Fedratinib Hydrochloride

细胞因子风暴（CS）是一种严重的全身性炎症综合征，其特征是免疫细胞过度活化和循环细胞因子水平显著升高。该病理过程与多种危及生命的疾病发展密切相关，包括暴发性心肌炎（FM）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、原发性或继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、与嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗相关的细胞因子释放综合征（CRS），以及异基因造血干细胞移植后出现的III-IV级急性移植物抗宿主病。JAK-STAT通路、Toll样受体、中性粒细胞胞外诱捕网、NLRP3炎症小体及其他信号通路在CS发病机制中的重要作用已被广泛认可。针对这些通路的治疗策略已开发或正在研究中。尽管新型药物在缓解CS方面展现出令人鼓舞的治疗效果，但由基础疾病引发的CS总体死亡率仍然居高不下。在临床实践中，CS的管理通常需要多学科团队协作策略，包括消除异常炎症或免疫系统活化、维持重要器官功能、治疗基础疾病，以及提供生命支持治疗。本综述全面概述了CS中关键信号通路及相关细胞因子，阐明了免疫细胞活化失调的影响，并阐述了CS相关的继发性器官损伤。此外，我们还就FM、ARDS、全身炎症反应综合征、治疗诱发的CRS、HLH及其他相关疾病中CS的管理提供见解及最新文献综述。 引言 细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）是一种危及生命的全身性炎症综合征，其特征为免疫细胞过度活化及循环中细胞因子水平显著升高。临床表现包括急性全身性炎症症状、器官功能障碍，甚至死亡。尽管“细胞因子风暴”这一术语最早于1993年提出，但对该高炎症状态的认识可追溯至更早的文献（图1）：早在1958年，已有学者使用“流感样综合征”来描述系统性病毒感染后出现的过度免疫反应。1991年，“细胞因子释放综合征”（Cytokine Release Syndrome, CRS）一词被首次用于描述输注莫罗单抗-CD3（muromonab-CD3）后出现的炎症状态和细胞因子大量释放现象，突显了细胞因子在该病理过程中的关键作用。随后，研究者开始探索通过抑制白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）来治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）。至1993年，“细胞因子风暴”一词首次被用于描述异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后与aGVHD相关的植入综合征。此后，通过对多种临床背景（包括免疫治疗、病原体感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及单基因遗传病）的深入研究，学界对CS的认识不断深化。然而，其确切的启动机制仍未完全阐明。 CS涉及多种免疫细胞、细胞因子（表1）和趋化因子（表2）之间复杂的相互作用。鉴于CS的严重危害，大量研究致力于揭示其在各类疾病中的病理生理机制，并探索潜在的治疗策略。CS已被证实存在于多种感染性情境中，如巨细胞病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus）、流感病毒、天花病毒及严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）感染；同时也见于非感染性疾病，包括aGVHD、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及风湿性疾病。 为实现CS的早期识别，研究者已开发多种预测模型。其中，H评分（HScore）和MS评分常用于评估与HLH相关的CS，而不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）分级系统则更广泛应用于不同背景下CS的评估。此外，针对细胞因子级联反应的多种抗体和抑制剂已被开发，包括靶向IL-1、IL-6、IL-18、TNF、干扰素（IFN）-γ的抗体，以及JAK（Janus激酶）抑制剂、caspase抑制剂和钙调磷酸酶抑制剂等。 失控的炎症反应与广泛的细胞因子级联激活密切相关，是多种危重临床病症的核心机制，包括暴发性心肌炎（FM）、ARDS、全身炎症反应综合征（SIRS）、HLH、aGVHD，以及嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗相关的CRS。本团队及其他研究者长期致力于CS相关死亡率降低的临床前与临床干预研究。在诸多疾病中，CS均构成一种常见且有害的病理机制。当前CS的管理强调多学科协作的重要性。尽管免疫调节与器官功能支持等治疗策略在不同疾病中具有共性，但不同疾病所涉及的关键信号通路及致病性细胞因子存在差异，因而需采取个体化的治疗方案。 基于全球最新研究进展及本团队的工作，本文对CS在急危重症中的作用及其潜在干预策略进行系统综述。首先概述CS相关的经典信号通路、关键免疫细胞及靶器官损伤机制；其次深入探讨CS在暴发性心肌炎、ARDS、SIRS、HLH、aGVHD及CAR-T相关CRS等重要内科危重症中的特征与管理策略；最后，展望未来改善CS管理的潜在方向。 图1 细胞因子风暴认知时间线 参与细胞因子风暴的关键信号通路及相关细胞因子的作用 JAK/STAT通路 Janus激酶（JAK）与信号转导及转录激活因子（STAT）是高度保守的信号通路中的核心组成部分，在细胞因子风暴（CS）中发挥重要作用（图2）。该通路由三个主要结构元件构成：跨膜受体、与受体结合的JAK激酶以及STAT蛋白。JAK家族包括四个亚型：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2；STAT家族则包含七个亚型：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 多种细胞因子，包括白细胞介素（ILs）、干扰素（IFNs）及生长因子，已被证实可激活JAK/STAT信号通路，从而参与细胞分化、代谢、造血、内环境稳态及免疫调节等关键生理过程。其中，多功能细胞因子IL-6可通过经典顺式信号（cis-signaling）、反式信号（trans-signaling）及反式呈递（trans-presentation）机制激活JAK/STAT3通路。IL-6既能与免疫细胞表面的膜结合型IL-6受体（mIL-6R）结合，也可与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合，形成复合物后激活共受体gp130，继而启动JAK/STAT3信号级联反应。这一IL-6/IL-6R/JAK/STAT3激活通路可引发全身性高炎症反应，促进多种炎症介质的分泌，包括IL-1β、IL-8、趋化因子配体2（CCL2）、CCL3、CCL5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）及血管内皮生长因子（VEGF）。 此外，肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ（IFN-γ）是两种重要的促炎细胞因子，可激活JAK家族激酶（尤其是JAK1），进而诱导STAT蛋白的磷酸化与活化，促进炎症相关基因的表达，在细胞因子释放综合征（CRS）的病理生理过程中起关键作用。JAK/STAT通路的过度活化已被确认为多种疾病中细胞因子释放和炎症紊乱的核心驱动因素，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关CRS、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）以及暴发性心肌炎相关的CS。 在HLH患者血清中可检测到IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF、IFN-γ和GM-CSF等多种细胞因子水平显著升高。这些细胞因子主要通过激活JAK/STAT通路，导致促炎细胞因子的过度产生，常作为不良预后的指标。值得注意的是，IL-2和IL-12是诱导CD8⁺ T细胞中STAT5活化的关键细胞因子。JAK/STAT通路在aGVHD的发病机制中亦至关重要，不仅介导自然杀伤（NK）细胞的促GVHD效应，而且STAT1和STAT3在调控调节性T细胞（Tregs）的细胞因子分泌、活化、扩增及命运决定中具有核心作用。 在CAR-T治疗相关CRS中，JAK/STAT通路同样扮演重要角色：适度激活可增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，而过度激活则促进CRS的发生。抑制JAK1已被证实可有效减轻CAR-T相关CRS。在COVID-19背景下，CS被认为是导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭的重要机制，而JAK抑制剂在该病治疗中显示出良好疗效。 此外，JAK/STAT通路在病毒性心肌炎的启动阶段即发挥作用，并影响心肌肥厚与心力衰竭的发展。STAT3可间接调控心肌肥厚重构及心衰进程；在小鼠心肌梗死模型中，STAT3的过度活化会加重预后。同时，STAT3对Th17细胞的分化至关重要，而Th17细胞在心肌炎的发生与进展中具有显著影响。综上所述，多种细胞因子与JAK/STAT通路在CRS的发病机制中密切相关，提示靶向该通路可能成为治疗CRS的有效策略。 表1 常见细胞因子及其特征 Toll样受体（TLRs） Toll样受体（TLRs）是一类原始的模式识别受体（PRRs），能够识别病原体相关分子模式（PAMPs）。这些受体广泛表达于多种免疫细胞和组织细胞表面，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs），在感知病原体入侵中发挥“哨兵”作用。TLR的激活在感染性疾病的发展及细胞因子风暴（CS）的进展中具有关键作用。 当TLR识别PAMPs后，可启动促炎细胞因子的释放，并协调适当的免疫应答，以保护机体免受损伤。TLR激活可诱导产生抗病毒细胞因子，如I型干扰素（IFNs）、IL-1β和IL-6，直接抑制病毒复制。然而，TLR介导的促炎因子和细胞因子释放也可能产生有害效应（图2）。促炎介质的过度产生可导致组织损伤和器官功能障碍。 TLR主要通过两条不同的信号通路促进CS的发生：一是经典的TLR-MyD88-MAPK通路，可触发TNF、IL-1β和IL-6等促炎因子与细胞因子的转录；二是非经典TLR-TRIF-IRF3通路，可诱导I型干扰素（IFN-α和IFN-β）的产生。 TLR的激活在多种炎症性疾病中具有重要意义，并与临床预后密切相关。研究表明，包括TLR3、TLR4、TLR7和TLR8在内的多种TLR参与了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中的免疫失调过程。有临床研究指出，SARS-CoV-2的刺突蛋白可与细胞表面TLR（尤其是TLR4）发生相互作用。对危重型COVID-19患者气管吸出物、全血及血浆样本的分析显示，TLR3、TLR4、TLR7和TLR9的活化显著增强。采用核酸结合型微纤维治疗可通过清除损伤相关分子模式（DAMPs）/PAMPs，有效抑制TLR的过度活化及其下游核因子κB（NF-κB）通路，在患者中展现出潜在治疗价值。 TLR亦参与病毒性心肌炎的发病机制，其基因多态性可影响个体对该病的易感性。在一组经活检确诊为肠道病毒性心肌炎的患者中，52.63%携带TLR3基因的单核苷酸多态性（SNP），其中21.05%为该SNP的纯合子；而在对照人群中，该SNP的纯合率仅为4%。另有证据表明，心肌炎症的易感性亦因TLR4基因SNP的不同而存在差异。 在经典的柯萨奇病毒B3（CVB3）诱导的小鼠病毒性心肌炎模型中，CVB3感染可导致所有TLR表达上调，进而触发细胞因子产生并募集免疫细胞至心肌组织。浸润至心肌的免疫细胞与受损的心肌细胞共同分泌大量细胞因子和趋化因子，如IL-1、IL-6、TNF和干扰素，进一步加剧组织损伤并促进细胞因子释放，形成有害的正反馈循环。 此外，TLR的异常激活还可能诱发自身免疫反应。例如，由于心脏肌球蛋白在结构上与某些PAMP相似，其暴露后可直接激活TLR2和TLR8，从而启动下游信号通路。 表2 常见趋化因子及其特性 中性粒细胞胞外诱捕网（NETs） 中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）是由中性粒细胞释放的胞外网状结构，包含多种成分，如中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、组织蛋白酶G、组蛋白和DNA。NETs具有强大的病原体捕获能力，可限制感染的扩散。在炎症刺激下，中性粒细胞可通过一种称为NETosis（一种新型程序性细胞死亡）的过程形成网状结构，从而释放NETs。 NETs的内容物可通过促进IL-8的释放增强中性粒细胞的促炎活性。此外，NETs还可通过炎症小体信号通路促进CD4⁺ T细胞的活化以及巨噬细胞的吞噬功能。在动脉粥样硬化背景下，NETs通过TLR2和TLR4通路上调巨噬细胞中IL-6和前体IL-1β的表达，促炎细胞因子的升高进一步促进Th17细胞分化及髓系细胞募集。 NETs可能加剧SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴（CS）和巨噬细胞活化综合征（MAS）。在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中，NETs的过度形成与急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生以及免疫性血栓形成风险增加密切相关。NETs亦可加重病毒性心肌炎的进展。实验性自身免疫性心肌炎模型中，抑制NETs形成可显著改善疾病结局。目前已发现调控NETs释放及NETosis的一个关键机制是中肾素（midkine）–低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）轴。 NLRP3炎症小体 含NLR家族吡啶结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种由多种胞质蛋白组成的多聚复合物，在细胞受到特定刺激后组装形成。NLRP3炎症小体的激活可导致caspase-1活化，进而促进IL-1β、IL-18及gasdermin D（GSDMD）的成熟（图2）。 NLRP3炎症小体的激活需要两个信号：第一信号通过模式识别受体（PRRs）激活核因子κB（NF-κB），后者转位至细胞核，启动caspase-1、NLRP3、前体IL-1β和前体IL-18的转录；第二信号由细胞应激刺激（如离子失衡、线粒体损伤或活性氧产生）触发，促使NLRP3炎症小体复合物组装并激活。随后，caspase-1发生二聚化并被激活，将前体IL-1β、前体IL-18及GSDMD切割为具有生物活性的形式。 成熟的IL-1β可募集嗜中性粒细胞和T细胞至感染部位，诱导上皮细胞和内皮细胞释放第二波细胞因子（如IL-6和TNF）；升高的IL-18则刺激T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）。此外，GSDMD作为促炎介质可触发细胞焦亡（pyroptosis）。同时，IL-1β与IL-1受体1（IL-1R1）结合、IL-18与IL-18受体（IL-18R）结合后，可再次激活NF-κB信号通路，形成正反馈环路，进一步放大炎症反应。 NLRP3炎症小体的持续激活与多种炎症性疾病的发生密切相关，包括阿尔茨海默病、哮喘及过敏性气道炎症、糖尿病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、痛风性关节炎等。此外，NLRP3基因的功能获得性突变可导致一类被称为冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）的自身炎症性疾病，包括新生儿期起病的多系统炎症性疾病、家族性寒冷性自身炎症综合征以及Muckle-Wells综合征。目前INFEVER数据库已报道超过200种与CAPS相关的NLRP3基因突变。这些突变可在无外界应激信号的情况下自发形成炎症小体，并导致IL-1β、IL-18的异常分泌及细胞焦亡。CAPS患者典型表现为发热、外周血中性粒细胞增多，以及皮肤、关节和结膜等组织的特异性炎症。携带CAPS相关NLRP3突变的小鼠则表现出全身性、致死性炎症。 NLRP3炎症小体的激活已被证实参与多种炎症性疾病。在病毒性心肌炎中，柯萨奇病毒B3（CVB3）感染可在体内和体外均诱导炎症小体活化。同样，在SARS-CoV和MERS-CoV感染所致的病毒性肺炎中，NLRP3炎症小体在高炎症免疫反应中发挥关键作用。此外，在COVID-19中，NLRP3炎症小体的激活不仅促成严重的呼吸系统并发症，还可能导致神经系统综合征的发生。 图2 细胞因子信号通路示意图 JAK-STAT通路：细胞因子激活JAK/STAT通路，触发多种促炎介质的分泌。TLR通路：在病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）刺激下，Toll样受体（TLRs）主要通过两条信号通路促进细胞因子风暴：经典TLR-MyD88-MAPK通路和非经典TLR-TRIF-IRF3通路。此外，TLRs还可调控核因子κB（NF-κB）的转录，进而诱导细胞因子产生。TCR/BCR/NF-κB通路：细胞因子与免疫细胞表面受体结合，激活NF-κB通路，从而诱导多种细胞因子的活化。NLRP3通路：NLRP3炎症小体的激活需要两个信号：第一信号为炎症转录因子NF-κB的激活，上调前体IL-1β、前体IL-18、NLRP3及caspase-1的表达；第二信号为NLRP3通过募集ASC蛋白组装形成超分子炎症小体复合物，进而促进IL-1β成熟、IL-18分泌以及gasdermin D介导的细胞焦亡。PANoptosome通路：在免疫紊乱刺激下，PANoptosome炎症小体复合物组装并激活，促进依赖caspase和MLKL的PANoptosis（泛凋亡）。 细胞死亡与免疫细胞活化在细胞因子风暴中的作用 细胞因子风暴中的细胞死亡 细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）是一种由免疫系统过度激活并大量释放细胞因子所引发的病理状态，可触发多种细胞死亡通路，包括但不限于坏死性凋亡（necroptosis）、凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和泛凋亡（PANoptosis）。坏死性凋亡是一种程序性坏死形式，参与机体对病毒感染及严重炎症损伤的免疫应答。研究发现，抑制caspase-8足以减少坏死性凋亡，并促进抗炎细胞因子IL-10的释放，后者与脓毒症的免疫抑制阶段密切相关。 凋亡在病原体清除和维持机体稳态中发挥关键作用。SARS-CoV-2感染可诱导caspase-8依赖性凋亡，进而导致COVID-19患者的肺组织损伤。焦亡是一种促炎性的程序性细胞死亡方式，作为宿主防御机制对抗感染。SARS-CoV-2编码的病毒蛋白可调控焦亡通路中的多个关键组分，包括炎症小体、caspase家族成员及gasdermin蛋白。 泛凋亡（PANoptosis）是一种独特的、由先天免疫调控的炎症性程序性细胞死亡通路，其核心执行结构为PANoptosome复合物，该复合物整合了其他程序性细胞死亡通路的关键元件。PANoptosis的发生与多种疾病相关，如感染性疾病、癌症、心血管疾病及自身免疫病。不同刺激信号可激活特定的感受器蛋白，从而启动不同类型的PANoptosome复合物组装。ZBP1、AIM2和RIPK1是常见的PANoptosome激活因子，可被不同病原体或刺激物激活，引发一系列生物学反应，包括细胞凋亡和细胞因子风暴等。 例如，在干扰素（IFN）治疗过程中，ZBP1在流感病毒感染和冠状病毒感染相关疾病中发挥重要作用；AIM2则参与单纯疱疹病毒1型感染和细菌感染等疾病的病理过程。IFN信号在病毒感染期间具有多重功能。在先天免疫细胞响应SARS-CoV-2感染所产生的一系列炎症细胞因子中，研究发现TNF与IFN-γ的共分泌可特异性触发PANoptosis。Karki等人在SARS-CoV-2感染模型中证实，仅TNF与IFN-γ联合处理可诱导以PANoptosis为特征的炎症性细胞死亡。使用针对TNF和IFN-γ的中和抗体治疗可显著保护小鼠免于SARS-CoV-2感染、脓毒症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）及细胞因子休克所致的死亡。大量细胞因子的释放被认为与肺损伤及多器官功能障碍密切相关（图3）。 图3 细胞因子风暴中的细胞死亡 大量细胞因子的释放被认为与肺损伤及多器官衰竭密切相关。该状态可激活多种细胞死亡通路，包括但不限于泛凋亡（PANoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis）。在脓毒症和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等病理状态下，感染的巨噬细胞可触发细胞因子风暴；在此过程中，炎症因子TNF与IFN-γ的协同刺激可诱导巨噬细胞发生PANoptosis。β冠状病毒感染、HLH及脓毒症均可导致多种炎症细胞因子的产生。ZBP1、AIM2和RIPK1是PANoptosome复合物常见的激活因子。在脓毒症的免疫调节阶段，细胞因子及caspase家族成员（如caspase-8）均参与其中。冠状病毒感染可引发caspase-8依赖性凋亡，进而导致肺组织损伤。SARS-CoV-2编码的病毒蛋白可调控焦亡通路中的多个关键组分，从而诱发细胞因子风暴综合征。 T细胞 T细胞活化是炎症反应和细胞因子风暴（CS）诱导的重要环节。T细胞主要分为两个亚型：CD4⁺辅助性T细胞（Th）和CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。CD4⁺ T细胞主要参与免疫调节，而CD8⁺ CTL则是促炎因子产生和组织损伤的直接效应细胞。CD8⁺ CTL可选择性靶向感染或恶性细胞，通过分泌促炎细胞因子、与Fas配体受体相互作用以及释放细胞溶解颗粒，诱导靶细胞死亡。CTL功能障碍可导致细胞因子释放综合征（CRS），其中一个重要机制是穿孔素介导的细胞溶解。穿孔素存在于CTL释放的细胞溶解颗粒中，可在靶细胞膜上形成通道，使细胞毒性介质进入并引发细胞裂解。多个基因产物参与颗粒形成及穿孔素与靶细胞融合的过程，这些基因的遗传缺陷会导致CTL无法有效杀伤靶细胞，造成损伤相关分子模式（DAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）持续存在。CTL与抗原呈递细胞（APCs）之间长时间的相互作用会大量产生促炎细胞因子，这是原发性和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）中CS的关键机制。 CD8⁺ T细胞的靶向性和细胞毒性能力已被广泛研究用于潜在治疗应用。一个典型例子是过继性细胞疗法，即从患者体内获取CD8⁺ T细胞，在体外扩增并激活后再回输至患者体内。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也取得了显著进展，该疗法将经过基因改造的CD8⁺ T细胞重新输注给患者，以特异性靶向并清除肿瘤细胞。 自然杀伤细胞（NK细胞） NK细胞主要发挥抗病毒和抗肿瘤作用，并产生促炎细胞因子。然而，NK细胞功能障碍会导致其无法清除感染或恶性细胞，从而引起持续的免疫激活和CS。其中一种机制与穿孔素缺乏有关，类似于上述CD8⁺ CTL中的机制。此外，NK细胞可根据周围炎症环境灵活调节细胞因子的产生。当接触肿瘤配体或胞内病原体时，NK细胞分泌Th1型细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），进而激活T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞（DCs）。NK细胞还可释放趋化因子，如MIP-1α、MIP-1β、CCL5、淋巴毒素和IL-8，以募集髓系细胞和效应性淋巴细胞至炎症组织。IL-2和IL-15在NK细胞活化中起关键作用，重组IL-15可扩增NK细胞群，促进肿瘤消退并减少转移。 巨噬细胞 巨噬细胞过度活化可直接导致炎症放大和CS，典型代表为巨噬细胞活化综合征（MAS）。根据活化模式和炎症能力，巨噬细胞通常分为M1和M2两个亚型。M1巨噬细胞主要由T细胞反应（特别是CD4⁺ Th1细胞）激活，具有强大的抗原呈递和促炎功能。这类细胞是免疫系统清除病原体的主要效应细胞，可被IFN-γ和TNF激活，并释放包括IL-1β、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、TNF和MIP-1在内的多种促炎细胞因子。M1巨噬细胞还能通过分泌炎症趋化因子（如单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、CXCL10、CCL2、CCL5、CXCL8和CXCL9）募集粒细胞、NK细胞、Th细胞及其他巨噬细胞至感染部位。此外，它们可促进CD4⁺ T细胞分化为Th1和Th17细胞，在清除侵袭性病原体中发挥关键作用。这些机制共同赋予M1巨噬细胞强大的抗感染和促炎功能。 M2巨噬细胞以其抗炎特性著称，是炎症消退和组织纤维化修复过程中的主要巨噬细胞亚型。M2巨噬细胞可进一步细分为M2a、M2b、M2c和M2d四个亚群。其中M2a研究最为深入，受IL-4和IL-10调控，具有抗炎潜力。在感染或损伤部位，巨噬细胞通过感知凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸被激活；同时，IL-4和IL-13等2型细胞因子激活巨噬细胞上的IL-4R和IL-13R。凋亡细胞识别与IL-4/IL-13信号通路协同作用，促使巨噬细胞极化为M2a表型，从而消解炎症。IL-4信号缺陷会抑制巨噬细胞的DNA修复功能，使其处于促炎状态，加剧炎症扩散并促进机体衰老。M2b巨噬细胞（又称调节性巨噬细胞）由免疫复合物和Toll样受体（TLR）配体激活，可同时产生促炎和抗炎细胞因子，发挥免疫调节作用。M2c巨噬细胞由糖皮质激素或IL-10激活，促进组织再生。M2d巨噬细胞（又称肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）由TLR配体和A2腺苷受体激动剂激活，可促进肿瘤进展和转移。 M2巨噬细胞产生的关键抗炎细胞因子包括IL-10和转化生长因子β（TGF-β）。其中IL-10可直接抑制抗原呈递细胞，并通过抑制IL-12和IL-23的合成干扰Th1和Th17细胞的分化。M2巨噬细胞过度极化会导致病原体清除受损和T细胞调节功能减弱，进而削弱巨噬细胞的杀菌能力和B细胞的抗体产生。此外，病原体无法有效清除会持续刺激免疫系统，导致炎症因子失控释放，最终诱发CS。 中性粒细胞 中性粒细胞通过趋化作用成为损伤、感染和炎症部位的首批应答者。在识别PAMPs或DAMPs，或响应炎症信号后，中性粒细胞通过募集和激活其他白细胞，并向骨髓发出信号以促进更多中性粒细胞的生成与成熟，从而启动免疫反应。中性粒细胞主要通过三种机制清除病原体：吞噬作用、中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）和脱颗粒。吞噬作用指中性粒细胞摄取、内化并降解病原体；NETosis是将病原体捕获于细胞外网状结构中的过程；脱颗粒则是从中性粒细胞颗粒中释放多种细胞因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-16、IL-18和巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等促炎因子。中性粒细胞不仅释放炎症介质，还调节其他免疫细胞（尤其是单核细胞/巨噬细胞）的功能。例如，中性粒细胞分泌的天青杀素可增强巨噬细胞的吞噬活性及TNF和IFN-γ等促炎细胞因子的释放。中性粒细胞还可释放CXCL10，通过CXCR3信号通路促进巨噬细胞增殖。此外，在炎症后期，中性粒细胞通过巨噬细胞介导的胞葬作用被清除。 中性粒细胞在炎症性疾病发病机制中至关重要。在病毒性心肌炎中，早期清除中性粒细胞可减少单核细胞向心肌的浸润。抑制NETs形成可显著减轻心肌炎小鼠的炎症并维持收缩功能。在正常生理状态下，肺部已有显著数量的中性粒细胞存在。在COVID-19初期，中性粒细胞被激活并迁移至肺部以对抗SARS-CoV-2病毒。然而，中性粒细胞过度活化与COVID-19患者严重CS的发生密切相关。多项临床研究证实，循环中性粒细胞水平升高与COVID-19患者氧合功能受损呈正相关。此外，易于发生NETosis的低密度中性粒细胞与COVID-19患者血管微血栓形成及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发展密切相关。 B细胞 B细胞的主要功能是产生抗体，同时也参与抗原递呈和T细胞活性的调节。在CAR-T细胞治疗背景下，B细胞抗体产生不足会导致病原体无法有效清除，使PAMPs反复触发炎症级联反应，最终引发CS。此外，B细胞针对病毒抗原产生的抗体可能与自身抗原发生交叉反应，从而诱发自身免疫反应。 肥大细胞 肥大细胞以参与过敏反应和寄生虫感染而闻名，也在炎症中发挥重要作用。研究表明，肥大细胞是心肌中TNF释放的主要来源；在柯萨奇病毒B3（CVB3）感染期间，心脏肥大细胞分泌大量促炎细胞因子，如TNF、IL-1β和IL-10。肥大细胞积聚与CCL2介导的Ly6C高表达巨噬细胞向心脏浸润增加相关，从而加重病毒性心肌炎的心功能障碍和纤维化。心脏成纤维细胞早期分泌的干细胞因子可刺激肥大细胞积聚并分泌促炎细胞因子，后者反过来激活成纤维细胞表达TGF-β、沉积胶原并产生更多细胞因子。肥大细胞通过加剧炎症和纤维化，共同促进病毒性心肌炎的发病。 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞通过合成多种毒性颗粒蛋白维持免疫稳态。受刺激后，嗜酸性粒细胞释放包括主要碱性蛋白、过氧化物酶、神经毒素和细胞因子在内的颗粒蛋白。嗜酸性粒细胞对寄生虫、细菌和病毒具有抗感染作用，但也参与心肌炎、哮喘和高嗜酸性粒细胞综合征等炎症性疾病的发病。在高嗜酸性粒细胞疾病中，嗜酸性粒细胞持续活化导致颗粒蛋白和化学介质释放，引起组织损伤。嗜酸性粒细胞的增殖、成熟和募集受IL-5、IL-4和IL-13等细胞因子调控。糖皮质激素传统上用于非特异性抑制嗜酸性粒细胞以治疗嗜酸性粒细胞相关疾病。近年来，多种新型生物制剂已获批临床使用，可特异性靶向嗜酸性粒细胞成熟相关因子，包括IL-5、IL-5受体或IL-4/IL-13。 细胞因子风暴所致的靶器官损伤 CS常导致多器官衰竭，包括心、肺、肾等器官功能障碍或损伤。尽管器官功能障碍被视为继发性损害而非根本病理机制，但其反映了CS的严重程度，也是直接致死原因。了解CS如何影响这些器官有助于早期识别并及时干预。 血管内皮 在CS中，血管系统主要表现为血管通透性增加和内皮功能障碍。这一现象主要由IL-1、IL-6和TNF等细胞因子过度释放驱动。这些细胞因子激活并损伤内皮细胞，导致血管通透性增高，进而引起组织水肿和液体积聚。此外，细胞因子过量产生可损害内皮功能，表现为内皮细胞收缩和血管舒张功能受损，从而导致低血压和组织灌注不足。细胞因子诱导的血管舒张可进一步降低血压，严重时可导致器官灌注不足甚至休克。此外，IL-6、IL-1β和TNF等细胞因子可激活凝血系统，促进血小板聚集和凝血因子活化，从而增加血栓形成风险。补体系统激活和NETs形成可进一步加剧血管损伤和血栓形成。补体激活可导致内皮损伤和血小板活化，而NETs则促进血小板聚集和凝血因子激活，推动血栓形成。 心脏 CRS所致的心脏损伤主要表现为暴发性心肌炎，伴快速血流动力学恶化和严重心律失常。细胞因子增加毛细血管通透性，导致液体渗入心肌组织。超声心动图、磁共振成像（MRI）和心内膜心肌活检（EMB）均显示显著心肌水肿。此外，细胞因子直接损害心肌收缩力，导致心源性休克，并因组织灌注不足引发多器官功能障碍综合征。例如，促炎细胞因子IL-1已被证实具有负性肌力作用，可直接降低心肌收缩力。使用阿那白滞素（anakinra）阻断IL-1受体可有效改善暴发性心肌炎（FM）患者的心肌收缩力和预后。此外，细胞因子可抑制线粒体功能，导致能量生成障碍，进而产生过量活性氧（ROS），引发心肌氧化应激和细胞死亡。受损细胞释放的自身抗原可进一步加剧炎症紊乱并刺激更多细胞因子释放。因此，心肌收缩功能因能量供应不足、组织水肿和细胞损伤而显著下降。 除收缩功能受损外，CS还会破坏心脏电传导协调性和收缩同步性，导致心律失常。房颤、心动过速、心动过缓和难治性室颤是CS患者常见的心律失常类型。在FM急性期，CS可通过三种主要机制诱发或加重心律失常：首先，细胞因子直接扰乱Ca²⁺稳态，TNF、IL-1β和IL-6等多种细胞因子通过改变兰尼碱受体和L型电压门控钙通道Cav1.2影响Ca²⁺处理。鉴于Ca²⁺在动作电位生成和兴奋-收缩耦联中的关键作用，Ca²⁺信号紊乱易促发心律失常；其次，细胞因子可直接损伤心肌细胞质膜，诱导膜裂解并削弱细胞间连接，导致电不稳定和传导障碍。在小鼠心肌炎模型中，CVB3被发现可降低心肌中连接蛋白表达并破坏缝隙连接功能；第三，炎症细胞浸润和组织水肿已被观察到。心内膜心肌活检的电-解剖电压标测显示，淋巴细胞显著浸润的局灶区域电位降低。心律失常是FM的常见临床表现，与不良预后相关。除FM外，多种炎症状态下的细胞因子级联反应也可导致心脏损伤。例如，CS与CAR-T治疗和COVID-19中的心脏损伤及心血管事件密切相关。CS的心血管表现包括心肌损伤、心肌炎、心律失常、缺血性心脏病和心力衰竭。 肺 多种炎症细胞因子可靶向肺部，导致肺泡萎陷、肺顺应性降低、肺血管阻力升高及气体交换障碍。肺损伤在CS中十分常见，可源于基础疾病（如FM和呼吸道感染），也可由治疗相关并发症（如CAR-T细胞治疗诱发的炎症和造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD））引起。此外，病原体可通过与肺泡上皮细胞受体相互作用诱发ARDS。肺实质中细胞因子的积聚受丰富的小血管网络影响。这些刺激炎症反应的细胞因子可导致肺组织结构和功能受损，引发缺氧、肺泡上皮细胞钠泵活性降低、细胞代谢紊乱，最终加重肺损伤。NF-κB的释放进一步放大炎症反应，最终导致ARDS和肺功能恶化。 IL-6是肺损伤发病机制中的关键因子。IL-6可诱导免疫细胞在肺部积聚，触发免疫细胞释放自由基和蛋白酶，损伤肺上皮和毛细血管内皮细胞。IL-6还可通过与炎症小体复合物协同作用促进肺泡细胞焦亡。此外，IL-6可减少纤连蛋白生成，削弱细胞间连接。随着肺泡和血管内皮细胞发生水肿和焦亡，呼吸膜通透性显著增加。IL-6还参与Th17细胞的分化与成熟，后者可产生IL-17和IL-22等细胞因子，进一步促进成纤维细胞、树突状细胞、巨噬细胞和内皮细胞等多种细胞产生炎症因子。 骨髓 在CS中，过量细胞因子释放广泛破坏骨髓功能。细胞因子可抑制骨髓造血，导致红细胞、白细胞和血小板等关键血细胞生成减少。这种破坏主要体现在两个方面：造血干细胞（HSC）功能障碍和骨髓微环境损伤。 炎症细胞因子（如TNF、IFN-γ和IL-6）损害HSC的自我更新和分化能力，加速HSC池老化和耗竭。TNF通过ERK-ETS1通路诱导IL-27Ra表达，促进炎症并进一步损害HSC功能。IFN-γ也对HSC自我更新产生负面影响。持续的炎症暴露导致进行性且不可逆的造血抑制，表现为贫血、白细胞减少和血小板减少。长期细胞因子暴露耗尽HSC池，导致骨髓衰竭和感染风险升高。 除直接影响HSC外，细胞因子驱动的炎症还破坏骨髓微环境，其中基质细胞在支持造血中起关键作用。越来越多证据表明，IL-1β是微环境炎症的核心介质，驱动造血老化并改变支持性生态位功能。值得注意的是，这些微环境损伤无法通过全身性再生干预逆转，凸显其不可逆性。这种炎症破坏也见于急性移植物抗宿主病（aGVHD）等病理状态，其中T细胞过度活化和细胞因子失调严重损害骨髓生态位，导致显著骨髓抑制。同样，在HLH中，TNF和IFN-γ驱动的活化巨噬细胞促进造血细胞吞噬，进一步导致骨髓衰竭。 肾脏 CS所致的肾损伤主要表现为急性肾功能障碍或损伤，进而发展为肾衰竭。患者可能出现氮质血症、少尿或无尿等症状。其发病机制可能涉及免疫细胞募集、微血栓形成及其他器官功能障碍。IL-6可促进Th17细胞分化成熟，后者分泌IL-17和TNF，共同减少血管内皮一氧化氮（NO）生成并增强血管收缩。IFN-γ对肾脏局部血管紧张素原生成的调控作用可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活，引起醛固酮增多、水钠重吸收增加，最终导致高血压。这一级联反应可损伤肾毛细血管内皮细胞并促进肾动脉粥样硬化形成。此外，受细胞因子趋化吸引的T细胞沉积于肾毛细血管，浸润毛细血管外膜及周围脂肪组织，并产生ROS，最终导致肾损伤和纤维化。严重高凝状态可引发弥散性血管内凝血（DIC），肾毛细血管网内微血栓形成可导致肾微纤维化、急性肾小管坏死和皮质功能障碍。在CS晚期，心功能不全所致心输出量下降可引起肾灌注不足。此外，肺损伤所致缺氧和肝功能不全所致肝肾综合征也可加重肾损伤。CS与肾损伤中的补体系统密切相关。CS相关的先天免疫失调主要聚焦于干扰素和补体功能障碍。肾小管上皮细胞、肾小球内皮细胞和间质细胞均可合成并分泌补体成分，并与肾脏局部免疫细胞及内皮细胞膜上的活化补体受体结合。补体功能障碍参与多种急性病变（如肾小球肾炎、急性肾损伤和急性移植物排斥）及慢性疾病（如糖尿病肾病、肾病综合征和慢性肾纤维化）。 肝脏和胃肠道 CS所致的肝损伤包括肝肿大、肝损伤，甚至致命性肝衰竭。患者可出现转氨酶升高、高胆红素血症、低白蛋白血症和胆汁淤积等症状。胃肠道损伤可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹水和结肠炎。IL-1、IL-6、TNF和IFN均参与肝损伤过程。IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合可刺激急性期蛋白（如血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白（CRP）和纤连蛋白）的产生。淀粉样蛋白沉积可导致肝淀粉样变性，进而引发肝衰竭，并影响肾和胃肠道功能，最终导致多器官衰竭。此外，急性期蛋白和纤连蛋白可激活补体系统并启动凝血级联反应，导致循环系统持续高凝状态。免疫细胞浸润、补体系统和促凝通路的相互作用促进微血栓形成。肝功能障碍破坏凝血与抗凝平衡，严重时可导致DIC。炎症小体激活可触发IL-1诱导IL-1β产生，导致肝细胞焦亡并激活肝脏内其他细胞因子。这种正反馈放大炎症损伤，其中炎症小体和IL-1在肝细胞损伤和肝衰竭中起重要作用。此外，肝脏富含NK细胞，其过度活化可通过IFN-γ依赖方式激活STAT1信号通路，抑制肝细胞增殖并阻碍肝脏再生。TNF在肝功能中具有双重作用：一方面通过NF-κB通路防止细胞死亡，另一方面通过ROS-JNK通路诱导肝细胞凋亡和坏死。 中枢神经系统 中枢神经系统（CNS）中的CS较为常见，与脓毒症相关性脑病、脑型疟疾和CNS感染等多种疾病的神经功能障碍相关。在接受CNS肿瘤细胞治疗和其他免疫治疗的患者中，CS可导致免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或肿瘤炎症相关神经毒性。脑脊液中细胞因子水平升高与不良预后相关。CNS受累的CS患者可出现脑水肿、认知障碍、构音障碍、头痛、幻觉、失语、偏瘫、颅神经功能障碍、癫痫发作和嗜睡等症状。脑部CS可导致血管渗漏、补体激活和凝血异常，增加卒中和脑组织缺血性坏死风险。IL-6和TNF水平升高引起的内皮损伤可增强血脑屏障通透性，促进血液中多种细胞因子进入脑实质。CNS内小胶质细胞和星形胶质细胞的激活可释放多种炎症因子，对神经元和胶质细胞产生有害影响，最终表现为神经系统症状。IFN-γ和TNF的存在可能进一步加剧这些效应并恶化神经症状。此外，病毒更易侵入并直接损伤脑组织。虽然CAR-T细胞通常不直接损伤脑组织，但B细胞成熟抗原（BCMA）相关的CAR-T治疗已被特异性地与帕金森样现象联系起来。ICANS的病因尚不明确。IL-1及其受体在脑内均有表达，基础状态下脑内IL-1表达水平较低，但在多种病理条件下，IL-1可加剧多系统炎症疾病相关的神经退行性变。具有CNS穿透能力的IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra，即阿那白滞素）对CNS CS具有保护作用。 不同疾病中细胞因子风暴（CS）的应对策略 细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）的病因复杂多样，包括基础疾病如暴发性心肌炎（Fulminant Myocarditis, FM）、病毒性肺炎、严重感染和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等。此外，CS也可作为某些治疗手段的并发症出现，例如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生的移植物抗宿主病（GVHD）。本研究团队在这些疾病背景下积累了宝贵的临床前数据与临床经验，为降低CS相关死亡率提供了重要支持。 暴发性心肌炎 心肌炎是一种累及心肌的炎症性疾病，可由多种因素引起，包括感染、免疫治疗毒性及自身免疫性疾病，其中病毒感染是最主要的病因。暴发性心肌炎（FM）是该病最严重的形式，其特征为病情迅速恶化，导致血流动力学不稳定、循环功能障碍，甚至危及生命的严重心律失常。尽管FM相对罕见，但其致死率和致残率极高，尤其在青壮年人群中尤为突出。在中国，每年报告的FM病例估计达3万至5万例。 由于FM前驱症状缺乏特异性且病情进展极其迅猛，过去对其认知多来源于尸检结果。近年来，随着诊疗水平提升及心内膜心肌活检（EMB）技术的发展，我们对FM有了更深入的认识。目前已有三方面证据明确表明CS在FM发病机制中的关键作用：第一，FM患者体内多种炎症标志物及细胞因子显著升高，包括IL-1、IL-10、可溶性抑瘤素2（sST2）、TNF、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2等；第二，大量促炎性免疫细胞浸润心肌，并伴随多器官功能障碍，如肝衰竭、肾衰竭和呼吸衰竭；第三，免疫调节治疗（如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白[IVIG]或细胞因子阻断疗法）已被证实对FM有效。我们此前对一个FM队列进行了122种炎症细胞因子的全面谱型分析，结果显示与匹配对照相比，FM样本中有39种细胞因子发生显著改变，进一步支持FM处于CS状态。此外，对EMB样本的分析显示，FM患者退变或坏死的心肌组织中存在大量免疫细胞浸润，包括T细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，同时伴有细胞因子释放。 在一项涵盖178种人类病毒基因组（包括SARS-CoV及已知可致心肌炎的病毒）的多重PCR检测中，FM标本中未检出任何病毒基因组。这一发现强调，在FM发病过程中，免疫反应本身而非病毒直接损伤心脏起主导作用。 FM中CS的发病机制 病毒感染被认为是FM的主要病因。在病毒性FM中，固有免疫发挥主导作用，其中Toll样受体（TLRs）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）及炎症小体在信号通路激活、免疫细胞募集和细胞因子分泌中具有关键地位。 在急性心肌炎早期，中性粒细胞迅速被招募至心肌，是最早响应的免疫细胞之一。Carai等人的研究进一步证实，在柯萨奇病毒B3（CVB3）诱导的小鼠急性心肌炎模型中，心脏存在显著的中性粒细胞浸润及NETs形成。在我们近期对FM的研究中，观察到中性粒细胞迁移至心脏后呈现出独特的发育轨迹：它们通过Cxcl2/Cxcl3-Cxcr2轴持续招募外周中性粒细胞，导致心肌内急性中性粒细胞聚集。此外，这些心脏特化的中性粒细胞还能招募并激活促炎性巨噬细胞，从而加剧心肌CS。抑制中性粒细胞的这种自调控招募机制可显著减轻小鼠FM症状。 使用抗Ly6G抗体早期清除中性粒细胞，可减少单核细胞向心脏的浸润，抑制促炎性巨噬细胞分化，并阻止趋化因子CXCL1和CXCL2（相当于人IL-8）的上调，最终改善心肌坏死程度。此外，通过基因敲除肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）以阻断NETs形成，亦可在CVB3感染小鼠中减轻心肌炎症和坏死。 巨噬细胞是FM中最主要的浸润细胞，在心肌炎症中兼具清道夫、杀菌效应器和调节细胞的功能。抑制心脏巨噬细胞的积聚或其对其他炎症细胞的招募已被证明有助于急性心肌炎的管理。CCR2缺陷小鼠因无法有效招募巨噬细胞，表现出促炎因子IL-1和IL-4产生减少，而保护性因子IFN-γ和IL-10水平升高，炎症消退后其心功能亦明显改善。巨噬细胞分泌的趋化因子IL-8（在小鼠中对应为MIP-2）对中性粒细胞和淋巴细胞具有强效趋化作用。心肌炎小鼠体内MIP-2水平升高，而敲除其受体可减轻心肌炎严重程度。 在病毒性心肌炎背景下，CD4⁺ T细胞可活化并分化为Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Tregs）四个亚群。其中，Th1和Th17细胞通过释放IL-17、IL-21、TNF和IFN-γ等细胞因子加重疾病进展；而Th2和Tregs则具有保护作用。多项研究表明，CD4⁺ Th细胞亚群比例与病毒性心肌炎的发展密切相关。此外，CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过特异性识别并清除病毒感染细胞，在抗病毒性心肌炎中发挥关键作用。 嗜酸性粒细胞性心肌炎（Eosinophilic Myocarditis, EM）是心肌炎的重要类型，以心肌嗜酸性粒细胞浸润为特征，常伴外周血嗜酸性粒细胞增多，但部分患者可无此表现，确诊需依赖EMB。EM通常表现为暴发性心肌炎，死亡率高。其病因尚未完全阐明，可能与感染、超敏反应、免疫紊乱及恶性肿瘤等相关。心肌损伤的终末效应细胞主要是嗜酸性粒细胞及其毒性颗粒，而其发病机制受T细胞调控。在小鼠模型中，同时敲除IL-17A和IFN-γ可导致Th2偏向的免疫状态，使其易患致死性嗜酸性粒细胞性心肌炎。 近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）相关性FM作为一种重要的ICI相关毒性日益受到关注。ICIs是一类靶向T细胞调控通路（如PD-1）的单克隆抗体，可增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，挽救患者生命。然而，这类药物引发的免疫失调也可能导致多器官炎症与功能障碍。FM是ICI治疗的严重不良反应之一。与病毒性心肌炎相比，ICI相关性心肌炎的发病机制尚不完全清楚，但现有研究表明T细胞介导的免疫反应在其发生发展中起核心作用。EMB分析显示，ICI心肌炎患者心脏存在明显的淋巴细胞浸润，支持T细胞免疫参与。人和动物研究均发现，在ICI相关性心肌炎患者心脏中，CD8⁺ T细胞浸润显著多于CD4⁺ T细胞。近期一项研究还发现，ICI心肌炎患者外周血中CD8⁺细胞毒性效应T细胞显著增加，这与PD-1缺陷小鼠心肌炎模型中外周血及心脏中效应性CD8⁺ T细胞的升高相一致。这些增殖性CD8⁺效应T细胞具有独特的转录特征，包括心肌趋向性趋化因子CCL5、CCL4和CCL4L2的上调。既往研究亦表明，在自身免疫性心肌炎小鼠心脏组织中，CCL3、CCL4、CCL5及其相应受体表达升高，提示这可能是T细胞浸润心肌的重要通路。 血管痉挛性心绞痛（Vasospastic Angina, VSA） 现已被视为心肌炎症的一种独特表现形式，其特征为静息状态下反复发作的心绞痛，可被短效硝酸酯类药物缓解，由冠状动脉痉挛所致。VSA的临床表现谱广泛，从无症状到心绞痛发作，甚至可进展为心肌梗死、心律失常和心脏骤停等严重心血管事件。尸检研究发现，VSA患者心肌中存在炎症细胞浸润，尤其是肥大细胞和嗜酸性粒细胞。近期研究进一步显示，VSA患者血浆及心肌组织中炎症细胞因子和趋化因子显著升高，提示存在心肌炎状态。与健康对照及急性心肌梗死患者相比，VSA患者体内IL-6、IL-12p70、IL-15、IL-13、IL-10、PD-L1、MIP-1α和MIP-1β水平均明显升高。 我们的观察发现，轻度心肌炎及FM可诱发冠状动脉痉挛，EMB显示心肌存在炎症细胞浸润，而冠状动脉造影则显示给予硝酸酯类药物后冠脉狭窄消失。此外，心肌炎相关VSA患者对糖皮质激素治疗反应良好，提示糖皮质激素及炎症失调在VSA发病中具有重要作用。 图4 暴发性心肌炎的诊断与治疗 发病机制：病原体、免疫检查点抑制剂类药物及过敏原可激活并募集免疫细胞至心肌，诱发细胞因子风暴。该细胞因子风暴损害心脏功能，导致心肌收缩障碍、心律失常，甚至多器官衰竭。患者临床症状缺乏特异性。诊断：暴发性心肌炎（FM）的诊断包括临床诊断、病理诊断和病因诊断。当患者具有典型病史及症状，并出现进行性加重的循环不稳定或致命性心律失常时，应立即启动FM诊断流程。以生命支持为基础的综合治疗方案：一旦确诊为FM，应立即启动全面、积极的医疗干预。该方案的核心理念是生命支持。当患者出现循环不稳定、呼吸衰竭或严重酸中毒时，应及时应用机械生命支持措施，包括主动脉内球囊反搏（IABP）、体外膜肺氧合（ECMO）、心脏起搏器、机械通气及连续性肾脏替代治疗（CRRT）等 暴发性心肌炎的救治与治疗策略 暴发性心肌炎（fulminant myocarditis, FM）具有高度致命性。然而，若患者能成功度过危重期，并在1个月内实现心脏功能完全恢复，通常预后良好。因此，如何有效应对由细胞因子风暴（cytokine storm, CS）主导的急性期，是FM治疗中最大的挑战。为此，我们开展了一项多中心研究，提出并建立了“以生命支持为基础的综合治疗方案”。该方案整合了以下三方面治疗：（i）机械生命支持，（ii）免疫调节治疗，以及（iii）抗病毒治疗。其核心治疗原则包括免疫调节、控制细胞因子风暴，并通过机械循环支持（mechanical circulatory support, MCS）装置（如主动脉内球囊反搏[IABP]和体外膜肺氧合[ECMO]）及其他生命支持设备（如呼吸机、血液透析机等）为受损的血流动力学提供支持（见图4）。 机械生命支持可辅助循环与呼吸功能，从而减轻心脏负荷。对FM患者及时应用IABP可有效提供循环支持，显著降低院内死亡率。通常，IABP可使收缩压升高20 mmHg以上，同时使心率下降20–30次/分钟。若IABP无法维持循环稳定，则推荐使用ECMO。ECMO可替代全身灌注，同时避免正性肌力药和血管活性药物可能带来的潜在心脏毒性。在COVID-19大流行期间，ECMO已成功挽救众多患者生命。然而，亦有报道指出ECMO本身可能诱发细胞因子风暴。目前尚不清楚该炎症反应是有害还是潜在有益，因此临床需警惕此并发症并给予必要干预。 除提供机械支持外，MCS还有助于减轻心肌炎症、恢复正常代谢功能、调控心室重构，这些对心脏结构与功能的恢复至关重要。机械通气在FM治疗中亦具重要作用，不仅能纠正低氧血症，还可处理成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS），进一步减轻心脏负荷。根据病情需要，还可辅以临时心脏起搏器或连续性肾脏替代治疗（CRRT）。机械生命支持通过减轻器官负荷，为FM患者争取宝贵的恢复时间，凸显了及时处理心源性休克以防止组织损伤、器官衰竭乃至死亡的重要性。 在免疫调节方面，建议早期足量使用糖皮质激素（通常为每日甲泼尼龙200–400 mg，持续数日）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG，每日20 g，持续3–5日）。糖皮质激素是强效的炎症调节剂，可通过抑制急性炎症反应中介质的产生及下游信号通路发挥抗炎作用。具体而言，糖皮质激素可阻断Toll样受体（TLR）信号通路下游的转录因子，并诱导表达TLR信号抑制因子的基因。此外，糖皮质激素可改变巨噬细胞的线粒体代谢，促进抗炎、抗病毒及抗菌代谢物衣康酸（itaconate）的生成。尽管早期担忧糖皮质激素可能促进病毒复制，但研究表明其在病毒性FM小鼠模型中可降低死亡率并减少组织病毒载量。在经心内膜活检（EMB）确诊为淋巴细胞性心肌炎的患者中，无论病毒状态如何，糖皮质激素均显示出潜在治疗获益。我们近期研究还发现，糖皮质激素可通过增加环氧二十碳三烯酸（EETs）促进干扰素-γ（IFN-γ）生成，从而发挥抗病毒作用。多项临床研究亦支持糖皮质激素在控制细胞因子风暴及促进心功能恢复方面的疗效。 在儿童人群中，IVIG最初用于急性心肌炎的治疗。其作用机制包括中和促炎细胞因子、调节免疫应答，并通过IVIG的Fc片段促进巨噬细胞向M2型极化。此外，IVIG可抑制树突状细胞（DC）的抗原提呈功能，并在FM大鼠模型中改善预后。高剂量IVIG已被证实可提高FM患者的左心室射血分数。一项多中心研究显示，在急性心肌炎患者中使用高剂量IVIG（1–2 g/kg，连续数日）可改善临床结局，包括降低炎症细胞因子水平、改善心脏收缩功能及降低死亡率。 相反，不建议在FM治疗中使用针对淋巴细胞的纯免疫抑制剂或细胞毒药物（如硫唑嘌呤、环孢素）。我们在FM小鼠模型中的研究显示，环孢素未能改善心肌炎小鼠的生存率。此外，“心肌炎治疗试验”亦证实，细胞毒药物未能提高FM患者的生存率。 “以生命支持为基础的综合治疗方案”的另一重要组成部分是抗病毒治疗。在我们的研究中，奥司他韦被用作抗病毒药物，无论患者病毒检测结果如何，均显著改善了FM患者的治疗结局。奥司他韦的疗效部分归因于其对甲型和乙型流感病毒的抗病毒活性，以及作为神经氨酸酶抑制剂的作用。多种病因所致的心肌炎可导致受损心肌组织释放神经氨酸酶，引起血浆N-乙酰神经氨酸水平升高，进而加重心肌损伤。奥司他韦可保护心脏及全身免受神经氨酸酶介导的酶解损伤，这解释了其在病毒阴性FM患者中的治疗效果。鉴于病毒感染被认为是众多诱因中引发FM的主要因素之一，一旦明确病原体，应考虑使用针对性抗病毒药物。 病毒性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 病毒性肺炎相关ARDS中细胞因子风暴的发病机制：ARDS是一种起病急骤、以肺部炎症和损伤为特征的严重临床综合征，导致氧合功能障碍。根据病因不同，ARDS可分为肺外源性和肺内源性两类。肺外源性ARDS通常由脓毒症或创伤等全身性疾病间接累及肺部所致，而肺内源性ARDS则由肺炎或误吸等直接肺损伤引起。ARDS常并发心源性休克，某些病毒性肺炎可触发强烈的免疫反应，加重ARDS病情。 冠状病毒病，尤其是COVID-19和SARS，以其诱发过度免疫反应的能力而著称。同样，曾引发大流行的流感病毒（如H1N1和H5N1亚型）也可引发类似反应。因此，有效调控此类免疫反应对于减轻病毒性肺炎所致ARDS的严重后果至关重要。冠状病毒分为α、β、γ、δ四类，其中COVID-19、MERS和SARS均属于β属。冠状病毒肺炎可导致不同程度的重症肺炎，甚至进展为ARDS。对COVID-19死亡患者的尸检报告证实存在过度活跃的免疫反应及细胞因子水平显著升高，提示其发生了类似于SARS和MERS中的细胞因子风暴。 细胞因子风暴是由病毒触发的免疫反应（见图5）。多种细胞因子的协同作用导致持续的自我强化与放大，最终引发机体对自身组织的攻击，造成显著的组织与细胞损伤，甚至发展为多器官功能障碍综合征。因此，在ARDS晚期阶段，病毒载量仅是影响疾病进展的多个关键因素之一，而细胞因子风暴所诱导的免疫激活会加剧全身器官损伤。及时干预以抑制细胞因子风暴，是防止疾病从轻中度向重度恶化的关键。 肺炎中细胞因子的过度产生可导致显著的病理改变（见表3）。在肺炎相关细胞因子风暴中，JAK信号通路在细胞内信号转导中起关键作用。不同细胞因子受体与特定JAK激酶相偶联，提示可通过靶向抑制特定JAK功能，同时保留其他JAK通路的正常活动。IL-2/IL-2R/JAK（JAK1和JAK3）/STAT5信号通路对NK细胞、CD8⁺ T淋巴细胞、CD4⁺ T淋巴细胞等免疫细胞的增殖与分化至关重要。IFN-γ在此过程中所起的作用，与急性移植物抗宿主病（aGVHD）及CAR-T细胞治疗相关细胞因子释放综合征（CRS）中观察到的类似。 细胞因子风暴是重症流感相关死亡的重要驱动因素。流感病毒感染以易致肺损伤相关死亡而闻名，尤其在大流行期间，死亡率可显著升高。尽管流感病毒感染的预后受病毒载量影响，但宿主对病毒的炎症反应与流感所致肺损伤的发生密切相关。 流感病毒首先通过内吞作用侵入上呼吸道上皮细胞。随着感染进展，可累及下呼吸道。病毒特异性靶向上皮细胞、内皮细胞及肺泡巨噬细胞，诱导初始细胞因子释放，以清除病毒。这一早期细胞因子反应旨在促进病毒清除，随后激活适应性免疫系统，引发二次细胞因子反应。这种被称为细胞因子风暴的过度免疫反应，在流感病毒感染（尤其在严重暴发期间）所致高死亡率中起关键作用。该免疫过度激活可造成显著的免疫病理损伤，导致严重并发症并恶化整体预后。在重症病例中，细胞因子风暴可诱发ARDS。流感病毒性肺炎中由细胞因子风暴引起的典型肺泡病变包括毛细血管血栓形成、局灶性坏死、肺泡壁充血、炎性细胞浸润、透明膜形成及肺水肿。这些改变共同体现了其对肺部造成的深刻免疫病理效应。 重症流行性肺炎还可导致小血管血栓形成、出血及弥漫性肺泡损伤，提示存在凝血功能障碍。已有证据表明，凝血病可通过诱导细胞因子风暴增强免疫反应，表现为肺内皮细胞激活、弥散性血管内凝血、血管渗漏及肺微栓塞。此外，严重的细胞因子风暴可导致多器官功能障碍综合征、全身性炎症，甚至死亡。 图5 病毒性肺炎相关的细胞因子风暴。病毒感染与侵入可触发局部免疫反应，受感染的巨噬细胞及免疫细胞活化后释放促炎细胞因子和白细胞介素，从而在重症病毒性肺炎中引发细胞因子释放综合征 表3 病毒性肺炎中的CS 图6 病毒性肺炎的治疗体系。抗病毒药物应尽早使用，而抗炎药物的最佳使用时机是在炎症反应最为显著时。此外，尚有若干策略用于疾病的监测与评估，包括生命体征、肾损伤、体外生命支持及影像学检查 细胞因子在介导免疫系统内细胞间通讯中至关重要，对于协调机体高效防御感染性病原体具有关键作用。病毒RNA可通过MAVS和NLR通路激活炎症小体，从而诱导IL-1β和IL-18的释放。在适应性免疫应答阶段，多种T细胞亚群及2型固有淋巴细胞被激活并受到调控。这些免疫反应共同促进病毒清除。然而，过度的免疫应答可导致促炎细胞因子大量产生，引发失控的细胞因子风暴（cytokine storm, CS）、全身性炎症、器官功能障碍，甚至致命后果。 在H1N1、H3N2和H7N9病毒感染者中，过量的IL-1β已被证实会加重病情并导致严重结局。靶向抗IL-1β抗体治疗在H1N1或H3N2感染的早期和晚期均显示出减轻肺部炎症、提高生存率的效果。在H7N9病毒感染模型中，NLRP3基因敲除（NLRP3⁻/⁻）和caspase-1基因敲除（caspase-1⁻/⁻）小鼠较野生型小鼠具有更高的存活率，这归因于其体内IL-1β水平较低；caspase-1缺失可减少H7N9感染期间促炎细胞向肺部的募集。此外，凋亡相关斑点样蛋白（ASC）敲除（ASC⁻/⁻）和IL-1R1基因敲除（IL-1R1⁻/⁻）小鼠在H7N9感染后亦表现出肺部炎症减轻和生存率提高。在流感病毒诱发的细胞因子风暴中，IL-1β和IL-18对TNF和IL-6的产生具有调控作用。H3N2感染可上调可溶性IL-6受体（sIL-6R）的表达，而流感病毒感染过程中IL-6的表达依赖于sIL-6R。流感病毒激活的γδ T细胞产生的IL-17可加剧病毒感染期间的炎症反应。2009年H1N1重症病例中，Th17细胞介导的高细胞因子血症被确认为早期宿主反应特征。在缺乏IL-17RA的小鼠感染流感病毒后，观察到中性粒细胞迁移减少、炎症轻微、肺实质结构得以保留，且发病率和死亡率显著降低。 病毒性肺炎相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中细胞因子风暴的预防与治疗：病毒性肺炎的治疗策略是综合性的（见图6）。糖皮质激素在SARS和MERS中的作用已得到广泛研究，主要用于抑制细胞因子风暴症状并改善ARDS。然而，Russel等人的综述指出，糖皮质激素治疗并未改善患者的90天死亡率。个体间免疫系统存在明显异质性，免疫细胞的基因表达亦存在显著差异，这些差异导致个体对免疫相关疾病的易感性大不相同。研究发现，不同人群（如中非、西欧和东亚人群）在感染SARS-CoV-2后，单核细胞和干扰素相关免疫细胞的早期反应存在差异。受环境、遗传及进化选择压力影响，这些人群产生了不同的免疫应答，可在一定程度上解释不同种族对SARS-CoV-2易感性的遗传与免疫学机制。此外，细胞因子风暴的性别易感性亦有报道，这种差异主要源于性激素对免疫系统的调节作用。睾酮和雌激素水平影响两种关键免疫信号通路——抗病毒I型干扰素（IFN-I）与促炎信号（如TNF）之间的平衡。单核细胞对睾酮的促炎反应增强，可部分解释重症男性患者更易发生细胞因子风暴的现象。 在合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘的COVID-19病毒性肺炎患者中，使用糖皮质激素获益更多。地塞米松具有广泛的免疫抑制作用，可通过抑制SARS-CoV-2诱导的外周血单个核细胞体外细胞因子表达，提高COVID-19患者的生存率。另一项针对住院患者的临床试验表明，地塞米松可降低接受有创机械通气或仅需吸氧的COVID-19患者的28天死亡率。总体而言，以地塞米松为基础的联合治疗在COVID-19中取得了更佳的疗效。IL-6水平和CD8⁺ T细胞计数可作为评估COVID-19患者风险及预测死亡率的可靠预后标志物。托珠单抗（tocilizumab）是一种重组人IL-6单克隆抗体，能有效抑制IL-6信号传导并调节炎症反应。作为IL-6受体阻断剂，托珠单抗在需要器官支持的重症COVID-19患者中显示出积极疗效。尽管有研究指出，在未使用机械通气的情况下，托珠单抗虽可降低进展至机械通气或死亡的复合终点发生率，但未能改善总体生存率；另有研究发现，托珠单抗联合全身性糖皮质激素可改善住院COVID-19患者的生存率及其他临床结局。 JAK2抑制剂fedratinib被提出可用于抑制Th17细胞因子。JAK2通过STAT3介导Th17细胞中IL-6和IL-23的信号传导；而JAK1和酪氨酸激酶2（TYK2）则通过STAT1和STAT2发挥作用，后者对抗病毒免疫功能至关重要。目前，fedratinib已获美国FDA批准用于依赖JAK2通路的骨髓增殖性肿瘤治疗。在2009年H1N1流感大流行期间，一项前瞻性队列研究探讨了恢复期血浆疗法在H1N1肺炎患者中的效果，结果显示治疗组的病毒载量、IL-6、IL-10和TNF等细胞因子水平显著下降，且未记录到血浆治疗相关不良事件。然而，在COVID-19患者中，高滴度恢复期血浆未能改善生存率。 全身炎症反应综合征（SIRS） SIRS中细胞因子风暴的发病机制与机制 自1991年以来，脓毒症通常被定义为机体对微生物感染所引发的全身性炎症反应，其诊断标准包括至少出现以下两项表现：呼吸急促、心动过速、发热或低体温、白细胞增多或减少、中性粒细胞减少。该定义强调了机体过度炎症反应在脓毒症发病中的核心作用。然而需注意的是，SIRS的临床表现可能无法准确反映危重患者脓毒症的复杂性。2016年发布的脓毒症3.0定义强调，脓毒症是由感染引发的宿主反应失调所致的危及生命的器官功能障碍。这一更新突出了感染后免疫失衡作为脓毒症主要驱动因素的重要性，可导致严重器官损伤乃至死亡。尽管传统上依赖SIRS临床表现进行诊断的方法已被摒弃，但细胞因子风暴和免疫失调在脓毒症发病机制中的核心地位依然不可动摇。 普遍认为，革兰氏阴性菌内毒素脂多糖（LPS）通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），激活以单核/巨噬细胞为主的免疫细胞，大量释放TNF。脓毒症的传统进展过程涉及一系列炎症介质级联反应，导致失控性炎症、免疫功能障碍、代谢亢进及多器官功能损害。该过程由TNF启动，通过其下游受体TNFR1激活炎症反应，并与IL-6等其他炎症因子协同作用，借助炎症介质的自动放大效应迅速放大级联反应，最终诱发SIRS。在炎症状态下，IL-6可上调内皮细胞上的C5a受体表达，增强其对C5a的敏感性，进而增加血管通透性。此外，IL-6已被证实可诱导心肌功能障碍。因此，IL-6的多重效应共同促成组织缺氧、低血压、心肌抑制、弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能障碍，这些均为SIRS和感染性休克的典型特征。IL-1和TNF大量释放所引发的细胞因子风暴，可通过上调一氧化氮合成、抑制心肌细胞收缩、促进免疫细胞黏附与活化、激活外源性凝血通路等机制，导致心肌抑制、血管扩张、组织损伤乃至死亡。 SIRS中细胞因子风暴的预防、抢救与治疗策略 识别SIRS高危人群对于有效预防和治疗至关重要。尤其对于老年人、营养不良者、患有基础疾病或免疫功能低下者，应迅速评估感染部位及潜在病原体。此外，对重症感染患者，建议及时进行细胞因子筛查。 感染控制主要包括病原微生物鉴定、抗感染治疗及感染源清除。当前快速检测技术包括肺炎链球菌尿抗原检测，以及G试验、GM试验等多种细菌检测平台。真菌检测方法涵盖抗原与核酸检测，以及实时荧光定量PCR（Real-time PCR）。二代测序技术的显著进步使其在临床广泛应用，可检测多种病原体并降低假阴性率，已成为病原诊断的重要工具。抗菌治疗应在诊断后1小时内启动，抗生素应在4小时内给予。建议在开始抗生素治疗前采集病原学标本。对于病因明确的SIRS患者，单用抗生素治疗可能效果有限，需结合局部感染灶处理等及时干预措施。 抑制细胞因子风暴是脓毒症预防与阻断的关键策略。对疑似脓毒症且出现细胞因子风暴征象的患者，应检测细胞因子水平以评估SIRS严重程度。现有研究表明，多种细胞因子参与脓毒症相关的细胞因子风暴。SIRS与代偿性抗炎反应综合征（CARS）涉及的主要因子包括TNF、IL-1、IL-6、IL-12、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、sCD74、高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）等促炎因子，以及IL-4、IL-10、IL-35、IL-37、TGF-β、IL-13等抗炎因子。证据表明，当促炎因子水平显著升高或炎症反应失衡时，应启动炎症管理。因此，对脓毒症高风险患者，建议定期监测细胞因子水平，以便及时识别疑似脓毒症个体。 调节性T细胞（Tregs）对维持免疫耐受至关重要，其机制包括抑制体内T细胞活化与增殖、产生IL-10和TGF-β等抗炎因子，以及通过激活TNFR2受体促进Treg细胞增殖。这些机制共同维持免疫稳态、清除病原体并防止免疫超载。目前针对TNF、IL-1及抗内毒素LPS抗体等炎症介质的特异性抗体研究显示，其通过抑制促炎细胞因子可缓解脓毒症。 当感染患者出现细胞因子水平显著升高或炎症失衡时，应及时干预以调节炎症，恢复体内稳定协调的炎症反应。早期使用糖皮质激素可有效抑制脓毒症患者炎症细胞因子的分泌与释放。然而，在缺乏可靠SIRS检测手段的情况下，准确判断糖皮质激素启动时机仍具挑战。此外，一种非甾体抗炎药乌司他丁（ulinastatin）可抑制溶酶体酶释放、抑制心肌抑制因子生成、清除氧自由基并抑制细胞因子释放。在细胞因子升高的初期，小剂量乌司他丁可能对细胞因子产生调节作用；而在细胞因子失调状态下，促炎细胞与抗炎细胞因子之间的平衡被破坏，导致器官功能受损。此时，大剂量乌司他丁可有效抑制脓毒症相关指标的进展。 图7 与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）相关的细胞因子释放综合征（CRS）的机制及临床表现 当细胞毒性T细胞或自然杀伤（NK）细胞识别靶细胞后，会将预先形成的含穿孔素的溶细胞囊泡极化至免疫突触，促进穿孔素释放，形成孔道并将细胞毒性蛋白递送入靶细胞内。在原发性HLH（pHLH）中，影响穿孔素介导细胞溶解功能的基因突变会损害溶细胞通路，导致细胞毒性T/NK细胞与靶细胞之间持续相互作用。这种延长的接触促使炎症细胞因子（如IFN-γ）大量产生，进而过度激活抗原呈递细胞（APCs），引发高细胞因子血症。在继发性HLH（sHLH）中，抗原呈递细胞可被来自恶性肿瘤或病毒的病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活，导致多器官功能障碍，包括血管内皮、中枢神经系统、脾脏、肝脏及骨髓的损伤 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH） HLH的发病机制 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种罕见且可能危及生命的高炎症反应综合征，其特征是细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞的失调性活化，引发一系列高细胞因子血症，并导致免疫介导的多器官系统损伤（图7）。根据病因不同，HLH可分为原发性和继发性两类。 原发性HLH通常具有家族史和/或遗传异常，主要在儿童期发病。原发性HLH（pHLH）与PRF1、UNC13D、Syntaxin-11、STXBP2和UNC18B等基因异常相关，而SH2D1A/SAP和BIRC4基因突变亦可导致pHLH。这些基因参与调控细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和NK细胞中穿孔素依赖性的颗粒酶胞吐、转运及装载过程。因此，原发性HLH的发病机制以NK细胞和细胞毒性淋巴细胞功能减弱或缺失所导致的过度免疫激活为特征。多种免疫细胞持续活化，不断分泌干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6、IL-12、IL-16和IL-18等细胞因子和趋化因子，从而引发严重的细胞因子风暴。穿孔素缺陷小鼠模型已证实，CD8⁺ T细胞分泌的IFN-γ升高在疾病发生中起关键作用。Syntaxin-11缺陷小鼠模型则表明，T细胞耗竭是决定HLH严重程度的重要因素。 近年来的研究进展表明，目前已发现约30个与HLH相关的基因，主要分为三类：家族性HLH（FHL）家族、免疫缺陷综合征类以及EB病毒（EBV）驱动型（见表4）。此外，HLH已不再被视为单纯的隐性遗传病，而是可表现为隐性或显性遗传模式。感染EBV的个体可能存在固有免疫缺陷，不仅易患HLH，还增加发生EBV相关淋巴瘤的风险。 传统上，年龄被用作区分原发性和继发性HLH的依据。然而，越来越多在青少年和成人中确诊的遗传性病例挑战了这一观点。目前国内外正积极开展关于基因突变与成人HLH之间关联的研究，但尚无明确理论解释原发性HLH为何可在成年期发病。部分学者认为，成人迟发型原发性HLH可能与突变位点的具体位置、突变类型以及是否存在诱发因素有关。例如，错义突变和剪接位点突变可能在较晚年龄表现，而复合杂合突变通常比纯合杂合突变发病更晚。此外，某些亚效等位基因通常处于静息状态，但在感染等外界刺激下可被激活，从而诱发疾病。 继发性或获得性HLH（sHLH）由感染、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、药物超敏反应或其他基础疾病等外部因素触发。其确切发病机制尚不明确，但可能涉及感染或自身免疫刺激引起的持续性Toll样受体（TLR）激活。EBV是最常与HLH相关的病原体。慢性活动性EBV感染（CAEBV）在东亚地区尤为常见。既往研究显示，CAEBV与HLA-A26（一种在东亚人群中常见的遗传标志物）显著相关。在中国一项涵盖31个地区的1445例HLH病例研究中，EBV被确认为44.01%病例的主要病因，成为HLH最常见的致病因素。EBV诱发的HLH在携带家族性HLH或原发性免疫缺陷相关基因突变（如X连锁淋巴增殖综合征1型和2型）的儿童和青少年中更为常见。在成人中，EBV相关HLH主要由免疫抑制导致病毒再激活所引起。既往认为CAEBV通过系统性炎症及EBV感染的T或NK细胞克隆性扩增诱导HLH等淋巴细胞细胞毒效应；然而，Wang等近期研究发现，在CAEBV患者中，EBV可感染造血系统中的多种细胞，包括淋系和髓系谱系细胞，甚至造血干细胞，提示CAEBV可能源于造血干细胞感染。我们先前的研究也表明，在未接受免疫抑制治疗的EBV阳性T/NK细胞增殖性疾病患者中，淋巴细胞细胞毒功能障碍与基因突变密切相关，且携带遗传缺陷的患者临床预后明显较差。 继发性HLH已被证实与异基因或自体造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD）相关。此类患者一旦确诊，死亡率显著升高，凸显了及时识别和控制过度炎症的重要性。有证据表明，铁蛋白水平与GVHD关联较弱，而更可能反映HLH的存在。移植后铁蛋白升高可能提示继发性HLH的发生，因此可作为鉴别sHLH/巨噬细胞活化综合征（MAS）的潜在生物标志物。建议对疑似HLH患者首先检测血清铁蛋白水平；在成人和儿童中，若血清铁蛋白<500 μg/L，可作为排除HLH的阴性指标。近期研究发现，在allo-HSCT后发生的继发性sHLH/MAS患者中，多种细胞因子和趋化因子水平显著升高，提示GVHD中的同种异体反应状态可能促进sHLH/MAS的发展。此外，接受CD22 CAR-T细胞治疗的患者CAR-T细胞相关HLH（CAR HLH）发生率较高，该病症可视为一种细胞因子释放综合征（CRS），符合HLH作为T细胞介导的炎症过程的病理生理机制，且与HLH相关的关键细胞因子高度一致。在CAR HLH患者中，IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-18、IL-18结合蛋白（IL-18bp）、IL-8、MIP-1α、CXCL9和CXCL10等HLH相关细胞因子和趋化因子水平均持续显著升高；相比之下，严重CAR-T相关CRS患者的细胞因子虽可达相似峰值，但呈一过性并迅速下降，提示更严重的CRS可能与CAR HLH相关。近期研究还构建了一种穿孔素缺陷纯合小鼠模型，发现抗原非依赖性的CAR-T细胞扩增与HLH样毒性相关；穿孔素缺陷CAR-T细胞的扩增同时伴随野生型T细胞的扩增，提示T细胞驱动的扩增可能引发继发性炎症反应。对于HSCT或CAR-T细胞治疗后sHLH/MAS的识别，铁蛋白等常规筛查指标易于获取。 HLH的识别、监测与治疗策略 HLH是一种可能危及生命的全身性高炎症综合征，早期识别和及时干预对预防器官衰竭、降低死亡率至关重要。根据欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）指南，当患者在适当临床背景下出现以下无法解释或显著异常的临床和实验室表现（尤其是多项同时存在）时，应高度怀疑HLH：持续发热、铁蛋白升高及其他炎症或组织损伤标志物（如C反应蛋白、乳酸脱氢酶）升高；血红蛋白、血小板或白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）不适当减少；肝功能异常（ALT、AST、胆红素升高）；凝血功能障碍（如纤维蛋白原降低、PT/INR或D-二聚体升高）；脾肿大；以及中枢神经系统受累。诊断评估应包括铁蛋白、纤维蛋白原、NK细胞活性、IL-2受体α（CD25）及其他炎症生物标志物检测。对于疑似HLH患者，应根据临床表现、年龄和实验室结果审慎考虑是否进行基因检测，因这些因素显著影响诊疗决策。 早期识别高危患者至关重要。目前已开发多种基于血清标志物和临床特征的评分系统及预测模型，用于评估HLH的严重程度和预后。李潇等确定总胆固醇≤3.11 mmol/L和尿素氮（BUN）≥7.14 mmol/L为HLH的两个关键不良预后因素。潘华等建立了用于识别疾病进展高风险儿童患者的预后评分系统，有助于判断是否需启动包括allo-HSCT在内的二线治疗。Zoref-Lorenz等研究表明，优化的HLH炎症（OHI）指数联合可溶性CD25（>3900 U/mL）和铁蛋白（>1000 ng/mL）升高，可有效预测血液系统恶性肿瘤相关HLH的不良结局。另有研究提示，诱导治疗后铁蛋白/血小板比值可可靠反映成人HLH患者的治疗反应。程等建立了基于治疗前白蛋白和胆红素水平的白蛋白-胆红素（ALBI）评分及分级系统，其中ALBI 3级是30天死亡率和总生存期的独立显著预测因子，提示更高死亡风险。张等提出一种早期预后模型，整合深部器官出血、初始诱导治疗反应及诱导后8周血清钙水平等因素，有助于识别该时间段内死亡风险升高的患者。崔婷婷等开发了一种列线图模型，整合年龄、EBV-DNA载量、BUN、sCD25和降钙素原（PCT）等指标，用于预测诱导治疗期间的高死亡风险。另一项基于机器学习的研究发现，低总胆固醇、高尿素氮和胆红素、以及凝血酶时间延长与早期死亡显著相关，尤其在儿童HLH患者中。 HLH的管理首先聚焦于控制过度炎症反应以遏制疾病进展，随后针对潜在免疫缺陷及原发病进行干预，以预防复发。HLH-94和HLH-2004方案是目前最常用的初始治疗方案。HLH-2004方案在诱导阶段加入环孢素A以增强免疫抑制，但早期临床研究未显示其在此阶段具有显著临床优势，因此多数中心仍沿用HLH-94方案。对于原发性HLH患者，allo-HSCT是唯一治愈手段；若患者暂不符合allo-HSCT条件，则需维持治疗以防复发。HLH-94方案推荐依托泊苷联合地塞米松进行维持治疗，并根据患者耐受性调整强度，以在控制疾病的同时尽量减少毒性。继发性HLH更为复杂，常需个体化治疗策略，可能偏离HLH-94/2004方案。例如，CAR-T细胞治疗相关免疫效应细胞噬血综合征首选糖皮质激素作为一线免疫抑制治疗，但长期使用可能损害CAR-T细胞功能。难治性或复发性HLH需及时启动挽救治疗，其方案可能不同于初始诱导方案；复发病例也可重复原方案治疗，但目前医学界对最佳挽救方案尚无共识。DEP方案（脂质体阿霉素、依托泊苷和甲泼尼龙联合，可加或不加门冬酰胺酶）在成人难治性HLH患者中显示出显著疗效。 近年来，多种靶向治疗药物相继涌现。Emapalumab于2018年获美国FDA批准，是目前唯一被批准用于儿童（包括新生儿）及成人难治性或复发性原发性HLH的药物。其他有前景的药物包括JAK1/2抑制剂芦可替尼、CD52单抗阿仑单抗、IL-6抑制剂、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、IL-18抑制剂及TNF抑制剂。此外，针对XLP1、FHL2和FHL3相关缺陷基因的基因治疗策略在临床前小鼠模型中已取得令人鼓舞的结果，为未来根治性治疗提供了潜在方向。 表4 与 HLH 相关的基因突变 与CAR-T疗法相关的细胞因子释放综合征（CRS） CAR-T疗法相关CRS的发病机制：CAR-T细胞相关的CRS是一种全身性综合征，其特征为免疫效应细胞的过度活化以及多种促炎细胞因子的大量释放。该综合征所呈现的细胞因子升高谱型与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）高度相似，其中白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-1（IL-1）发挥关键作用。CAR-T是一种新型的肿瘤免疫治疗方法，能够绕过宿主的免疫耐受机制，在主要组织相容性复合体（MHC）限制之外选择性靶向肿瘤细胞。此外，CAR-T还具有靶向性强、广谱杀伤肿瘤细胞以及疗效持久等显著优势，因此已在多种血液系统恶性肿瘤的临床治疗中取得良好效果。 然而，CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）已成为限制CAR-T细胞疗法在癌症治疗中更广泛应用的重要障碍。这两种并发症均以免疫系统过度激活、血清细胞因子及促炎分子水平升高为特征，且与CAR-T细胞的扩增密切相关。重度CRS和ICANS对患者健康构成严重威胁。 研究表明，髓系来源的巨噬细胞在CRS的发病机制中起核心作用。CRS相关毒性的病理生理机制可能主要围绕巨噬细胞展开，其特点包括：CAR-T细胞在肿瘤微环境中通过CD40L-CD40相互作用初始激活巨噬细胞；CRS期间释放关键细胞因子（如IL-6、IL-1和IFN-γ）；以及巨噬细胞内儿茶酚胺自我放大环路的参与。值得注意的是，IL-6及其下游效应分子在CRS临床症状的表现中至关重要。IL-6主要由活化的T细胞合成，在CRS背景下，血管内皮细胞及单核/巨噬细胞谱系亦可贡献IL-6的产生。升高的IL-6水平与血管通透性增加、补体激活、弥散性血管内凝血（DIC）及心肌功能障碍密切相关。 近期研究强调了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在CRS发病中的作用——该酶由M1型巨噬细胞表达，属于促炎因子。IL-1β已被证实可刺激iNOS的表达与合成。此外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在炎症网络中也扮演重要角色，主要来源于CAR-T细胞；其在神经元细胞中的高表达与神经毒性症状的发生相关。IFN刺激或与病原体共刺激可触发巨噬细胞活化，导致铁蛋白释放增加，进而引发重度CRS。研究指出，在CRS过程中，CAR-T细胞表面的CD40L与单核-巨噬细胞谱系上的CD40相互作用会加剧综合征的严重程度。巨噬细胞可通过激活肾上腺素能受体响应并分泌儿茶酚胺，从而在其内部促进IL-2、TNF、IFN-γ和MIP-1α等细胞因子的产生，这一现象被称为儿茶酚胺自分泌环路，可进一步加剧CRS相关的炎症损伤。 CAR-T疗法相关CRS的识别、监测与治疗策略：CRS严重程度与患者生存率密切相关。重度CRS显著增加致残率和死亡率，影响临床管理进程。目前CRS的分级标准通常依据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）制定的指南，将CRS严重程度分为1至4级，其中3级及以上定义为重度CRS。准确分级对于及时识别和管理CRS至关重要，有助于改善患者预后。然而，预测CRS风险、尤其是早期识别重度病例的能力，仍是优化治疗策略的关键需求。 多项研究致力于探索识别和监测高危CRS患者的方法，以便在严重症状出现前进行干预，从而减轻CRS严重程度并降低死亡率。这些预测模型通常整合输注前实验室指标和/或给药后血清细胞因子或其他免疫蛋白水平，包括但不限于中性粒细胞绝对计数、血红蛋白、C反应蛋白（CRP）、碱性磷酸酶（ALP）、脑钠肽（BNP）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、降钙素原（PCT）和铁蛋白。此外，细胞因子谱如IFN-γ、可溶性IL-2受体、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、TNFRp55、CX3CL1、颗粒酶B（GZMB）、血小板源性生长因子AA（PDGFAA）等也被广泛应用。另有研究利用输注后24–48小时内ST2、血管生成素-2（Ang-2）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）水平，以及血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）或细胞间黏附分子-1（sICAM-1）的可溶性形式的早期变化，用于早期识别重度CRS患者。 鉴于内皮细胞活化在CRS发病机制中的关键作用，内皮激活与应激指数（EASIX）评分——整合基线血肌酐、乳酸脱氢酶和血小板水平——及其改良公式已被用于重度CRS风险分层。需要指出的是，目前尚缺乏针对不同血液系统恶性肿瘤患者统一的CRS识别与监测标准体系。因此，对接受CAR-T细胞治疗的高危CRS患者进行严密监测和病情评估至关重要，重点关注多种血清生物标志物或细胞因子的变化。 已有多种策略被提出用于预防CRS，例如优化给药方案、构建毒性更低的嵌合抗原受体（CAR）结构、引入可逆性开关等，但这些方法尚需进一步研究方可应用于临床。目前主流干预手段仍以药物治疗为主。通过使用托珠单抗（一种IL-6受体拮抗剂）阻断IL-6受体，或通过单核细胞清除，可有效预防CRS。尽管最初对托珠单抗是否增加ICANS风险存在不确定性，但现有研究表明，接受多剂托珠单抗的患者发生低级别和高级别ICANS的风险均高于接受较少剂量者。相比之下，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）在动物模型中已显示出预防CRS及神经毒性的有效性。 早期给予托珠单抗及及时使用糖皮质激素对管理重度CRS（sCRS）至关重要。研究显示，在儿童B细胞急性淋巴细胞白血病患者接受CTL019治疗时，采用风险适应性预防性托珠单抗可有效防止4级CRS的发生，且不影响CTL019的抗肿瘤疗效与安全性。当前研究共识推荐采用阶梯式治疗策略：当患者出现sCRS症状时，初始治疗通常包括托珠单抗联合糖皮质激素。具体而言，托珠单抗以8mg/kg静脉输注（最大单次剂量800mg），1–2次给药，24小时内不超过3次，总剂量最多4次。同时，地塞米松以10mg静脉输注，每6小时一次，疗程1–3天；或采用甲泼尼龙1000mg静脉输注，每日一次，连续3天后逐渐减量。然而，糖皮质激素的最佳剂量与给药时机尚未明确。 若甲泼尼龙无效，部分医疗中心已尝试使用抗IL-6抗体司妥昔单抗（siltuximab）或IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗CRS。动物实验表明，阿那白滞素可在不损害CAR-T细胞疗效的前提下缓解CRS症状；临床报告亦提示其对糖皮质激素难治性CRS具有控制作用。其他针对糖皮质激素难治性重度CRS的治疗选择还包括JAK通路抑制剂、GM-CSF抑制剂、TNF阻断剂、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、血液滤过、血浆置换、机械通气及外科干预等。在多器官功能障碍情况下，持续性静脉-静脉血液滤过可有效清除多余液体和炎症介质，稳定内环境，促进受损器官恢复。上述疗法的有效性仍需更多大规模临床试验加以验证。 尽管当前CRS防治手段已取得进展，但为进一步提升策略的安全性与有效性，仍需开展深入研究与临床试验。 图8 CAR-T与移植物抗宿主病（GVHD）相关细胞因子释放综合征（CRS）的机制及临床表现 CAR-T：CAR-T细胞输注后迁移至肿瘤部位，通过识别靶抗原被激活，在局部增殖并分泌IL-6、IFN-γ、GM-CSF和TNF等细胞因子，同时释放可溶性炎症介质及儿茶酚胺。该活化过程进一步刺激肿瘤微环境中的多种组分，导致外周血中细胞因子水平升高，并促进CAR-T细胞群体的扩增。由此引发的细胞因子风暴可诱发全身性炎症反应，进而可能导致多器官功能障碍。GVHD：预处理阶段的化疗或放疗造成组织损伤，释放病原体相关分子模式（PAMPs，如脂多糖LPS）和损伤相关分子模式（DAMPs，如全身照射TBI所致），在起始阶段增强宿主抗原呈递细胞（APCs）的活化。在供体T细胞活化阶段，这些宿主APCs激活同种异体反应性的供体CD4⁺和CD8⁺ T细胞。在效应阶段，效应T细胞与促炎细胞因子共同攻击皮肤、胃肠道（GI）、肝脏、中枢神经系统（CNS）、肾脏及肺部的上皮细胞，诱导细胞凋亡与坏死性凋亡（necroptosis），从而引发急性移植物抗宿主病（aGVHD）的临床症状。 表5 CAR-T相关严重CRS的预测 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后急性移植物抗宿主病（aGVHD） 造血干细胞移植相关细胞因子释放综合征（CRS）的发病机制：aGVHD是allo-HSCT后一种重要的并发症，其特征为因供受者之间抗原差异所引发的过度炎症反应。该病是移植后非复发性死亡的主要原因，与较高的发病率和死亡率密切相关。aGVHD可累及多个器官系统，包括皮肤、肝脏、胃肠道、肺、肾脏、胸腺、淋巴结、骨髓及中枢神经系统，临床严重程度通常分为I–IV级，多在移植后数周至数月内发生。 该病的临床表现源于一系列复杂的病理生理事件：首先，预处理（如化疗或放疗）造成的组织损伤激活宿主抗原呈递细胞；随后，这些被激活的抗原呈递细胞刺激供者T细胞识别宿主抗原，并迁移至靶组织，诱导细胞凋亡。在初始阶段，预处理所产生的病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）被先天免疫受体（如Toll样受体，TLRs）识别，进而促发促炎细胞因子（如TNF、IL-1β和IL-6）的分泌，并进一步激活宿主抗原呈递细胞。在第二阶段，供者T细胞与活化的抗原呈递细胞相互作用，触发T细胞的活化与增殖。进入第三效应阶段后，活化的供者T细胞和单核细胞迁移至aGVHD的靶器官（如皮肤、肝脏、脾脏和肠道），并招募更多效应细胞（如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞），通过直接细胞毒作用或释放促炎细胞因子与趋化因子（如TNF、IL-1β、IL-2、IL-12、IL-17、IFN-γ、CCL2、CCL3、CCL4和CCL5）加剧组织损伤，从而加重aGVHD病情，甚至导致患者死亡。 此外，研究发现，aGVHD患者体内的T细胞主要依赖糖酵解作为其核心代谢通路，提示T细胞糖酵解失调可能是aGVHD发生的新机制之一。 造血干细胞移植相关CRS的识别、监测与治疗策略：重度aGVHD患者常对治疗反应不佳，移植后死亡率显著升高，凸显了早期识别和动态监测危险因素的重要性。国内外学者已开发出多种预测模型，整合血清生物标志物、细胞因子水平及合并症等因素。例如，国内研究提出以造血干细胞移植后第7天的血清白蛋白/前白蛋白比值（SA/PA比值<0.731）预测重度aGVHD的发生。国际研究中则应用了肠道菌群评分、HCT-CI评分、DeltaAlb≥0.9等评分系统评估III–IV级aGVHD的风险。此外，IL-2Rα、TNFR1、IL-6、ST2以及通过MAGIC算法鉴定的REG3α等生物标志物，在移植后最初两周内对重度乃至致死性GVHD具有良好的预测价值。内皮损伤标志物如血管紧张素II（Ang-II）在aGVHD患者中显著升高，并与重度aGVHD患者的较低生存率相关。 卷积神经网络模型、临床变量模型及细胞因子基因多态性模型亦在预测重度GVHD方面显示出良好效能。此外，炎症性CD4/CD8双阳性T细胞与Tim-3⁺CD8⁺ T细胞的比例有望用于高危患者的早期识别。尽管目前已有多种aGVHD预测方法（详见表7），但需注意这些研究针对的人群各异，未必具有普适性。因此，临床医生应针对不同人群进行个体化评估，并对高风险患者实施主动预防或及时干预措施（见表8）。 目前GVHD的标准预防方案通常包括钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素或他克莫司）联合抗代谢药物（如甲氨蝶呤或霉酚酸酯），有时辅以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。北京方案（联合ATG与粒细胞集落刺激因子）以及移植后环磷酰胺介导的T细胞清除策略，已被证实可有效降低aGVHD的发生率。在减低强度预处理及匹配无关供者allo-HSCT背景下，在标准方案基础上加用西罗莫司可降低GVHD发生率和非复发死亡率，从而改善总体生存率。阿巴西普（abatacept）是一种T细胞共刺激抑制剂，已获美国FDA批准用于GVHD预防，尤其在HLA相合或不相合的无关供者移植中，与钙调磷酸酶抑制剂及甲氨蝶呤联用时效果显著。维多珠单抗（vedolizumab）通过靶向α4β7整合素，可阻断T细胞向肠道相关淋巴组织迁移，从而有望预防急性胃肠道GVHD。 aGVHD的一线治疗通常采用糖皮质激素。对于激素难治性aGVHD（SR-aGVHD）患者，FDA已批准JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）作为有效治疗选择。其他治疗策略还包括阿仑单抗（alemtuzumab）、α1-抗胰蛋白酶、巴利昔单抗（basiliximab）、细胞治疗（如间充质干细胞和调节性T细胞）、达珠单抗（daclizumab）、体外光化学疗法、粪菌移植、其他JAK抑制剂、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、喷司他丁（pentostatin）、兔抗胸腺细胞球蛋白、西罗莫司及维多珠单抗等。针对低危aGVHD患者，目前正在探索伊他替尼（itacitinib）等替代药物的单药治疗；而对于高危患者，则尝试将新型药物与糖皮质激素联合使用，以发挥其抗炎和组织保护作用。 近期研究还识别出若干aGVHD的潜在治疗靶点。例如，在MHC不匹配的小鼠模型中，同时抑制促炎细胞因子IL-6受体（IL-6R）和TNF，可有效逆转糖皮质激素耐药状态，挽救致死性肠道GVHD，同时保留移植物抗肿瘤（GVT）效应。此外，泛素特异性蛋白酶11（USP11）的表达水平被发现与allo-HSCT患者aGVHD的发生密切相关，提示抑制USP11可能成为预防和治疗aGVHD的新策略。另有研究表明，在小鼠模型中，将糖皮质激素与糖酵解抑制剂联用可协同增强对T细胞功能的调控，在减轻aGVHD严重程度的同时维持GVT效应，为aGVHD的精准治疗提供了有前景的新路径。 表6 CAR-T相关性CRS的特征及管理 表7 严重aGVHD的预测 细胞因子风暴（CS）的治疗前景 鉴于细胞因子风暴（CS）在疾病病理过程中的重大影响，针对其快速诊断与靶向治疗策略的研究持续深入。目前，多种快速诊断工具正在开发中。例如，基于血清可溶性ST2（sST2）水平与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH，文中缩写FM应为HLH之误）进展密切相关这一发现，已开发出sST2检测试剂盒用于HLH的快速诊断。 此外，多种细胞因子抗体或类似物已被研发，旨在中和促炎细胞因子或抑制其下游信号级联反应。以白细胞介素-1（IL-1）为例，该家族包括IL-1α和IL-1β，是驱动破坏性炎症的关键促炎因子。阿那白滞素（anakinra）是一种重组IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），可特异性阻断IL-1α和IL-1β的活性。临床应用显示，阿那白滞素可迅速显著缓解发热症状，并降低与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及细胞因子释放综合征（CRS）相关的炎症细胞因子和生物标志物水平。该疗法在风湿性疾病相关CS患者中亦显示出良好疗效。 同样，IL-1β中和抗体卡那单抗（canakinumab）也表现出显著的抗炎作用。在柯萨奇病毒B3（CVB3）诱导的小鼠急性心肌炎模型中，接受IL-1β中和剂治疗的组别在心肌损伤和炎症方面均获得明显改善。 与IL-1Ra类似，IL-6受体（IL-6R）抗体托珠单抗（tocilizumab）已被证实对全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、重度类风湿关节炎、多中心型Castleman病以及CAR-T细胞治疗诱发的CRS具有显著疗效。 此外，干扰素-γ（IFN-γ）也是控制CS的潜在靶点。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准IFN-γ抗体emapalumab用于治疗复发/难治性HLH，该批准基于一项单臂、开放标签的II/III期临床试验的积极结果。在脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型中，IFN-γ中和抗体亦被证实可显著提高生存率。其他有前景的治疗靶点还包括IL-18和肿瘤坏死因子（TNF）的抗体或类似物。 除抗细胞因子疗法外，利用小分子化合物抑制细胞因子的产生及其信号传导亦被视为一种极具潜力的策略。例如，JAK抑制剂如巴瑞替尼（baricitinib）、托法替布（tofacitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和芦可替尼（ruxolitinib）已在临床中成功用于管理aGVHD、类风湿关节炎、sJIA和系统性红斑狼疮等疾病相关的CS。其中，芦可替尼在原发性和继发性HLH的小鼠模型中显示出改善疾病症状的潜力；巴瑞替尼则被证实可促进COVID-19感染患者的康复。尽管上述抗体类药物已获批用于特定疾病，但其在更广泛疾病谱中的疗效仍在持续探索中。 除药物研发外，多种新型CS调控策略亦取得令人鼓舞的进展，包括细胞因子纳米海绵、间充质干细胞治疗以及采用细胞因子吸附柱的血液净化技术，这些方法均有望实现更精准有效的细胞因子调控。 细胞因子纳米海绵 生物中和是一种颇具前景的策略，旨在通过治疗性制剂结合炎症介质或病原体，从而抑制其生物学活性。细胞纳米海绵是由细胞膜包被的纳米颗粒构成，作为“诱饵”用于生物中和。细胞因子纳米海绵通过呈现与靶细胞相同的抗原表位，模拟源细胞，有效结合并清除细胞因子，从而阻断炎症性疾病中的细胞因子级联反应。 巨噬细胞表面富含多种细胞因子结合受体，因此巨噬细胞膜包被的纳米颗粒已成为抗炎治疗研究的重点。研究表明，经脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞膜包裹纳米颗粒（LMNP）可有效减轻HLH中的细胞因子风暴。LMNP通过高效结合多种细胞因子，抑制CS并防止巨噬细胞过度活化，从而缓解HLH症状。该策略在小鼠模型及人类患者中均展现出治疗致死性HLH的良好前景。类似地，中性粒细胞膜包裹的纳米颗粒也被设计用于中和炎症细胞因子，进一步拓展了纳米海绵在CS调控中的应用潜力。 表8 CAR-T相关性 ICANS 的特征与管理 间充质干细胞 间充质干细胞（MSCs）是一类具有多向分化潜能的祖细胞，具备支持造血的能力，并可分化为多种中胚层来源的细胞类型。MSCs具有显著的免疫调节特性，能够调控树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和淋巴细胞等多种免疫细胞的炎症反应。具体而言，MSCs可改变CD4⁺ T细胞所处的炎症微环境，使其从以效应T细胞为主的状态转变为富含调节性T细胞（Treg）的免疫耐受状态。此外，MSCs还能抑制树突状细胞的成熟，促使其向更具耐受性的调节表型转化，并诱导巨噬细胞极化为具有抗炎作用的M2型表型。 鉴于其强大的免疫调节能力，间充质干细胞移植（MSCT）在治疗免疫性和炎症性疾病方面的应用已成为当前研究热点。2004年，首例使用MSCT成功治疗allo-HSCT后激素难治性重度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的儿科病例被报道。该病例的良好疗效引发了学界对MSCT在免疫紊乱疾病中应用的广泛关注。此后，两项大规模临床试验相继启动，旨在评估MSCT治疗aGVHD的疗效，并进一步拓展其在其他炎症性疾病中的潜在应用。 尽管有研究报道MSCT在重症COVID-19治疗中显示出一定效果，但不同临床试验的结果仍存在不一致性。截至目前，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验数据库已登记超过1000项关于MSC治疗的临床研究，涵盖肺部炎症、aGVHD、风湿性疾病及其他炎症相关疾病。此外，随着胚胎干细胞和诱导性多能干细胞（iPSC）等新型细胞产品的开发，MSC免疫调节功能的临床应用前景进一步拓宽。 细胞因子吸附柱血液净化疗法 血液净化疗法已被用于治疗与细胞因子相关的疾病，其中β₂微球蛋白吸附柱是针对各类病因所致高细胞因子血症的重要研究手段之一。动物实验表明，在脓毒症小鼠模型中，使用β₂微球蛋白吸附柱治疗后，IL-6和TNF水平显著下降。在人类脓毒症患者中也观察到类似结果：接受该吸附柱治疗的患者血浆中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF水平随时间呈下降趋势。 除β₂微球蛋白吸附柱外，多种新型吸附柱亦被开发用于靶向清除特定细胞因子和趋化因子。例如，固定化多粘菌素B纤维柱已被用于脓毒性休克患者的内毒素吸附治疗。最近，Sekiya等人在急性肺损伤（ALI）兔模型中开发了一种新型吸附柱（NOA-001），可同时清除细胞因子和活化的中性粒细胞。 在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和ALI的发病机制中，中性粒细胞通过多种机制促进炎症反应，包括释放毒性颗粒、形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、在组织中沉积血小板-中性粒细胞复合物，以及激活其他免疫细胞，最终加剧细胞因子风暴（CS）。因此，同步清除细胞因子与活化中性粒细胞可能有效阻断ARDS和ALI的进展。鉴于NOA-001在动物模型中已显示出改善肺功能的显著疗效，该技术有望成为未来治疗人类ARDS的潜在新策略。 图9 细胞因子风暴相关疾病的未来药物靶点及新型治疗策略(a) 抗炎治疗中的关键靶向、因子(b) 基于细胞因子吸附柱的血液净化、(c) 细胞因子纳米海绵、(d) 间充质干细胞（MSC）治疗是目前对抗细胞因子风暴最具前景的三种疗法 结论与展望 细胞因子风暴（CS）的主要特征包括由循环细胞因子引发的原发疾病及其并发症、急性全身性炎症反应，以及超出机体代偿能力的继发性器官功能障碍，最终导致不可逆损伤。预防CS的发生并提高患者生存率仍是当前面临的重大挑战。尽管随着对CS发病机制和靶向治疗的持续深入研究，其治疗手段已有所改善，但CS的整体死亡率仍然居高不下。为更有效地控制CS及其所致的器官损伤，应遵循以下三大原则：综合整合治疗、针对不同疾病状态的关键介质进行干预，以及选择更具选择性、脱靶效应更少的治疗策略。 综合整合治疗至关重要，因为CS的病理生理过程涉及从分子、细胞、器官到系统水平的多重紊乱。首先，可整合多种CS信号通路的阻断剂或调节剂。以噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）为例，其治疗即通过多途径靶向CS信号通路：初始阶段采用化疗控制过度激活的CS，清除活化的T细胞并抑制炎症细胞因子的产生；随后通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）重建存在缺陷的免疫系统。此外，干扰素-γ（IFN-γ）单抗（emapalumab）也已用于HLH治疗，而JAK抑制剂、CD20单抗等靶向疗法亦处于研究阶段。 其次，整合多种医疗干预手段，包括药物治疗、机械通气支持呼吸、主动脉内球囊反搏（IABP）或体外膜肺氧合（ECMO）支持循环、连续性肾脏替代治疗（CRRT）支持肾功能等。该策略适用于各类临床情境下的CS管理，如家族性噬血细胞综合征（FM）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、HLH、急性移植物抗宿主病（aGVHD）及CAR-T相关细胞因子释放综合征（CRS）。 第三，强调多学科协作。由于CS是一种全身性炎症状态，多个器官可能不同程度受累，多学科团队合作有助于早期识别病情变化并更好地保护器官功能。 识别特定疾病状态下的关键介质，可为诊断生物标志物的开发和靶向治疗提供依据。在多种CS场景中，TLR、JAK/STAT、NLRP3炎症小体及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等通路常被激活，大量释放炎症细胞因子。然而，不同疾病中主导的信号通路和核心炎症介质各不相同。若使用不恰当的靶向治疗，不仅疗效不佳，甚至可能带来有害后果。例如，在风湿性疾病和巨噬细胞活化综合征（MAS）中，TNF阻断治疗有效；但在HLH中，TNF阻断的效果尚不明确，甚至有报道提示抗TNF治疗可能间接诱发HLH或加重炎症反应。因此，精准识别关键介质至关重要。 发展更具选择性、脱靶效应更少的药物，有助于提升治疗安全性。以JAK抑制剂为例，第一代JAK抑制剂已被批准用于控制aGVHD和风湿性疾病的CS，并在ARDS治疗中显示出一定疗效。然而，由于选择性不足，这些抑制剂存在脱靶效应，可能增加严重及机会性感染风险，并导致贫血以及淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和血小板数量减少。因此，新一代高选择性JAK抑制剂正在研发中，其疗效与安全性有待进一步验证。 CS管理的未来在于多维度融合策略，即将组学技术、人工智能（AI）、靶向药物递送、基因编辑和生物材料等前沿科技，与高级生命支持系统及器官替代疗法相结合，从而实现更有效、精准和个体化的治疗，为CS患者带来新的希望。 为深入理解CS，组学技术的进步将提供前所未有的视角，揭示驱动CS的复杂分子网络。高通量组学技术（如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）能够识别参与炎症反应启动与放大的特异性细胞因子、信号通路及细胞过程。结合单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员现已能够绘制CS的单细胞图谱。这些技术所提供的精细分子图谱，有助于更清晰地解析免疫细胞亚群及其在炎症驱动中的作用，从而发现新的治疗靶点，实现更精准的干预。 在CS早期诊断方面，人工智能与深度机器学习模型展现出巨大潜力。通过分析电子健康记录、生物标志物及临床影像等海量数据，AI模型可在CS进展至危及生命阶段前识别其早期征象。此类预测模型可整合至预警系统，助力临床医生及时干预。此外，机器学习算法还可根据患者发生重症CS的风险进行分层，从而制定个体化治疗方案。 在CS治疗方面，除传统药物外，新型疗法亦提供新选择。生物材料的升级有望开发出具有广谱细胞因子吸附能力的新材料，可直接、快速“降温”CS。同时，靶向药物递送系统有望革新CS治疗模式。脂质体、纳米颗粒和微球等载体可被设计为将抗细胞因子药物精准递送至炎症组织或免疫细胞，确保局部高药物浓度，同时最大限度减少全身毒性。这些递送系统还可响应炎症微环境特有的刺激（如pH或温度变化）而激活，实现对风暴中关键细胞因子的精准打击。 此外，基于CRISPR-Cas9等技术的基因编辑领域为CS治疗带来巨大前景。例如，可通过基因改造增强间充质干细胞移植（MSCT）的抗炎特性——使其表达细胞因子抑制剂或抑制促炎通路，从而减轻CS严重程度。 对于重症CS患者，高级生命支持与器官替代治疗是维持生命的关键。在现有ECMO、机械通气和CRRT等技术基础上，新一代生命支持系统将致力于提升疗效并减少副作用。若能将这些系统与炎症生物标志物的实时监测相结合，将实现更个体化、动态响应的临床管理。对于合并终末期器官衰竭的重症CS患者，器官替代可能是挽救生命的关键。为解决人类供体器官短缺问题，异种器官移植（如猪心脏移植用于终末期心衰患者）和人工器官提供了新选择。器官芯片与生物3D打印技术的融合发展，最终有望实现功能性器官的体外构建，用于移植或作为供体器官到位前的临时支持。 尽管CS新疗法的研发令人振奋，但仍需警惕治疗本身诱发CS的风险。某些疗法，尤其是免疫调节治疗或CAR-T细胞治疗，可能在特定个体中意外触发过度CS。因此，在接受此类治疗的患者中密切监测CS早期征象，对预防损害、确保新型疗法安全应用至关重要。随着相关研究不断推进，我们有望在应对这一危及生命的炎症反应方面取得显著突破。 参考文献：Nie J, Zhou L, Tian W, et al. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):112. Published 2025 Apr 16. doi:10.1038/s41392-025-02178-y 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：SJB 审核：CSY

二十多年来，EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）一直考虑造血细胞移植（HCT）临床实践的变化及非移植治疗的发展，并根据HCT领域的临床和科学进展，不断更新关于移植适应症的建议，并于近日在《Bone Marrow Transplantation》发表了第九份关于 HCT 和CAR-T治疗血液病、实体瘤和免疫性疾病适应症的特别 EBMT 报告。 与以往版本一样，2025 年的建议基于临床试验、登记组数据以及 EBMT 理事会、科学委员会和相关工作组的专家意见，但并非基于正式的广泛或系统的文献综述。该建议旨在为移植适应症提供一般性指导，以供多学科团队为个体患者决策提供信息。 移植的分类、定义和因素 造血细胞移植（HCT） HCT 是指任何将任何供者类型和来源的造血干细胞（HSC）给予受者，意图全部或部分重建和替换造血系统的程序。用于 HCT 的 HSC 可来源于骨髓（BM）、外周血（PB）或脐带血（CB）。 供者类别和干细胞来源 供者类型分为自体、同基因和异基因，后者又分为亲缘或非亲缘。除了 HLA 相合亲缘（即同胞）供者（MSD）外，配型良好的非亲缘供者（MUD）定义为基于 HLA I 类（HLA-A, -B, -C）和 II 类（HLA-DRB1, -DQB1）高分辨率分型的 10/10 全相合无关供者（UD）。不全相合非亲缘供者（MMUD）是指在 HLA-A、-B、-C、-DR 或 -DQ 至少有一个抗原或等位基因不匹配的无关供者，单倍体相合供者是指一个单倍型不匹配的家庭供者。已经提出UD 选择的标准，但超出了这些建议的范围，并且纳入临床实践将取决于供者登记处和移植中心的努力，与将错配替代供者（MMAD）（包括单倍体相合供者）纳入实践的策略相平衡。 当前版本继续将 MMAD 的建议合并，将 CB、单倍体相合和 MMUD 归入一个单独的类别，与匹配良好的亲缘和 UD 分开。除了这种通用方法外，各种模式的相对价值将在下面相关适应症的部分中更详细地描述和讨论。 自上次更新以来，创新的细胞疗法和基因疗法已在多个适应症中开展活动，影响着临床决策。越来越多的先进治疗药物（ATMPs）可用，包括用于血液肿瘤和自身免疫性疾病（AID）的 CAR-T：基因疗法可用于罕见遗传性疾病，并且在血红蛋白病（hemoglobinopathies）的基因治疗方面取得了重大进展。目前的重点正在从这些治疗的开发中不断转移，并证明它们可以努力改善其有效性、减少副作用和扩大其适应症。虽然本指导原则主要不打算涵盖细胞疗法，但在适当的情况下会提及 CAR-T 细胞和基因疗法作为伴随 HCT的治疗选择。 移植适应症类型的分类 EBMT 适应症分为四类，以描述证据水平和针对不同类型移植和不同适应症的建议。 对于某些适应症，具体的单倍体相合分类在脚注（*）中详细说明。尽管本文根据成人和儿科（年龄分界也受 EBMT 注册定义影响）进行大致分类，但适应症应灵活解释，特别是在青少年和年轻成人年龄组，并且一些“儿科”和青少年及年轻成人适应症可能偶尔会扩展到更年长的成人年龄组。 成人移植适应症 更新的 2025 年成人 HCT 程序分类如表 1 所示。 急性髓系白血病（AML） 根据 EBMT 的最新活动调查，AML 占异基因 HCT（allo-HCT）移植的 40%。对 AML 患者进行 allo-HCT 的决策是由风险/获益比指导的，该比率考虑复发风险和程序的预测 NRM。遗传风险因素构成预测复发的当代基础，包括细胞遗传学、分子突变、对初始治疗的反应以及诱导后可测量残留病（MRD）状态。有多种风险评分可用于评估 allo-HCT 的疾病复发和死亡风险。NRM 的风险通常通过造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）来预测，该指数对患者的合并症进行评分，而疾病风险指数（DRI）则独立于合并症预测疾病复发风险。还应考虑供者和移植特征等其他因素，并且包含所有这些变量的基于数据挖掘的机器学习算法可能会改善第+100 天死亡率的预测。 总体而言，对于根据欧洲白血病网（ELN）基于疾病细胞遗传学和突变谱的风险分层以及肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）定义的高危AML 和大多数中危AML，推荐在第一次完全缓解（CR1）进行 allo-HCT。相反，对于低危AML，不推荐进行 allo-HCT，除非 MRD 清除不充分。具体而言，对于具有不良细胞遗传学的 AML 患者以及具有正常细胞遗传学但 NPM1 和 FLT3-ITD 均为野生型或均突变，或携带 ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSF2 或 TP53 突变的患者，推荐在 CR1 进行 allo-HCT。然而，对于核心结合因子（CBF）AML（与 t(8;21)、inv(16) 或 t(16;16) 相关）、NPM1 突变加上野生型 FLT3-ITD 以及具有正常核型的CEBPA突变CR1 AML 患者，不推荐进行 allo-HCT。对于 60 岁以上的患者，推荐对高危和中危 AML 且身体状况足够好并愿意接受强化诱导化疗的患者进行 allo-HCT。对于身体状况良好的原发难治 AML（经过两个疗程的强化诱导化疗后未能达到形态学 CR）患者，如果能迅速找到合适供者且预测的 TRM 可接受，allo-HCT 仍然是潜在的治愈手段。allo-HCT 对复发的 AML 患者也可能有效，特别是达到 CR2 的患者。而耐药性疾病患者应考虑参加临床试验。MSD 或 MUD 是 AML 患者的首选供者选择，但在错配非亲缘和单倍体相合移植中使用 PTCy（移植后环磷酰胺）作为 GVHD 预防措施取得令人鼓舞的结果，扩大了供者池，并可能改变 allo-HCT 的其他方面，包括预处理方案的强度以及移植后复发风险。尽管前瞻性数据并不一致，但通常认为减低强度预处理（RIC）方案可降低 NRM，而清髓性预处理（MAC）可降低复发风险，在 MRD 阳性患者中获益最大。 对于低危AML，低水平的 CBF 融合基因转录本可能在治疗后持续存在而不影响生存。然而，两个周期化疗后未能实现 CBF 融合转录本 3-log 减少与高复发风险相关，这些患者可能受益于 allo-HCT。类似地，如果年轻成人 NPM1 突变 AML 患者在两个周期化疗后仍保持 MRD 阳性，其复发率更高，似乎受益于 allo-HCT。虽然未广泛使用，但对于中危AML 患者和达到 CR2 且 MRD 阴性的 AML-M3（急性早幼粒细胞白血病）患者，也可考虑进行自体 HCT（auto-HCT）。 急性淋巴细胞白血病（ALL） 根据 EBMT 的最新活动调查，ALL 是 allo-HCT 的第二常见适应症，占 allo-HCT 移植的 16%。虽然 allo-HCT 是 Ph+ ALL 的标准治疗，但其在 Ph- ALL 中的作用也在前瞻性研究中得到评估，这些研究考虑了 MSD 的可及性，并且是在系统性 MRD 监测时代之前进行的。然而，来自非亲缘供者的 allo-HCT 结局不断改善，包括来自非去除 T 细胞单倍体相合供者的结局（作为缺乏 MSD 但符合移植条件的患者的替代方案）。另一方面，MRD 的评估如今被认为是 Ph- B-ALL 最重要的预后因素，大多数国际研究组将 allo-HCT 的适应症建立在常规 MRD 评估的基础上；通常指 60 岁以下的成年患者，而对于老年患者尚无共识。基于 MRD 的 allo-HCT 适应症需要在经验丰富的实验室采用标准化的 MRD 检测方法。总体而言，标准治疗 3 个疗程后 MRD > 0.01% 的患者有进行 allo-HCT 的指征。对于诊断时具有高危细胞遗传学的 ALL，即使 MRD 阴性，也应考虑进行 allo-HCT，至少在获得更多研究结果之前是如此。Ph- ALL 中的不良细胞遗传学包括但不限于：低亚二倍体、KMT2A（原 MLL）易位、t(8;14)、复杂核型（≥5 条染色体异常）。关于 auto-HCT，在供者 versus 无供者的研究和随后的荟萃分析中，未观察到有益效果。关于是否应为 MRD 阴性患者重新考虑 auto-HCT 的问题曾经讨论过，但并未常规考虑。 在使用伊马替尼和化疗治疗的 Ph+ ALL 中，allo-HCT 可改善总生存期（OS），并且在 CR1 中仍有指征。然而新出现的数据表明，对于使用第三代 TKI 联合新型单克隆抗体（mAbs）治疗并达到深度 MRD 阴性的患者，移植指征可能会受到限制。由于 MRD 反应不足以及 MRD 阴性患者预后也较差，allo-HCT 也适用于‘Ph样’ALL。最后，allo-HCT 适用于 CR2 或更晚的复发/难治性 ALL 患者，并且可能挽救一部分对新药有反应的耐药性疾病患者。 关于新药，近年来免疫疗法的引入彻底改变了复发/难治性 B-ALL 的治疗模式，包括首创的双特异性 T 细胞衔接器抗 CD19 单克隆抗体（mAb）贝林妥欧单抗（blinatumomab）和药物偶联的抗 CD22-卡奇霉素 mAb 奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）。此外，基于 ELIANA 研究，CD19 CAR-T 细胞疗法获批用于 25 岁以下患者；基于 ZUMA-3 试验和 FELIX试验机，获批用于成人 ALL。大多数在复发/难治性 ALL 中进行的 CAR-T 细胞试验都显示出极高的缓解率，无论细胞遗传学背景、既往治疗或年龄如何，>70% 的患者达到 CR。与成人 ALL 较高缓解率和较好结局相关的预后因素包括较低的疾病负荷（通过骨髓原始细胞计数评估）、清淋前较低的 LDH 和较高的血小板计数。此外重要的是，使用氟达拉滨和环磷酰胺的预处理优于单用环磷酰胺。由于从检测到复发到输注 CAR-T 细胞之间存在时间延迟，桥接治疗通常是必要的，尽管既往接受过贝林妥欧单抗治疗的患者结局可能较差，并且既往接受过 allo-HCT 的患者毒性可能更高。CAR-T 细胞治疗后 30-50% 的患者会发生复发（CD19 阴性复发高达 40%）。CAR-T 细胞治疗后用 allo-HCT 进行巩固的问题仍然悬而未决，数据存在争议。无论如何，CAR-T 细胞治疗后分子 MRD 阳性、B 细胞再生障碍消失且既往未接受过 HCT 的患者是 CAR-T 细胞输注后巩固性 allo-HCT 的候选者。 此外，建议在继续进行 allo-HCT 之前，对持续存在或复发的 MRD 患者更换疗法。贝林妥欧单抗是迄今为止唯一在 MRD Ph- B-ALL 患者中评估过的药物，可带来显著的 MRD 阴性（78%），带来生存获益，并可作为allo-HCT 的有效桥接。预处理方案的选择也会影响 allo-HCT 结局，在降低儿科 ALL 复发方面，12 Gy 全身照射（TBI）明显优于基于化疗的方案。在无法进行或不能耐受清髓性 TBI 的情况下，基于塞替派（thiotepa）和白消安（busulfan）的预处理可作为替代方案。 与 B-ALL 相比，T-ALL 的挽救方案有限，对于高危患者，应考虑在 CR1 进行 allo-HCT 巩固。与 B-ALL 类似，MRD 是复发的关键预测因子。其他高危特征包括早期 T 前体免疫表型和不良细胞遗传学。复杂细胞遗传学与不良预后相关，而 NOTCH1 和/或 FBXW7 突变与预后改善相关。 慢性髓性白血病（CML） 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍然是 CML 治疗的基石，在一线及后续治疗中均有指征。不推荐在 CML 一线治疗中使用 allo-HCT。然而，预防进展到进展期CML 是主要治疗目标，因为无论采用何种治疗方法，进展后的结局仍然很差。在这方面，对于仍处于慢性期 1（CP1）的 CML 患者，应根据以下建议进行 allo-HCT。 对于一线或二代 TKI 治疗失败的慢性期 CML 患者，使用 ≥三代 TKI 治疗与高无进展生存期（PFS）和 OS 相关。对于使用 ≥三代 TKI 治疗且 BCR::ABL1 > 1%（国际标准；IS）或 BCR::ABL1 > 0.1% 且持续分子学增加的患者，有指征进行 allo-HCT。携带高危特征的 CML 患者，例如主要通路附加染色体异常或 BCR::ABL 激酶结构域突变 T315I，必须密切监测，如果在 ≥三代 TKI 治疗下出现分子学增加，则有指征进行 allo-HCT。此外，对于那些对所有可用 TKI 不耐受（即持续性血细胞减少）的少数慢性期 CML 患者，也推荐进行 allo-HCT。对于具有高危特征且一线 TKI 失败的慢性期 CML 患者、接受过至少两种 TKI 治疗的患者或一线二代 TKI 失败后，应开始寻找供者。 De novo进展期 CML 患者应开始使用二代 TKI 治疗，或如果可用则使用≥三代 TKI；在这种情况下，对于一线 TKI 失败的de novo进展期 CML 患者，应考虑进行 allo-HCT。从慢性期 CML 进展到晚期 CML 应促使进行 allo-HCT。如果在慢性期 CML 阶段尚未开始，则应在观察到进展迹象时立即开始寻找供者。对于诊断为de novo或进展至急变期（BP）的患者，应开始 HLA 分型。这些患者可以接受 TKI 治疗±根据免疫表型调整的强化疗，并在慢性期 2（CP2）进行 allo-HCT，无需达到细胞遗传学缓解 [82]。 回顾性数据表明，在 PTCy 背景下，MMAD allo-HCT 是可行选择；因此，缺乏 MSD 或 MUD并非allo-HCT 的禁忌。在慢性期 CML 中，BM 和 PB 都是有效的移植物来源。对于进展期 CML，PB 仍然是首选的移植物来源。 骨髓增殖性肿瘤（MPNs） Allo-HCT 仍然是 MPN 患者唯一的治愈选择。然而，除非疾病转化为继发性骨髓纤维化（MF）或 MDS/白血病，否则真性红细胞增多症和原发性血小板增多症并非 allo-HCT 的适应症。最近，EBMT/ELN 关于 MF 进行 allo-HCT 的指南已经发布。此处，符合条件的原发性 MF 患者，如果具有国际动态预后评分系统（DIPSS）中危-2 或高危评分，或突变增强国际预后评分系统（MIPS570 或 MIPS570-plus）高危评分，或 MYSEC-PM 高危/中危-2 风险（针对继发性 MF），以及低危或中危骨髓纤维化移植评分系统（MTSS）评分的患者，应视为 allo-HCT 的候选者。理想情况下，对于脾肿大 > 5 cm（左肋缘下）的 allo-HCT 候选者，应在 allo-HCT 前接受针对脾脏的治疗，最好使用 JAK 抑制剂。关于年轻的中危-1 疾病（DIPSS）或中危疾病（MIPS570 或 MIPS570-plus）且 MTSS 评分低的患者，allo-HCT 可以作为可选项，需平衡患者偏好、供者类型、治疗选择和其他风险因素（包括多打击 TP53 突变）。在低危患者中进行 allo-HCT 的经验有限且仍有争议。最近的 EBMT 数据表明，移植前暴露于芦可替尼没有缺点，并且与对芦可替尼无反应或失去反应的患者相比，对芦可替尼有反应的患者移植后结局更好。其他 JAK 抑制剂（如 fedratinib 和 momelotinib）对 allo-HCT 结局的影响尚未确定。不推荐对 MPN 进行 auto-HCT。 骨髓增生异常综合征（MDS） Allo-HCT 仍然是较高危 MDS 患者唯一的治愈选择，但患者相关因素，尤其是年龄和合并症，常常影响 HCT 的可行性。EBMT 提出了一个针对 MDS 患者的移植特异性风险评分，该评分与 HCT-CI 一起，可用于判断 allo-HCT 的可行性并预测结局。此外，还需要考虑影响向 AML 转化风险和生存的疾病特征。 IPSS 和修订的 IPSS（IPSS-R）已用于对患者进行分层，并基于前瞻性研究建议对符合条件的较高危患者进行移植。较高危包括根据 IPSS-R 的“高危”和“极高危”，以及根据 IPSS 的“中危-2”和“高危”。值得注意的是，部分较低危病例也纳入了这些前瞻性研究，但仅占少数。移植在低危 MDS（包括严重输血依赖的患者）中的获益尚未通过前瞻性试验证实（与较高危患者不同）。最近，一项大型国际研究利用 IPSS-M 对患者进行分层并确定移植的潜在获益。该研究证实，符合条件的“中危-高”、“高危”和“极高危”患者获益于立即移植，而其他较低危类别则没有（但可能获益于延迟移植），这与先前的 EBMT 和其他国际建议保持一致。值得注意的是，一些较低危患者在进展或出现特定高危特征（输血难治、骨髓纤维化、获得不良预后体细胞突变）时可能获得移植指征。前瞻性研究尚未证明移植前需要进行移植前治疗。最近的一项 EBMT 研究表明，通过移植前治疗降低 IPSS-R 分期并不能转化为改善的结局。然而，对于因后勤问题无法立即进行移植的患者，通常使用去甲基化药物（单独或联合使用）来预防疾病进展。随时间推移保持稳定的骨髓原始细胞持续存在并非移植的禁忌。 慢性粒-单核细胞白血病（CMML） Allo-HCT 是 CMML 唯一潜在的治愈性治疗选择，但仅适用于少数患者。历史上，高复发率（30-50%）和 NRM（>20%）仍然是 allo-HCT 失败的主要原因，因此需要谨慎选择者。EBMT 最近生成了当代指南，重点关注 CMML 的 allo-HCT 决策。2022年ICC 和 WHO 分类修订取消了 CMML-0 分类，同时保留了 CMML-1（外周血原始细胞 <5%，骨髓原始细胞 <10%）和 CMML-2（外周血原始细胞 5-19%，骨髓原始细胞 10-19%），并将持续性绝对（≥0.5 × 10^9/L）和相对（≥10%）外周血单核细胞增多症的阈值降低。有两种变异型，“增生异常型”和“增殖型”，取决于循环白细胞计数（分别≤13 × 10^9/L 和 >13 × 10^9/L）。对于患者风险分层，推荐使用 CMML 特异性预后评分系统（CPSS），最好是包含分子信息的系统，如 CPSS-分子（CPSS-Mol）。关于 CPSS-Mol 高危患者，有合适供者的符合条件的患者应直接进行 allo-HCT。对于中危-2 CPSS-Mol，具有≥1个额外风险因素（例如髓外疾病、脾肿大、高白细胞血症）的患者也应进行一项移植。低危和中危-1 CPSS-Mol 患者应进行动态密切监测，但不常规进行 allo-HCT。对于有 allo-HCT 指征的患者，首选一项 allo-HCT，而非进行移植前治疗，除非供者可用性延迟或存在具有快速动力学特征的侵袭性疾病。通常来说，如果需要移植前治疗，首选基于去甲基化药物的方案，但该适应症的可用数据仍然有限。 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 随着布鲁顿氏 TKI（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼）、BCL2 抑制剂维奈克拉和磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂等信号通路抑制剂的广泛可及，已显著改变了 CLL 所有治疗线的治疗策略和 HCT 适应症。这些药物经常单独或联合使用，基于疾病风险分层、许可和每个国家的报销状况。值得注意的是，在 III 期 FLAIR（ISRCTN01844152）试验中，伊布替尼和维奈克拉的联合治疗与联合化学免疫治疗相比，改善了未经治疗的 CLL 患者的 PFS 和 OS，持续时间由 MRD 反应指导。符合条件的复发/难治性 CLL 患者，若已用尽主要药物治疗选择（包括共价和/或非共价布鲁顿氏 TKI 以及基于维奈克拉的方案的序贯治疗），可考虑细胞疗法，包括 allo-HCT 或 CAR-T 细胞，或临床试验。这类真正的“双重难治患者”在不进行干预的情况下估计生存期为 4-6 个月。细胞和分子疗法并非相互排斥，可以协同使用以发挥其全部潜力。患有 CLL 并伴有并发 MDS 的患者以及那些发生克隆相关的 CLL 侵袭性转化的患者，无论其 CLL 的治疗阶段如何，都应考虑进行 allo-HCT。auto-HCT 通常不推荐用于 CLL。然而，对于组织学转化与 CLL 克隆无关的患者，其仍可视为临床选项。 淋巴瘤 自 2015 年 12 月起，向 EBMT 登记处报告的淋巴瘤患者区分为处于“真正”的 CR1（通过标准一线治疗直接达到的首次 CR），或处于“首次”CR（在原发性诱导失败后通过一次或多次挽救尝试达到），可清楚地分离具有不同预后的患者。因此，对于表1中淋巴瘤的建议，如果提到 CR1 则指的是“真正”的 CR1，而先前难治后达到的 CR1则归为 CR > 1，并且在某些淋巴瘤类型中，CR1 的移植适应症比这些建议的先前版本更为严格。在大多数类型的淋巴瘤中，回顾性分析显示 MSD、MUD 和使用 PTCy 的单倍体相合供者移植的结局相当（因为在这种情况下脐带血和其他替代供者的使用相当罕见，这些声明未涵盖）。因此，现在在当前的淋巴瘤分类中具有一致性。虽然一般建议和支持数据在下面的文本中讨论，但表 1 也概述了特定移植适应症以及相应疾病状态的证据强度。 大 B 细胞淋巴瘤（LBCL） LBCL（大B细胞淋巴瘤）在本指导原则中定义为任何在临床行为上与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相似的实体，在治疗选择方面具有相似性，包括高级别B细胞淋巴瘤（NOS，未另行分类）、双打击和三打击淋巴瘤，以及外周纵隔大B细胞淋巴瘤。 CD19 CAR-T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在两项III期临床试验中显示出相较于标准治疗（包括挽救性免疫化疗后序贯自体造血干细胞移植，auto-HCT）在PFS方面的优势，患者为一线治疗12个月内出现原发难治或早期复发的患者。对于axi-cel，在5年随访中显示出显著的OS获益。对于在细胞治疗前通过挽救治疗达到CR的患者，一项回顾性分析发现，与接受CAR-T细胞治疗相比，接受auto-HCT巩固治疗的患者PFS更好。但应注意的是，该分析未纳入任何在二线接受CAR-T细胞治疗的患者，且超过一半的患者接受tisagenlecleucel治疗，该药物可能相较于axi-cel疗效较弱。尽管如此，对于早期化疗敏感的复发患者，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植仍是有效的临床选择。对于原发难治性或早期复发且未接受化疗敏感性检测或化疗耐药的患者，axi-cel或liso-cel治疗是当前的标准治疗。 对于晚期复发的患者，auto-HCT仍能带来较好的预后，且截至目前，尚无临床试验挑战这一标准。对于在大剂量化疗/auto-HCT治疗后复发的患者，CAR-T细胞治疗仍可带来良好的反应。若二线细胞治疗失败，alloHCT仍是适合患者的临床选择。 对于双打击淋巴瘤患者，将auto-HCT作为一线治疗的一部分的获益尚不明确，不推荐作为常规实践。对于通过中期PET-CT评估为高危（即缓解不佳）的患者，可考虑在CR1期使用auto-HCT作为巩固治疗，但该方法的优越性仍需通过对比研究加以确认。 对于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者，在一线治疗达到首次缓解后auto-HCT仍是适合患者的标准治疗方式，已有多个随机试验支持该策略，且该方案即使在身体状况良好的老年患者中也具有可行性。对于复发或难治性PCNSL患者，auto-HCT也是有前景的治疗选择。此外，越来越多的证据表明，CAR-T细胞治疗在这一领域可能带来与其他复发/难治性LBCL相似的疗效，且缓解持续时间可接受，因此可作为二线治疗的临床选择。 滤泡性淋巴瘤（FL） 大多数晚期 FL 患者在诱导和维持治疗后可从较长的 PFS 中获益，在首次缓解时不应提供任何细胞治疗。既往未经治疗的伴有高级别转化的 FL 患者应视为DLBCL，如果既往接受过化学免疫治疗，则 Auto-HCT 是转化型 FL 患者的临床选择。应考虑对第2次或以上缓解的未转化 FL 患者和 POD24 患者进行auto-HCT。FL 治疗策略正在变更。在欧洲，双特异性抗体有条件批准用于三线治疗，也有两种 CAR-T 细胞产品获批用于FL，用于4线治疗的 axi-cel和3线治疗的tisa-cel。Liso-cel 在 FL 中也显示出良好的结果。CAR-T 细胞在可用的国家可以按照 EMA 说明书使用。如果 CAR-T 不可用，建议将 Allo-HCT 用于 auto-HCT 后复发。 华氏巨球蛋白血症（淋巴浆细胞淋巴瘤伴IgM丙种球蛋白病；WM） CD20 单克隆抗体、化学免疫疗法、嘌呤类似物、蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂和bcl2 抑制剂使WM 患者取得了深刻而持久的疗效，因此不应将 auto-HCT 视为一线临床选择。根据既往治疗类型、缓解持续时间、年龄、体能状态和合并症，在后续疾病复发时应考虑将 Auto-HCT 作为临床选择。对于多次复发的年轻患者、未达到持久缓解的患者或对免疫化疗、基于蛋白酶体抑制剂的治疗和/或BTK抑制剂 和 bcl-2 抑制剂难治的患者，可考虑使用Allo-HCT。 套细胞淋巴瘤 (MCL) 检验BTK抑制剂作为一线治疗一部分的研究质疑一线 auto-HCT 巩固治疗 MCL 的获益。在二线治疗中，auto-HCT是对挽救性化学免疫治疗有反应的 HCT 初治患者的选择。 现有证据未表明 allo-HCT 在 CR1 MCL 中的获益。在挽救治疗背景下，allo-HCT是无法获得 CAR-T 或 CAR-T 失败患者的选择之一。 在临床试验之外，CAR-T不应用作 MCL 的一线治疗。CAR-T 治疗 MCL 的标签适应症为至少两种既往治疗（包括BTK抑制剂）失败的患者。随着BTK抑制剂走向一线治疗，CAR-T已成为原发性BTK抑制剂失败患者二线治疗的临床选择。 T 细胞淋巴瘤 (TCL) 外周 TCL(PTCL) 通常预后不良。对于适合移植的原发性难治性 PTCL 患者或复发患者，Allo-HCT是唯一的治愈选择。虽然 allo-HCT 不是主要 PTCL 亚型一线巩固治疗的指征（滤泡性辅助性 T 细胞淋巴瘤 (TFH-L)、外周 TCL(PTCL)非特指型 或间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)），但在 CR1 自体 HCT 是一种推荐策略。在肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL) 中，CR1也推荐使用auto-HCT。在肝脾TCL(HSTL)、单形性亲上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤 (MEITL)、结外 NK/TCL(ENKTL) 和成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 中，强烈建议在一线治疗中使用allo-HCT。虽然在 CR 和 PR 接受移植的患者显示出优越的生存期，但疾病稳定或进展的患者应考虑进行allo-HCT，因为其他治疗通常不会导致长期缓解。 早期原发性皮肤 TCL(CTCL) 疗效极佳，一般不推荐HCT。然而，EORTC/ISCL晚期（IIB至IV）患者采用常规治疗的预后不佳。Allo-HCT为这些患者提供了临床有意义和持续的移植物抗淋巴瘤效应。 在晚期 CTCL 患者中进行的一项前瞻性匹配对照研究表明，allo-HCT治疗患者的 PFS 优于常规治疗。因此，对于所有低危 CTCL IIB-IV 期、一线治疗后难治或复发、大细胞转化、淋巴结或内脏受累的患者，一旦达到CR、非常好的部分缓解 (VGPR) 或疾病稳定伴微小残留病，建议进行allo-HCT。由于复发率高，一般不推荐autoHCT。 霍奇金淋巴瘤（HL） 靶向药物如维布妥昔单抗（BV）和免疫检查点抑制剂（CPI）显著改变了自体造血干细胞移植（auto-HCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HCT）在复发/难治性cHL患者中的疗效。与以往推荐一致，auto-HCT仍是对标准化疗敏感的复发性HL患者的标准治疗手段，而allo-HCT则适用于自体移植失败后的患者。 BV与CPI联合挽救治疗策略可提高auto-HCT前的代谢完全缓解率（mCR），从而可能改善移植疗效并增加接受大剂量化疗的潜在候选者数量。对于高复发风险患者，auto-HCT后的巩固治疗也改善了其长期预后。在缺乏前瞻性随机临床试验的情况下，allo-HCT通常被视为对BV和CPI均失败患者的治疗选择。CAR-T细胞疗法已在前瞻性临床试验中进行测试，但目前有限的数据并未显示出其明显优于其他治疗方式。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）仅占所有HL患者的5%，造血干细胞移植仅用于高复发风险的患者。 多发性骨髓瘤（MM） 过去十年中，新型药物如抗CD38单克隆抗体以及靶向BCMA和GPRC5D等抗原的双特异性抗体的是MM领域的重大进展。这些药物被纳入诱导方案，可能最终会取代大剂量美法仑和一线auto-HCT在年轻、身体状况良好患者中的核心地位。然而，目前auto-HCT仍是年轻MM患者的标准治疗手段。 年龄应结合整体健康状况和体能状态综合考虑。不应在预处理方案中使用全身放疗（TBI），因其毒性增加而无明显获益；在预处理中加入硼替佐米或来那度胺也未能改善患者预后[178]。历史研究表明，双次或“串联”自体移植优于单次移植，但在接受现代四药诱导治疗的患者中，第二次移植的获益尚不明确。免疫调节剂和硼替佐米用于高危骨髓瘤患者。 两项随机试验将晚期复发患者分配至第二次挽救性auto-HCT或单纯化疗组。Cook等人报告，在未进行移植后维持治疗的情况下，挽救性auto-HCT组的中位无进展生存期更长（19个月 vs 11个月）。在GMMG III期ReLApsE试验中，移植后的事后landmark分析显示，HCT组具有OS优势（风险比[HR] 0.56；95% CI 0.32–0.99）。总体而言，对于首次auto-HCT后无进展生存期超过24个月的患者，其缓解持续时间更长。 allo-HCT具有治愈潜力，但伴随较高的NRM，通常仅在经验丰富中心用于筛选后的高危患者。auto-HCT后序贯减低强度allo-HCT（“auto-allo”）方案在部分高危患者中显示出生存获益，但在不同临床试验中结果不一致。近期，采用PTCy方案的allo-HCT在MM中显示出可行性，但复发仍是主要挑战。总体而言，过去十年中，EBMT中心MM患者接受allo-HCT的数量逐渐减少，2023年报告约200例。 CAR-T在复发/难治性MM中显示出良好前景。Idecabtagene vicleucel是首个获FDA批准的细胞基因疗法，适用于接受四线及以上治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗）后复发/难治性MM成人患者。第二种抗BCMA CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel适用于接受至少一种治疗（包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）后出现疾病进展并对来那度胺耐药的患者。在晚期患者中，27个月PFS和OS率分别为54.9%和70.4%。目前有多项试验正在评估BCMA CAR-T在早期MM中的疗效和耐受性，但物流和成本问题限制了其广泛应用。 AL型淀粉样变性 对于无严重心力衰竭的系统性免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性患者，auto-HCT可能带来获益。梅奥诊所心脏生物标志物的AL型淀粉样变性预后分期系统可用于患者筛选。在一项包括晚期心脏淀粉样变性患者的前瞻性随机试验中，auto-HCT的获益未被证实。然而，许多近期研究表明，经适当风险评估后，早期死亡率显著降低，血液学反应良好，长期生存率较高。细胞遗传学异常如t(11;14)也可指导治疗。基于近期双特异性抗体在该病中的疗效报告，可能会减少auto-HCT的使用。 获得性重度再生障碍性贫血（SAA） HLA相合同胞供者allo-HCT是成人SAA患者的标准治疗手段，但其疗效随年龄增长而下降，40岁以上患者死亡率显著上升，50岁以上则被认为不可接受。因此，除年龄外，移植前必须仔细评估合并症，以评估一线移植的死亡和并发症风险，尤其是在35–50岁的“临界年龄”群体中。为降低慢性GVHD风险，所有患者应接受体内淋巴细胞清除治疗，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或alemtuzumab，并优先选择骨髓作为干细胞来源。 预处理方案的选择也取决于年龄：30岁以下患者应接受大剂量环磷酰胺（200 mg/kg），而30–40岁患者则推荐采用含氟达拉滨（120 mg/m²）和低剂量环磷酰胺（120 mg/kg）的方案。对于MSD移植，无需使用放疗。 对于年龄较轻（可达70岁）且身体状况良好的患者，若初始非移植治疗（即免疫抑制治疗，IST）失败（难治或复发），MSD allo-HCT仍是首选治疗方案。当前IST的标准方案为三联疗法：ATG（优选马源ATG）、环孢素和艾曲泊帕。IST失败也包括向髓系肿瘤（如MDS或AML）进展/转化，即所谓的“克隆演化”；但若仅为体细胞突变而无明确MDS或AML证据，不足以作为allo-HCT的指征。 对于18岁以下的年轻患者，若无MSD，可考虑将MUD（无关供者）allo-HCT作为一线选择，因其疗效优于历史对照，但需在确诊后两个月内完成移植。此类情况也推荐使用含Alemtuzumab的预处理方案。若预计寻找合适MUD并完成移植的时间过长，则应首选三联IST作为一线治疗，与成人相同。 此外，MUD allo-HCT适用于年轻及成年患者，在一线IST（三联疗法）失败后（通常于3–6个月评估疗效）进行。受者年龄也是MUD移植的重要考量因素，需结合合并症、其他患者及移植特征（如CMV状态、干细胞来源、是否使用ATG、确诊至移植间隔、HLA匹配程度）综合评估，以筛选最可能获益的患者。由于三联IST已显著提高IST反应率，allo-HCT现已成为所有IST失败患者的首选治疗方案。此时，受者年龄、HLA不匹配程度及确诊至移植的时间（1年内）均会影响移植结局。 对于老年患者（>60–70岁），仍推荐非移植治疗；对于初次三联IST有反应者（如再次IST或再次使用艾曲泊帕），也可考虑非移植策略，其他选择包括艾曲泊帕（若首次未使用）、雄激素、再次IST等。此类情况下的预处理方案通常为氟达拉滨+环磷酰胺（120 mg/m² 和 120 mg/kg）联合ATG或alemtuzumab进行淋巴细胞清除。与MSD移植相同，骨髓仍是MUD移植的首选干细胞来源，尤其是在使用ATG的方案中；而在alemtuzumab方案中，即使使用外周血干细胞，也可获得良好疗效。目前亦有研究探索PTCy作为MUD allo-HCT中GVHD预防的替代方案。 对于IST失败的SAA患者，也可考虑替代供者移植（如MMUD、半相合供者或脐带血），尤其在20岁以下、无MSD或MUD的年轻患者中，已有极佳疗效报道。登记组研究显示，MMUD allo-HCT治疗SAA的疗效虽不及MUD，但仍可接受；近期数据表明，随着PTCy作为GVHD预防策略的引入，生存差异可能缩小甚至被逆转。PTCy的应用显著改变了该领域，即使在老年患者中也显示出良好前景。 SAA的haplo-HCT应遵循所谓的“DeZern”方案：氟达拉滨+环磷酰胺+ATG+低剂量TBI，随后使用PTCy+CNI+MMF。尽管研究规模较小，但该方案疗效优异，已成为难治/复发患者的临床选择。目前亦有研究探索将haplo-HCT作为SAA的初始治疗，但尚不推荐其作为SAA患者的常规一线治疗。同样，是否可将该预处理方案（即使TBI剂量仅为400 cGy）推广至其他供者类型，仍需进一步研究。 脐带血移植也是难治/复发SAA患者的选择。尽管小型研究结果令人鼓舞，但该策略仍属实验性，应通过特定试验或方案实施（已有SAAWP推荐方案），并应在SAA专科中心指导下进行。 先天性SAA及骨髓衰竭（BMF）综合征（如Fanconi贫血、先天性角化不良及其他端粒疾病）不仅见于儿童，也可见于成人，常表现为非典型临床特征。所有考虑移植的SAA患者均应接受全面的诊断评估，包括分子遗传学检测，以明确或排除先天性BMF综合征，因为这将显著影响供者选择及预处理方案（详见相关章节）。此外，即使在可能的（或已确诊的）遗传性BMF中，也应进一步检测克隆演变，因为多种因素（如疾病外显率、合并突变及体细胞突变，包括可能的体细胞“自救”）可能影响疾病表型，进而影响allo-HCT的指征及具体移植策略，包括供者选择。 阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 抗补体疗法药物依库珠单抗的问世改变了PNH的自然病史，对于能够获得该药的经典型 PNH 患者（伴溶血 ± 血栓形成），目前已普遍不再推荐allo-HCT。近年来，更多补体抑制剂相继研发，旨在进一步提高血液学获益和/或患者便利性（如长效制剂和口服制剂），使得对补体抑制剂反应不佳的患者也更少考虑 allo-HCT。 PNH 临床表现多样，潜在移植适应证需依据个体临床特征而定：重度双系或三系血细胞减少，由严重骨髓衰竭所致（即所谓 AA/PNH 综合征），采用与上述 SAA 相同的标准（年龄、疾病严重程度、非 MSD 供者时需经一疗程免疫抑制治疗无效）；PNH 进展/转化为髓系肿瘤（MDS 或 AML）。 鉴于 allo-HCT 治疗 PNH 的疗效已明显改善，在抗补体治疗不可及的情况下，allo-HCT 仍是可选方案。 由于 PNH 临床表现多形，建议由 PNH 专科中心会诊。 有关上述适应症的详细信息以及 AA 患者的具体治疗方案和挑战，总结在英国血液学会的最新 AA 管理指南。 实体瘤 目前 EBMT 登记系统已录入 >70000 例次 HCT，涉及 >50000 名患者，其中 >40000 例为成人实体瘤。近 5 年成人实体瘤 HCT 超过 7500 例。然而，除生殖细胞肿瘤、经高度筛选的乳腺癌、肉瘤及髓母细胞瘤患者外，HCT 对大多数实体瘤通常不推荐或仍处于探索阶段。近期前瞻性研究证据有限，2025 年新推荐与既往相比几无变动。 尽管免疫监视及免疫应答在若干实体瘤中展现鼓舞前景，allo-HCT 的推荐仍需更多前瞻性试验，目前并非肿瘤内科优先事项。 CAR-T（常联合辅助药物）及其他适应性免疫效应细胞疗法正在积极开展临床研发，Ⅰ/Ⅱ 期研究数据显示其在多种实体瘤中具潜在价值。 高危复发或转移性乳腺癌中的 auto-HCT 作用已通过多项随机试验及个体患者数据荟萃分析评估。如前所述，总体结论为：多数研究显示 auto-HCT 可提高PFS，但OS无显著获益；然而对于具有特定生物学特征和/或腋窝淋巴结广泛受累（辅助场景）或高度化疗敏感（晚期场景）的经选择患者，auto-HCT 仍可考虑。 生殖细胞肿瘤方面，auto-HCT 是对铂类化疗耐药或二次及以上复发患者的标准治疗；对高危患者可作为二线方案，一般不作一线推荐，原发纵隔非精原细胞瘤型生殖细胞瘤或为例外。此外，auto-HCT 也可作为经选择 Ewing 肉瘤、软组织肉瘤及髓母细胞瘤患者的潜在治疗选项。 auto-HCT 本身可迅速诱导显著肿瘤退缩，对化疗敏感的经选择实体瘤仍具治疗价值，值得与有效靶向药物（包括免疫治疗）联合进一步研究。在等待更多前瞻性试验结果期间，EBMT 登记组仍是监测实体瘤患者接受 auto-HCT、allo-HCT 及细胞治疗的适应证、结局与临床风险因素的重要平台。 自身免疫性疾病 (AD) auto-HCT以及较少应用的allo-HCT在经过充分权衡风险与获益后，已成为多种对现有最佳治疗耐药的AD的有前景疗法。全球范围内，AD 移植病例最多者为多发性硬化（MS），其次为系统性硬化症（SSc），二者目前构成该领域 auto-HCT 的两大标准适应证。 auto-HCT 的证据不断更新，主要集中于 MS 与 SSc，并已被视为标准治疗。此外，现有数据亦支持对严格筛选的以下患者实施移植：克罗恩病、系统性红斑狼疮（SLE）、视神经脊髓炎、慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病、重症肌无力、僵人综合征、系统性血管炎（ANCA 阳性、大动脉炎、白塞病）以及难治性乳糜泻。总体而言，现有资料支持将 auto-HCT 视为一种高效、一次性的强化治疗手段，用于重度、难治性 AD。 过去十年间，随着中心在优选患者方面经验日臻成熟，以及预处理和支持治疗方案、资质认证及国家社会经济因素的不断进步，auto-HCT 的疗效已获显著提升。卫生经济学研究亦证实，部分 AD 采用 auto-HCT 具有成本效益。 尽管 allo-HCT 的长期生存率已随时间改善，其应用仍主要集中在年轻患者。最新 EBMT 登记组数据显示，该策略有望为难治性 AD 提供长期疾病控制，值得在年轻人群中进一步探索。 EBMT 及其他专业学会已发布针对各类 AD 的 auto-HCT 与 allo-HCT 多学科指南与推荐，为临床医生、科研人员、患者及照护者提供支持。近期，EBMT 还更新了 COVID-19 大流行期间 AD 患者 HCT 最佳实践建议。 近年来，CAR-T 细胞疗法已成功用于治疗难治性自身抗体驱动的 AD。初步证据来自小型先导研究或个案报道：在 SLE、SSc及特发性炎性肌病（IIM）中应用自体 CD19 CAR-T；随后，BCMA-CD19 复合 CAR-T 治疗 SLE 的首项Ⅰ/Ⅱ期试验取得阳性结果。在难治性类风湿关节炎中也观察到良好疗效。与此同时，CD19 CAR-T 用于神经系统适应证的首次经验已发表，包括难治性重症肌无力、MS及僵人综合征。更近的研究显示，BCMA CAR-T 治疗视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的Ⅰ期试验，以及自体 RNA CAR-T 治疗重症肌无力的Ⅰ期试验均报告阳性结果，且安全性可接受。 尽管 CAR-T 疗法独具潜力且前景广阔，仍需更多研究以明确其在 AD 治疗格局中的定位。 EBMT 已发布 AD 领域 CAR-T 应用推荐，强烈建议组建多学科团队，以确保患者选择得当，并严密监测 CAR-T 的疗效与毒性。 成人遗传性疾病 虽然allo-HCT治疗遗传性疾病主要是在儿童期进行，但患有遗传性疾病的成年患者也越来越多地考虑进行HCT，包括血红蛋白病、先天性骨髓衰竭（BMF）综合征以及先天性代谢错误（IEM）和免疫缺陷（IEI）的患者。鉴于这些病例的复杂性，建议寻求专科中心的专家指导。其适应症与遗传性儿科疾病相同（下文将介绍），且成人患者的表现可能有所不同，包括发病年龄、病程和预后。在某些情况下，由于医疗卫生服务资源和其他非临床因素的限制，患者在儿童期无法进行HCT，因此有必要在成年期考虑进行HCT。 与儿科患者一样，输血依赖性地中海贫血（TDT）和镰状细胞病（SCD）之间存在差异。对于TDT，过去几年在14岁以上患者中积累的经验有限，成功率虽有所提高，但仍未超过80%。然而，由于已有明确证据表明，临床状况和铁毒性（的终生控制是移植结局的主要决定因素，TDT临床护理和管理的改进使得移植成为超过上述年龄阈值患者的一个合理选择。 对于SCD，EBMT血红蛋白病登记组的数据最近表明，年龄不再是导致不良预后的因素，成人的成功率与儿童一样超过90%。 针对血红蛋白病进行移植的建议（此前已针对儿童提出）必须在经验高度丰富的中心进行，这对成年患者的要求甚至更为严格。 儿童和青少年的移植适应症 儿童和青少年的Allo-HCT占全部Allo-HCT活动的20%以上，尤其用于先天性和非恶性疾病，其中许多是罕见病。儿科患者的移植并发症因儿童发育中的脆弱性而变得更加复杂，包括与发育相关的器官功能障碍，如不孕不育、激素发育延迟、生长迟缓，以及在患有染色体断裂综合征的先天性疾病中具有高恶性肿瘤风险。 高分辨率HLA配型用于UD、预处理方案、针对感染性和非感染性并发症的支持治疗，以及单倍体相合移植（尤其是在非恶性疾病中，如原发性免疫缺陷病[PID]）的改进，已逐步降低了死亡率。这些进展鼓励了Allo-HCT的使用，特别是针对非恶性适应症，在疾病进展的更早阶段、患者体能状态更好时进行，而不是作为“最后的治愈机会”。 对于没有最佳匹配供者的患者，GVHD仍然是主要限制因素。新兴的Allo-HCT策略旨在改善MMAD患者的预后。2025年更新的儿童和青少年HCT程序分类见表2。 急性髓系白血病（AML） 儿童AML是一种罕见且异质性的疾病，通过强化疗，治愈率和生存率不断提高，特别是对于具有良好预后标志物的患者。因此，不建议对低危患者将allo-HCT作为一线治疗，但对于处于CR1且患有高危或极高危疾病、并拥有匹配良好供者的患者，移植仍然是标准治疗。 替代供者（特别是单倍体相合家庭成员）也在治疗高危和极高危儿童AML以及CR1期之后的患者中扮演着越来越重要的角色。复发后达到CR2的儿童也是allo-HCT的候选者（接受来自最佳可用供者）。 目前有两项随机研究正在进行中，以评估儿童AML的预处理方案：一项比较BuCyMel（白消安+环磷酰胺+美法仑）与TreoFluTT（曲奥舒凡+氟达拉滨+塞替派）（AML-AIEOP BFM 2020），另一项比较BuCyMel与BuFluClo（白消安+氟达拉滨+氯法拉滨）（SCRIPT）。通常不推荐auto-HCT。 急性淋巴细胞白血病（ALL） 来自MSD和MUD的Allo-HCT是治疗CR1期以及CR2期或更晚时期高危ALL患者的标准方案。经典的风险因素包括分子标志物、染色体异常、生物学因素以及对初始化疗的耐药性。然而，微小残留病（MRD）现已成为区分高危和极高危ALL组的最关键预后因素。 若没有MSD或MUD，错配替代供者（MMAD），如脐带血（CB）、错配无关供者（MMUD）或单倍体相合亲属供者，也是可行的临床选择。与成人不同，外周血干细胞（PBSCs）在植入或复发率方面并未比骨髓（BM）提供显著优势，因此BM是儿童接受MSD-HCT的首选干细胞来源。 FORUM试验最近在一项非劣效性研究中评估了全身照射（TBI）的作用，该研究纳入417名患者。在意向治疗人群中，接受TBI预处理后的2年OS显著高于仅接受化疗的预处理。TBI组的2年累积复发率和治疗相关死亡率（TRM）分别为0.12和0.02，而仅化疗组分别为0.33和0.09。遗憾的是，该试验表明，与仅化疗的预处理相比，TBI联合依托泊苷具有更高的OS和更低的复发率。目前建议对年龄>4岁、接受allo-HCT的高危ALL患者使用TBI联合依托泊苷方案。 在没有TBI条件或对儿童存在禁忌的地区，诸如BuFluTT（白消安+氟达拉滨+塞替派）或TreoFluTT（曲奥舒凡+氟达拉滨+塞替派）等化疗方案仍然是有价值的替代选择。 Tisagenlecleucel是一种CD19 CAR-T疗法，已获得欧盟EMA和美国FDA批准用于治疗儿童、青少年和年轻成人复发和/或难治性B细胞ALL。Tisagenlecleucel的注册基于其81%的CR率、76%的12个月OS和50%的EFS。 慢性髓性白血病（CML） 如前所述，对于成年患者，随着TKI药物的问世，allo-HCT已不再推荐作为儿童和青少年CML的一线治疗方案。然而对于治疗失败、接受挽救性二代TKI治疗后复发以及处于进展期的CML患者，它仍然是标准选择。 对于儿科患者，决定进行allo-HCT需要仔细的个体化考量，以权衡HCT已明确的长期并发症与长期TKI治疗可能带来的不良反应（可能包括生长障碍、肝脏和心脏并发症）之间的利弊。需要来自前瞻性合作研究的更强有力的证据，以更好地了解停用TKI后的疾病进展，并解决儿科CML患者特有的问题。 Pichler等人最近的一篇论文推荐FluMelTT（氟达拉滨+美法仑+塞替派）作为儿童CML患者的最佳预处理方案。 骨髓增生异常综合征（MDS）和幼年型粒单核细胞白血病（JMML） 对于患有原发性MDS（包括JMML）以及继发性AML的儿童，来自MSD或MUD的allo-HCT是首选治疗方法。除临床试验外，不推荐auto-HCT。 淋巴瘤 几乎所有的儿童和青少年HL和NHL患者都能通过多药化疗治愈，只有一小部分儿科患者符合HCT条件（表2），包括：采用现代化疗方案进行再诱导治疗后仍有残留病灶的患者、NHL早期复发的患者，以及对ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）反应不足或复发的患者。所有其他方法都应与一线化疗试验专家讨论。 实体瘤 尽管已发表的结果尚未证明对大多数适应症有明确获益，但儿童和青少年实体瘤患者可以在接受大剂量化疗后进行auto-HCT作为一种临床选择或作为研究方案的一部分，最好是在一线治疗策略中进行（表2）。神经母细胞瘤（1岁以上儿童的4期，或较低分期但伴有高危因素）仍然是唯一一个其益处已通过随机试验证实的auto-HCT适应症。一项单中心研究表明，使用GD2-CART01细胞治疗高危神经母细胞瘤是可行且安全的。虽然出现了治疗相关毒性作用，但自杀基因的激活控制了副作用。GD2-CART01细胞可能具有持续的抗肿瘤效果。 总的来说，对患有实体瘤的儿童进行allo-HCT仅在有丰富经验的中心进行的前瞻性临床试验中探索。 获得性重型再生障碍性贫血（SAA） 来自MSS的Allo-HCT是儿童和青少年（至18-20岁）获得性SAA的标准一线疗法。对于没有MSD的患者，如果供者容易获得且移植能在诊断后头两个月内进行，那么匹配良好（10/10）的无关供者HCT（MUD-HCT）现也被许多患者视为标准一线疗法。无论如何，应在开始任何免疫抑制治疗之前启动供者搜寻。对于缺乏匹配良好供者的患者（即MMUD或Haplo），目前不推荐将Allo-HCT作为一线治疗，即使最近使用单倍体相合供者的数据可能显示出前景。对于首次免疫抑制疗程失败的患者，MMUD和haplo-HCT是标准治疗，优于第二疗程免疫抑制。 先天性骨髓衰竭综合征 Allo-HCT是能够恢复这些患者正常造血的唯一治疗方法。输血依赖的范可尼贫血（FA）患者，若拥有匹配良好的亲缘或UD，应在处于中度血细胞减少阶段、且无高风险克隆异常和无MDS/AML时进行移植。当采用体内或体外去除T细胞（TCD）时，单倍体相合供者HCT能提供非常好的结局，但对于缺乏匹配良好供者的患者，来自MMAD的HCT应更好地视为临床方案背景下的临床选择。尽管据报道年龄<10岁时结局更好，但并非决策的唯一标准。关于特定适应症移植预处理方案的细节超出了本推荐的范围，但重要的是，由于FA存在潜在的DNA修复缺陷，在HCT时必须绝对避免使用标准剂量的化疗和/或照射。尽管包含白消安、环磷酰胺、氟达拉滨、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）并输注T细胞去除移植物的无照射方案在非MSD的异基因供者HCT中提供了极佳的结局，但对于存在克隆演变或接受UD移植的患者，可能需要添加低剂量TBI（因移植物排斥风险较高）。此外，必须对MSD进行染色体脆性测试，因为部分FA受试者可能具有近乎正常的体细胞和血液学表型。推荐使用BM而非PB作为HSC来源，因为PB是继发恶性肿瘤的独立风险因素。 患有DKC和其他遗传性BMF综合征的患者，如果拥有MSD或MUD，应进行移植。最近一项关于DKC和其他端粒病同种异体HCT的大型回顾性SAAWP研究表明，移植前器官（肺和肝）损伤与较差的结局相关，从而支持在HCT前进行彻底的器官评估。目前推荐采用包含氟达拉滨的RIC方案。应对潜在的同胞供者进行端粒长度和端粒酶-庇护蛋白（telomerase-shelterin）复合物基因突变测试，以排除异常，即使其体细胞和血液学表型正常。 患有 Diamond-Blackfan 贫血（DBA）且拥有MSD的患者，如果对类固醇无反应，应进行移植。如果没有MSD，可以在经验丰富的中心使用MUD进行alo-HCT。关于先天性BMF患者额HCT事宜，建议与专科中心讨论。 自身免疫性疾病（AD） Auto-HCT和Allo-HCT可考虑作为患有AD的儿童和青少年的临床选择。总体而言，鉴于儿科年龄组中自身免疫、自身炎症性疾病与先天性免疫缺陷（IEI）之间存在重叠，在选择患者进行HCT时，具备适当的诊断专业知识和评估替代治疗方案的能力至关重要（例如下一代测序NGS、全基因组/外显子组测序WGS/外显子测序）。应特别关注对那些经多线常规和疾病修饰治疗后仍难治的AD，对于这些疾病，allo-HCT可能是疾病控制和治愈的最后机会。 对于经过精心选择的幼年型炎症性关节炎亚组患者（例如多关节型或全身型病程或起病、对泼尼松或疾病修饰抗风湿药反应不足和/或不耐受）以及其他ADs（包括系统性硬化症SSc、系统性红斑狼疮SLE、血管炎和多发性肌炎-皮肌炎），可考虑auto-HCT。儿科多发性硬化（MS）是auto-HCT的罕见适应症，且有长期有效的报道。 克罗恩病是auto-HCT的潜在适应症。然而应仔细考虑单基因形式的炎症性肠病（例如IL-10信号缺陷、免疫失调性多内分泌病肠病X连锁综合征—IPEX、慢性肉芽肿病或日益增多的X连锁凋亡抑制因子—XIAP—缺陷，这些属于IEI，适合allo-HCT治疗。在严重的自身免疫性血细胞减少症中，auto-HCT和allo-HCT都已有应用，结局相似。allo-HCT也可能对严重的幼年型炎症性关节炎产生长期疗效。近期一项EBMT回顾性研究报道了allo-HCT在各种血液性和非血液性严重AD中的长期结局，也包括儿科患者。据报道，年龄<18岁且移植年份更近的患者移植结局更好。 遗传性疾病 allo-HCT治疗遗传性疾病最常见于儿科、青少年和年轻成年人群，不过需要评估和治疗的老年患者数量也在增加。基因修饰的auto-HCT已可用于少数疾病，并在其他疾病中进行探索，结果令人鼓舞。 先天性免疫缺陷（IEI） IEIs是一个不断扩大的疾病类别，包含超过500种遗传性疾病，常涉及感染易感性、免疫失调相关表现（如自身免疫和自身炎症），患者可能经历慢性淋巴细胞增殖或癌症，而allo-HCT为适应性免疫缺陷和特定的先天性免疫缺陷提供了治愈选择。进行HCT的决策取决于免疫学参数、疾病严重程度、器官损伤、HLA匹配度和家庭意愿等因素。早期干预对于预防疾病或治疗造成的损害至关重要。进行全面、多学科评估对于制定最佳治疗计划至关重要。 T细胞免疫缺陷是最严重的病症之一，通常使得allo-HCT成为必要。重症联合免疫缺陷（SCID）是最危重的形式，除非在婴儿期启动HCT或在某些情况下进行基因治疗，否则通常导致早期死亡。非SCID的T细胞缺陷多种多样，可导致广泛的症状和严重程度。对于最严重的病症，如MHC II类分子缺陷、Wiskott-Aldrich综合征、DOCK8缺陷、CD40配体缺陷等，必须在生命早期强烈考虑进行allo-HCT，特别是在有合适的HLA相合供者时。 单倍体相合移植的进展包括选择性体外移植物去除（如TCRab/CD19）或 PTCy 急性体内去除 T 细胞进一步拓宽了移植的适应症。在IEI领域，这两种方法的可行性均已得到证实。 原发性免疫调节性疾病日益被认识，其特征是多种多样的自身免疫和自身炎症表现。虽然allo-HCT可以作为选择，但决定是否移植以及确定合适时机仍然复杂。在移植前尽可能控制炎症至关重要。新兴生物疗法和靶向免疫抑制药物的地位需要明确：作为移植的替代方案还是作为移植前的桥接治疗。 原发性HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症），无论其潜在遗传病因如何，都是明确的allo-HCT（包括使用替代供者）适应症。在allo-HCT前实现疾病缓解对于提高总生存率起着关键作用。在某些情况下，可以考虑在出现任何HLH相关症状之前进行抢先性HCT。 在先天性免疫缺陷中，完全性白细胞粘附缺陷是明确的HCT指征。在慢性肉芽肿病中，HCT后结局的改善扩大了HCT的适应症，特别是在有HLA匹配供者时。 干细胞基因治疗在X连锁SCID和ADA-SCID中率先开展，导致伽马逆转录病毒产品Strimvelis®获得EMA许可，而近期基于慢病毒的方法也报道了优异的结果。最近在其他IEI中进行的慢病毒基因治疗研究提供了令人鼓舞的结果，预计未来几年将明确这种替代性治愈治疗方案的地位。 然而，对于罕见或极罕见疾病，获得这些创新疗法仍然充满挑战。 先天性代谢缺陷（IEM） allo-HCT对经过筛选的过氧化物酶体病（PSD）、溶酶体贮积症（LSD）及其他某些IEM患者有效。在LSD中，此方法最成功的应用见于I型粘多糖贮积症（又称Hurler综合征），这是一种严重的多系统疾病，会逐步影响神经认知功能。供者来源的髓系细胞（包括小胶质细胞）的植入能为受者提供所缺失的酶。使用野生型供者在早期（2岁前）进行干预，并采用基于白消安的定制预处理方案以达到完全供者嵌合状态，能获得最佳效果。脐带血和骨髓均可作为造血干细胞来源。HCT可减缓疾病进展，但不能完全消除长期的疾病表现。 对于异染性脑白质营养不良（一种以中枢和外周脱髓鞘为特征的疾病），allo-HCT对婴幼儿早期发病者无效，但若在疾病进展早期进行干预，对青少年或成人型患者可产生有益影响。Allo-HCT在其他LSD中也有作用，如MPSII（粘多糖贮积症II型）、MPSVII（粘多糖贮积症VII型）和Wolman病，但由于这些疾病更为罕见，由多学科专家团队进行彻底评估至关重要。 在PSD中，allo-HCT能有效预防儿童期（或在罕见情况下成人）X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）（一种脑部炎症性疾病）的疾病进展。不推荐对疾病晚期患者进行allo-HCT，但应在出现疾病最早迹象时提供移植。 使用经基因矫正的自体造血干细胞进行基因治疗，通过促进超生理水平的酶生产，在治疗IEM方面具有巨大潜力，现已成为晚婴型异染性脑白质营养不良的成熟治疗方法。一项针对MPS IH（Hurler综合征）的I-II期试验已完成，短期和中期结果非常令人鼓舞，而该方法目前正在MPS II和MPS IIIA中进行研究。慢病毒基因治疗产品也已获EMA批准用于X-ALD，但需仔细权衡该产品的风险，因为已有报道称其存在显著的MDS风险，与载体克隆插入癌基因有关。 骨硬化症（OP）：OP是一种异质性遗传性疾病，与多种导致骨吸收障碍的基因缺陷有关。在排除神经退行性病变和破骨细胞外在缺陷后，需紧急进行HCT。可能存在非典型、延迟发病的病例，若出现血液学功能不全或即将发生视力损伤，可考虑进行HCT。 血红蛋白病（Haemoglobinopathies） 血红蛋白病是非恶性疾病，通过现代药物治疗可延长生存期，但需终身进行，且治疗复杂、昂贵，仅在世界上有限地区成为“标准治疗”，而这些地区并非血红蛋白病最流行的区域。重要的是，针对血红蛋白病的allo-HCT应在生命早期进行，以减少疾病相关并发症，如输血依赖性地中海贫血（TDT）患者因铁过载导致的不可逆损伤和镰状细胞病（SCD）患者的全身性血管病变。 此外，由于TDT和SCD具有特定的临床特征，可能导致非预期的疾病特异性并发症，移植（尤其是实验性方法）应仅在经验高度丰富的中心进行。 输血依赖性地中海贫血（TDT） 如今，TDT可受益于优化的输血和铁螯合治疗，如果治疗持续终身，可延长生存期至成年。然而，输血后果和铁毒性无法完全避免。 对于没有MSD的患者，来自MUD的移植可获得相似的结局，因此是可行的临床选择。 来自单倍体相合亲缘供者的HCT治疗TDT，目前作为临床选择在经验丰富的中心日益增多，并取得了出色的成果。 镰状细胞病（SCD） 尽管近年来SCD的标准治疗有所改善，但当前的治疗方案仍依赖于终身使用姑息性的短期和长期疗法，患者的生存率和生活质量仍显著降低。因此，采用MSD的allo-HCT已成为标准治疗手段，且应在出现严重并发症前尽早实施。 近期的血红蛋白病登记组数据显示，过去几年中移植成功率已明显提升，超过90%的病例获得成功。然而，MSD和MUD移植在OS和无事件生存率上表现相近的普遍规律并未在SCD中重现：MUD移植的疗效显著低于MSD移植，结局明显较差。 最新研究表明，采用单倍体相合移植也可获得成功。通过PTCy或去除T细胞策略，替代亲属供者已成为可行的临床选择。 血红蛋白病的基因治疗 CRISPR-Cas9基因编辑技术近期已获美国FDA和欧洲EMA批准，目前在欧洲少数国家可用于TDT和SCD的治疗。基于慢病毒的基因治疗方法针对TDT和SCD 已获得市场授权。 总 结 二十多年来，EBMT适应症报告始终融合HCT科学技术进展带来的实践变革。鼓励在可能的情况下统一实践标准，通过登记系统输出实现跨适应症的经验整合。同时，建议遵循JACIE认证标准开展工作，并参与生存结局的基准比对，以保障HCT及其他细胞治疗实践的质量。 EBMT登记组不仅收集活动数据的基础报告（发表于EBMT年度调查报告），还可获取包括长期随访在内的关键真实世界数据。EBMT正日益深入患者群体，并将患者报告结局（PROs）纳入数据收集体系。 展望未来，所有治疗决策（无论是HCT还是非HCT方案）均需综合考量疾病风险、HCT操作风险、非HCT策略风险以及对生存时间和生活质量的影响。HCT技术日趋复杂，相关卫生经济成本也随之增长。在本地开展HCT需与具备更完善设施和专业经验的远程HCT中心建立紧密合作（"共享医疗"），这也是重要的考量方向。CAR-T及其他基因修饰细胞疗法的广泛应用，将进一步推动跨适应症HCT临床决策的持续优化。 参考文献 Greco, R., Ruggeri, A., McLornan, D.P. et al. Indications for haematopoietic cell transplantation and CAR-T for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: 2025 EBMT practice recommendations. Bone Marrow Transplant (2025). https://doi.org/10.1038/s41409-025-02701-3 来源：聊聊血液 往期回顾 2025 SUMMARY 2 一次10分钟的运动就能抗癌！新研究：运动可改变血液成分，抑制癌症进展 清华大学新研究：补充这种维生素，竟能显著抑制肿瘤生长！ 浙大一院血液科黄健主任团队：成功鉴定原发性骨髓纤维化患者炎症相关新型诊断标志物 登柳叶刀子刊！苏大附一院：维奈克拉联合阿扎胞苷治疗复发难治T细胞急性淋巴细胞白血病的2期研究 D-二聚体的7种临床意义，别再一问三不知！ 移植后出现这些身体信号，要警惕慢性移植物抗宿主病！ 星标🌟“梅斯血液新前沿” 🌟及时接收每篇新鲜出炉的推文