图。他们首先确定了苗头化合物42，具有TRKA、TRKB、TRKC抑制活性。 以苗头化合物42为起点，新的设计首先采用了骨架跃迁的策略，获得先导化合物43，其在针对野生型TRKA、TRKC、以及突变体TRKAG667C等生化试验中显示有效活性。 通过对43的结合模式进行预测分析，发现了该化合物以II型结合模式与TRKC的APT结合口袋结合，因此，在此基础上计划将苯环和胺基序环化以获得刚性结构。 环化后的化合物44表现出比先导化合物更有效的生化活性、和细胞活性、以及更高的激酶选择性。对连接子和侧链进一步优化，获得化合物45，其效力、细胞活性、选择性进一步获得了提高。 20 TYK2激酶抑制剂 TYK2也隶属于前面提到了Janus激酶家族一员，是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。 如上图，化合物46是一种有效的Tyk2抑制剂，通过共晶结构分析，在氧杂吡咯烷酮与吡啶基序之间的溶剂暴露区发现了大环化的切机。环化后的化合物47尽管效力没有改善，其针对JAK1、JAK3的选择性得到了极大的提高。 21 髓过氧化合物酶(MPO)抑制剂 髓过氧化物酶(MPO)是一种人类含血红素过氧化物酶，是中性粒细胞初级颗粒的主要成分。其过表达和氧化产物的形成与炎症性疾病，特别是动脉粥样硬化有关。适当调节这种酶，对预防心血管疾病很重要。 如上图，化合物48是一种有效的MPO抑制剂，针对TPO的选择性约25倍，而化合物49具有相当的MPO抑制活性。通过将结合了MPO活性位点的48、49的晶体结构于同一位置的三唑并吡啶环重叠，发现化合物48的茚环与化合物49的苯环距离很近，几乎重叠。因此，研究人员设计融合两个化合物的构象特点，通过设计大环化来提高分子的效力和选择性。 优化后，获得的化合物50，其MPO抑制效力提高了约10倍，选择性提高了1580倍！ 22 NS3/4A蛋白酶激动剂 Asunaprevir是获批NS3/4A蛋白酶药物，然而却常常诱导R155K和D168N突变而产生耐药性。这种耐药性机制可能是配体结合诱导Arg155与P2*杂环接触，Arg155与Asp168结合而稳定。因此任何一个位点的突变，都会破坏配体与NS3/4A蛋白酶结合。 因此，BMS试图通过环化P1、P3来稳定结合的活性构象，以避免耐药性突变的发生。通过优化后，获得的大环化化合物51，其激动剂活性针对所有的基因型均获得了改善。同时，除了食蟹猴以外，大鼠和狗的生物利用度也获得了很大的提高。 23 PI3K δ抑制剂 磷酸肌醇3-激酶δ（PI3K δ）可催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3)，在细胞生长、增殖、存活和迁移相关信号通路中起重要作用，主要在白细胞中表达，是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的靶点。 如上图，化合物52是一个临床候选化合物发现的起点。通过其与PI3Kδ共晶结构分析发现，磺酰胺基团的甲基与酰胺键的羰基之间靠近，具有大环化的机会。 对比环化前体，环化后的产物其针对PI3Kδ抑制效力和结合力显著提高，配体效力（LE)略微改善、体内/体外的清除率明显降低。 24 PI3K/m-TOR抑制剂 PI3K/AKT/m-TOR信号通路的激活与乳腺、结肠、肺、血液等恶性肿瘤的发生发展有关。 如上图，Omipalisib是已知的PI3Kα、m-TOR抑制剂，以此为起点，通过对其共晶结构的分析、以及分子对接的了解，研究人员通过环化两个溶剂前沿区域的靠近基序，获得的产物55，其PI3Kα抑制活性得到了改善，m-TOR抑制效力降低，p-AKT激动活力提高了3倍以上等。 25 PI3K/m-TOR/PIM抑制剂 PIM激酶通过参与PI3K/m-TOR/PIM通路参与癌症的发展。 如上图，环化产物57比非环化前体56更具有效力和选择性，且具有泛PIM抑制活性。 26 纤溶酶抑制剂 纤溶蛋白是一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，在生理条件下参与纤维蛋白凝块的降解，控制循环中纤溶和凝血的平衡。纤溶酶活性增强的情况，如心脏手术合并体外循环、和器官移植，会增加出血性疾病的风险。 如上图，化合物58是一种非特异性抑制剂，具有次nM级抑制力活性。在分子模拟研究中发现，P2、P3侧链与美表面或溶剂暴漏区的方向相同；而且，除了纤溶酶外，其它蛋白酶的“发卡”结构会与P2、和P3形成的大环产生空间冲突，因此，这为大环化后提供了潜在的选择性。 通过优化后，获得大环后产物59，其抑制效力保持，而且选择性获得了极大的提高。 27 RORC2反向激动剂 视黄酸受体相关孤儿受体C2(RORC2, RORγt)是一种与IL-17A和IL-17F表达相关的核激素受体。因此，一种合适的调节RORC2受体的小分子，特别是作为一种逆激动剂，可能抑制体外IL-17A的产生，并对牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病和多发性硬化症的体内模型有效。 如上图，化合物60是辉瑞发现的一个低分子量的先导化合物，进一步的改善获得化合物61，其表现出合理的RORC2反向激动作用和IL-17A抑制性，但理化特性没有得到改善。 通过共晶结构分析发现，化合物61具有“U”型活性构象，因此，将两个靠近的基序进行连接、大环化，获得产物62，其活性略有降低，然而其物化特性获得了极大的改善。 28 突变呼吸道合胞病毒融合(RSV F)蛋白 呼吸道合胞病毒（RSV）是一种传染性病毒，可引起下呼吸道感染，特别是婴幼儿和患有其它疾病的老人。 如上图，Presatrovir是目前正在临床阶段的很有前景的RSV F蛋白抑制剂。然而，已经观察到耐药性突变，这是一个非常严重的问题。 研究Presatrovir和野生型A2 RSV F蛋白分子模型发现，磺胺的氢和吡唑环的氮相互作用。将分子模型数据与单晶结构进行比较，结果很吻合。为了稳定这种构象，尝试基于先导化合物63进行大环化，来靶向野生型和D486N突变型RSV F。 其中各项最平衡的产物是化合物64，其针对野生型的活性降低，但针对突变体活性获得了极大的提高。然而，NMR分析，其具有拓扑异构混合物的存在。进一步优化，扩展环获得化合物65，其针对野生型、突变体的活性都获得了极大的提高，没有拓扑异构混杂的现象。捅死，在10μM环境下，仍没有CYP3A抑制活性。 29 干扰素基因刺激剂（STING) 干扰素基因刺激剂（STING)是一种衔接蛋白，在免疫应答相关的信号通路中发挥重要作用。因此，STING激动剂用于感染性疾病和癌症免疫治疗；而STING抑制剂用于自身免疫性疾病和炎症的治疗。 如上图，环化后的产物比前体具有更高的亲和力以及活性。 3 总结   在药物发现中，越来越多的证据表明，大环提供了一种新颖的化学类别，它占据小分子和生物制剂之间独特的化学空间。基于独特的构象特征，大环的药物特性使它们能够靶向其它化学类别不易接近的细胞外和细胞内的位点。 基于大环的药物设计或小分子“大环化”的分子编辑策略，在药物法中具有潜在的优势。 大环可以为靶蛋白提供更大的相互作用表面，从而在结合强度和特异性方面增强了结合亲和力； 大环的复杂性和三维特性增加了可能有助于提高靶蛋白的选择性，从而减少脱靶效应，增加治疗的安全性和选择性； 线性化合物的“大环化”通常提供更好的细胞渗透性，从而提高生物利用度； 大环的约束构象和刚性结构还可以提高稳定性，增加抵抗酶降解的能力，进而延长药物在体内的半衰期； 大环提供独特的化学支架，扩大化学空间的多样性； 大环能够更好的平衡亲脂性、亲水性、和分子量等性质，获得最佳的类药性； 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 经过几天股价爬升，眼下，BMS的投资者大概会重新想起2022年。 颇具希望的2022年，人们终于见证这家巨头摆脱长期的横盘走势。尽管整体市场疲软，BMS股价依旧创下历史新高——当年11月30日开始，接连四天收盘价突破每股80美元。 根据年报，BMS成功推出3款first in class新药，95.09亿美元研发投入，使它的在研管线取得多项关键里程碑。投资者相信，这些准备大概可以对冲专利悬崖。 然而，2023年伊始，市场情绪很快发生变化。首个季度，BMS营收为113.77亿美元，同比下降3%。调整汇率影响后，销售额与往期基本持平，却无法完全遮盖隐忧。 一个显著的例子是Revlimid。从2019年到2021年，这款小分子抗癌药销售额均突破了百亿美元，2022年美国专利到期后，负面影响逐渐扩大。拆分BMS的2023年第一季度报告，Revlimid销售额下滑37%，速度快于分析师预期。 不仅股民再次变得更加厌恶风险，BMS管理层也不得不大幅降低对增长的乐观程度，今年6月初启动了新一轮的“优化组织”。吊诡的是，巨头越开源节流，外界似乎越加怀疑其单凭自己扭转窘境的实力。 也许出于回应市场，去年，BMS进行各种新收购，不过随之而来的229亿美元开支，使其债务水平触及新高。二级市场的困惑不减反增。2024年以来，特别是当第一季度财报发布后，该公司股价再度下跌，直到5月底才有所回暖。 近期的ASCO年会上，BMS对外更新了KRAS抑制剂Krazati的III期临床结果。与化疗相比，该药显著降低肿瘤进展或死亡风险，给其冲击安进Lumakras“首款KRAS抑制剂”地位的底气。后者因为确证性试验失败，去年无缘从加速批准转为完全批准，该靶点随之陷入争议。 Krazati能拯救KRAS赛道吗？该问题更为引人遐想的表达是，BMS手中的创新牌能拯救它自己吗？但显然，为避免“失去的十年”，这家市值已跌破千亿美元的巨头，仍没到停下来喘息的时候。 1 千亿旧梦，“跌跌”不休 2024年至今（6月7日收盘），BMS的股价跌去21%以上，成为MNC中的少数派代表。而随着股价下行，该公司市值也已回落到840多亿美元。 今年以来BMS股价在波折中下跌 实际上，这并非BMS今年首次从“千亿美元市值俱乐部”退出。2月，它就没能保住名头。如果再把时间往前追溯，2023年下半年，滑铁卢式的惨剧仍在上演——第三季度报告发布前后，三天内，这家巨头的市值便蒸发上百亿美元。 BMS的股价长年横盘震荡已是人尽皆知。并且无独有偶，最近一次将勉强拉升的战果吐出去，也与财务状况有关。 4月下旬，对外披露的经营情况显示，BMS今年前三个月的营收为119亿美元，同比增长5%——对于几近停滞的2023年，这无疑是个好迹象；经营现金流为28亿美元，与上一年基本持平。一切仿佛井然有序，总体向好，但又是什么引发了8.5%的抛售？ Seeking Alpha发布的文章分析，这可能由于多方面因素造成的综合结果。 首先是Opdivo、Abecma创收能力堪忧。前者，开创了PD-1免疫检查点抑制剂的格局，今年第一季度销售额同比下滑6%；而后者，作为全球首款靶向BCMA的CAR-T疗法，报告期内业绩降幅更是达到夸张的44%。 先进疗法的受挫，并未让BMS放弃创新的探索。相反，它以更大的决心投身其中，那就是裁员。 BMS计划，在2025年底前，在全球范围内裁撤大约2200个工作岗位，占这家公司总员工的6.5%。其中，近900人将在6月开启的调整中离开。这场大裁员，最终将总共为BMS削减15亿美元成本，节省下来的资金，会直接投入到“前景看好”的管线项目。 尽管该动作——告别上一个时代的创新模式——被投资人认为早该提上日程，但二级市场并不买单的理由或许并非拖延，毕竟“做得晚”总比“不去做”要好。真正的焦点是，很多人根本没有从如此粗枝大叶的展望中得到慰藉。 在这个层面，负面情绪滥觞于2023年，BMS CEO完成从Giovanni Caforio到Chris Boerner的交棒。Caforio掌舵的八年内，BMS常报告中期销售目标，以及其他有用的销售预期关键数据。Boerner则相反。 BMS前任CEO Giovanni Caforio 平心而论，继任者Boerner的能力并不差。加入BMS前，Boerner曾在Seagen、基因泰克担任高管。2018年，Boerner成为BMS CBO，次年这家药企就宣布收购Celgene。高达740亿美元的交易，为BMS带来一系列重磅产品，令其连续三年在抗肿瘤领域位居全球药企榜首。 但Celgene带来的红利期正在迅速消退。BMS一大创收支柱Revlimid，已进入“后专利”开发阶段，FDA批准了10多家公司的仿制药。 意料之中，2024年Revlimid销售额还会大幅缩减。2月的电话会议上，BMS CFO David Elkins给出更具体的预测：该药今年营收将下降15至20亿美元，仅在40至45亿美元之间。 BMS亟需更多创新故事。5月以来，巨头明显急了——接连披露Opdivo新适应症获批和联用疗法成功的积极消息，另一款CD19 CAR-T疗法Breyanzi也被用于更多肿瘤，首个且至今唯一上市的TYK2抑制剂Sotyktu更新了四年随访数据，还暗示与默沙东在PD-1抑制剂皮下注射剂型的竞赛中将取得胜利。 可惜，颓势仍未逆转。在今年第一季度净亏损119亿美元面前，投资者渴望诸如BD带来的更大剂量“兴奋剂”。 纯粹的买卖，对长于交易的Boerner算不上挑战，然而，考虑到并购Celgene所担负的大规模债务仍未完全消化，这显然是一个“既要又要”的难题。BMS去年的“跌跌”不休中，就未尝不含有市场对BMS花费上百亿美元并购的合理性质疑。 2 权宜，还是长久之计？ 此次ASCO年会上，BMS披露的一系列新数据里，尚未获得完全批准的Krazati，无疑是想象空间更大的资产，也成为该公司愿意接手的部分原因。 2023年10月，Krazati开发商Mirati作价48亿美元卖身BMS，这笔交易已于今年1月完成。如果Mirati管线中的MRTX1719能走到上市申请阶段，BMS还将向其支付总计10亿美元CVR。即使就商业化的Krazati而言，通过并购，BMS也把触角从肿瘤免疫治疗延伸到靶向治疗。 Krazati目前仍在开展多项适应症的研究 作为第二款被FDA加速批准的KRAS抑制剂，Krazati跟它的竞争对手Lumakras一样，目前正在开展确证性试验。根据最新结果，Krazati相较于化疗，把肿瘤进展或死亡风险显著降低42%。 结果看上去比Lumakras更好，但是，能否过得了FDA一关，仍存在很多不确定性——Krazati仅在化疗基础上增加了1.65个月的PFS，中位数为5.49个月。而FDA的一份文件显示，2019年该机构与安进沟通时透露，拟议研究目标是3.2个月的中位PFS差异，不会被认为具有临床意义。 鉴于尚未获得OS数据，且PFS结果的意义尚有争议，如果BMS依照目前的资料提交全面批准的申请，Krazati大概会重蹈Lumakras的覆辙。 个中风险，还能从BMS另外两项并购上看到。 在去年12月，BMS以140亿美元收购Karuna。价格如此之高，很大程度与KarXT这款新药有关。 KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。从机制上看，KarXT不作用于多巴胺受体，后者是目前大多数精神疾病药物的首选靶点，却容易引发副作用，例如类似帕金森病的症状。 除去规避副作用，KarXT在阿尔茨海默病领域也不乏机遇，现已进入III期临床开发。然而必须谨记，该领域被称为“新药坟场”的可怕之处。 BMS预计，KarXT可为其带来60至70亿美元的销售额，成为从2026年起抵消Eliquis等药物专利悬崖影响的重要部分。前提是，KarXT成药之路顺利，尤其在阿尔茨海默病方面。行业人士分析，KarXT每年至少应产生30至40亿美元的收入，才能证明这笔收购价格的合理性。 不过，2023年的BMS仿佛没有设置预算上限，行动决绝。140亿美元的交易前脚刚宣布，同月，它又花了41亿美元买下RayzeBio，切入放射性药物治疗赛道。 与前两项交易比起来，RayzeBio旗下资产RYZ101最快虽也处在III期阶段，BMS却至少得等到2025年才能对数据进行分析，上市时间更在2026年后。这是理想情况，众所周知，新药开发的道路满是不理想，BMS纵是破釜沉舟，概莫能外。 6月初，RayzeBio透露，由于同位素Ac225短缺，它已暂停ACTION-1研究中的新患者招募，直到今年第三季度才有可能恢复相关工作。 这当然加深了投资者对BMS策略的担忧：在2023年的并购案例中，BMS以三起并购的数量进入MNC第一梯队，以229亿美元的交易规模仅次于430亿美元买下Seagen的辉瑞。如此激进，是因为这些资产上佳，有助于该公司的长期发展，抑或仅是缓解眼前恐慌的权宜之法，而轻视消化难度？ BMS以3起并购位居2023年制药巨头前列 一篇研究梳理，在2020年底的高峰期，BMS的债务规模接近510亿美元。随后，这一数字减少到不低于370亿美元。经过去年的并购，BMS创下了560亿美元债务的新纪录。相比起来，它的现金只有100亿美元。 按照业内人士的说法，BMS目前需要四倍的年度自由现金流来偿还债务。即使在高利率背景下，这些收购也必须非常有说服力，才能证明BMS不是鲁莽行事。 截至2022年，前两交易笔买下的公司——Mirati、Karuna——总收入为1310万美元。这在BMS的年收入中只是一小部分，意味着它们没法很快扭转巨头的业绩走势，但Seeking Alpha分析师意愿抱以期待，特别是考虑到Mirati的五年复合年增长率预计有32.2%。 话虽如此，惴惴不安的股民仍在用脚投票。可能，BMS终将穿越新药开发的“死亡之谷”，只不过市场更加务实了，短中期目标的权重正迅速提升。 3 巨头在过渡期的筹码 要预测BMS接下来能否顺利转型，需要先回到影响它成为今天这个模样的上一段时期，抓住关键的人。 一连串数字证明，Caforio的任期是成功的。过去8年里，他带领BMS实现几乎两倍的收入增长；完成与Celgene的合并；推出12款新产品，包括不同疾病领域的5种first in class药物。 Caforio的遗产可否在Boerner手中继续发扬光大？现实是，自从这位新任CEO主事起，BMS的股价下滑了近20%。 一家巨头半年不到便是如此表现，板子全打到继任者身上，或有所不妥。某种程度上，Caforio也没那么成功。由于过度依赖Opdivo、Revlmid和Eliquis，BMS多元化产品组合的发展颇为缓慢，哪怕这个篮子里已经装有9种方向各异的商业化产品。 所谓的“新产品组合”，一度被鼓吹为抵消即将到期专利产品的销售额骤减，甚至进一步增长的希望之光。BMS预计，9种药物将在2025年创造100至130亿美元的收入，并在2029年超过250亿美元。 最初这看起来很有可能，但随着一些产品的增长低于预期，该组合2026年的销售额预期只有100亿美元。大概出于产品开发进度和领导人风格的变化，BMS好几个季度都没再给出这些产品的销售额指引。 现阶段，增长型投资产品矩阵怎样了？ 分析师对BMS“新产品组合”销售额增长的预测 参考分析师的模型，红细胞成熟剂Reblozyl在2022年表现不佳，但在2023年强劲反弹，并将势头延续到新的一年。2026年，该药销售额至少应达到20亿美元，与Celgene当时的估计相近。 JAK2抑制剂Inrebic获批上市后，一直未能真正产生动力，业绩也未达到预期。当时，Celgene预计该药营收为10亿美元，2023年却仅有1.1亿美元，而且，Inrebic美国专利将于2026年到期。今年第一季度财报中，BMS将Inrebic列在“其他成长型产品”项下，本身就能说明问题。 Onureg遭遇了类似命运。BMS相信，该药销售额能够冲到10亿美元，结果在获批后的三年里，销售额仅为1.7亿美元。Onureg同样进入了“其他成长型产品”。 自身免疫疾病领域，Zeposia去年的增长率仍很高，达到74%，但4.3亿美元的基数与30亿美元的目标相比偏低。分析师表示，到2025年，它至少应该达到“重磅炸弹”的水平，为BMS的中期目标做出适当贡献。 与Zeposia一样，Breyanzi处于良好的发展轨道上，判断其成功与否还为时尚早。该药今年前三个月营收增长51%，达到1.07亿美元；到2025年，有望突破10亿美元的销售额。 不过，同样属于CAR-T疗法，Abecma最近一个季度的销售额急剧下降了44%，连同老产品Opdivo一起，极大地拖累了“新产品组合”的表现。 Opdualag目前大概是该组合中最有前途的产品。它在上市第二年就实现6.2亿美元的销售额，今年应该能成为“重磅炸弹”。 虽然Camzyos和Sotyktu上市时间不长，初步结果也很有希望。这两种药物加在一起的销售额，可能已经达到10亿美元。 综合来说，2026年——BMS最大的收入来源Eliquis美国和欧盟专利届满之年——实现100亿美元的下限目标，应该不是什么难事。可这就够了吗？ 与Medicare进行谈判的首批药品名单 今年9月，Eliquis为首的第一批与Medicare谈判的药品定价将会公布，并于2026年执行。谈判前就因居高不下的费用成为热议对象的Eliquis，届时面临的降幅恐怕不小。两年后，Opdivo也迎来自己的专利悬崖。换言之，2030年之前，BMS的三个创新支柱都将成为过去式。 “新产品组合”倘若只能做到勉强填补缺口，那BMS业绩的再增长，就是一种妄想。而要挽救危局，缺乏拳头产品的情况下，显然有赖于源源不断的爬坡资产加入。 Boerner已有所准备，至少思想方面如此。1月的JPM大会期间，他表示，相较于去年的大规模并购，BMS之后更愿意选择小额交易，包括资产授权、合作开放等形式，来加强自身的产品组合。5月底，BMS披露了2024年首项并购，在神经疾病药物开发商Prothena身上只花费5000万美元。 值得注意的是，这种策略的调整亦成为不少MNC今年的态度。于是，BMS在引进新产品的路上免不了又做一番竞争，尽管它过去一直被诟病决策失误、错过先机。 4 尾声：失去的与未来 BMS将抗肿瘤龙头的位置拱手让出去发生在2023年，那是Revlimid“后专利”时代的第一个完整财年，也是默沙东Keytruda加冕“药王”的一年。对于曾率先把PD-1抑制剂带向市场的领袖，此间失落是必然。 行业早有公论。Opdivo一度给BMS带来无限风光。2014年，这款创新疗法从日本开启自己的传奇，BMS的股价水涨船高，一两年内就可以翻一倍。 全球首个获批的PD-1抑制剂Opdivo 2017年，Evaluate Pharma和Chempetitive都给Opdivo定下很乐观的预期，认为该药2022年的销售额将达到126.2亿美元，几乎是Keytruda同年预测值65.6亿美元的两倍。惊讶的是，这种论调的次年，情况发生急剧转变。Keytruda在非小细胞肺癌的单药一线治疗中胜出，深刻改变这两种产品的格局。 首次获批四年后，Opdivo销售额被Keytruda反超。区别于Keytruda与化疗的联用，BMS对于双免疫疗法的执念——Opdivo与CTLA-4单抗Yervoy组合——进一步拉慢了拓展新市场的节奏。 突破当然也是有的。2022年，Opdivo与BMS旗下的LAG-3抗体relatlimab一起，以Opdualag的商品名获得FDA批准。不过除了最初的黑色素瘤适应症外，Opdualag尚未取得任何其他重大临床胜利。 同样在2022年，BMS及其合作伙伴Nektar计划用IL-2药物Bempeg增强Opdivo的效果，也因多次试验失败而告吹。后来发布的一项黑色素瘤试验数据显示，Opdivo和Bempeg组合的效果甚至比单独使用Opdivo还要差。 Opdivo是BMS失势的一个代表性案例，但绝非唯一。 Bloomberg Intelligence最近发布的调研报告，BMS还将丢掉多发性骨髓瘤市场。伴随着强生、辉瑞等MNC的入场，无论小分子药物（Revlimid）抑或CAR-T疗法（Abecma），都难以帮助BMS应对冲击。 假设BMS像对手一样，从其他药企看似占据的市场反攻回去，那此前的败北不过就是某种意义上的“失之东隅，收之桑榆”。但很不幸，BMS除了勇气之外，尚未证明这一点。 比方说，放射性治疗领域。41亿美元收购的RayzeBio只是一张入场券，没有任何迹象表明，牢牢占据该市场第一梯队的诺华有式微迹象。并且，包括拜耳在内的MNC和Biotech，也都齐头并进，摩拳擦掌。后发者BMS想要从中脱颖而出，不知到何日才能兑现。 投资者不会由于Boerner是CEO新手，就给予更多的试错空间。在专利悬崖面前，他们迫切想知道的是，BMS的增长机会在哪？抑或说，接下来将是BMS“失去的十年”？ 参考文献：（上下滑动查看更多） 1.Bristol-Myers Squibb: A Lost Decade?；Seeking Alpha 2.ASCO: Bristol Myers' confirmatory KRAS data avoid Amgen's flaws but 3.still leave FDA prospects unclear；Fierce Pharma 3.Bristol-Myers Squibb Stock: Gloomy Q1 Earnings Trigger Justified Sell-Off；Seeking Alpha 4.Bristol-Myers Squibb: Turnaround Expected；Seeking Alpha 5.Bristol Myers puts more than 860 jobs on chopping block in New Jersey as $1.5B savings campaign rolls ahead；Fierce Pharma 6.Bristol Myers' Giovanni Caforio to hand CEO baton to commercial chief Chris Boerner；Fierce Pharma 7.Bristol Myers' RayzeBio halts radiotherapy trial enrollment after isotope runs scarce；Fierce Pharma 8.BMS stakes $80m on Prothena’s neurodegenerative candidate；Pharmaceutical Technology 9.The top 20 drugs by worldwide sales in 2023；Fierce Pharma 10.Myeloma Outlook 2024: Revolution in Treatment to Drive Global Market to $33 Billion in 2030；Bloomberg Intelligence 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓