Fedratinib Hydrochloride

第十站 靶向治疗新时代，精准治疗显效果（21世纪） 20世纪末和21世纪，肿瘤坏死因子抑制剂的成功和类风湿关节炎免疫发病机制研究进展，大量其他靶点生物制剂相继开发，靶点覆盖各种细胞因子、B 细胞、T细胞共刺激分子和炎症信号关键分子。 白介素-1通路抑制剂（2001） 白介素-1（IL-1）是固有免疫最核心促炎细胞因子，主要介导自身炎症性疾病（autoinflammatory disease）。白介素-1通路抑制剂是针对白介素-1细胞因子家族的生物制剂。第一个是阿那白滞素（Anakinra），为重组白介素-1受体拮抗剂，竞争性阻断白介素-1α和β。2001年 FDA 获批用于类风湿关节炎，但效果有限，且半衰期短，需要每日皮下注射，疗效弱于肿瘤坏死因子抑制剂。第二个是利纳西普，为白介素-1 陷阱融合蛋白，可捕获白介素-1α和β。第三个是卡那单抗（Canakinumab），为全人源抗 白介素-1β 单克隆抗体，仅中和白介素-1β，给药间隔长。后两者无类风湿适应症，主要用于自身炎症综合征、成人发病斯提尔病、痛风等疾病。第四个是伏欣奇拜（Firsekibart），由复旦大学附属华山医院风湿免疫科邹和建教授牵头主要临床试验，推动国内首个 IL‑1β 靶向痛风新药上市。值得高兴的是这个制剂为我国长春金赛药业完全自主研制的 1 类创新生物药，专门针对中国人群开发，针对痛风复发与慢性炎症效果良好。 华山医院邹和建教授 共刺激信号阻断剂--阿巴希普（2005） 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），1987年由格尔斯坦茵（Pierre Golstein） 首先发现，是T细胞表面的抑制性受体，其功能为抑制T细胞活化，负向免疫刹车，防止过度自身免疫。T细胞活化依赖T细胞CD28与抗原递呈细胞B7分子（CD80/86）相结合。1991年，施贵宝公司实验室林思雷（Peter Linsley）发现，活化的T细胞上调表达CTLA-4分子， 后者能够以高于CD28的亲和力与B7分子结合，阻断CD28与B7分子的结合，阻断第二信号传递，从而抑制T细胞过度活化。遂进一步成功将CTLA-4 胞外配体结合区与人IgG1 Fc段重组融合，构成阿巴西普融合蛋白，于2005年获批用于类风湿关节炎。 B淋巴细胞耗竭制剂--利妥昔（2006） B细胞分化抗原CD20，为B细胞膜上钙离子通道相关蛋白，该分子能够调控 B 细胞增殖、分化、活化。1980年被纳德勒（Lee Nadler）发现，并制备早期鼠源抗 CD20 抗体 B1，奠定靶点基础。1991年，IDEC实验室筛出鼠源抗CD20，再做人-鼠嵌合改造，得到利妥昔单抗。利妥昔单抗（Rituximab）通过补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC） 及诱导凋亡耗竭 CD20 阳性 B 细胞，逐渐降低类风湿因子和抗环瓜氨酸抗体（抗CCP抗体）等自身抗体。2006年获批用于经抗肿瘤坏死因子治疗应答不佳的类风湿关节炎。 白细胞介素-6通路抑制剂--妥珠单抗（2010） 白细胞介素-6，又称B细胞刺激因子-2（BSF‑2），于1986年由日本科学家岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto)成功克隆。其来源复杂，多种细胞均可生产，包括单核-巨噬细胞、树突细胞、T 细胞、B 细胞、成纤维样滑膜细胞、内皮细胞等。白介素-6是多功能促炎细胞因子，在类风湿关节炎、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮等疾病的细胞因子风暴核心介质。白介素-6 信号分为经典信号与反式信号。经典信号依靠细胞膜白介素-6Rα，直接影响细胞功能；反式信号为白介素-6结合可溶性白介素-6受体（sIL-6R），白介素-6+白介素-6受体复合物（IL-6-sIL-6R)再结合细胞表面分子 gp130，进一步激活胞内酪氨酸激酶-信号转导与转录激活因子3（JAK‑STAT3），是类风湿关节炎导致关节损伤的主要通路。白介素-6可诱导肝细胞合成 C反应蛋白和纤维蛋白原，抑制白蛋白合成，导致血沉和C反应蛋白升高。白介素-6可促进 B 细胞增殖分化为浆细胞，产生类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体等；促进辅助性T细胞17（Th17），抑制调节性T细胞（Treg）功能，放大自身免疫。在关节局部，白介素-6促进滑膜成纤维细胞增殖，分泌更多促炎因子；促进核因子-κB受体活化因子配体（RANK-L）表达，诱导破骨细胞生成，促进骨侵蚀；白介素-6还可导致发热、乏力、慢性病性贫血，参与细胞因子风暴。 第一类白介素-6抑制剂是抗白介素-6受体单抗。托珠单抗 （Tocilizumab）是第一个抗白介素-6受体α单克隆抗体，既能够与细胞膜上白介素-6受体结合，也能够与可溶性白介素-6受体结合，从而阻断白介素-6致炎作用。日本（2005年）和美国（2010年）先后批准用于类风湿关节炎。第二个白介素-6受体单抗，是萨瑞鲁单抗（Sarilumab），为全人源全人源IgG1型抗白介素-6受体单抗，亲和力是托珠 20 倍。扬科普洛斯（George D. Yancopoulos），再生元联合创始人、首席科学官，主导搭建人源化基因工程小鼠平台，萨瑞鲁单抗是该平台第一个进入临床的全人源治疗性抗体。2007年进入临床实验，2017年分别在加拿大和美国获批，适应症为中、重度活动性类风湿关节炎、风湿性多肌痛和多关节型幼年特发性类风湿关节炎。 第二类白介素-6抑制剂，是抗白介素-6配体单抗。近年来，针对白介素-6配体的研究还在进行中。抗白介素-6配体单抗能够直接抓获游离白介素-6，用药后白介素-6水平下降，白介素-6受体信号通路受阻，炎症反应减轻。目前有司妥昔单抗，嵌合型，但仅用于巨大淋巴结增生症（Castleman 病），不用于类风湿；西鲁库单抗，全人源，对类风湿三期临床（RAⅢ期）有效，但因全因死亡不平衡，项目终止未获批；奥洛珠单抗，仅俄罗斯批准 RA。 但是，无论是抗肿瘤坏死因子还是针对其他靶分子的抑制剂，均未能理想地解决类风湿的治疗难题，效果有限，副作用不少，仅可作为类风湿的治疗选择之一。  小分子靶向药JAK抑制剂（2012） JAK（Janus Kinases）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，是 JAK-STAT 通路的核心组成部分。1989年，澳大利亚 Walter-Eliza 研究所威尔克斯（Andrew F. Wilks）利用简并聚合酶链式反应（degenerate-PCR）筛选出新酪氨酸激酶，克隆得到 JAK1、JAK2，最初临时戏称“又一个激酶”（Just Another Kinase，JAK），其后发现该蛋白有一个具有催化活性的激酶结构域（JH1）和一个具有调节作用的伪激酶结构域（JH2）。遂以罗马双面神“雅努斯”（Janus）名字，正式命名为两面神激酶（Janus Kinase）。在此后，陆续发现JAK家族有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。它们结合在 I 型和 II 型细胞因子受体的胞内段，负责将胞外信号（如干扰素、白介素、促红细胞生成素）转化为胞内转录响应，调控造血、免疫及炎症反应。 两面神激酶（Janus Kinase）家族成员及生理功能 1993年，辉瑞药物化学团队立项开发以JAK3为靶点的器官移植抗排斥药物。他们通过高通量筛选和多轮结构修饰优化，得到先导分子CP-690550也就是托法替布，该分子结合 JH1（激酶催化域）的 ATP 结合口袋，竞争性排挤 ATP，阻止JAK自磷酸化及STAT 磷酸化。其后发现该分子实际同时抑制 JAK1/JAK3，也作用于JAK2，为低选择性JAK抑制剂。1999年进入 临床Ⅰ期，但由于治疗组病毒感染显著升高，且贫血、中性粒细胞减少等血液毒性更多见，未获移植适应症而放弃。2006年到2008年，由克若玛（Kremer JM）牵头，开始类风湿的Ⅱa 期临床试验（NCT00147457），观察到托法替布治疗类风湿有效，用药后2周起效，是目前起效最快的改变病情药物。该药呈剂量-效应关系，5 mg每日两次为最优获益风险窗口。同时也进一步确认，该药可引起中性粒细胞减少和血脂升高，带状疱疹感染风险增高。该药于2012年批准用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎，是第一代，也是第一个用于类风湿的JAK抑制剂。其后，以JAK1/JAK2为靶点的JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib，礼来公司）也获批治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、重度斑秃、特应性皮炎。 为着降低非选择性JAK抑制剂的副作用，提高治疗效果，研究者开始寻找新的高选择性JAK抑制剂。2019年，艾伯维研究团队开发出JAK1高选择性抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）， 获批治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎。由于该药不针对JAK2，血液系统副作用较少。非戈替尼 （Filgotinib）是由比利时 Galapagos 发现的JAK1优先选择性抑制剂，欧盟、日本获批治疗类风湿和克罗恩病。但因其可能存在男性生殖风险，未获美国 FDA 批准。 其他第二代和第三代JAK抑制剂的研究与临床应用均不针对类风湿。如阿布昔替尼（Abrocitinib）， JAK1高选择，适应症为中-重度特应性皮炎；氘可来昔替尼（Deucravacitinib），TYK2 变构抑制剂，结合TYK2-JH2 假激酶域，非ATP 竞争，获批适应症为斑块状银屑病。由于其几乎不影响JAK1～JAK3，规避了与JAK-1～JAK3相关的毒副作用。针对血液系统疾病的JAK2 高选择抑制剂，包括菲卓替尼（Fedratinib）、帕瑞替尼（Pacritinib）、莫洛替尼（Momelotinib），主要针对骨髓纤维化。利特昔替尼 （Ritlecitinib）是JAK3/TEC 双重抑制剂，主要适应症为斑秃和特应性皮炎。 值得指出的是，JAK分子的生理功能极为广泛，抑制JAK分子所产生的副作用也非常复杂。在应用JAK抑制剂的过程中，应高度警惕严重感染，包括结核、深部真菌、带状疱疹等，用前应筛查结核、乙肝等，活动性感染禁用。其次，要高度警惕严重心血管事件和血栓风险，年龄≥50 岁伴心血管危险因素、吸烟者慎用；还要警惕深静脉血栓-肺栓塞（DVT/PE ）风险。第三，要警惕恶性肿瘤风险，动态观察淋巴瘤、肺癌等，吸烟者肿瘤风险升高。 来源丨风湿病科 编辑丨品牌宣传部 审核丨向  阳 签发丨向诗非 扫码关注 医院地址：恩施市金龙大道192号 健康热线：0718—8307666