Henan Meitaibao Biopharmaceutical Co., Ltd.

一、公司概览与战略定位 真实生物科技有限公司是一家以创新研发为驱动力的生物科技公司，成立于2012年，专注于治疗病毒感染、肿瘤及心脑血管疾病的创新药物开发、制造和商业化。公司申请在港交所主板上市，适用上市规则第18A章，即作为未盈利生物科技公司寻求资本市场支持。其核心战略围绕三大核心产品展开，分别是阿兹夫定、CL-197及哆希替尼，并构建了涵盖七种候选药物的全面管线。公司背靠创始人杜锦发博士在核苷类药物领域的深厚积累，试图通过差异化的双靶点机制和联合疗法平台，在抗病毒与抗肿瘤两大领域建立竞争壁垒。然而，作为一家仍处于商业化早期的生物科技企业，真实生物面临着典型的研发高风险、资金高消耗与市场高不确定性的三重挑战，其投资价值高度依赖于核心管线的临床转化效率与资本市场的持续输血能力。 二、核心产品管线：阿兹夫定的多重价值与临床进展 阿兹夫定是真实生物最具战略价值的资产，也是当前公司收入与估值的核心支柱。作为一款嘧啶核苷药物，阿兹夫定具有独特的双靶点机制，可同时作为核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）和Vif辅助蛋白抑制剂，这使其在HIV治疗中能够与不同机制的药物联合用药，成为多种二联或三联抗逆转录病毒疗法（ART）的骨干药物。根据公司披露，阿兹夫定已于2021年7月获国家药监局附条件批准用于治疗HIV感染，并于2022年7月获附条件批准用于治疗成人普通型COVID-19。截至2025年6月，公司已完成阿兹夫定HIV适应症III期临床试验项下最后一名受试者的最后一次访视，并于2026年4月提交由附条件批准转为常规批准的申请，预计将于2027年上半年获批；针对COVID-19适应症，公司已于2025年7月提交转换申请，预计2026年上半年获得常规批准。这一监管进展的顺利推进，对于稳固阿兹夫定的市场地位至关重要，因为常规批准将解除附条件批准所附带的持续临床研究义务，使药品商业化不再受额外监管条件限制。 更为关键的是，真实生物并未将阿兹夫定局限于抗病毒领域，而是基于其双重机制——抑制肿瘤细胞DNA合成与免疫调节作用——建立了"阿兹夫定+平台"。在肿瘤治疗方面，阿兹夫定可通过终止DNA链延长抑制癌细胞增殖，同时作为免疫调节剂降低肿瘤微环境中骨髓源性抑制细胞（MDSC）的过度积聚，促进CD8+T、CD4+T细胞和自然杀伤细胞的浸润。基于这一机制，公司正在开发多项联合疗法，包括阿兹夫定+抗PD-1用于治疗肝癌及结直肠癌、阿兹夫定+哆希替尼用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、阿兹夫定+CTX用于治疗淋巴瘤，以及阿兹夫定单药疗法用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤和急性白血病。其中，阿兹夫定+抗PD-1联合疗法已于2026年2月获得IND批准，阿兹夫定+哆希替尼的I/IIa期试验已于2025年11月启动。若上述肿瘤适应症能在后续临床试验中验证其协同效应，阿兹夫定有望从一款抗病毒药物跃升为广谱抗肿瘤药物，极大拓展其市场天花板。 三、CL-197与哆希替尼：长效HIV与肿瘤靶向的布局 CL-197是真实生物在HIV领域的另一款核心产品，定位为长效口服治疗药物。动物药代动力学研究显示，口服CL-197后的半衰期长达168小时以上，这一特性支持其每周一次的给药方案。目前全球范围内尚无治疗HIV感染的全口服、每周一次给药的复方药物获批，若CL-197能够成功上市，将显著改善患者用药依从性，并可能在HIV长效治疗领域占据先发优势。CL-197已于2022年10月获国家药监局IND批准，2025年3月完成I期临床试验，并于2025年11月启动IIa期试验。公司计划待CL-197的IIa期试验验证其长效机制后，于2026年下半年启动与阿兹夫定的复方片剂临床试验。这一复方策略若成功，将形成"阿兹夫定+CL-197"的全口服每周一次方案，与目前每日给药的常规ART方案形成差异化竞争。 哆希替尼则是公司针对肿瘤领域布局的EGFR靶向候选药物，用于治疗晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌。从分子结构上看，哆希替尼是奥希替尼的氘代版本，通过氘代修饰可能改善药代动力学特性并减少有毒代谢物的生成。临床前研究显示，哆希替尼在肺部及脑部组织中的暴露量较高，这对治疗肺癌脑转移具有潜在临床意义，因为约20%的肺癌患者在初诊时即确诊脑转移，而血脑屏障显著限制了现有疗法的疗效。哆希替尼目前处于I/II期临床试验阶段，I期试验已于2025年5月完成，II期试验于2025年6月启动，预计2026年完成。然而，必须指出的是，中国NSCLC的EGFR-TKI市场已高度拥挤，第三代药物如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等均已获批并纳入医保，哆希替尼作为后来者，其临床数据能否支持差异化定位，以及能否在激烈的市场竞争中获得足够的临床资源和医生认可，仍存在重大不确定性。 四、行业格局与竞争态势 从行业层面看，真实生物所处的抗病毒与肿瘤药物市场均具备结构性增长逻辑，但竞争格局各异。全球HIV药物市场规模于2025年达到501亿美元，预计2030年将增至613亿美元，复合年增长率约4.1%；中国HIV药物市场2025年约9亿美元，预计2030年增至19亿美元，2025年至2030年的复合年增长率高达15.7%，显著高于全球平均水平。中国市场的快速增长主要受益于诊断率提升、创新药物纳入国家医保目录（NRDL）以及患者支付能力改善。然而，中国HIV药物市场目前仍以单剂抗逆转录病毒药物为主，复方制剂（STR）渗透率较低但呈上升趋势。阿兹夫定作为NRTI类药物，在HIV治疗中需与NNRTI或INSTI等药物联合使用，其直接竞争对手并非其他类别的单剂药物，而是同为NRTI骨架的替诺福韦（TDF/TAF）、拉米夫定（3TC）等。目前TDF和3TC的仿制药已大量上市且价格极低，阿兹夫定虽具备双靶点优势，但其在《中国艾滋病诊疗指南（2024版）》中仅被列为"替代方案"（TDF+阿兹夫定+EFV），而非"推荐的一线方案"，这在一定程度上反映了临床界对其定位的审慎态度，也意味着公司需要投入更多资源进行学术推广和临床证据积累，以推动其进入一线治疗推荐。 COVID-19药物市场则呈现截然不同的景象。全球COVID-19药物市场从2022年的峰值451亿美元骤降至2025年的44亿美元；中国市场从2023年的人民币69亿元断崖式下跌至2025年的人民币11亿元。这一萎缩直接冲击了真实生物的商业化表现。阿兹夫定虽为中国首个获批的国产口服COVID-19药物，并在2022年8月成为《新型冠状病毒感染诊疗方案》中唯一列入的国产口服药，但后疫情时代需求的急剧下滑使得该适应症的长期商业价值大幅缩水。公司已于2024年9月终止与复星医药产业的独家商业化合作，收回商业化权利，但面对急剧萎缩的市场，自建销售团队能否有效消化库存并维持收入，仍是严峻考验。 在NSCLC领域，中国2025年市场规模约123亿美元，预计2030年增至240亿美元。但EGFR-TKI赛道已呈红海态势，第一代至第三代药物均有多个国产及进口产品上市，且大部分已纳入医保。哆希替尼不仅要与已上市的奥希替尼等成熟产品竞争，还需面对众多处于临床后期的在研产品。公司若不能在前线治疗或脑转移等细分人群中拿出令人信服的差异化数据，其肿瘤管线的商业化前景将不容乐观。 五、研发体系与技术平台 真实生物建立了四大综合研发平台，包括高选择性新型核苷类广谱抗肿瘤药物研发平台、TOPO1抑制剂及XDC药物研发平台、药物靶点发现及验证平台以及创新药物设计及优化平台。这些平台覆盖了从早期靶点筛选、临床前研究到临床试验及后续优化的全过程，构成了公司持续产出候选药物的技术基础。其中，TOPO1抑制剂及XDC药物研发平台尤其值得关注，因为TOPO1抑制剂是抗体偶联药物（ADC）的核心有效载荷之一，而XDC（包括ADC、PDC、SMDC等）是当前肿瘤领域最热门的研发方向之一。公司子公司上海翊维康专注于利用AI-计算机辅助药物设计（CADD）平台开发新型有效载荷及XDC偶联药物，这一布局若能在未来产出临床候选物，将为公司打开肿瘤精准治疗的新增长点。 此外，公司在知识产权方面已进行全球化布局。截至最后实际可行日期，公司于中国持有24项专利及39项待批专利申请，在海外拥有27项专利及31项待批准专利申请，并在中国内地及香港持有45个商标。需要关注的是，阿兹夫定的核心专利最初由郑州大学开发，公司于2011年通过技术转让协议从郑州大学收购；CL-197、哆希替尼及MTB-1806的相关专利则于2019年从美泰宝（由杜锦发博士控制的公司）收购。虽然公司中国知识产权顾问认为相关转让已完成且权利完整，但技术来源的多元性也意味着未来可能面临优先权或发明权纠纷的潜在风险。 六、生产与商业化能力评估 在生产端，真实生物已建立自有生产设施，年产能约三十亿片，并于2022年5月通过药品GMP符合性检查。同时，公司在往绩记录期间委托七家中国药品制造商（CMO）生产阿兹夫定，以补充内部产能。这种"自有产能+合约生产"的模式在行业内较为常见，能够在控制资本开支的同时保持供应链弹性。然而，公司也坦言其在管理制造过程方面的经验有限，未来能否充分利用产能或扩大产能以支持肿瘤等大规模适应症的商业化需求，仍有待验证。 商业化能力是真实生物当前最大的短板之一。公司于2022年7月授予复星医药产业阿兹夫定在中国内地的独家商业化权利，但仅两年后便终止该安排，并于2024年9月完成所有一级经销商的交接工作和库存转移。这一合作的终止虽使公司重新获得完整商业化权利，但也意味着公司必须从零开始构建自身的销售网络。截至2025年12月31日，公司仅与81家线下经销商及10家线上经销商订立协议，内部商业化团队仅28人，计划两年内扩充至约100人。考虑到中国医药市场复杂的渠道结构、激烈的学术推广竞争以及两票制、集中采购等政策环境，真实生物在失去复星医药的渠道资源后，能否快速建立起覆盖全国的销售网络，并在HIV和肿瘤两大专业领域获得医生的处方认可，存在重大不确定性。尤其是在COVID-19市场萎缩的背景下，公司2025年的商品销售收入仅1727万元，这一数字与其庞大的产能和研发支出相比，显得微不足道。 七、财务状况与流动性压力 真实生物的财务状况呈现出典型的未盈利生物科技公司特征，但2025年的收入断崖式下跌与急剧恶化的流动性指标，将公司推向了资金链的紧张边缘。公司收入从2024年的人民币2.379亿元骤降至2025年的人民币2480万元，降幅高达约90%。2024年的收入结构中，许可及合作收入达2.359亿元（其中销售特许权使用费2.245亿元），占绝对主导；而2025年许可及合作收入仅余753万元，商品销售收入1727万元。这一变化的核心原因在于后疫情时代COVID-19市场的崩溃，以及与复星医药产业合作的终止。2024年，复星医药产业占公司收入的99.2%（销售额2.359亿元）；2025年，该客户占比降至30.4%（销售额750万元），且公司明确表示预期未来不会自复星医药协议确认更多收入。这意味着真实生物必须在短期内找到新的收入增长点，否则将面临持续的现金消耗。 在资产与负债方面，截至2025年12月31日，公司流动资产总额为6990万元，流动负债总额高达14.156亿元，流动负债净额达13.457亿元；负债净额为14.049亿元。相比之下，2024年末的流动负债净额仅为8568万元。2025年流动负债净额的急剧恶化，主要源于可转换可赎回优先股从非流动负债重分类至流动负债——截至2025年12月31日，该等优先股余额达10.69亿元。虽然公司预期上市后优先股将自动转换为普通股，从而大幅改善资产负债净额状况，但在上市完成前，这一会计处理使得公司的财务报表呈现出极高的短期偿债压力。 现金流状况同样令人担忧。2024年经营活动现金净流出1061万元，2025年扩大至1.517亿元；截至2025年末，现金及现金等价物仅余2415万元。公司管理层在招股文件中坦承，假设未来现金消耗率为往绩记录期间的两倍，并计及可动用融资及预期还款，估计现有资金仅能维持自2025年12月31日起约10个月的财务生存能力；若考虑上市融资，则可维持至少30个月。这一表述实质上揭示了公司对本次IPO融资的极度依赖。在现金储备仅2415万元、而月均经营现金消耗巨大的情况下，任何上市进程的延误或融资规模的不及预期，都可能导致公司面临严峻的流动性危机，甚至被迫削减研发管线或推迟临床试验。 八、股东结构与核心管理团队 在股权架构方面，公司控股股东为王朝阳先生，其通过全资拥有的三联创投及作为受限制股份单位计划信托控股公司的Creative Summit，合计控制公司约46.89%的股权（按B轮后全面摊薄计算），在公司重大决策中拥有绝对控制权。杜锦发博士作为公司的创始人、董事长、首席执行官兼首席科学官，通过Modern Target持有约17.55%的股权，是公司的技术核心。杜博士在核苷类药物研发领域拥有深厚造诣，其曾于2015年创立美泰宝生物制药，后于2019年将相关专利转让给河南真实，这一背景既构成了公司的技术优势，也引发了关于关联交易与技术独立性的潜在关注。 机构投资者中，倚锋资本（由非执行董事朱晋桥先生控制）是公司重要的资深投资者，通过倚锋真艾、倚锋真铂、上海臻咏、海南倚锋等多个主体参与了两轮投资，合计投资规模显著。其他投资者包括盈科资本旗下多个基金、Goldlark Global、沈雪雨女士、上海迪赛诺等。A轮与B轮融资合计募集资金约7.1277亿元，为公司过往研发提供了资金支持。 管理团队方面，党群博士担任执行董事、总裁兼首席商务官，负责公司商业化战略与对外合作；王琳先生担任执行董事兼董事会办公室主任，参与公司日常管理。非执行董事包括倚锋资本创始人朱晋桥先生及李聚合博士。独立董事阵容中，何如意博士曾任美国FDA官员，其国际化监管经验有助于提升公司临床开发与注册申报的专业水平；梁碧珊女士及王继涛先生则提供了财务与公司治理方面的独立监督。 九、风险因素与潜在挑战 投资真实生物需充分认识其面临的多重风险。首要风险在于核心产品开发与监管风险。公司大部分药物组合处于临床前或早期临床阶段，阿兹夫定的附条件批准若不能在规定期限内完成获批后要求，存在被撤回的风险，这将直接摧毁公司现有的收入基础与估值逻辑。此外，临床药物开发本身具有高度不确定性，前期研究结果未必能预示后期试验结果，任何安全性或有效性的负面数据都可能导致开发失败或监管审批延迟。 其次是市场与商业化风险。COVID-19市场的急剧萎缩已经对公司造成实质性财务冲击。在HIV领域，阿兹夫定虽具双靶点特色，但尚未进入国家指南的一线推荐，且面临TDF、3TC等低价仿制药的激烈竞争。肿瘤领域则面临更为严峻的竞争格局，哆希替尼及阿兹夫定联合疗法均处于早期临床阶段，距离商业化尚远，且需与众多成熟产品争夺临床资源和市场份额。公司自建商业化团队的经验不足、渠道网络薄弱，进一步加剧了商业化执行的不确定性。 第三是财务与流动性风险。如前所述，公司现金储备仅2415万元，而流动负债净额高达13.457亿元，经营现金流出持续扩大。若IPO未能按预期完成或募集资金不足，公司可能无法维持正常运营，被迫推迟或取消研发项目，甚至面临生存危机。此外，优先股公允价值的变动持续影响损益表，2024年及2025年分别录得公允价值亏损7950万元及970万元，虽然上市后该等会计处理将消除，但在此之前，财务报表的波动性不容忽视。 第四是知识产权与技术来源风险。阿兹夫定最初由郑州大学开发，公司通过技术转让获得；其他核心专利则来自杜锦发博士曾控制的美泰宝。尽管公司获得了书面确认与法律意见，但未来仍可能面临第三方关于发明权、优先权的挑战，尤其是在生物技术领域，知识产权纠纷往往耗时漫长且成本高昂。 第五是第三方依赖与合规风险。公司大量依赖CRO进行临床试验、依赖CMO进行生产、依赖CSO进行销售推广，对第三方的质量控制与合规管理构成持续挑战。此外，公司在俄罗斯的业务活动面临国际制裁合规风险；在中国境内，医药行业的反商业贿赂、医保控费、集中采购等政策环境日趋严格，任何合规失误都可能对公司的声誉与经营造成重大损害。 十、投资价值与前景展望 综合来看，真实生物的投资价值核心在于阿兹夫定这一兼具抗病毒与抗肿瘤潜力的双靶点核苷药物，以及围绕其构建的联合疗法平台。如果阿兹夫定能够顺利从附条件批准转为常规批准，并在肿瘤联合疗法领域取得突破性临床数据，公司有望实现从单一产品向广谱治疗平台的战略跃升，享受中国HIV市场快速增长（预计2030年达19亿美元）及肿瘤联合治疗需求爆发的双重红利。 然而，公司当前面临的最大挑战是严峻的财务状况与商业化能力的短板。2025年收入的断崖式下跌、仅余2415万元的现金储备，以及高达13.457亿元的流动负债净额，使得公司必须在最短时间内完成上市融资，以支撑庞大的研发管线和商业化建设。短期内，公司的市值表现将高度依赖于阿兹夫定HIV常规批准的进展、肿瘤适应症的临床数据读出节奏，以及本次IPO的融资规模与定价。 从长期视角审视，真实生物是一家具备差异化技术特色但尚未验证持续商业化能力的高风险生物科技企业。其"阿兹夫定+平台"的战略构想具有科学合理性，但创新药研发的本质决定了从临床假设到商业成功的转化率极低。对于投资者而言，真实生物提供了参与中国原创新药从抗病毒向抗肿瘤跨界发展的机会，但也要求承担相应的研发失败、市场萎缩及流动性风险。公司能否成功穿越当前的财务紧缩周期，并在激烈的市场竞争中证明其产品的临床优势与商业可行性，将决定其长期价值的实现程度。

郑州临空生物医药园藏在郑州航空港经济综合实验区最南端——离市中心50公里、离新郑国际机场25公里，高速、高铁、航空“三轨”交汇。这片2000亩的土地，被河南一次性规划为生命科学和生物技术“超级工厂”，一期182亩已建成25万㎡载体，二期35万㎡正在拔节生长。 园区展示中心把DNA双螺旋结构搬到立面，拿下国际设计大奖，进门就告诉来客：这里只做一件事——让好药更快变成好药。 大分子CDMO平台、新药筛选检测平台、药物评价动物房……CXO一体化链条像流水线一样把研发拆成可外包的模块：发现、临床前、临床、CMO/CDMO，企业拎包即可“做药”。 截至2023年2月，53家企业已落户，39家投产；8家规上企业、14家高新技术企业、21家国家科技型中小企业、12家专精特新企业在这里扎根；1300名专业人才中博士60人，海外科学家带着团队“回家”成为常态。 “生物医药是临空偏好型产业。”园区负责人一句话点题：原料进口、制剂出口、冷链运输，航空+高铁+高速的立体物流，把时间成本直接砍掉一半。 河南有人力、有临床资源、有政策窗口，再加上港区提前铺好的城市界面，让“科学家”与“企业家”愿意把梦想写在这里。于是，鸿运华宁、美泰宝、源创基因、创迈生物等明星企业相继把工艺转移、中试甚至总部搬进园区。 园区把投资基金（V）、知识产权（I）、合同研发机构（C）装进一个闭环，VICP创融生态体系像一台永动机：基金投早期，专利留成果，平台做共享，企业做专精特新，再反哺基金下一轮。 一期3亿元基金已投出6个项目，二期正与头部机构联合发行；省级科技企业孵化器、小微双创示范基地同步辅导企业申报奖补，累计到账补贴超2000万元。2019—2021年，“郑创汇”年度总决赛冠军被园区企业连拿三年；2022年，又一家企业摘下“中国创新创业大赛优秀企业”桂冠。 高端人才公寓、省市区三级人才奖补、院士级论坛……园区把“留人”做成系统战： 住：公寓配套学校、商业街区，步行即达； 补：购房补贴、子女入学、医疗绿色通道一站式办结； 圈：每年一届“郑州国际生物药发展高峰论坛”，把全球智库请到跑道边，让科学家在实验室就能对接院士、诺奖得主。 > 创迈生物——从“打工”到“造工具”的蝶变 5年前，郭勇还在某创新药公司做研发；5年后，他运营着园区自建的大分子CDMO平台，注册创迈生物，“让创新药企业用最低成本把药做出来”成为他的新使命。平台按国际标准建设，创新药企业最高可享7.5折优惠；郭勇算过账：一条管线省下1亿人民币不是梦。河南籍工程师回流家乡，占团队半数，“为家乡做药”成了最动人的招聘口号。 > 同源康——小分子肿瘤靶向的“青年军” 牛成山博士带领平均年龄30岁的团队，已布局6个临床在研项目。“做药不能闭门造车”，园区每月组织企业联谊会，技术、设备、人才信息在这里流动。同源康的IND申报成功率连续三年高于行业平均，牛成山笑称：“园区把‘朋友圈’直接变成‘供应链’。” > 尚泰科诺——细胞治疗结直肠癌摘下全国大奖 2022年全国颠覆性技术创新大赛，尚泰科诺“靶向KRAS的树突状细胞治疗难治性结直肠癌”项目从2800多个项目中脱颖而出获优秀奖。公司建立的省级工程研究中心，把肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌的个体化免疫治疗做成闭环产业链。“园区把动物房、专家公寓、网球场全配齐，我们只需专心做细胞”，总经理胡涛直言，没有后顾之忧才有颠覆性创新。 土地连片优势继续释放——园区将推出三种业态：自持型园区做孵化内核，定制化园区聚供应链，销售型园区快速变现。通过“内核—要素—生态”三级跳，到2025年培育1—2家百亿级龙头企业，生物医药产业规模突破500亿元，让郑州临空片区成为全球创新药走向亚洲市场的“第一站”。

8月4日，一路狂奔的真实生物递交赴港上市申请书。根据招股说明书，真实生物此番所募集的资金将主要用于治疗新冠肺炎核心产品阿兹夫定的制造及商业化，包括为采购阿兹夫定商业化生产所需的医药原料提供资金、扩大平顶山生产厂房的产能，及其用于治疗HIV感染、HFMD及若干类型血液肿瘤适应症的临床开发等。具体拟发行股份数量、拟募集资金金额暂未披露。阿兹夫定是一种广谱的抗RNA病毒核苷类药物，更早获批的适应症是高病毒载量的成年人艾滋病。据其发明人、河南师范大学教授常俊标介绍，阿兹夫定能够快速治疗新冠肺炎，5天左右即可清除包含多种变异体在内的新冠病毒，并且所需剂量远低于早前上市的辉瑞新冠口服药Paxlovid，定价可能低至1000元以内。尽管尚没有畅销单品，但真实生物并不缺钱。就在10天前的7月25日，国家药监局刚刚应急附条件批准真实生物自主研发的阿兹夫定片用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的成年患者，成为首个国产新冠口服药。新冠适应症获批当天，真实生物就以8亿元为代价，将生产新冠口服药的权益委托给复星医药。不过，消息公布当天，复星医药股价反常大跌。在此之前，真实生物已经数度搅动国内资本市场。新华制药、华润双鹤、协和药厂等被认为具备阿兹夫定生产、经销能力的传统药企，就因为与真实生物签署《战略合作协议》而颇受资本市场关注。而托新药业、奥翔药业等原料药厂商，则单纯由于与真实生物建立供销关系的可能，股价剧烈波动。成立于2012年的真实生物，位于河南平顶山，因为在国内率先布局新冠口服药，并且一路领跑，而被人们熟知。上市前的2020年11月和2021年11月，真实生物密集完成了累计超10亿元的两轮融资，引入倚锋资本、金百临、盈科资本、上海迪赛诺、深圳亚商、中国富强、中航信托等实力不俗的投资者。IPO前，倚锋资本持股超13%，成为真实生物最大的外部机构投资者，而其创始人王朝阳通过直接或间接的方式合计持股48.61%，仍是公司的控股股东。崛起河南，并非传统意义上的生物医药大省。但事实证明，这里也不缺少科学的精神。阿兹夫定的研发始于2004年。那时河南饱受艾滋病村事件影响，上万艾滋病患者只能依靠价格昂贵的进口药物。于是，河南师范大学常俊标教授带领团队着手从头研发艾滋病药物。彼时常俊标教授选择的路子，是抑制艾滋病毒RNA复制。在近20年后，阿兹夫定得以阻击新冠病毒的蔓延，也正是基于相似的RNA结构。由于艾滋病毒的特殊性，常俊标教授团队在执行大量、重复、高成本的实验时，得到了真实生物的帮助，双方一起让阿兹夫定具备了某些成为重磅药物的特质，便是后话。阿兹夫定的抢先获批，是冲出重围的关键性胜利。2020年初，几乎在新冠疫情爆发的第一时间，大量国内外科研团队就着手研发新冠特效药。当时，新冠病毒原始毒株高致病、高致死，全世界陷入恐慌。研究者随机而动，基于各种作用机制的潜在药物喷涌而出，有效抗击新冠病毒的小分子药、中和抗体、中成药层出不穷，超过50种相关的药物陆续进入临床试验，竞争非常激烈。发展至今，全球主流的新冠药物留下了小分子药与中和抗体两大类。小分子药物往往通过抑制RNA病毒基因复制，或抑制复制需要的相关蛋白形成，来有效阻止新冠病毒复制、逐步清除病毒，达到药到病除的效果。辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116等，均属于此类。中和抗体药则通过阻断病毒感染宿主细胞，来治疗新冠肺炎，代表性药物包括已经上市的腾胜博药安巴韦单抗/罗米司韦单抗、罗氏&再生元的REGEN-COV、GSK&Vir的sotrovimab等。由于中和抗体药物在对抗新冠变异毒株方面颇显颓势，关注度越来越低，人们更多寄希望于通过小分子新冠药物的持续迭代，来实现新冠肺炎当流行感冒医治的愿景。其中，辉瑞的Paxlovid在2022年2月获准进口。但由于适应症限制，和过高的定价，一直没能真正打开市场。在国内，用口服药治疗新冠，包括真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺被寄予厚望。相比其他，老药新用的阿兹夫定此前基本已经做好安全性和药物吸收等评价，省去了很多临床前步骤，研发进度一马当先。2020年1月，河南师范大学作为项目承担单位，常俊标教授作为首席科学家的河南省新型冠状病毒防控应急科研攻关项目“抗新型冠状病毒的药物筛选”获河南省科技厅立项。2个月后，“核苷类化合物在治疗冠状病毒感染性疾病中的用途”专利得到国家知识产权局受理。此后，阿兹夫定的新冠肺炎适应症开发一路顺利。2020年4月，阿兹夫定得到国家药品监督管理局批准，开始治疗新型冠状病毒肺炎的国内III期临床试验。次年，阿兹夫定获准在海外开展新冠适应症的注册临床试验。到2022年4月，阿兹夫定的国内III期临床试验揭盲。临床数据显示，首次给药后第7天，临床症状改善的受试者比例，阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（p值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间，阿兹夫定组与安慰剂组有显著的统计学差异。结果表明，阿兹夫定可抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。对此，中国医学科学院药物研究院蒋建东院士也表示，阿兹夫定有明显的抗新冠病毒作用，对临床轻重症患者均有效。而此时，阿兹夫定的竞品药物，均在III期临床试验中。而且随着新冠毒株的持续变异，以及国内新冠疫苗注射的逐渐覆盖，正在进行新冠口服药III期临床试验已经不容易找到入组患者，研发进程也会受到一定影响。蛰伏近10年，真实生物来到了腾空的起点。   以量取胜，抢占百亿美元市场当然，眼下的新冠特效药，也需要理性判断其价值。随着新冠病毒的毒株不断变异，大众的恐惧在逐渐变弱，其已经从高重症率、高致死率，转移到强传播性，应对策略也从重治疗变为重预防。于是，迟来的新冠特效药似乎有些尴尬。在辉瑞公布的2022年第一季度业绩报告中显示，Q1季度的新冠口服药Paxlovid收入为15亿美元，低于预期的24.2亿美元。有分析认为，Paxlovid表现不佳的原因，一是市场定价太高，失去了在低收入国家的市场，另一方面是适应症范围太窄，当前和以后的大多数新冠感染患者不会进入到需要借助Paxlovid进行治疗的中度和重度感染阶段。不过，市场上也有利好新冠特效药的声音。高盛此前曾预计，新冠口服药市场规模有望达到150亿～200亿美元。即便随着时间推移，更多竞争者进入市场可能推动这些药品大幅降价，其整体市场规模依旧将保持在50亿～60亿美元。在招股书中，对于阿兹夫定的市场前景，真实生物同样给出了乐观估计，由于患者人数迅速增加、新变异毒株不断出现、全球获批药物有限等原因，阿兹夫定仍有可观的市场窗口期。目前，全球新冠感染确诊人数已经超过5.7亿人。2021年至今，传染性更强的新冠变异毒株不断席卷全球各地，给当地的医疗系统造成重大挑战。在某些情况下，甚至导致重新实施隔离及其他预防措施。换言之，新冠疫情仍是全球性的公共卫生事件，人们对新冠特效药的需求始终存在，关键还得看供给。在供给侧，新冠特效药的种类和数量都还非常少。目前，全球仅有3种小分子抗病毒药物，以及4种中和抗体药物获批上市。在国内，数量就更少，只有2种小分子药和1种中和抗体被批准了新冠适应症，造成新冠感染的治疗方案十分有限。或许正是基于这样的考虑，在阿兹夫定获批新冠适应症之初，真实生物就花大力气建产能、扩渠道。在原料供给方面，在阿兹夫定获批新适应症次日，拓新药业就官宣了合作消息，称子公司新乡制药阿兹夫定原料药已通过关联审评，为真实生物的合格供应商，将进行阿兹夫定原料药的量产和储备。此前，拓新药业也是默沙东Molnupiravir的供应商。8月2日，阿兹夫定在平顶山基地正式投产，预计年产能拉满将达到30亿片。渠道方面，就在阿兹夫定获批新适应症当晚，复星医药就发布公告称，与真实生物达成了就阿兹夫定的独家商业化合作，合作区域包括大中华区，和除俄罗斯、乌克兰、巴西及其他南美洲国家和地区的全球地区。由此可见，真实生物给出的，或许是抗击新冠病毒的更高性价比的解决方案。持续的研发会  带来持续的增长吗？真实生物的创始人王朝阳，并不是典型的科学家，也非临床医生、跨国药企高管背景的创业者。他是一位连续创业者。在创办真实生物以前，王朝阳就已经通过矿业、地产、酒店等业务，成为了一名富商。相比在其他行业的尝试，王朝阳在创新药领域，似乎更沉得住气，一直在技术转移和产品开发中持续投入。在成立真实生物之前的2011年，王朝阳控股的兴宇科技与郑州大学订立技术转让协议，收购阿兹夫定的知识产权，随后注入真实生物。此外，在公司首席执行官及首席科学官杜锦发博士推动下，2019年，真实生物还与美泰宝订立技术转让协议，以向美泰宝收购11项专利的知识产权。这些知识产权，在后来都成为构建真实生物在研管线的重要基础。目前，除了已经步入商业化阶段的新冠适应症外，基于阿兹夫定的广谱抗病毒活性，真实生物还在HIV感染、血液肿瘤等多个领域扩展。另据招股说明书，真实生物还在开发其他用于治疗病毒性、肿瘤及脑血管疾病的多种创新候选药物，包括CL-197、哆希替尼、以及MTB1806等。 真实生物在研管线 （数据来源：招股说明书）与其他创新药企相似，真实生物也因为研发支出，导致连年亏损。根据招股说明书，2020年、2021年及2022年前5个月，真实生物研发支出分别为1.06亿元、6405万元以及1.14亿元，3年研发支出2.84亿元。在这期间，真实生物还没有取得实质性的主营业务收入。据招股说明书记载，2020年、2021年及2022年前5个月，真实生物分别实现其他收入6.8万元、137.6万元以及845.1万元，期间分别亏损1.51亿元、1.97亿元、2.18亿元，3年亏损5.66亿元。尽管如此，真实生物的现金流状况较好。截至2022年5月末，真实生物有账上现金2.63亿元，较同期大幅增加，前期的股权融资功不可没。真实生物在过去3年半的密集临床试验期研发支出2.84亿元，以其当前账上的现金来看，还能支撑相当长一段时间的研发投入。当然，新药研发是有风险性的，持续的研发注定需要不断的资金注入。这或许也是真实生物选择在不差钱时期，依旧选择上市的原因。我们也期待后续能看到真实生物在治疗新冠方面的价值实践，并希望看到它输出更多更好的原创新药。*封面图片来源：123rf想要联系动脉网报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将征求企业意见后，尽快为您服务。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台