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2026年5月14-16日,国际药物信息协会(Drug Information Association,DIA)中国年会在上海举办。DIA作为汇聚全球各国药监机构、药企、临床与科研机构的国际顶级学术年会之一,是全球医药研发领域公认的风向标,对新药研发、审评审批与行业规范制定具有深远影响。
本届DIA大会上,DIA中国举办了“心血管肾病药物研发中替代终点的创新与应用” 专题分论坛。本次分论坛由北京大学第三医院心血管内科主任医师李海燕、北京茵诺医药科技有限公司注册事务副总裁郭少华担任联席主持人。分论坛汇聚临床顶尖专家、药企研发负责人、注册审评专家等,立足心血管-肾脏-代谢(CKM)共病一体化诊疗新趋势,以心肾领域替代终点的科学选择、规范应用为核心,围绕替代终点的科学构建、临床验证、注册应用与前沿实践展开深度研讨,结合当前监管层面的积极导向,为破解心肾慢病新药研发周期长、成本高、效率低等行业痛点,共探创新路径和研发新范式。
勃林格殷格翰心肾代谢医学负责人谢芳分享指出,CKM与MASLD/MASH存在高度病理生理重叠1,传统「孤岛式」单病研究模式已逐步显露局限性,多器官整合研发是未来发展的必然趋势。构建CKLM(心血管-肾脏-肝脏-代谢)综合研发框架时机已趋成熟。「FIB-4初筛→高级无创检测复筛2」的策略可精准富集高风险患者;双向嵌入子研究的设计可有效填补当前多器官共病研究的空白。无创替代终点(如FDA已接受VCTE-LSM作为MASH临床替代终点的提案3)的验证认证是加速多器官药物开发的核心环节,最终目标是通过篮式、平台试验等创新临床试验设计,进一步验证多器官整合治疗策略的有效性,为患者提供个体化、整体化的综合治疗方案。
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师刘宇扬,围绕《冠状动脉CTA斑块成像:加速新药批准的影像学替代终点》分享成果。她结合参与动脉粥样硬化创新药YN001临床试验的经验指出,当前动脉粥样硬化性心血管疾病防控仍存在巨大未被满足的临床需求4-5:即使血压、血脂、血糖等传统危险因素控制达标,动脉斑块负荷和不稳定斑块仍可能诱发心梗,传统药物无法根本消除斑块相关风险。权威国际学术组织呼吁冠状动脉疾病的治疗应转向以斑块为中心6-8。YN001可短期内降低斑块负荷和促进斑块稳定9,为破解残余风险提供新方案。她还阐述了斑块对心血管事件发生风险的相关性和预测价值,以及冠脉CTA斑块评估的临床价值,为影像学标志物替代终点的开发验证提供依据10-13。2025年《JACC Cardiovascular Imaging》发表的综述推荐冠脉CTA评估的非钙化斑块体积(NCPV)作为最具潜力的心血管药物研发替代终点的指标14。文中提及ACTION A2D2联盟正积极推动NCPV通过美国FDA的生物标志物(替代终点)资格认证项目并已被正式纳入FDA生物标志物资格认证项目14-15。
YN001即将开展的IIb期国际多中心临床试验(命名为PURIFY-TIMI-81),采用冠状动脉CTA评估NCPV作为主要终点16。这是全球顶级心血管学术临床试验组织TIMI(心肌梗死溶栓研究组织)系列研究首次纳入国内初创药企临床研究。FDA已同意其采用NCPV作为替代终点并支持加速上市,同时CDE也给出积极反馈,彰显国内外药监机构对相关创新药研发的支持。
上海礼邦医药首席科学家肖申,围绕《心肾疾病替代终点在新药研发、注册中的应用》展开分享,明确提出替代终点的核心逻辑是“提前预测临床获益”,而非“替代临床真实获益”。他针对性分析了不同领域特点,心衰领域因疾病复杂,更重视事件终点、患者感受及功能终点,单纯生物标志物难以作为注册主终点;肾脏领域中,蛋白尿与eGFR斜率已形成清晰监管路径17,但仍受病种、基线条件限制。他强调,替代终点选择需贯穿研发全流程,从探索性研究到确证性研究需科学设计终点序列,且遵循适应症指导原则、严控偏倚、尽早与监管沟通,是替代终点获得认可、提升申报成功率的关键。
在随后的圆桌讨论环节,作为北京茵诺医药科技有限公司创始人,马茜博士结合多年临床实践指出,动脉斑块是驱动心脑血管事件的根本。当前常规治疗多为姑息性手段,难以从根本上逆转斑块,这也是心血管疾病死亡率居高不下的主因。为此,茵诺医药历经10年自主研发了创新药YN001,目前已进入IIb期全球多中心临床阶段。
马茜博士重点分享了YN001临床试验选择NCPV作为替代终点的顶层设计与科学依据。她指出,FDA在审阅YN001积极的早期临床数据后,基于对其现有疗效的高度信心,主动建议采用NCPV支持其加速审批路径。《JACC: Cardiovascular Imaging》最新发表的10年前瞻性队列研究证实,NCPV是10年主要不良心血管事件(MACE)的最强预测因子。校正多因素后其风险比(HR)达4.37 12,预测效能远优于传统指标。病理上,NCPV由低衰减斑块等不稳定亚型组成,易导致斑块破裂、诱发急性心肌梗死。斑块定量指标引入后,血糖、血脂等传统危险因素的预测作用被削弱——其损伤效应已被斑块负荷与NCPV这一“下游指标”吸收。因NCPV预测效能更强、可重复性更佳,是一个更优的替代终点,这也是其获ACTION A2D2国际联盟及监管认可的核心原因。
Clario中国区总经理翁莉女士从第三方独立医学影像服务商角度,分享了无创影像替代终点在CKM药物研发中的核心关注点。她表示,影像全流程易产生变量影响研究准确性与可重复性,需推行中心化统一阅片、遵循标准化流程,依托质控机制修正不合格数据;同时要统一设备、参数及操作规范,开展培训并落实复核重扫机制,结合智能分析缩减人为差异。此外,研究需严守监管规范,落实数据合规与隐私保护、完善溯源记录,并通过设置洗脱周期、开展阅片变异分析、验证指标稳定性,全方位提升影像研究的科学性与严谨性,助力研究申报。
肖申博士在圆桌讨论分享到:替代终点证据链需覆盖从风险因子到临床获益全过程,向FDA递交生物标志物需提供关键证据,包括其与临床结局的关联数据、多中心验证结果、检测标准化证明及人群适用性数据。死亡、MACE/HF住院等硬终点仍是多数心血管适应症核心;监管上,越靠近复杂表型的替代终点越需硬终点或多维证据支撑。需要面向注册的临床开发策略,不要只选终点,要设计“终点序列”。
各位专家一致认为,心肾领域替代终点的科学选择是提升研发效率的核心,而监管部门的积极引导与路径优化、第三方影像检测的标准化支撑,以及YN001这类创新药物的研发实践,将共同推动替代终点创新应用、加速心肾肝病代谢等慢病领域新药上市。
【参考文献】
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