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接上一篇-篇2:《高端制剂开发面临的4大挑战》,本文将讨论中美提升高端制剂开发的相关举措,咱们直入正题。
3 中美提升高端制剂开发的相关举措
3.1 美国复杂制剂相关鼓励举措
高端针对复杂制剂仿制药的开发,美国FDA站在引导者的角度,集合多方面的力量,全面引导申请人开发复杂制剂仿制药。具体表现在以下几个方面。
3.1.1 明确规定复杂制剂的范畴
FDA详细规定了复杂制剂的范畴,为进一步制定复杂制剂的相关政策指南,奠定了基础。
3.1.2 加速制定复杂制剂仿制药个药指南
FDA专门成立了复杂制剂仿制药指南数据库,截至2021年12月30日,已经出台了超过400个复杂制剂的仿制药指南。在GDUFAⅢ中,FDA承诺从2023财年开始,在批准后2年内对50%新获批的复杂制剂发布仿制药指南,在批准后3年内对75%新获批的复杂制剂发布仿制药指南。其中,对于含有新的分子实体的复杂制剂新药,在批准后2年内对90%新复杂制剂发布仿制药指南[16]。
3.1.3 不断对已发布的复杂制剂仿制药指南进行完善
随着对复杂制剂研究的不断深入,FDA对其理解愈加深刻、科学,进而基于科学研究结果修订仿制药个案指南。以两性霉素B脂质体仿制药指南为例[17],自2014年4月发布首版指南之后,FDA分别在2016年1月、2020年8月进行了两轮修订。与之前的版本相比,修订后的指南:①建议在健康受试者而非患者人群中进行生物等效性研究,以简化体内生物等效性研究设计和受试者招募。②关于游离(脂质体未结合)两性霉素B的数据可以用作支持证据,而不是建立生物等效性的关键证据。这样的修订提高了生物等效性研究的效率和灵活性,有助于仿制药的开发并改善临床试验。
3.1.4 发布复杂制剂行业指南
除个药指南之外,FDA发布了超过30份复杂制剂开发相关的行业指南,针对如透皮贴剂、脂质体、纳米给药系统、吸入制剂等复杂制剂的开发予以指导。
3.1.5 开通专门的复杂制剂沟通交流渠道
除出台相关技术指南外,在个性化指导申请人开发复杂制剂仿制药方面,FDA开辟了多种沟通交流渠道。针对仿制药,申请人可提出受控通信(controlledcorrespondence)[18],与FDA探讨一般的技术问题,申请人可通过受控通信与FDA确认仿制药的处方设计等产品开发相关问题。这一沟通交流方式对复杂制剂仿制药开发尤为重要,以复杂注射剂为例,通常要求复杂注射剂仿制药的辅料种类和用量应与参比制剂相同(Q1/Q2),在参比制剂的处方组成和辅料用量无法获得的情况下,申请人通过文献查阅和对原研药进行拆方研究,初步确定仿制药的处方组成,可以通过受控通信与FDA确认其目标处方设计是否符合Q1/Q2。FDA在确认支持性资料充分后,14个自然日通过邮件予以答复,就复杂注射剂处方予以确认,以提升复杂制剂仿制药开发成功的概率。
此外,FDA还针对复杂制剂仿制药,专门开通了沟通交流通道:GDUFA下复杂制剂ANDA申请人和FDA之间的正式会议(FormalMeetingsBetweenFDAandANDAApplicantsofComplexProductsUnderGDUFA)[19]。申请人可在产品的早期开发阶段申请与FDA召开正式的沟通交流会议、药物研发沟通交流会(ProductDevelopmentMeetings),以获得FDA的开发指导。FDA可对复杂制剂申请人的以下沟通作出回应:①临床内容的评价。②对参比制剂的生物等效性方案进行审查,其中包括风险评价和缓解策略,以及确保安全使用的要素。③要求对相同研究类型的替代生物等效性方法进行评价(如药代动力学、体外、临床)。此外,申请人还可以在产品正式递交上市申请前与FDA召开上市申报前沟通交流会(Pre-SubmissionMeetings)。如果召开了上市申报前沟通交流会,那么在第一轮审评中期前,当FDA发现重大问题时,会主动要求与申请人召开审评过程中的沟通交流(MidReview-CycleMeetings)。这一系列举措旨在全面指导复杂制剂仿制药的开发。
3.1.6 资助复杂制剂相关研究课题、成立复杂制剂研究中心
为了能更快、更好地理解复杂制剂仿制药的特性,使其能够替代原研药,FDA在GDUFAⅡ(2018-2022)中,每年安排15个复杂制剂的优先科学研究计划,并于2020年在马里兰大学和密歇根大学成立了复杂仿制药研究中心(CRCG)。FDA联合学术界力求在复杂仿制药科学研究上取得突破,为进一步提升复杂制剂的公众用药可及性发挥其引导性作用。以资助课题为例,2020年之前资助的、2020年正在开展研究的课题有44个,2020年新资助了10个复杂制剂相关的课题,未来还将持续资助复杂制剂相关课题。
3.2 我国高端制剂相关指南
为了进一步扩大高端制剂的临床用药可及性,我国药品监管机构已经开始着手从各方面制定相关指南,包括行业指南和个药指南,加速推动高端制剂的开发(表5)。
注:本文源于《中国食品药品监管》0(2022)09-086-10 ,作者由春娜、邵亚婷、董敏、傅风华、周建平、李大魁。如有侵权联系删。
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