Suzhou Junjing BioSciences Co., Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 近日，德琪医药宣布，中国香港特别行政区政府卫生署已批准希维奥（中文通用名：塞利尼索，英文商品名：Xpovio）的新药上市申请（NDA），通过与地塞米松联用（Xd方案），治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。       希维奥是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，已在全球41个国家和地区获批上市，包括美国、英国、欧美、加拿大、韩国、中国大陆、中国台湾、中国香港、新加坡等。通过抑制核输出蛋白XPO1，希维奥可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平。它通过使抑癌蛋白在细胞核中明显聚集，再激活发挥抗肿瘤作用。还可以使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低胞浆内致癌蛋白水平。由于希维奥作用机制独特，因此其在不同疾病领域的多种联合疗法正在进行开发。       希维奥的作用靶点XPO1是一种广泛表达的核输出受体，在几乎所有恶性肿瘤中均存在XPO1突变或过度表达。因此靶向XPO1抑制肿瘤抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗癌疗法。靶向XPO1的药物研发进展如何？       XPO1作用机制XPO1是介导多种细胞核输出的主要蛋白，在维持细胞内稳态中起着至关重要的作用。XPO1通过与核孔复合物中的核孔蛋白相互作用，将含有核输出信号的货物蛋白运输出细胞核，通过转运多种抑癌转录因子和促癌基因mRNA的出核，从而抑制抑癌通路和激活促癌通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。研究表明，抑制XPO1可以恢复肿瘤抑制蛋白的功能，抑制促癌基因的表达，进而治疗肿瘤。       XPO1核输出示意图（来源：Nature Reviews Clinical Oncology）       20世纪90年代，研究者发现了第一种XPO1特异性抑制剂来普霉素B，这种抗生素与XPO1的Cys528共价结合，是XPO1与核输出信号相互作用的不可逆抑制剂。由于对XPO1具有很强的特异性，来普霉素B进行了治疗难治性癌症患者的I期试验。然而，由于出现了严重的全身毒性这些试验被中止。       后来，这些抑制核输出的抗生素渐渐被小分子输出蛋白抑制剂取代。选择性核输出抑制剂（SINE）通过与XPO1的核输出信号结合口袋中的Cys528共价结合，诱导癌细胞死亡，同时最小化XPO1结合口袋中的相互作用位点数量，进一步提升药物的安全性。       XPO1抑制剂研发进展据不完全统计，目前全球范围内约有6款在研的XPO1抑制剂，可用于治疗多种血液瘤、实体瘤。其中4款为Karyopharm therapeutics公司研发。德琪医药通过与Karyopharm签署全面战略合作协议，引进了3款XPO1抑制剂：塞利尼索、Eltanexor、Verdinexor，并取得在亚太地区开发及商业化权益。       Eltanexor是新一代选择性XPO1抑制剂。相较于第一代XPO1抑制剂，Eltanexor具有较低的血脑屏障渗透及较广的治疗窗口，因此具有更好的耐受性，从而能实现更高频次的给药以及高浓度、长时间的药物暴露。       Verdinexor是一款选择性XPO1抑制剂，目前正在进行针对人类疱疹病毒第四型感染、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、巨细胞病毒感染、系统性红斑狼疮（SLE）等病毒感染的临床研究。       除德琪医药外，国内君境生物（由君实生物与微境生物共同投资）也在布局XPO1 抑制剂。2021年8月，君境生物的首款XPO1抑制剂WJ01024首次启动临床。临床前研究结果表明，WJ01024能够特异性阻断XPO1蛋白功能，抑制包括p53在内多种抑癌蛋白出核，加强抑癌蛋白功能。WJ01024单药或者联用可抑制多种血液和实体肿瘤生长。       2022年1月，君境生物的第二款XPO1抑制剂?WJ01075首次获批临床，用于晚期恶性肿瘤的治疗。       尽管靶向XPO1的抗癌概念很早就被提出，但直到最近几年，XPO1抑制剂才相继进入到临床开发阶段，目前这一赛道仍属于蓝海，国内仅德琪医药和君境生物的产品进入临床研究阶段。XPO1抑制剂作为一种新型的靶向药物，在多种恶性肿瘤中均表现出了较好的抗肿瘤活性。其中第二代XPO1抑制剂的出现提供了更宽的治疗窗，且较低的中枢神经系统渗透性进一步提高了治疗的效果及安全性。相信随着研究的不断深入，XPO1抑制剂将为恶性肿瘤患者带来新的治疗选择及生存获益。       参考来源：       1.Retrieved Jul 17, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/YAGRTNXCumKcNO41pQtkMw.   2.Cristina Gasparetto, et.al. Once weekly selinexor, carfilzomib, and dexamethasone (XKD) in carfilzomib nonrefractory multiple myeloma (MM) patients. 2021EHA S188.       3.Asfar S. Azmi et al. The nuclear export protein XPO1 — from biology to targeted therapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020).智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

每周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。（4.24-5.7）新药上市申请无。新药临床申请药品名称企业名称分类受理号AC-003胶囊爱科诺生物医药(苏州)有限公司1CXHL23002301CXHL2300231AL-001眼用注射液北京安龙生物医药有限公司1CXSL2300132AP-L1748片苏州君境生物医药科技有限公司1CXHL23002351CXHL2300236ASC10片歌礼生物科技(杭州)有限公司2.4;2.1CXHL2300200BCM475口溶膜上海云晟研新生物科技有限公司2.2CXHL2300237BD111注射液上海本导基因技术有限公司1CXSL2300079BM012注射液苏州博奥明赛生物制药有限公司1CXSL2300138CTS2190胶囊赛岚医药科技(深圳)有限公司1CXHL23002401CXHL2300241DC561043片中国科学院上海药物研究所1CXHL23001821CXHL23001831CXHL2300184DN020198片上海迪诺医药科技有限公司1CXHL23002421CXHL2300243FT-003注射液方拓生物科技(苏州)有限公司1CXSL2300107GR2002注射液重庆智翔金泰生物制药股份有限公司1CXSL2300128HBM1020注射液和铂医药(上海)有限责任公司1CXSL2300153HLX26单抗注射液上海复宏汉霖生物制药有限公司1CXSL2300156HRS9531注射液福建盛迪医药有限公司1CXHL2300060HS-10506片江苏豪森药业集团有限公司1CXHL23002331CXHL2300234N2102缓释片江苏慧聚药业股份有限公司2.2CXHL23001912.2CXHL2300192N2106口溶膜2.2CXHL23001932.2CXHL2300194QR052107B片武汉朗来科技发展有限公司1CXHL23002461CXHL2300247SHR-2017注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2300154SHR-2106注射液广东恒瑞医药有限公司1CXSL2300113TAP-1503 乳膏上海泽德曼医药科技有限公司2.4CXHL2300189Y400深圳市康哲维盛医药发展有限责任公司1CXSL2300089ZT002注射液北京质肽生物医药科技有限公司1CXSL2300142布立西坦缓释片江苏艾立康医药科技有限公司2.2CXHL23001782.2CXHL2300179派安普利单抗注射液正大天晴康方(上海)生物医药科技有限公司2.2CXSL2300146普那利单抗注射液天境生物科技(杭州)有限公司1CXSL2300143盐酸左旋沙丁胺醇异丙托溴铵雾化吸入溶液盈科瑞(天津)创新医药研究有限公司2.3CXHL2300232依达拉奉右莰醇注射用浓溶液先声药业有限公司2.4CXHL2300190右布洛芬咀嚼片北京佳诚生物医药科技开发有限公司2.2CXHL23002532.2CXHL23002542.2CXHL23002552.2CXHL2300256重组抗PD-L1和TGF-β双功能融合蛋白注射液华兰基因工程(河南)有限公司1CXSL2300137重组人截短型纤溶酶注射液成都景泽生物制药有限公司2.2CXSL2300105重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司1CXSL23001611CXSL2300160重组人源化抗Claudin18.2单抗注射液恺兴生命科技(上海)有限公司1CXSL2300155重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液江苏康宁杰瑞生物制药有限公司1CXSL2300159仿制药申请药品名称企业名称分类受理号丙戊酸钠口服溶液山东达因海洋生物制药股份有限公司4CYHL2300019二甲磺酸赖右苯丙胺胶囊四川科瑞德制药股份有限公司3CYHL2300024氟比洛芬酯注射液重庆药友制药有限责任公司3CYHL2300026糠酸莫米松鼻喷雾剂浙江仙琚医药科技有限公司4CYHL2300020酮洛芬贴剂湖南九典制药股份有限公司3CYHL2300025吸入用色甘酸钠溶液扬州中宝药业股份有限公司3CYHS2201159溴吡斯的明缓释片上海上药中西制药有限公司3CYHL2300017盐酸毛果芸香碱滴眼液南京恒道医药科技股份有限公司3CYHL2300012盐酸依匹斯汀滴眼液润尔眼科药物(广州)有限公司3CYHL2300013进口申请药品名称企业名称分类受理号Aducanumab 注射液Biogen Inc.3.1JXSL2300036GDC-0077F. Hoffmann-La Roche Ltd.1JXHL2300029F.Hoffmann-La Roche Ltd.1JXHL2300031Inclisiran注射液Novartis Pharma AG2.4JXHL2300023PF-07220060Pfizer Inc.1JXHL23000261JXHL2300027PF-07248144片1JXHL2300024235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017 USA1JXHL2300025PRV-3279Provention Bio, Inc.1JXSL2300037Ravulizumab注射液Alexion Pharmaceuticals Inc.2.2JXSL2300035RO7198574F.Hoffmann-La Roche Ltd.2.2JXSL23000382.2JXSL2300039Upadacitinib片AbbVie Inc.2.4JXHL2300034阿扎胞苷薄膜衣片Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG2.4JXHL23000372.4JXHL2300038达雷妥尤单抗注射液(皮下注射)Janssen-Cilag International NV3.1JXSL2300040交联玻璃酸钠注射液Jiangsu Better Time Biotechnology Co.,Ltd.5.1JXHL2300030镥[177Lu]依多曲肽注射液ITM Solucin GmbH1JXHL2300032注射用AbelacimabAnthos Therapeutics, Inc.1JXSL2300033中药相关申请药品名称企业名称分类受理号儿童小柴胡颗粒广州白云山光华制药股份有限公司2.3CXZL2300011消风宣窍颗粒苏中药业集团股份有限公司1.1CXZL2300010注：灰色字体部分结论为不批准或收到通知件；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

开年以来，加科思药业喜讯频频，先是Aurora A抑制剂JAB-2485在美国完成首例患者给药，随后加科思宣布世界卫生组织（WHO）选定“Glecirasib”为其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822的国际非专利药品名称（INN），这样一个极具创新力的公司自然赢得了大家的关注，今天让我们一起来看看加科思的发展之路。 2015年7月，加科思（Jacobio）药业在北京成立，公司创始人是王印祥博士。王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家，有三十多年的肿瘤研究经历，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Icotinib）的研发与上市，丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进，此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴，比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。 纵观加科思药业的药物开发，其主要围绕六大肿瘤信号通路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种，其中进入临床阶段的就有7款，包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822、SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、BET（BRPF2）抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73抑制剂JAB-BX102（抗体）和FGFR4拮抗剂JAB-6343。除此之外，加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局，如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。 如今，公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现，全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制剂JAB-2485，于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外，BET抑制剂JAB-8263和KRAS G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。 SHP2抑制剂 当前还未有获批上市的SHP2抑制剂，据不完全统计，临床在研的SHP2抑制剂共计28款，其中小分子药物23款，而进入临床阶段的有15款均为小分子药物，其中加科思药业的JAB-3312和JAB-3068、赛诺菲的RMC-4630和诺华制药的TNO-155进展最快，均已进入临床2期阶段，不出意外的话，未来全球首个获批上市的SHP2抑制剂应该就在这几家企业中产生，而加科思药业布局两款SHP2抑制剂，从概率上来说赢面更大，期待后续表现。 现有研究表明，JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、PD-1、MEK等。 Aurora A抑制剂 RB（Retinoblastoma）是重要的抑癌基因，但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点（SAC）蛋白功能持续激活，造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃，促使肿瘤快速生长。最新研究表明，RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感，靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中，通过合成致死（Synthetic Lethality）的原理有效干扰有丝分裂，杀死肿瘤。 当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂，据不完全统计，当前在研的Aurora A抑制剂有31种，其中小分子化药28种，进入临床研究阶段的有14款，这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明，靶向Aurora B会导致许多副作用，因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状，当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款，分别为武田制药的Alisertib、礼来制药的Erbumine（LY-3295668）、加科思的JAB-2485和苏州君境生物的WJ-05129。 加科思药业的JAB-2485是高选择性极光激酶A（Aurora Kinase A，AURKA）抑制剂，它对极光激酶B的选择性为2000多倍。临床前数据表明，JAB-2485具有更好的有效性和安全性，有望使RB缺失的小细胞肺癌患者、AURKA高表达的肿瘤患者获益，故而作为新一代选择性Aurora A抑制剂，具有非凡的潜力。 BET抑制剂 溴结构域和超末端结构域（BET）家族包含4个功能相似蛋白：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白，从而调控基因转录，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。 肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达，进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子，是一个经典的致癌基因，因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向，而BET抑制剂的开发正好解决这一难题，同时选择性BET抑制剂的开发有望解决上一代同时靶向BD1和BD2结构域所带来的副作用，包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂和BRD4选择性抑制剂。 据不完全统计，与JAB-8263同靶点（BRPF2）的在研BET抑制剂共计18款，其中进入临床的有10款，选择性靶向BRPF2的BET抑制剂9款，包括进入临床2期研究的Alobresib、BMS-986158、JAB-8263和ZEN-3694等。 总体来看，BET抑制剂开发这条赛道已经拥挤了起来，好在加科思声称其自主研发的创新药JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，临床前研究显示，JAB-8263可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，包括血液肿瘤和实体瘤。加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究，我们期待后续的表现。 KRAS G12C抑制剂 相较于其它靶点，当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致，据不完全统计，当前在研的KRAS抑制剂高达158种，其中小分子化药89款，进入临床研究阶段的41款，其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进制药的Sotorasib和Mirati Therapeutics的Adagrasib。 其次进展最快的是诺华制药的JDQ-443和罗氏制药的GDC-6036，已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂，包括加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553、劲方医药的GF-105（GFH925或IBI-351）、勤浩医药的GH-35等。 JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C变构抑制剂，1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。根据已公布的数据可以看出，在同类产品中，KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势，有望在后续的竞争中分得一块蛋糕，但患者人数仍然较少，有待在进一步的实验中验证该结果。 JAB-21822不但能单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，而且与SHP2抑制剂JAB-3312（NCT05288205）、EGFR抑制剂西妥昔单抗（NCT05002270、NCT05194995）、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。 总结 加科思药业依托其独有的诱导变构药物发现平台，针对六大肿瘤信号通路开发创新药物，在靶点布局和临床进展上争做全球领先，逐渐建立起自己的肿瘤治疗护城河，是一个创新力十足且前景光明的制药公司，希望加科思药业的在研药物早日获批，造福广大患者！ 参考来源： 1.《致力于“不可成药”靶点的加科思，能否超越埃克替尼的成就？》，丰硕创投，2021 2.加科思官网，2022 3.智慧芽新药情报库 4.《加科思厂子都建起来了，野心很大啊……》，腾讯网，2022 5.Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development，2021-3 6.《BET抑制剂的开发进展》，雪球网，2021-10 7.《全球第二款KRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？》，医学界，2022-12 8.《D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤》，健康界，2022-12 9.《国产抗癌药JAB-21822向最难攻克的KRAS靶点宣战！》，健康界，2022-6 10.《获批突破性疗法！国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围！》，健康界，2022-12 11.《2022 AACR | ORR达57%，KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相！》，医脉通，2022-4 12.《非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂GDC-6036客观缓解率53%》，全球肿瘤医生，2022-8