This is a Phase Ib/II 2 study investigating the safety and efficacy of revumenib in two cohorts of participants with myelofibrosis. COHORT-1 will investigate the safety of revumenib as monotherapy in participants with myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor. Following confirmation of safety in COHORT-1, the study will proceed with enrollment in COHORT-2, which will evaluate the efficacy and safety of revumenib in combination with a JAK inhibitor.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

[+2]

NCT05883904

/ Unknown statusN/AIIT

Observational Study Protocol REALFed - Real World Evidence of Fedratinib Effectiveness in Myelofibrosis

This is a multicenter prospective and retrospective observational clinical study in patients with primary or post polycythemia vera or post essential thrombocythemia myelofibrosis to test the efficacy of fedratinib in the rea world. Participants will be managed according to the clinical practice of the participating Center. All Centers will be Italian Hematology Units belonging to the GIMEMA Organization in Italy.

开始日期2024-01-29

申办/合作机构

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

NCT06073847

/ RecruitingN/A

Inrebic® (Fedratinib) Post-Marketing Surveillance in Korean Patients With Myelofibrosis

The purpose of this study is to assess the real-world safety of fedratinib for the treatment of adult participants with primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia vera myelofibrosis (post-PV MF), or post essential thrombocythemia myelofibrosis (post-ET MF) who were previously treated with ruxolitinib. Participants will represent the overall patient population with PMF, post-PV MF or post-ET MF who lost adequate response to and/or are intolerant to ruxolitinib. Inadequate response definitions will follow Ministry of Food and Drug Safety-approved label and reimbursement criteria of the Health Insurance Review & Assessment Service.

开始日期2023-06-13

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

100 项与菲卓替尼相关的临床结果

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100 项与菲卓替尼相关的转化医学

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100 项与菲卓替尼相关的专利（医药）

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485

项与菲卓替尼相关的文献（医药）

2026-10-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Primary Myelofibrosis ( PMF )—The German ONKOPEDIA Guideline 2025

Review

作者: Griesshammer, Martin ; Döhner, Konstanze ; Heidel, Florian H. ; Wolf, Dominik ; Koschmieder, Steffen ; Kröger, Nicolaus ; Petrides, Petro E. ; Baerlocher, Gabriela M. ; Al‐Ali, Haifa Kathrin

ABSTRACT:

Myelofibrosis (MF) is a rare, clonal disorder of pluripotent hematopoietic stem and progenitor cells. It is characterized by abnormal proliferation of hematopoiesis, associated with pathologically increased fibrosis in the bone marrow, which is primarily caused by activation of the JAK2 signaling pathway. Myelofibrosis (MF) may occur de novo as primary myelofibrosis (PMF), or secondarily as a consequence of polycythemia vera (PV) or essential thrombocythemia (ET), termed post‐PV‐MF and post‐ET‐MF, respectively. The latter two are collectively referred to as secondary myelofibrosis. The most recent updates of the diagnostic criteria by the WHO and ICC were published in 2022. These revisions defined prefibrotic primary myelofibrosis (pre‐PMF) as a distinct subentity alongside “classic” overtly fibrotic PMF and secondary myelofibrosis. A hallmark of pre‐PMF is an initial isolated thrombocytosis, whereas in overt MF, anemia is frequently present already at diagnosis. Splenomegaly is also more commonly detected at diagnosis in overt fibrotic MF than in pre‐PMF. The prognosis of MF is determined by patient age, the presence of constitutional symptoms, as well as hematologic and genetic parameters. Increasingly, cytogenetic and molecular genetic markers play a decisive role. The most common causes of death in MF include transformation to acute myeloid leukemia, infections, and cardiovascular complications. The only potentially curative treatment is allogeneic stem cell transplantation (alloSCT), which is generally indicated in transplant‐eligible patients with unfavorable prognosis, that is, those classified as high‐ or very‐high risk according to the MIPSS70+ v2.0. For symptomatic treatment of MF, a variety of therapeutic options are available. In recent years, oral therapy with the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib has become the standard of care. Since 2021, the JAK2/FLT3 inhibitor fedratinib has also been approved in the EU (note: in Switzerland, fedratinib will no longer be available as of February 28, 2025, as Swissmedic did not extend its time‐limited approval). Since 2024, the JAK1/2 and ACVR1/ALK2 inhibitor momelotinib has been approved for MF treatment in the EU (irrespective of risk category) and in Switzerland (restricted to intermediate‐ or high‐risk disease) for patients with moderate or severe anemia and/or after prior treatment with ruxolitinib. Compared to the other two JAK inhibitors, momelotinib is particularly effective in patients with clinically symptomatic moderate to severe anemia. Results from studies investigating additional JAK inhibitors, combination therapies, and novel agents have also demonstrated significant efficacy and point toward future therapeutic developments, although these approaches are not yet available for routine clinical practice.

2026-09-01·HEMATOLOGICAL ONCOLOGY

Matching‐Adjusted Indirect Comparison of Gecacitinib, Fedratinib, Pacritinib, and Momelotinib in Second‐Line Myelofibrosis Therapy

Article

作者: Chang, Chunkang ; Hong, Mei ; Zhou, Hu ; Ma, Liangming ; Zhang, Qike ; Duan, Minghui ; Xiao, Zhijian ; Li, Xin ; Chen, Yuqing ; Li, Junmin ; Wang, Jishi ; Jing, Hongmei ; Gao, Sujun ; Dang, Huibing ; Du, Xin ; Wang, Wei ; He, Guangsheng ; Suo, Shanshan ; Xu, Na ; Jin, Jie ; Zhang, Yi ; Zhu, Huanling ; Yang, Haiping ; Liu, Qingchi

ABSTRACT:

Ruxolitinib is first‐line therapy for intermediate/high‐risk myelofibrosis (MF), but ∼50% of patients discontinue within 1 year due to loss of efficacy or intolerance. Four JAK inhibitors (gecacitinib, fedratinib, pacritinib, momelotinib) are approved for ruxolitinib‐pretreated MF, with no head‐to‐head trials comparing their efficacy and safety. This study used matching‐adjusted indirect comparison (MAIC) to compare these four agents, aiming to provide evidence‐based insights for treatment decision‐making in ruxolitinib‐resistant or intolerant MF. Individual patient data (IPD) of gecacitinib (100 mg BID; ZGJAK006/ZGJAK017, n = 78) and published data of comparators (fedratinib: JAKARTA‐2/FREEDOM2; pacritinib: PAC203; momelotinib: SIMPLIFY‐2/MOMENTUM) were analyzed. Eight baseline characteristics were matched. Efficacy outcomes (week‐24 SVR35, TSS50, transfusion independence [TI]) were reported as odds ratios (ORs); safety as risk differences (RDs). Gecacitinib showed superior SVR35 versus fedratinib (JAKARTA‐2: OR = 3.96, 95% CI = 1.37–11.39, P = 0.0108), pacritinib (PAC203: OR = 6.10, 95% CI = 1.54–24.23, P = 0.0101), and momelotinib (SIMPLIFY‐2: OR = 8.65, 95% CI = 1.86–40.31, P = 0.0060), and superior TSS50 versus pacritinib (OR = 7.62 95% CI = 1.84–31.51, P = 0.0050) and momelotinib (MOMENTUM: OR = 7.52, 95% CI = 1.63–34.61, P = 0.0096). Numerically, gecacitinib had better TI. It also had significantly lower incidences of diarrhea, nausea, and AE‐related treatment discontinuation. Hematologic AE profiles of gecacitinib varied by comparator cohort. Gecacitinib showed favorable efficacy and tolerability signals versus several comparators, suggesting it may be a valuable second‐line option.

2026-07-01·JOURNAL OF PARENTERAL AND ENTERAL NUTRITION

Adverse events associated with drug‐related thiamine deficiency: A pharmacovigilance study

Article

作者: Wang, Wenhua ; Ma, Zengguang ; Zhou, Xin ; Du, Xiaolang

Abstract:

Background:

Thiamine deficiency can cause severe complications, including beriberi, Wernicke's encephalopathy, and Korsakoff syndrome, potentially leading to irreversible neurological damage or death. While causes such as chronic alcohol use disorder are established, drug‐induced thiamine deficiency represents a potential risk that is often overlooked. However, systematic data on this association remain limited.

Methods:

We utilized relevant preferred terms from the Medical Dictionary for Regulatory Activities to identify adverse events in the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System from 2004 through 2024. Signal detection was performed using four algorithms: the reporting odds ratio, the proportional reporting ratio, the information component, and the empirical Bayes geometric mean.

Results:

We identified 1,046 cases of thiamine deficiency, showing an increasing trend. Hospitalization was reported in 46.0% of cases. The median patient age was 55.0 years (interquartile range: 41.0–68.0), and 42.5% were female. Healthcare professionals submitted 81.5% of reports, and the United States contributed the largest share (27.8%). The five agents most frequently reported were furosemide, metformin, fedratinib, metronidazole, and fluorouracil. Overall, 38 drugs demonstrated consistently positive safety signals across all four methods. Additional drugs exhibiting notable signals included arsenic trioxide, torasemide, rabeprazole, and hydrochlorothiazide.

Conclusion:

This pharmacovigilance analysis identifies safety signals linking specific medications with thiamine deficiency, potentially mediated by mechanisms such as transport inhibition and metabolic interference. These findings highlight the importance of clinical vigilance and the consideration of thiamine monitoring in high‐risk patients to mitigate the risk of neurological complications.

138

项与菲卓替尼相关的新闻（医药）

2026-09-25

·ZenithSci

《Science Advances》新研究：空间转录组如何从组织微环境走向疾病机制与药物发现？

论文题目：SOAR elucidates biological insights and empowers drug discovery through spatial transcriptomics 一、研究背景空间转录组的核心价值，并不只是告诉研究者“哪些基因发生了变化”，而是进一步回答：这些变化发生在组织的什么位置、涉及哪些细胞，以及不同细胞之间如何在局部微环境中相互影响。这对于肿瘤、炎症性疾病等高度依赖组织微环境的疾病尤其重要。例如，同一个基因在肿瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的表达变化，可能具有完全不同的医学含义；即使属于同一种细胞，其位于肿瘤核心、免疫浸润区或基质区域时，也可能表现出不同的功能状态。问题在于，随着 Visium、Xenium、CosMx、Slide-seq、MERFISH、Stereo-seq 等技术不断产生数据，空间转录组研究正在面对一个新的瓶颈：数据很多，但跨研究、跨技术和跨疾病进行统一分析仍然困难。已有数据库往往侧重数据存储、空间可视化、聚类或细胞类型注释，而能够同时支持空间变异分析、细胞间通讯、跨数据集整合以及药物发现的资源仍然有限。作者特别指出，现有平台在细胞间通讯和 mega-analysis 方面覆盖有限，而药物发现功能更是明显缺失。针对这一问题，来自美国西北大学、芝加哥大学、克利夫兰诊所、凯斯西储大学和北京大学等机构的研究团队构建了 SOAR（Spatial transcriptOmics Analysis Resource）。论文于 2025 年 6 月发表于《Science Advances》。 SOAR 收录了 441 个数据集中的 3461 个空间转录组样本，覆盖 13 个物种、42 种组织类型和 19 种空间转录组技术，并通过统一处理流程将空间表达、空间变异、细胞间通讯以及药物扰动分析连接起来。因此，这项工作的重点并不是提出一种新的空间转录组测序技术，而是尝试解决另一个越来越重要的问题：已经积累的大量空间转录组数据，能否被重新组织起来，从“描述组织空间结构”进一步走向“理解疾病机制和寻找潜在治疗线索”？二、核心问题重述本质上，这篇论文试图回答这样一个医学问题：能否通过大规模整合不同疾病、组织和技术产生的空间转录组数据，在保留组织空间信息的基础上识别疾病相关细胞状态、解析细胞间相互作用，并进一步寻找能够逆转病理性表达程序的潜在药物？三、核心内容Figure 1：先把分散的空间转录组数据变成可以统一分析的资源 Figure 1 首先回答的是整个研究的基础问题：SOAR 到底整合了什么，以及这些数据能做什么。研究团队从多个公共数据来源收集空间转录组数据，并经过统一的数据质控、标准化、降维和细胞类型处理，最终建立了覆盖 3461 个样本、13 个物种、42 种组织和19种空间转录组技术的数据资源。 Figure 1A 展示了整个 SOAR 的逻辑链条：公共数据收集 → 标准化处理 → 空间表达分析 → 空间变异分析 → 细胞间通讯分析 → 药物发现。也就是说，作者并不希望 SOAR 只是一个“空间转录组数据下载站”，而是希望研究者能够直接围绕一个基因、一种细胞或者一种疾病开展跨样本分析。在数据处理层面，这一点尤其重要。不同空间转录组技术的分辨率、测序深度和基因覆盖范围并不相同，因此研究团队针对不同技术设置相应的质控策略，并在后续统一进行标准化和数据组织。而 Figure 1E 已经开始从“数据库”转向疾病研究：作者将空间转录组中的疾病相关表达模式与药物扰动信息结合，尝试寻找能够作用于乳腺癌 PI3K/Akt/mTOR 通路的化合物。从医学研究角度看，Figure 1 最重要的信息是：SOAR试图建立一条从组织空间异常到潜在药物干预的连续分析链，而不是把空间转录组停留在细胞地图层面。 Figure 2：CXCL16 与 SPP1 揭示两种不同的肿瘤免疫空间状态建立资源以后，作者首先用乳腺癌检验 SOAR 是否能够发现具有生物学意义的空间模式。 Figure 2 聚焦两个基因：CXCL16 和 SPP1。作者发现，这两个基因在多数乳腺癌样本中都具有显著的空间变异，而且这种空间变化在巨噬细胞中尤其突出。但更关键的是，两者对应的空间微环境并不相同。 CXCL16 高表达区域更多与 T 细胞和 NK 细胞富集区域重合。作者将其解释为一种更加活跃的促炎和免疫募集环境。相反，在恶性细胞聚集、CXCL16 较低的区域，SPP1 表达升高。SPP1 与肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤生长、免疫抑制相关的空间环境联系更加明显。 Figure 2D 随后把这种“空间共定位”推进到细胞通讯层面。作者发现，CXCL16-CXCR6 相关通讯更多对应免疫炎症环境，例如 CXCL16 阳性的树突状细胞和髓系细胞与 CXCR6 阳性的 CD8 T 细胞之间存在通讯。而 SPP1-ITGAV 相关通讯则更多发生在巨噬细胞与内皮细胞、成纤维细胞及恶性细胞之间。因此，Figure 2 并不是简单证明“CXCL16 和 SPP1 在肿瘤中表达”。真正重要的是：同样是巨噬细胞相关信号，CXCL16 和 SPP1 分别指向了不同的空间免疫生态——前者更多对应免疫活跃状态，后者更多对应促肿瘤和免疫抑制环境。 Figure 3：CXCL16/SPP1 比值进一步连接肿瘤免疫与肿瘤进展 Figure 3 进一步追问：如果 CXCL16 与 SPP1 分别代表不同方向的微环境状态，那么二者之间的相对关系是否能够反映肿瘤免疫状态？首先，作者利用邻域分析观察恶性细胞附近的巨噬细胞相关表达变化。结果显示，当恶性细胞与巨噬细胞相邻时，C1QA、C1QB 等补体相关基因表达升高。这提示空间邻近本身可能对应特定的肿瘤相关巨噬细胞状态。随后，作者把分析重点放在巨噬细胞的 CXCL16/SPP1 比值上。结果显示，该比值与部分细胞毒性 CD8 T 细胞相关标志物呈正相关，同时与 LDHA、HIF1A 等缺氧及糖酵解相关肿瘤进展标志物呈负相关。 Figure 3E 又将这些关系重新映射回组织空间，可以看到 CXCL16/SPP1 比值与细胞毒性及肿瘤进展相关标志物在组织中的空间对应关系。因此，作者提出： CXCL16/SPP1 巨噬细胞极性可能用于刻画肿瘤微环境中抗肿瘤免疫程序与促肿瘤程序之间的协调状态。需要注意的是，这里更适合把它理解为一种空间关联特征和潜在生物标志物线索，而不是已经经过临床验证的预测指标。 Figure 4：空间异常能不能进一步转化为药物筛选依据？前面的 Figure 2 和 Figure 3 解决的是“疾病组织中发生了什么”。 Figure 4 开始解决另一个问题：知道哪些细胞、哪些区域、哪些通路发生异常之后，能否进一步寻找可能逆转这些异常的药物？ SOAR 的药物发现模块整合了空间转录组和 CMap L1000 药物扰动数据。研究使用的 CMap 数据包括 27,669 种化合物、12,328 个基因以及145,491个药物扰动表达谱。但作者并没有简单寻找“能够逆转肿瘤差异基因”的药物。他们加入了几个重要约束：药物需要抑制恶性细胞中特异富集的表达程序；尽量避免同时抑制免疫细胞相关程序；优先作用于具有空间变异性的疾病相关基因；同时结合蛋白互作网络判断药物能否影响相关病理网络。最终在乳腺癌案例中，7 种化合物通过筛选，包括 sirolimus、everolimus、trichostatin A、luminespib、BIBU-1361、LY-294002 和 wortmannin。 Figure 4B 显示，sirolimus 可以下调糖酵解、磷酸戊糖途径以及脂质和固醇合成等 mTORC1 相关代谢程序。 Figure 4C 则显示，trichostatin A 可下调 CCND1、CDK4 等细胞周期相关基因，同时提高 CDKN1A 以及部分 p53 下游凋亡相关基因。 Figure 4 的意义因此不只是“找到了几个药”，而是把药物筛选对象从普通差异表达基因进一步限定到具有细胞类型和空间背景的疾病表达程序。 Figure 5：药物为什么可能有效？空间数据开始参与机制解释 Figure 5 继续分析乳腺癌中的 HER2/3—PI3K/Akt/mTOR 轴。作者观察到 ERBB2、ERBB3、PIK3CA、AKT1 和 MTOR 等相关基因的高表达区域，与恶性细胞和 Ki-67 阳性增殖细胞富集区域存在空间重叠。与此同时，sirolimus 强烈下调的 RPIA 也呈现相似的空间分布。更值得关注的是，作者把这一信号通路放回肿瘤细胞与巨噬细胞的空间关系中解释。研究提出，恶性细胞释放 EGF 和 M-CSF 后，可以作用于附近单核细胞和巨噬细胞，激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，进一步提高 CD163、ARG1 和 IL-10 等 M2 相关信号。而 M2 样巨噬细胞又能够进一步支持促肿瘤微环境，由此形成潜在的正反馈关系。因此，针对 PI3K/Akt/mTOR 的药物可能不仅影响恶性细胞自身的增殖程序，也可能干预肿瘤细胞与髓系细胞之间的微环境联系。这也是空间转录组用于药物研究的一个重要变化：研究对象不再只是“某个药影响某个基因”，而是“这个药可能影响组织中哪一类病理空间程序”。 Figure 6：从肿瘤扩展到溃疡性结肠炎，SOAR 能否寻找药物再利用机会？如果 SOAR 的分析框架只能解释乳腺癌，那么它更像一个特定案例。因此 Figure 6 将研究进一步扩展到溃疡性结肠炎（UC）。作者分析了来自 3 名健康对照和5名接受 vedolizumab 治疗的 UC 患者的 CosMx 结肠活检空间数据。从空间细胞组成来看，UC 组织表现出上皮破坏、免疫细胞浸润和成纤维细胞扩增等变化，其中 vedolizumab 非应答者出现更多 T/NK 细胞和髓系细胞。作者进一步发现，JAK/STAT 通路相关组分在 UC 样本中的表达升高。随后利用 SOAR 进行药物筛选。一个重要的内部验证结果是，已经用于 UC 的 JAK 抑制剂 tofacitinib，在所有接受 vedolizumab 治疗患者的 T/NK 细胞药物扰动结果中均进入前 1%。 SOAR 随后又筛选出 federatinib（TG-101348）。 Figure 6D-E 显示，该药能够抑制 UC 中 T/NK 细胞的空间变异和差异表达程序，并影响 IL2RB、IL2RG、CCR2、CXCR4 等炎症相关信号。另一个候选药物是 niclosamide。 SOAR 的分析提示，它对髓系细胞异常表达程序具有较强抑制作用，并涉及 CSF1R、CSF2RA 等 JAK/STAT 上游调控节点。尤其值得注意的是，这些分析覆盖了 vedolizumab 非应答样本。因此，从医学研究角度看，Figure 6 提供了一个很具体的应用场景：对于现有生物制剂治疗反应不足的患者，可以利用疾病组织的空间表达异常进一步寻找作用于其他炎症通路的候选药物或联合治疗线索。但论文提供的主要证据仍然来自空间转录组与药物扰动数据的计算整合，因此这些结果更适合作为药物再利用候选线索，而不能直接等同于新的临床治疗方案。四、研究意义与医学研究价值这项工作的价值首先体现在，它改变了空间转录组公共数据的使用方式。过去，一项空间转录组研究结束后，其数据往往作为独立数据集存在。SOAR 尝试把这些数据统一处理，使研究者可以跨样本、跨疾病和跨技术重新寻找共同的空间规律。这意味着空间转录组公共数据可以从“单篇论文的证据”逐渐转变为能够反复分析的疾病研究资源。第二个价值，是将疾病相关基因放回具体细胞和空间环境中。以 CXCL16/SPP1 为例，真正值得关注的并不是两个基因简单的升高或降低，而是它们分别出现在哪些巨噬细胞、邻近哪些细胞、对应怎样的细胞通讯，以及是否与细胞毒性免疫或肿瘤进展程序共同出现。这种“基因—细胞—空间邻域—通讯网络”的分析链条，比单纯差异表达更接近组织疾病机制本身。第三个价值，则是药物发现。 SOAR 没有直接从疾病差异基因跳到候选药物，而是在其中增加了细胞类型特异性、空间变异性、PPI 网络和药物扰动表达等约束。因此，它试图回答的不只是“什么药能够逆转这些基因”，而是：什么药更可能逆转疾病相关空间区域中特定细胞的异常表达程序，同时尽量减少对其他细胞程序的影响。从乳腺癌 PI3K/Akt/mTOR 到 UC 的 JAK/STAT，两个案例共同说明了这一分析逻辑。作者因此将 SOAR 定位为连接空间转录组资源、疾病机制研究和治疗线索发现的平台。五、这项研究对实际使用这类数据意味着什么？对于真正使用空间转录组数据的研究者，这篇论文有一个很重要的提醒：空间转录组的价值并不只取决于空间分辨率，还高度依赖后续分析链条如何定义“细胞”“邻域”“通讯”和“疾病相关表达”。首先，不同技术的数据不能简单直接混合。 SOAR 覆盖 19 种空间转录组技术，不同技术在基因覆盖、测序深度以及单细胞分辨率方面存在明显差异。因此，作者实际上针对不同技术采用了不同的 QC 标准。其次，细胞类型解析方法会直接影响后面的机制结论。对于 Visium 等一个 capture location 中可能包含多个细胞的技术，SOAR 使用 BayesPrism 进行细胞类型去卷积；对于单细胞分辨率空间技术，则使用 SingleR 等方式进行注释。随后得到的细胞类型结果又会继续进入细胞通讯、差异表达和药物发现。因此，如果最初的细胞组成估计出现偏差，后面的“巨噬细胞与肿瘤细胞通讯”或者“某种药物选择性作用于某类细胞”等结论也会受到影响。第三，“细胞通讯”并不是单一概念。 SOAR 同时使用邻域型和距离型分析：前者关注空间相邻细胞之间的表达变化，后者利用 COMMOT 分析不同距离尺度上的信号通讯，并设置 500、1000 和 1500 μm 等距离阈值。两类结果被作者视为互补证据。这意味着实际分析空间转录组时，不能看到配体和受体同时表达，就直接解释为细胞之间存在功能性通讯。最后也是最需要谨慎的一点，是药物筛选结果的证据边界。 SOAR 的药物发现依赖空间差异表达、空间变异、PPI 网络以及 CMap L1000 药物扰动数据的整合。它能够帮助研究者缩小候选药物范围，并提出可能的作用机制，但这种计算结果本身并不能替代功能实验、动物模型或临床验证。因此，这篇论文真正值得借鉴的并不是简单地“用 SOAR 找药”，而是一种更完整的空间组学研究思路：先确定疾病组织中“哪里发生异常”，再确定“哪类细胞发生异常”，进一步解析“这些细胞与谁发生联系”，最后才讨论“哪些药物可能逆转这一空间病理程序”。这条从空间定位—细胞状态—微环境通讯—病理通路—药物扰动逐层收紧证据范围的路线，可能比单纯从差异表达基因直接筛药，更适合作为空间转录组走向疾病机制和治疗靶点研究的分析框架。 | 业务咨询：400-021-1589 或 13816486418（微信同号） | 工作邮箱：zenithlab2024@163.com | 官网链接：https://www.zenithsci.cn/ # 关于真意 # .>... 上海真意生物科技有限公司成立于2023年，是一家以空间代谢组学为核心特色、专注前沿质谱技术研发与应用的科技企业。核心技术骨干具有中国科学院上海药物研究所科研与教育背景，技术体系源于近20年的质谱研究与方法学积累，面向生命科学、医学健康、药物研发及动植物研究提供空间代谢组学、空间多组学、代谢组学、药物代谢及药代动力学等专业技术服务。真意生物持续深耕高空间分辨质谱成像与深度代谢解析，空间分辨率最高可达5 μm，实现单细胞尺度的代谢特征解析；单张组织切片平均可检测约3,000个代谢特征，并建立了包含1,000余种标准代谢物MALDI、MALDI-2、MS及MS/MS特征的自有数据库。围绕复杂科研问题，公司进一步建立同片正负离子模式分析、神经递质与氨基酸等靶向空间代谢组学、稳定同位素空间示踪及空间代谢流分析等技术体系，并在植物、类器官等复杂样本的制备与分析方面形成特色技术优势。成立以来，真意生物已为百余家高校、科研院所、医院及相关企业提供技术服务，完成百余项科研项目。凭借在空间代谢组学领域的专业技术能力，真意生物已成为多家大型组学服务企业的长期技术合作伙伴。未来，公司将持续推动空间多组学、深度代谢解析与自主数据库建设，以扎实的技术创新和可靠的科研服务，助力更多创新想法转化为高质量科研成果。恪守科研真意，探索生命奥秘。

2026-09-16

·Rainy药

GSK-葛兰素史克简介

本文介绍下葛兰素史克（简称GSK），主要为简述公司目前情况，历史沿革以及治疗领域；后续会陆续整理其他药企（国内和MNC或者biotech），仅为学习记录，欢迎关注以及分享；文末二维码放有可编辑的药企PPT模板。 GSK plc（股票代码：GSK，纽约证券交易所 ADR 及伦敦证券交易所双重上市）总部位于英国伦敦，公司前身可追溯至 1715 年，现代形态由 Glaxo Wellcome 与 SmithKline Beecham 于 2000 年合并形成，2022 年 5 月随消费者保健业务分拆而由 GlaxoSmithKline plc 更名为 GSK plc。公司定位为聚焦疫苗与专科药的全球生物制药企业，业务按疫苗（Vaccines）、专科药（Specialty Medicines）和普药（General Medicines）三类披露，财务分部为商业运营与研发两个板块。主要治疗领域包括艾滋病病毒感染、疫苗（带状疱疹、脑膜炎、呼吸道合胞病毒感染等）、呼吸/免疫与炎症、肿瘤，近年新增肝病方向。 2025 年公司总收入为 326.67 亿英镑。截至 2026 年 9 月上旬，市值约 970 亿至 1,010 亿美元（不同数据源口径略有差异），伦敦股价约 1,800 便士。下面是各个领域的介绍：艾滋病病毒感染该领域通过控股子公司 ViiV Healthcare 运营（GSK 持有 78.3% 经济权益，盐野义持有 21.7%），是公司最大的专科药收入来源。2025 年该板块收入 76.87 亿英镑，同比增长 11%；2026 年上半年收入 39.02 亿英镑，同比增长 10%。增长驱动主要来自长效注射剂与二联口服方案，2026 年上半年长效注射剂销售额超过 10 亿英镑，在美国艾滋病病毒业务中占比达 35%。 Dovato（多伟托，dolutegravir/lamivudine）是该组合中规模最大的产品，为整合酶链转移抑制剂与核苷类逆转录酶抑制剂组成的单片二联方案，已获批用于初治及病毒学抑制的成人和青少年艾滋病病毒-1 型感染。 2025 年销售额 26.78 亿英镑，同比增长 22%；2026 年上半年销售额 14.15 亿英镑，同比增长 16%（固定汇率）。多替拉韦源自 GSK 与盐野义合资公司，后整合入 ViiV Healthcare。当前主要竞争品为吉利德的 Biktarvy（比克恩丙诺片）。 Cabenuva（cabotegravir + rilpivirine）是长效注射给药的完整艾滋病病毒治疗方案，靶点为整合酶与非核苷类逆转录酶。 2025 年销售额 14.02 亿英镑，同比增长 42%；2026 年上半年销售额 8.21 亿英镑，同比增长 32%。卡博特韦由 ViiV 自研，利匹韦林来自杨森的合作供药。主要竞争项目为吉利德的来那卡帕韦（lenacapavir）系列长效方案。 Apretude（cabotegravir 长效注射）用于艾滋病病毒暴露前预防，2025 年销售额 4.39 亿英镑，同比增长 62%；2026 年上半年销售额 2.60 亿英镑，同比增长 41%。主要竞争品为吉利德的来那卡帕韦预防制剂及其口服替诺福韦类预防方案。此外 Tivicay、Triumeq、Juluca 等成熟品种 2026 年上半年合计仍贡献约 13 亿英镑，但多数处于下滑状态。在研方面，卡博特韦四个月一次给药的暴露前预防方案关键 IIb 期数据预计于 2026 年下半年读出并递交美国申请；卡博特韦联合利匹韦林四个月一次治疗方案（CUATRO 研究） III 期数据预计 2027 年下半年读出。两者均未获批，均由 ViiV 自研，同类主要竞争项目为吉利德每半年一次给药的来那卡帕韦方案。疫苗 2025 年疫苗收入 91.57 亿英镑，同比增长 2%；2026 年上半年收入 44.33 亿英镑，同比增长 6%。 Shingrix（欣安立适，重组带状疱疹疫苗）用于预防带状疱疹及其并发症，采用公司自研的 AS01B 佐剂系统。 2025 年销售额 35.58 亿英镑，同比增长 8%；2026 年上半年销售额 19.14 亿英镑，同比增长 12%。该产品由公司内部研发。2025 年美国以外市场占全球销售额的 66%，美国累计接种率约 44%，2026 年一季度末升至约 45%。主要竞争品包括百克生物的感维（带状疱疹减毒活疫苗）。脑膜炎疫苗组合（Bexsero、Menveo、Penmenvy）覆盖 B 群及 A、C、W、Y 群脑膜炎球菌感染预防。2025 年该组合销售额 15.83 亿英镑，同比增长 12%（固定汇率），其中 Bexsero 为 11.50 亿英镑；2026 年上半年组合销售额 7.97 亿英镑，同比增长 9%（固定汇率）。该组合来自 2015 年以约 52.5 亿美元首付加最高 18 亿美元里程碑收购诺华疫苗业务的交易。主要竞争品为辉瑞的 Trumenba 与 Penbraya。Bexsero 婴幼儿适应症的美国申报与欧盟加强针适应症审评正在推进。 Arexvy（重组呼吸道合胞病毒疫苗）用于预防成人呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病，由公司内部研发。2025 年销售额 5.93 亿英镑，同比增长 2%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 2.57 亿英镑，同比增长 75%（固定汇率），增长主要来自澳大利亚招标交付、欧洲资助扩大及美国前期返利调整。2026 年二季度在日本获批用于 18 至 59 岁高风险成人及 18 岁以上免疫功能低下人群。主要竞争品为辉瑞的 Abrysvo 与莫德纳的 mResvia。呼吸、免疫与炎症 2025 年该板块收入 38.10 亿英镑，同比增长 18%（固定汇率）；2026 年上半年收入 20.25 亿英镑，同比增长 17%（固定汇率）。普药板块中的 Trelegy 亦属呼吸领域的主要商业化产品。 Nucala（美泊利珠单抗，mepolizumab）靶向白细胞介素-5，已获批用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征及慢性阻塞性肺疾病。2025 年销售额 20.08 亿英镑，同比增长 15%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 10.94 亿英镑，同比增长 18%（固定汇率）。该药由公司内部研发。主要竞争品包括阿斯利康与安进的 Fasenra（本瑞利珠单抗，靶向白细胞介素-5 受体 α）、赛诺菲与再生元的 Dupixent（度普利尤单抗，靶向白细胞介素-4 受体 α）以及阿斯利康与安进的 Tezspire（特泽利尤单抗，靶向胸腺基质淋巴细胞生成素）。 Benlysta（倍力腾，belimumab）靶向 B 淋巴细胞刺激因子，已获批用于系统性红斑狼疮与狼疮性肾炎。 2025 年销售额 17.73 亿英镑，同比增长 22%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 8.82 亿英镑，同比增长 12%（固定汇率）。该药来自 2012 年以约 30 亿美元收购 Human Genome Sciences 的交易。主要竞争品包括阿斯利康的 Saphnelo（阿尼鲁单抗）与 Aurinia 的 Lupkynis（伏环孢素）。 Exdensur（depemokimab）为超长效白细胞介素-5 单抗，支持每半年一次给药，2025 年四季度在美国获批用于伴 2 型炎症的重度哮喘，并在日本和英国同时获批哮喘与慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症。 2025 年销售额未单独披露；2026 年上半年销售额 2,900 万英镑，处于上市初期。该药由公司内部研发。嗜酸性肉芽肿性多血管炎适应症的 OCEAN 研究 III 期数据预计 2026 年下半年读出。主要竞争品与 Nucala 一致，包括 Fasenra、Dupixent 和 Tezspire。 Trelegy Ellipta（全再乐，糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）为三联吸入制剂，已获批用于慢性阻塞性肺疾病与哮喘，2025 年在中国获批哮喘适应症。2025 年销售额 29.86 亿英镑，同比增长 13%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 14.21 亿英镑，同比下降 3%（固定汇率），主要受美国医保福利设计调整与渠道定价影响。该产品由公司内部研发，相关组分与 Innoviva 存在长期合作安排。主要竞争品为阿斯利康的 Breztri（布地格福）与凯西的 Trimbow。在研方面，ozureprubart 为长效抗免疫球蛋白 E 单抗，处于 IIb 期，主要开发方向为食物过敏的预防性保护，尚未获批，来自 2026 年 3 月以约 23 亿美元收购 RAPT Therapeutics（不含中国大陆及港澳台权益，相关里程碑与特许权使用费由上海劲游医药承接）。 HS235 为激活素信号通路抑制剂，开发适应症为肺动脉高压，尚未获批，来自 2026 年 4 月以最高 10 亿美元收购加拿大 35Pharma。上述领域同类主要竞争项目包括诺华的 Xolair（奥马珠单抗，抗免疫球蛋白 E）及默沙东的 Winrevair（索特西普，激活素信号通路抑制剂）。肿瘤 2025 年肿瘤收入 19.77 亿英镑，同比增长 43%（固定汇率）；2026 年上半年收入 10.81 亿英镑，同比增长 22%（固定汇率）。2026 年通过收购 Nuvalent 进入肺癌精准治疗领域。 Jemperli（dostarlimab）靶向程序性死亡受体 1，已获批用于原发晚期或复发性子宫内膜癌及错配修复缺陷/微卫星高度不稳定实体瘤。 2025 年销售额 8.61 亿英镑，同比增长 89%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 4.80 亿英镑，同比增长 33%（固定汇率）。该药来自 2019 年以约 51 亿美元收购 Tesaro 的交易，分子最初源于 Tesaro 与 AnaptysBio 的合作协议，双方目前就该协议在美国特拉华州衡平法院存在诉讼，庭审已于 2026 年 7 月举行，判决预计在 2026 年四季度至 2027 年一季度。AZUR-1 研究支持的晚期直肠癌适应症已取得阳性关键性 II 期数据，美国申报与审评预计在 2026 年下半年。主要竞争品包括默沙东的 Keytruda（帕博利珠单抗）与百时美施贵宝的 Opdivo（纳武利尤单抗）。 Ojjaara/Omjjara（momelotinib）靶向 JAK1/JAK2 及 ACVR1，已获批用于伴贫血的骨髓纤维化。 2025 年销售额 5.54 亿英镑，同比增长 60%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 3.31 亿英镑，同比增长 35%（固定汇率）。该药来自 2022 年 7 月以约 19 亿美元收购 Sierra Oncology 的交易。2026 年二季度在美国和欧盟获得 VEXAS 综合征孤儿药资格认定。主要竞争品包括诺华与 Incyte 的芦可替尼、百时美施贵宝的 Inrebic（非德拉替尼）与 Sobi 的 Vonjo（帕克替尼）。 Zejula（则乐，niraparib）为多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂，已获批用于卵巢癌。2025 年销售额 5.57 亿英镑，同比下降 4%（固定汇率）；2026 年上半年销售额 2.15 亿英镑，同比下降 23%（固定汇率），下滑主要来自美国标签更新后的适用人群收窄、新增事前授权要求及欧洲竞争加剧。该药同样来自 Tesaro 收购。主要竞争品为阿斯利康与默沙东的 Lynparza（奥拉帕利）及辉瑞的 Talzenna（他拉唑帕利）。 Blenrep（belantamab mafodotin）为靶向 B 细胞成熟抗原的抗体偶联药物，已获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤，2025 年二季度起在英国上市、四季度在美国上市，并陆续在德国、日本、巴西等市场获批。2025 年销售额 1,700 万英镑；2026 年上半年销售额 5,900 万英镑。该药由公司内部研发。主要竞争品包括强生的 Tecvayli（特立妥单抗）与 Carvykti（西达基奥仑赛）、辉瑞的 Elrexfio（埃纳妥单抗）及百时美施贵宝的 Abecma（阿基仑赛类 CAR-T 产品）。 Jideytro（zidesamtinib）靶向 ROS1，2026 年 7 月获美国批准用于既往接受过 ROS1 激酶抑制剂治疗的局部晚期或转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌，销售额尚未披露。该药来自 2026 年 7 月 15 日完成的 Nuvalent 收购，股权价值约 106 亿美元，净投入约 94 亿美元。初治非小细胞肺癌适应症的美国申报预计在 2027 年上半年。主要竞争品包括百时美施贵宝的 Augtyro（瑞普替尼）、Nuvation Bio 的 Ibtrozi（他雷替尼）与辉瑞的 Xalkori（克唑替尼）。 neladalkib 靶向间变性淋巴瘤激酶，同样来自 Nuvalent 收购，目前处于美国审评阶段，主要开发适应症为既往治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌，尚未获批，监管决定预计在 2026 年下半年。主要竞争品包括辉瑞的 Lorbrena（洛拉替尼）与罗氏的 Alecensa（阿来替尼）。 risvutatug rezetecan（ris-rez，HS-20093）为靶向 B7-H3 的抗体偶联药物，采用拓扑异构酶抑制剂载荷，目前处于 III 期，主要开发适应症为小细胞肺癌及其他实体瘤，尚未获批。该资产于 2023 年 12 月自翰森制药引进，首付 1.85 亿美元、成功里程碑最高 15.25 亿美元，GSK 获得中国大陆及港澳台以外的全球权益。2026 年二季度翰森在中国的 III 期研究报告了阳性总生存期数据。同靶点主要竞争项目为第一三共与默沙东的 ifinatamab deruxtecan。此外，mocertatug rezetecan（mo-rez，HS-20089）为靶向 B7-H4 的抗体偶联药物，2023 年 10 月自翰森引进，首付 8,500 万美元，主要开发方向为妇科肿瘤。 velzatinib（IDRX-42）为高选择性 KIT 酪氨酸激酶抑制剂，已启动二线胃肠道间质瘤关键研究，尚未获批。该资产来自 2025 年一季度完成的 IDRx 收购，总对价最高 11.5 亿美元（首付 10 亿美元加 1.5 亿美元获批里程碑），并承接原授权方德国默克的里程碑与特许权使用费义务。主要竞争品包括诺华的 Gleevec（伊马替尼）、辉瑞的 Sutent（舒尼替尼）、拜耳的 Stivarga（瑞戈非尼）及 Deciphera 的 Qinlock（瑞派替尼）。 HMPL-A830 为 KRAS 小分子抑制剂载荷偶联抗表皮生长因子受体抗体的抗体靶向治疗偶联物，处于 I 期，初期开发适应症为结直肠癌、胰腺癌与肺癌，尚未获批。该资产于 2026 年 9 月 3 日自和黄医药引进，首付 1.1 亿美元、总里程碑最高 12.95 亿美元，GSK 获得中国大陆及港澳台以外的全球权益。同类主要竞争项目包括安进的 Lumakras（索托拉西布）、百时美施贵宝的 Krazati（阿达格拉西布）及 Revolution Medicines 的 daraxonrasib。肝病肝病为公司在 2026 年列为加速投入的方向之一，目前尚无商业化产品。 bepirovirsen 为反义寡核苷酸，靶向乙型肝炎病毒 RNA 转录本，处于注册审评阶段，主要开发适应症为慢性乙型肝炎，尚未获批。B-Well 1 与 B-Well 2 两项 III 期研究共入组超过 1,800 例患者，汇总数据显示功能性治愈率为 19%（233/1,220，对照组 0/614），结果发表于《新英格兰医学杂志》。美国新药申请获优先审评与突破性疗法认定，目标行动日期为 2026 年 10 月 26 日，欧盟、日本、中国审评同步推进。该药于 2019 年 8 月自 Ionis Pharmaceuticals 引进，首付 2,500 万美元，Ionis 可获得 10% 至 12% 的分级特许权使用费。同类主要竞争项目包括罗氏的 xalnesiran、Vir Biotechnology 的 tobevibart 与 elebsiran 组合，以及 Arbutus 的 imdusiran。 efimosfermin alfa 为每月一次给药的成纤维细胞生长因子 21 类似物，处于 III 期（ZENITH-1 与 ZENITH-2 研究），主要开发适应症为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（含肝硬化阶段），并计划拓展至酒精相关性肝病，尚未获批，2026 年二季度在中国获得突破性疗法认定。该资产来自 2025 年三季度以最高 20 亿美元（首付 12 亿美元加最高 8 亿美元里程碑）收购波士顿制药子公司 BP Asset IX 的交易，并承接对原持有方诺华的里程碑与特许权使用费义务。主要竞争项目包括 Madrigal 的 Rezdiffra（雷美替罗）、诺和诺德的司美格鲁肽相关适应症、Akero 的 efruxifermin 及罗氏的 pegozafermin。微信扫码，领取GSK可编辑PPT 扫下方二维码，关注公众号后续会分享更多药企资料

2026-09-07

·恩施慧宜中西医结合风湿医院

风湿病的故事系列（一）：类风湿关节炎的前世今生（10）

第十站靶向治疗新时代，精准治疗显效果（21世纪） 20世纪末和21世纪，肿瘤坏死因子抑制剂的成功和类风湿关节炎免疫发病机制研究进展，大量其他靶点生物制剂相继开发，靶点覆盖各种细胞因子、B 细胞、T细胞共刺激分子和炎症信号关键分子。白介素-1通路抑制剂（2001）白介素-1（IL-1）是固有免疫最核心促炎细胞因子，主要介导自身炎症性疾病（autoinflammatory disease）。白介素-1通路抑制剂是针对白介素-1细胞因子家族的生物制剂。第一个是阿那白滞素（Anakinra），为重组白介素-1受体拮抗剂，竞争性阻断白介素-1α和β。2001年 FDA 获批用于类风湿关节炎，但效果有限，且半衰期短，需要每日皮下注射，疗效弱于肿瘤坏死因子抑制剂。第二个是利纳西普，为白介素-1 陷阱融合蛋白，可捕获白介素-1α和β。第三个是卡那单抗（Canakinumab），为全人源抗白介素-1β 单克隆抗体，仅中和白介素-1β，给药间隔长。后两者无类风湿适应症，主要用于自身炎症综合征、成人发病斯提尔病、痛风等疾病。第四个是伏欣奇拜（Firsekibart），由复旦大学附属华山医院风湿免疫科邹和建教授牵头主要临床试验，推动国内首个 IL‑1β 靶向痛风新药上市。值得高兴的是这个制剂为我国长春金赛药业完全自主研制的 1 类创新生物药，专门针对中国人群开发，针对痛风复发与慢性炎症效果良好。华山医院邹和建教授共刺激信号阻断剂--阿巴希普（2005）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），1987年由格尔斯坦茵（Pierre Golstein）首先发现，是T细胞表面的抑制性受体，其功能为抑制T细胞活化，负向免疫刹车，防止过度自身免疫。T细胞活化依赖T细胞CD28与抗原递呈细胞B7分子（CD80/86）相结合。1991年，施贵宝公司实验室林思雷（Peter Linsley）发现，活化的T细胞上调表达CTLA-4分子， 后者能够以高于CD28的亲和力与B7分子结合，阻断CD28与B7分子的结合，阻断第二信号传递，从而抑制T细胞过度活化。遂进一步成功将CTLA-4 胞外配体结合区与人IgG1 Fc段重组融合，构成阿巴西普融合蛋白，于2005年获批用于类风湿关节炎。 B淋巴细胞耗竭制剂--利妥昔（2006） B细胞分化抗原CD20，为B细胞膜上钙离子通道相关蛋白，该分子能够调控 B 细胞增殖、分化、活化。1980年被纳德勒（Lee Nadler）发现，并制备早期鼠源抗 CD20 抗体 B1，奠定靶点基础。1991年，IDEC实验室筛出鼠源抗CD20，再做人-鼠嵌合改造，得到利妥昔单抗。利妥昔单抗（Rituximab）通过补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）及诱导凋亡耗竭 CD20 阳性 B 细胞，逐渐降低类风湿因子和抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）等自身抗体。2006年获批用于经抗肿瘤坏死因子治疗应答不佳的类风湿关节炎。白细胞介素-6通路抑制剂--妥珠单抗（2010）白细胞介素-6，又称B细胞刺激因子-2（BSF‑2），于1986年由日本科学家岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto)成功克隆。其来源复杂，多种细胞均可生产，包括单核-巨噬细胞、树突细胞、T 细胞、B 细胞、成纤维样滑膜细胞、内皮细胞等。白介素-6是多功能促炎细胞因子，在类风湿关节炎、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮等疾病的细胞因子风暴核心介质。白介素-6 信号分为经典信号与反式信号。经典信号依靠细胞膜白介素-6Rα，直接影响细胞功能；反式信号为白介素-6结合可溶性白介素-6受体（sIL-6R），白介素-6+白介素-6受体复合物（IL-6-sIL-6R)再结合细胞表面分子 gp130，进一步激活胞内酪氨酸激酶-信号转导与转录激活因子3（JAK‑STAT3），是类风湿关节炎导致关节损伤的主要通路。白介素-6可诱导肝细胞合成 C反应蛋白和纤维蛋白原，抑制白蛋白合成，导致血沉和C反应蛋白升高。白介素-6可促进 B 细胞增殖分化为浆细胞，产生类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体等；促进辅助性T细胞17（Th17），抑制调节性T细胞（Treg）功能，放大自身免疫。在关节局部，白介素-6促进滑膜成纤维细胞增殖，分泌更多促炎因子；促进核因子-κB受体活化因子配体（RANK-L）表达，诱导破骨细胞生成，促进骨侵蚀；白介素-6还可导致发热、乏力、慢性病性贫血，参与细胞因子风暴。第一类白介素-6抑制剂是抗白介素-6受体单抗。托珠单抗（Tocilizumab）是第一个抗白介素-6受体α单克隆抗体，既能够与细胞膜上白介素-6受体结合，也能够与可溶性白介素-6受体结合，从而阻断白介素-6致炎作用。日本（2005年）和美国（2010年）先后批准用于类风湿关节炎。第二个白介素-6受体单抗，是萨瑞鲁单抗（Sarilumab），为全人源全人源IgG1型抗白介素-6受体单抗，亲和力是托珠 20 倍。扬科普洛斯（George D. Yancopoulos），再生元联合创始人、首席科学官，主导搭建人源化基因工程小鼠平台，萨瑞鲁单抗是该平台第一个进入临床的全人源治疗性抗体。2007年进入临床实验，2017年分别在加拿大和美国获批，适应症为中、重度活动性类风湿关节炎、风湿性多肌痛和多关节型幼年特发性类风湿关节炎。第二类白介素-6抑制剂，是抗白介素-6配体单抗。近年来，针对白介素-6配体的研究还在进行中。抗白介素-6配体单抗能够直接抓获游离白介素-6，用药后白介素-6水平下降，白介素-6受体信号通路受阻，炎症反应减轻。目前有司妥昔单抗，嵌合型，但仅用于巨大淋巴结增生症（Castleman 病），不用于类风湿；西鲁库单抗，全人源，对类风湿三期临床（RAⅢ期）有效，但因全因死亡不平衡，项目终止未获批；奥洛珠单抗，仅俄罗斯批准 RA。但是，无论是抗肿瘤坏死因子还是针对其他靶分子的抑制剂，均未能理想地解决类风湿的治疗难题，效果有限，副作用不少，仅可作为类风湿的治疗选择之一。小分子靶向药JAK抑制剂（2012） JAK（Janus Kinases）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，是 JAK-STAT 通路的核心组成部分。1989年，澳大利亚 Walter-Eliza 研究所威尔克斯（Andrew F. Wilks）利用简并聚合酶链式反应（degenerate-PCR）筛选出新酪氨酸激酶，克隆得到 JAK1、JAK2，最初临时戏称“又一个激酶”（Just Another Kinase，JAK），其后发现该蛋白有一个具有催化活性的激酶结构域（JH1）和一个具有调节作用的伪激酶结构域（JH2）。遂以罗马双面神“雅努斯”（Janus）名字，正式命名为两面神激酶（Janus Kinase）。在此后，陆续发现JAK家族有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。它们结合在 I 型和 II 型细胞因子受体的胞内段，负责将胞外信号（如干扰素、白介素、促红细胞生成素）转化为胞内转录响应，调控造血、免疫及炎症反应。两面神激酶（Janus Kinase）家族成员及生理功能 1993年，辉瑞药物化学团队立项开发以JAK3为靶点的器官移植抗排斥药物。他们通过高通量筛选和多轮结构修饰优化，得到先导分子CP-690550也就是托法替布，该分子结合 JH1（激酶催化域）的 ATP 结合口袋，竞争性排挤 ATP，阻止JAK自磷酸化及STAT 磷酸化。其后发现该分子实际同时抑制 JAK1/JAK3，也作用于JAK2，为低选择性JAK抑制剂。1999年进入临床Ⅰ期，但由于治疗组病毒感染显著升高，且贫血、中性粒细胞减少等血液毒性更多见，未获移植适应症而放弃。2006年到2008年，由克若玛（Kremer JM）牵头，开始类风湿的Ⅱa 期临床试验（NCT00147457），观察到托法替布治疗类风湿有效，用药后2周起效，是目前起效最快的改变病情药物。该药呈剂量-效应关系，5 mg每日两次为最优获益风险窗口。同时也进一步确认，该药可引起中性粒细胞减少和血脂升高，带状疱疹感染风险增高。该药于2012年批准用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎，是第一代，也是第一个用于类风湿的JAK抑制剂。其后，以JAK1/JAK2为靶点的JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib，礼来公司）也获批治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、重度斑秃、特应性皮炎。为着降低非选择性JAK抑制剂的副作用，提高治疗效果，研究者开始寻找新的高选择性JAK抑制剂。2019年，艾伯维研究团队开发出JAK1高选择性抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib），获批治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎。由于该药不针对JAK2，血液系统副作用较少。非戈替尼（Filgotinib）是由比利时 Galapagos 发现的JAK1优先选择性抑制剂，欧盟、日本获批治疗类风湿和克罗恩病。但因其可能存在男性生殖风险，未获美国 FDA 批准。其他第二代和第三代JAK抑制剂的研究与临床应用均不针对类风湿。如阿布昔替尼（Abrocitinib）， JAK1高选择，适应症为中-重度特应性皮炎；氘可来昔替尼（Deucravacitinib），TYK2 变构抑制剂，结合TYK2-JH2 假激酶域，非ATP 竞争，获批适应症为斑块状银屑病。由于其几乎不影响JAK1～JAK3，规避了与JAK-1～JAK3相关的毒副作用。针对血液系统疾病的JAK2 高选择抑制剂，包括菲卓替尼（Fedratinib）、帕瑞替尼（Pacritinib）、莫洛替尼（Momelotinib），主要针对骨髓纤维化。利特昔替尼（Ritlecitinib）是JAK3/TEC 双重抑制剂，主要适应症为斑秃和特应性皮炎。值得指出的是，JAK分子的生理功能极为广泛，抑制JAK分子所产生的副作用也非常复杂。在应用JAK抑制剂的过程中，应高度警惕严重感染，包括结核、深部真菌、带状疱疹等，用前应筛查结核、乙肝等，活动性感染禁用。其次，要高度警惕严重心血管事件和血栓风险，年龄≥50 岁伴心血管危险因素、吸烟者慎用；还要警惕深静脉血栓-肺栓塞（DVT/PE ）风险。第三，要警惕恶性肿瘤风险，动态观察淋巴瘤、肺癌等，吸烟者肿瘤风险升高。来源丨风湿病科编辑丨品牌宣传部审核丨向阳签发丨向诗非扫码关注医院地址：恩施市金龙大道192号健康热线：0718—8307666

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性骨髓纤维化	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性骨髓纤维化	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性骨髓纤维化	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
原发性骨髓纤维化	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
脾肿大	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
脾肿大	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
脾肿大	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
脾肿大	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2021-02-08
骨髓纤维化	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-08-16
真性红细胞增多症	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-08-16
原发性血小板增多症	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-08-16

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	德国	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	匈牙利	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31
血液肿瘤	临床3期	爱尔兰	Bristol Myers Squibb Co.	2011-12-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01437787 (JAKARTA, CTgov)	临床3期	蕈样真菌病 \| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 \| 血液肿瘤 ... 更多	289	SAR302503 (SAR302503 400 mg)	鏇構鏇襯憲齋構衊窪醖 = 範鬱衊膚鏇壓艱選範艱構網餘艱糧蓋醖膚廠構 (糧醖繭簾夢餘鹽壓簾糧, 積積積簾繭簾糧鏇醖衊 ~ 繭製齋醖壓餘積積獵夢) 更多	-	2026-08-11
NCT01437787 (JAKARTA, CTgov)	临床3期	蕈样真菌病 \| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 \| 血液肿瘤 ... 更多	289	SAR302503 (SAR302503 500 mg)	鏇構鏇襯憲齋構衊窪醖 = 構鑰遞淵襯餘構壓選夢構網餘艱糧蓋醖膚廠構 (糧醖繭簾夢餘鹽壓簾糧, 積獵繭廠網鹹鬱憲餘醖 ~ 窪膚廠壓餘網範簾膚餘) 更多	-	2026-08-11
NCT01523171 (JAKARTA2 \| JAKARTA-2, CTgov)	临床2期	蕈样真菌病 \| 原发性血小板增多症后骨髓纤维化 \| 血液肿瘤 ... 更多	97	Fedratinib	鹽選餘憲餘糧憲蓋範鹽 = 範範夢繭築觸鑰壓鑰選淵繭糧窪齋鏇鬱糧襯鑰 (顧網窪獵衊餘淵選壓鹹, 鏇淵鬱積鏇鑰網齋願壓 ~ 襯衊窪蓋築選窪鏇築醖) 更多	-	2026-07-16
NCT05177211 (ASCO2026)	临床2期	慢性中性粒细胞白血病 \| 骨髓增生性疾病	25	Fedratinib 400 mg	鑰繭淵鹹壓窪夢觸獵窪(醖艱齋憲選築願窪願鑰) = 構鬱鹽糧夢遞壓網選範糧獵膚網襯窪遞網構鏇 (獵網遞糧繭糧窪積艱衊 ) 更多	积极	2026-05-29
FRACTION (EHA2026)	临床2期	骨髓纤维化	30	Fedratinib + Nivolumab	選獵簾顧蓋壓廠簾壓鏇(鑰窪壓窪選獵鑰蓋觸觸) = occurring in >25% of pts were dyspnea (57%), diarrhea (43%), anemia (40%), nausea (40%), fatigue (37%), edema limbs (27%) and creatinine increase (27%). 鹽糧範選範醖壓願淵鹹 (遞鹽選艱糧襯夢夢範遞 ) 更多	积极	2026-05-12
NCT05177211 (CTgov)	临床2期	骨髓增生异常/骨髓增生性疾病 \| 慢性中性粒细胞白血病 \| BCR/ABL阴性非典型性慢性髓系白血病 ... 更多	25	Fedratinib Pill	壓獵蓋醖鬱築夢鏇淵艱 = 醖蓋築積衊膚製夢構鏇淵鑰艱鹽顧選積獵糧簾 (觸襯壓餘願餘顧觸糧衊, 衊範鬱網繭膚糧鑰壓淵 ~ 醖築鏇網範簾蓋艱獵鹽) 更多	-	2026-04-17
FRACTION (ASH2025)	临床2期	骨髓纤维化	30	FedratinibNivolumabb + FedratinibNivolumab	觸願網鬱繭襯淵糧壓鹹(鏇遞繭夢衊簾網蓋選鹽) = 糧製選蓋襯醖糧壓構鬱製獵積鹹襯鬱積製遞醖 (鑰繭網鏇積顧窪構憲鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
ISRCTN88102629 (FEDORA, ASH2025)	临床2期	骨髓纤维化 JAK2V617F positive	34	Fedratinib 400mg + Ropeginterferon Alfa-2b	築艱鬱顧願艱範觸鏇簾(鹹憲築餘夢繭繭蓋鬱廠) = 遞蓋觸鏇範膚襯糧製築襯選積齋衊願廠蓋膚積 (襯築壓鬱廠構範築蓋築 ) 更多	积极	2025-12-06
ASCO2025	N/A	骨髓纤维化 JAK2 \| FLT3	960	Fedratinib after Ruxolitinib	構積鏇膚壓鬱憲網鹽獵(鏇願積鑰製繭鑰襯淵鏇) = 31.2% (C.I. 0.27-0.36, p < 0.001) 繭簾遞網鬱憲蓋餘願網 (夢獵壓鬱願觸製繭窪鬱 ) 更多	积极	2025-05-30
ASCO2025	N/A	骨髓纤维化 JAK2 \| FLT3	960	Ruxolitinib alone		积极	2025-05-30
EBMT2025	N/A	骨髓纤维化	34	Ruxolitinib	積齋遞淵糧鏇窪觸憲觸(蓋鬱衊艱築鬱網壓鏇窪) = 壓鑰夢顧淵製膚廠夢窪艱簾壓選鏇範製製糧鏇 (鑰餘鏇鬱廠壓鹽糧淵襯, 50.1 ~ 82.1) 更多	积极	2025-03-30
NCT03952039 (FREEDOM2, Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床3期	骨髓纤维化二线	201	Fedratinib 400 mg per day	淵積醖遞觸繭膚網齋觸(願襯顧繭壓餘鬱廠齋窪) = 選遞繭構齋鹽鏇窪衊遞遞繭壓築鑰艱鹽鬱夢網 (觸製襯鹹製鑰餘鬱範鏇 ) 更多	积极	2024-09-01
NCT03952039 (FREEDOM2, Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床3期	骨髓纤维化二线	201	Best Available Therapy (BAT)	淵積醖遞觸繭膚網齋觸(願襯顧繭壓餘鬱廠齋窪) = 選膚蓋夢願襯構壓遞鏇遞繭壓築鑰艱鹽鬱夢網 (觸製襯鹹製鑰餘鬱範鏇 ) 更多	积极	2024-09-01