Dexmedetomidine Hydrochloride

机械通气是危重症患者呼吸支持的核心手段，却可能诱发呼吸机相关肺损伤（VALI），甚至加重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、引发全身炎症级联反应和多器官衰竭，成为 ICU 患者发病和死亡的重要诱因。发表于2025年10月《International Journal of Molecular Sciences》的综述，系统梳理了 VALI 的病理生理机制、临床诊疗要点，并探讨了个性化通气、人工智能、干细胞治疗等前沿策略，为临床防控提供了全面框架。 一、VALI 与 VILI：易混淆的核心概念 临床中常将呼吸机相关肺损伤（VALI） 与呼吸机诱导肺损伤（VILI） 混用，但二者存在明确区别：●VILI:由机械通气直接造成的肺部生物损伤，仅能在动物模型中明确判定；●VALI：机械通气相关肺损伤的临床表型，成因更广泛，可能是通气直接导致，也可能是通气过程中基础肺部疾病加重所致，是临床中更常用的广义概念。 VALI 的发病率缺乏明确数据，因与 ARDS 等肺损伤高度重叠，现有研究显示：无初始急性肺损伤的机械通气患者，5 天内新发肺损伤比例达 24%；ICU 中 23% 的机械通气患者符合 ARDS 诊断标准，VALI 是重要诱因或加重因素，且 ARDS 合并 VALI 患者院内死亡率高达 41.1%。二、VALI 的四大损伤机制，相互叠加加重病情1、VALI 的本质是机械通气产生的作用力超出肺组织耐受阈值，核心分为四大机制，且临床中常共同作用、相互叠加，放大肺损伤效应：●气压伤：肺泡压力超过肺结构耐受极限，直接破坏肺泡 - 毛细血管界面，引发气胸、纵隔气肿、间质性肺气肿，即使平台压控制在 30cmH₂O 以下，肺局部仍可能受损伤压力影响；●容量伤：大潮气量导致肺泡过度膨胀，引发肺应力和应变异常，破坏上皮和内皮屏障、增加毛细血管渗漏，最终导致肺水肿，且该损伤可独立于高平台压存在；●肺不张伤：肺单位反复塌陷与复张产生剪切应力，损伤上皮表面，同时机械通气会抑制表面活性物质功能，加重肺泡不张和气体交换障碍；●生物伤：机械牵拉和剪切力激活细胞内通路，释放炎症介质（IL-1β、IL-6、TNF-α 等），引发局部炎症并全身扩散，是 VALI 从肺部病变发展为多器官损伤的关键。2、细胞分子与全身效应：损伤的 “连锁反应” 机械通气通过机械转导激活炎症通路，中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞释放活性氧（ROS）、蛋白酶，加重氧化应激和肺组织破坏；同时，受损肺泡释放的细胞因子、细胞外囊泡进入循环，引发急性肾损伤、肝功能障碍、心血管受损等多器官功能障碍，且与凝血瀑布相互作用，进一步放大炎症反应。 而脓毒症、全身炎症反应综合征患者，会与 VALI 形成双向恶性循环：通气加重全身炎症，全身炎症又降低肺组织对通气损伤的耐受阈值，显著提升死亡率。 三、谁是 VALI 的高危人群？这些因素需警惕 VALI 的发生与患者基础状况、通气参数密切相关，高危因素主要分为两类：1、患者自身因素●基础肺部疾病：ARDS（肺泡功能单位减少，被称为 “婴儿肺”）、COPD、哮喘等，肺部机械异质性使其更易受通气损伤；●高龄、合并症：肺炎、免疫抑制、多器官功能不全；●脓毒症、全身炎症状态：是 VALI 发生的重要诱因，且会加重损伤程度。2、通气参数因素 高 PEEP、高吸气流速、长吸气时间、高呼吸频率，以及延长机械通气时长、平台压 / 峰压过高，均会显著提升 VALI 风险；其中驱动压和机械功率是关键指标，驱动压升高与死亡率独立相关，机械功率过高则会加重肺组织细胞和细胞外基质破坏。四、VALI 的临床识别：症状、影像与生物标志物 VALI 的临床表现与 ARDS 高度相似，需结合症状、影像学、生物标志物综合判断，同时与基础疾病进展相鉴别。1、核心临床症状 以渗透性肺水肿 + 氧合障碍为核心，表现为低氧血症（需提高吸氧浓度）、呼吸性酸中毒（或早期低碳酸血症），机械通气患者可出现呼吸频率增快、辅助呼吸肌参与、心率加快，以及峰压 / 平台压升高、肺顺应性下降，严重时因气压伤出现气胸、皮下气肿。2、影像学特征●胸片：双侧肺泡 / 间质性浸润影，可呈 “白肺” 表现，心脏轮廓正常是与心源性肺水肿的关键鉴别点；●CT：斑片状、异质性实变和肺不张，部分区域可见过度充气或气体陷闭的透亮区。3、潜在生物标志物 目前尚无 VALI 特异性标志物，但部分指标可反映肺损伤程度：●肺泡上皮损伤标志物：晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、表面活性蛋白 D（SP-D），血浆水平与肺损伤严重程度正相关，且低潮气量通气可使其显著下降；●炎症标志物：IL-6、IL-8、TNF-α，虽非特异性，但升高提示炎症激活，与不良预后相关。4、关键鉴别：VALI vs 基础疾病进展 VALI 由机械通气的物理作用力驱动（气压伤、容量伤），而 ARDS 等基础疾病进展由内在炎症 / 感染驱动；鉴别需结合通气参数变化（如驱动压、机械功率骤升）、临床轨迹（通气调整后症状是否缓解）、影像学动态变化，以及患者对肺保护通气的反应。五、VALI 的核心防控策略：以肺保护通气为基础，多手段联合 VALI 的防控以肺保护通气策略为核心，辅以体位管理、药物、液体调控等手段，且所有干预均需遵循 “个体化” 原则，平衡疗效与风险。1、基础：肺保护通气，这两个指标是关键 ARDSNet 经典研究确立了肺保护通气的金标准，核心是低潮气量 + 限制平台压：采用 6mL/kg 理想体重的潮气量，平台压控制在 30cmH₂O 以下，可使 ARDS 患者死亡率降低约 9%，同时缩短机械通气时长、降低循环炎症因子水平。2、PEEP 的个体化滴定是重点： PEEP 可防止肺泡塌陷、减少肺不张伤，但过高会导致肺泡过度膨胀、血流动力学受损；目前无统一最佳值，需根据患者氧合、肺顺应性、血流动力学调整，影像学（如肺超声）引导的 PEEP 滴定更具优势。3、辅助疗法：针对性降低损伤风险●俯卧位通气：适用于重度 ARDS 患者，通过均匀分布跨肺压、改善通气血流匹配，显著降低 28 天和 90 天死亡率，且无严重不良事件增加，是重度 ARDS 的标准治疗；●神经肌肉阻滞剂（NMBAs）：如顺阿曲库铵，持续 48 小时输注可改善患者 - 呼吸机同步性，降低气胸、气压伤风险，缩短机械通气和 ICU 住院时长，提升 28 天生存率；●肺复张手法：通过间歇性肺过度充气打开塌陷肺泡，需配合高 PEEP 防止复张后再塌陷，适用于严重低氧血症的抢救，不建议常规使用（避免气压伤和血流动力学波动）；●保守液体管理：减少肺水肿形成，显著增加呼吸机无辅助天数和 ICU 无住院天数，改善肺功能，但需避免低血容量导致的多器官衰竭，尤其高龄患者需谨慎。4、非通气策略：减少并发症，促进恢复 早期活动（物理治疗 + 职业治疗）联合每日镇静中断，可显著提升患者出院后独立功能状态，增加呼吸机无辅助天数，同时改善神经认知恢复，是机械通气患者的常规干预手段。 六、前沿研究：从个性化通气到干细胞治疗，突破传统防控 现有策略仍无法完全避免 VALI，且 ARDS 患者死亡率仍居高不下，近年来研究聚焦于个性化、精准化干预，结合人工智能、靶向药物、干细胞等技术，突破传统纯机械通气的局限。1. 个性化通气： 告别 “一刀切”，适配患者肺生理 传统通气策略基于群体数据，而个性化通气根据患者肺形态、力学特征调整参数，是未来核心方向：●基于影像学的分型：将 ARDS 分为 “局灶型” 和 “非局灶型”，针对性调整潮气量、PEEP、俯卧位时机，可降低死亡率；●关键指标引导：经肺压、驱动压、机械功率等指标，可精准反映肺实际承受的损伤力，引导 PEEP 和潮气量个体化调整；●技术支撑：肺超声、电阻抗断层成像（EIT）可实时监测区域通气，实现床旁精准指导，EIT 引导的 PEEP 滴定可降低 ARDS 患者死亡率。2. 人工智能与闭环呼吸机：实时自适应，提升通气精准性●人工智能（AI）：可整合患者生理数据，预测临床结局、判断脱机时机、优化通气参数，实现 “数据驱动” 的个性化决策；●闭环通气模式：如 IntelliVent-ASV®、时间控制自适应通气（TCAV），可根据患者实时指标（如呼气末 CO₂、血氧饱和度）自动调整通气参数，稳定肺泡、减少肺损伤，提升通气安全性和有效性。3. 靶向抗炎药物：阻断生物伤的 “炎症链条” 针对 VALI 的炎症通路和氧化应激，靶向药物研发取得进展：●抑制 DAMP 信号：损伤相关分子模式（DAMPs）是机械损伤后炎症激活的关键，阻断其信号可抑制 NF-κB 通路，减轻肺损伤；●保护内皮完整性：靶向内皮 YAP 蛋白，稳定血管内皮钙粘蛋白，减少毛细血管渗漏和中性粒细胞浸润；●现有药物的新应用：异丙酚、七氟烷等麻醉药，右美托咪定、瑞马唑仑等镇静药，均具有抗炎作用，可降低细胞因子释放、减轻肺泡结构破坏，为临床提供了便捷的干预选择。4. 干细胞治疗：修复肺组织，实现 “损伤逆转” 间充质干细胞（MSCs）是最具前景的细胞治疗手段，可通过抗炎、促再生、修复肺组织发挥作用：●动物实验：静脉输注 MSCs 可改善 VALI 模型大鼠的氧合和肺顺应性，减少肺水肿和炎症，恢复肺组织结构；●早期临床研究：人脐带血 MSCs 可显著减少重症 COVID-19 患者的肺实变体积，脂肪来源 MSCs 在 ARDS 中应用安全，但其对死亡率、机械通气时长的改善效果仍需大样本试验验证。七、临床争议与挑战：这些问题仍需探索 尽管 VALI 的研究取得显著进展，但临床中仍有多个关键问题存在争议，亟待进一步解答：1、PEEP 的最优值： 尚无统一标准，需更多研究明确不同人群（如肥胖、不同分型 ARDS）的个体化阈值；2、高频振荡通气（HFOV）： 在早产儿中可减少炎症、改善预后，但在成人 ARDS 中无生存优势，仅适用于严重低氧血症的抢救；3、允许性高碳酸血症： 低潮气量通气常伴随高碳酸血症，动物实验显示其可减轻生物伤，但重度高碳酸血症与成人 ARDS 患者死亡率升高相关，需严格选择患者；4、COVID-19 相关 VALI： 新冠 ARDS 患者气压伤发生率更高，无创通气的应用时机仍有争议，若需有创通气，需严格遵循肺保护通气策略，低潮气量 + 限制平台压是核心。八、总结：从 “机械保护” 到 “精准防控”，VALI 管理的未来方向 过去 20 年，肺保护通气策略的应用显著降低了 VALI 的发生率和死亡率，但 VALI 仍是危重症患者的重要挑战。未来的 VALI 管理，将实现从传统纯机械参数调整到多维度精准防控的范式转变：1、以患者肺生理特征为核心，结合影像学、生物标志物、生理指标，实现通气参数的个体化定制；2、整合人工智能、闭环呼吸机等技术，实现通气的实时自适应调整，减少人为误差；3、联合靶向抗炎、干细胞治疗等手段，从 “预防损伤” 向 “修复损伤” 延伸，阻断 VALI 的肺部和全身连锁反应；4、基于基因组学和生物标志物，早期识别 VALI 高危患者，实现 “早筛、早防、早治”。 在这些前沿技术转化为临床常规之前，肺保护通气、保守液体管理、俯卧位通气、早期活动与镇静中断仍是 VALI 防控的核心手段，严格遵循现有循证证据，可最大程度降低机械通气的肺损伤风险，改善危重症患者预后。 **参考文献**：Costa A, Sakho B, Gomez S, et al. Ventilator-Associated Lung Injury: Pathophysiology, Prevention, and Emerging Therapeutic Strategies[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(21):10448. https://doi.org/10.3390/ijms262110448. ✨文末小注：本文参考公开中英文临床文献 / 指南，AI 辅助创作 + 小柴全程人工打磨、原创整理（具体内容以原文为准），为重症领域同行提供临床参考，分享点实用的临床知识，大家有想法也欢迎留言探讨呀～ ✨Tips: 致我们躺不平星人们，请关注我们吧！本柴会贴心送补给（原文献）！或者有哪些想探究的问题需要文献支持也可以留言哦！

在 21 世纪的神经科学发展史上，很少有一项发现能像 “类淋巴系统（The glymphatic system） ” 一样，彻底改写人类对大脑稳态调控、睡眠生理功能与神经退行性疾病发病机制的百年认知。而这一颠覆性发现的核心缔造者，正是丹麦神经科学家 Maiken Nedergaard 。作为全球公认的类淋巴系统之父、现代神经胶质生物学的奠基人之一，Nedergaard 用四十余年的学术深耕，打破了 “神经元为大脑绝对核心” 的传统范式，揭开了大脑中曾被长期忽视的 胶质细胞与液体循环系统的神秘面纱 ，为阿尔茨海默病、帕金森病等不治之症的治疗打开了全新的大门。本文将系统梳理 Maiken Nedergaard 的学术履历、研究历程、核心成果，以及她在全球神经科学领域的学术地位与深远影响力。 一、北欧沃土：从医学生到神经科学新锐的成长之路 1958 年，Maiken Nedergaard 出生于丹麦哥本哈根。这个以平等、创新与理性探索为内核的北欧国家，拥有着全球顶尖的高等教育体系与浓厚的科学氛围，哥本哈根大学、丹麦皇家科学院等学术机构，曾孕育出尼尔斯・玻尔等改变人类科学史的巨匠。这样的成长环境，为 Nedergaard 埋下了科学探索的种子，也塑造了她敢于质疑权威、坚守实证精神的学术品格。 年少时期的 Nedergaard，并非传统意义上循规蹈矩的学生。她对自然科学有着远超课本的强烈好奇心，尤其痴迷于生命科学与人类大脑的奥秘，对 “既定的科学结论” 始终保持着审慎的质疑态度。这种不盲从、敢挑战的性格，成为了她日后学术生涯中最鲜明的特质。1978 年，Nedergaard 以优异的成绩考入丹麦最高学府 —— 哥本哈根大学医学院，正式踏上了医学与神经科学的探索之路。 哥本哈根大学医学院拥有近 600 年的历史，是欧洲最顶尖的医学院之一，在神经科学、神经解剖学与临床医学领域始终处于全球领先地位。在这里，Nedergaard 接受了系统且严谨的医学教育，从解剖学、生理学、病理学等基础医学，到神经病学、神经外科学等临床医学，全面的知识体系为她日后的跨学科研究打下了坚实的基础。本科学习期间，神经科学领域的一个核心悖论，牢牢抓住了她的注意力：彼时的神经科学界，几乎将所有的研究焦点都放在了神经元上，认为神经元是大脑中唯一承担信号传递、信息处理功能的核心细胞；而占大脑细胞总数 90% 的胶质细胞，尤其是星形胶质细胞，仅仅被定义为 “神经元的胶水”，只起到支撑、营养、填充的被动辅助作用，没有任何主动的生理调控功能。 但在系统的解剖学与生理学学习中，Nedergaard 对这一主流认知产生了强烈的质疑。她发现，星形胶质细胞在大脑中分布极为广泛，与神经元、脑血管形成了紧密的解剖学关联，其数量与复杂度随着物种脑容量的提升呈指数级增长 —— 人类大脑中的星形胶质细胞，体积是啮齿类的 20 倍，分支复杂度更是远超低等动物。“如果星形胶质细胞真的只是无足轻重的辅助细胞，为什么进化会让它在人类大脑中占据如此核心的位置？” 这个问题，成为了她数十年学术研究的核心命题。 1984 年，Nedergaard 获得哥本哈根大学医学学士学位后，选择留校继续攻读博士学位，师从欧洲著名神经科学家、时任奥斯陆大学校长的 Ole Petter Ottersen 教授，正式进入神经胶质生物学的专业研究领域。Ottersen 教授是欧洲神经解剖学与神经化学领域的权威，尤其在脑内氨基酸神经递质与胶质细胞功能研究领域有着深厚的积累。在导师的指导下，Nedergaard 的博士研究聚焦于 星形胶质细胞在脑内谷氨酸递质循环中的核心作用 。 谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，其传递与回收直接决定了突触传递的效率与精度，而谷氨酸的过量释放会引发兴奋性毒性，是脑卒中、脑外伤中神经元死亡的核心机制。在博士研究中，Nedergaard 通过免疫电镜、神经化学分析等前沿技术，首次清晰地揭示了星形胶质细胞通过谷氨酸转运体，主动、精准地调控突触间隙中谷氨酸浓度的完整机制。她发现，星形胶质细胞并非被动地接受神经元的信号，而是主动参与了突触传递的全过程，是维持脑内突触稳态、保护神经元免受兴奋性毒性损伤的核心角色。 这一研究成果，打破了 “胶质细胞不参与神经信号传递” 的传统认知，也让 Nedergaard 成为了欧洲神经胶质生物学领域冉冉升起的青年新锐。1988 年，她凭借这一开创性的博士论文，获得哥本哈根大学医学博士学位，同时斩获丹麦皇家医学院优秀博士论文奖。此时的她，已经清晰地意识到：人类对星形胶质细胞的认知，才刚刚揭开冰山一角，这种细胞在脑内稳态调控中，还有更多不为人知的核心功能等待被发掘。 博士毕业后，Nedergaard 选择远赴美国开展博士后研究，先后在纽约大学、康奈尔大学医学院深造。这段跨越大洋的学术历练，让她接触到了美国神经科学界最前沿的活体成像技术与分子生物学方法，也让她的研究视野从微观的细胞机制，拓展到了全脑尺度的系统调控。1994 年，Nedergaard 在美国罗切斯特大学建立了自己的首个独立实验室，正式开启了她作为独立 PI 的学术生涯。此后的十余年里，她先后担任罗切斯特大学神经外科、神经科学与神经学系教授，2014 年，她同时在哥本哈根大学与罗切斯特大学建立了 转化神经医学中心 ，并担任双中心联合主任。这两个中心，如今已成为全球类淋巴系统研究的核心重镇，拥有世界顶尖的活体双光子成像、脑流体力学建模、临床转化研究平台，汇聚了来自全球的神经科学、流体力学、临床医学、生物医学工程等多学科顶尖人才。 二、数十年深耕：从胶质细胞功能到类淋巴系统的颠覆性发现 Maiken Nedergaard 的学术生涯，清晰地分为两个相互关联、层层递进的核心阶段：前二十年，她深耕神经胶质生物学领域，彻底重塑了科学界对星形胶质细胞功能的认知；而 2010 年之后，她基于对星形胶质细胞与脑内水转运的长期积累，揭开了类淋巴系统的神秘面纱，引发了一场神经科学领域的范式革命。 （一）打破传统：重塑星形胶质细胞的功能定位 从 1988 年的博士研究开始，Nedergaard 就始终聚焦于星形胶质细胞的主动生理功能，用一系列开创性的研究成果，一步步打破了 “胶质细胞是神经元配角” 的百年传统认知。 20 世纪 90 年代，Nedergaard 团队首次提出了 **“三方突触”（Tripartite Synapse）** 的核心概念。她通过一系列严谨的实验证明，突触传递并非只发生在神经元的突触前膜与突触后膜之间，星形胶质细胞的突起会完整包裹住绝大多数中枢突触，其表面的递质受体、离子通道与转运体，能够实时感知突触间隙中的神经递质变化，并通过释放胶质递质、调节离子浓度等方式，主动调控突触传递的效率、精度与可塑性。这一概念，彻底改写了神经科学教科书对突触传递的定义，让星形胶质细胞从 “神经元的辅助者”，变成了突触传递的第三方核心参与者。如今，“三方突触” 已成为现代神经科学的基础理论之一，被写入全球所有主流的神经科学教材。 在此基础上，Nedergaard 团队进一步揭示了星形胶质细胞在 神经血管耦合 中的核心作用。神经血管耦合，即神经元活动增强时，局部脑血流会随之增加，为活跃的脑区提供氧气与能量，这是功能性磁共振成像（fMRI）的生理基础。长期以来，科学界认为这一过程仅由神经元与血管内皮细胞调控，而 Nedergaard 团队首次证明，星形胶质细胞是连接神经元活动与血管舒缩的核心桥梁 —— 神经元活动释放的谷氨酸，会激活星形胶质细胞的钙信号，进而通过释放血管活性物质，精准调控脑血管的舒张与收缩，直接决定了局部脑血流的变化。这一发现，不仅完善了神经血管耦合的机制，也为脑卒中、脑小血管病的治疗提供了全新的靶点。 在这一过程中，一个关键的分子逐渐进入了 Nedergaard 的研究视野 —— 水通道蛋白 4（AQP4） 。AQP4 是哺乳动物中枢神经系统中最主要的水通道蛋白，其分布具有高度的极化特征，90% 以上都集中在星形胶质细胞包裹脑血管的血管周围终足上。2000 年前后，Nedergaard 团队系统研究了 AQP4 在脑水肿中的核心作用，发现 AQP4 是脑内水转运的核心调控元件，在脑卒中、脑外伤引发的血管源性水肿与细胞毒性水肿中，发挥着双向调控作用。这一研究，让她首次将星形胶质细胞、脑血管、脑内水转运三个核心要素关联起来，也为日后类淋巴系统的发现，埋下了最关键的伏笔。 此时的 Nedergaard，已经意识到一个被科学界忽视了百年的问题：大脑被血脑屏障严密保护，没有外周淋巴管的分布，而大脑作为全身代谢最旺盛的器官，每天会产生大量的代谢废物，这些废物究竟是如何被高效清除的？传统理论认为，脑内的废物清除仅靠分子扩散实现，但扩散的效率极低，完全无法满足大脑的代谢需求，更无法解释大分子蛋白的长距离转运。而 Nedergaard 基于对星形胶质细胞、AQP4 与脑血管的长期研究，提出了一个大胆的假说： 大脑中存在一套依赖星形胶质细胞 AQP4 的、主动的液体循环系统，这套系统承担着脑脊液与脑间质液的交换，以及代谢废物的高效清除功能。 （二）里程碑时刻：2012 年类淋巴系统的正式命名与系统揭示 2010 年至 2012 年，是 Nedergaard 学术生涯中最关键的两年。她带领团队核心成员 Jeffrey J. Iliff 博士，以活体双光子显微镜为核心技术，设计了一系列精妙的实验，验证自己的假说，最终揭开了类淋巴系统的神秘面纱。 在此之前，科学界对脑脊液循环的认知，始终停留在 “脑室 - 蛛网膜下腔 - 蛛网膜颗粒” 的传统路径中，认为脑脊液只会在脑表面与脑室中流动，不会大规模进入脑实质内部。而 Nedergaard 团队的核心突破，是通过活体双光子成像技术，在麻醉小鼠的大脑中，实时、动态、高分辨率地追踪了荧光标记示踪剂的流动轨迹。他们将示踪剂精准注入小鼠的小脑延髓池（蛛网膜下腔脑脊液储存处），通过实时成像发现：荧光示踪剂并没有停留在脑表面，而是迅速沿着大脑皮层穿透动脉的血管周围间隙，以惊人的速度向脑实质内部渗透，短短 30 分钟内，小分子示踪剂就已经遍布小鼠全脑。 团队进一步发现，这些示踪剂的流动通道，正是动脉血管外壁与星形胶质细胞终足之间形成的环形中空管道 —— 血管周围间隙（PVS） ，这个此前被认为是无功能组织间隙的结构，恰恰是脑脊液进入脑实质的 “高速通道”。而包裹着这个通道的，正是高度富集 AQP4 的星形胶质细胞终足。在后续的基因敲除实验中，团队得到了更震撼的结果：当敲除小鼠的 AQP4 基因，或破坏 AQP4 在血管周围终足的极化分布后，脑脊液沿血管周围间隙的流入速度、脑实质渗透范围，以及代谢废物的清除效率，均下降了 60% 以上。 这一系列实验，无可辩驳地证明了大脑中存在一套全新的、主动的液体循环与废物清除系统。这套系统的功能与外周淋巴系统高度相似，而其核心功能又高度依赖胶质细胞（glia）的 AQP4 水通道，因此，Nedergaard 正式将其命名为 glymphatic system —— 由 glial（胶质的）与 lymphatic（淋巴的）组合而成，中文译为 “类淋巴系统”，也译作 “胶质淋巴系统”。 2012 年 8 月，Nedergaard 团队将这一里程碑式的研究成果，以《A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β》为题，发表于《Science Translational Medicine》。在这篇论文中，她清晰地定义了类淋巴系统的核心框架： 脑脊液沿动脉周围间隙流入脑实质，通过星形胶质细胞终足的 AQP4 与脑间质液完成交换，裹挟着代谢废物的液体再沿静脉周围间隙回流至脑表面，最终排出颅外；其核心功能是清除脑内的代谢废物，包括阿尔茨海默病的核心致病蛋白 ——β 淀粉样蛋白。 论文发表之初，学界的反应呈现两极分化：一部分科学家被这一颠覆性的发现震撼，迅速跟进研究；而另一部分坚守传统认知的学者，则强烈质疑这一结论，认为实验结果是示踪剂渗漏造成的假象，甚至有顶尖学者公开表示 “类淋巴系统是不存在的”。面对质疑，Nedergaard 没有陷入无意义的争论，而是用更严谨的多中心联合研究回应所有质疑。2018 年，她联合全球 5 个顶尖实验室，使用 4 种不同的 AQP4 敲除小鼠品系，开展了统一标准的多中心验证实验，最终无可辩驳地证明了 AQP4 在类淋巴系统中的核心作用，也彻底平息了学界的争议。 随着越来越多的实验室重复出 Nedergaard 团队的实验结果，从非人灵长类到人类的磁共振成像研究，也相继证实了类淋巴系统在高等灵长类和人类大脑中的真实存在。2013 年，类淋巴系统的发现被《Science》杂志评为 “年度十大科学突破之一”，成为 21 世纪神经科学领域最具颠覆性的发现。 Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748. PMID: 22896675; PMCID: PMC3551275. （三）体系完善：类淋巴系统机制的全景式解析 2012 年的里程碑发现，只是 Nedergaard 团队类淋巴系统研究的起点。在此后的十余年里，她带领团队一步步完善了类淋巴系统的完整理论体系，揭示了其调控机制、生理功能与病理意义，构建了一套完整的学术框架。 2013 年，Nedergaard 团队发表了两项关键性研究，解答了类淋巴系统的两个核心问题： 是什么驱动了脑脊液的流动？又是什么调控了系统的活性？ 在第一项研究中，团队通过活体成像与流体力学分析，首次证明 脑动脉的搏动是类淋巴系统脑脊液流动的核心驱动力 ，动脉每一次收缩与舒张，都会像水泵一样推动血管周围间隙中的脑脊液流动，而高血压引发的血管硬化，会显著降低动脉搏动的 “泵血” 效率，进而损害类淋巴系统功能。这一发现，直接解释了高血压与认知衰退、阿尔茨海默病的密切关联。 在第二项研究中，团队更是揭开了一个困扰人类数百年的谜题： 人为什么必须睡觉？ 他们通过实验发现，小鼠在清醒状态下，类淋巴系统的废物清除效率极低，而当小鼠进入非快速眼动（NREM）深度睡眠时，类淋巴系统的活性提升了近 10 倍，β 淀粉样蛋白的清除速度较清醒期翻了一番。核心机制在于，睡眠状态下，大脑的去甲肾上腺素水平显著下降，神经细胞与胶质细胞随之收缩，脑内细胞外间隙的体积分数从清醒期的 14%，扩大到了睡眠期的 24%，脑脊液流动的阻力大幅下降，系统得以全速运转。 这一研究，首次从代谢废物清除的角度，揭示了睡眠的核心生理功能：睡眠不是大脑的 “停工休息”，而是大脑开启 “深度大扫除” 的专属时间，我们在清醒时积累的代谢废物，只有在睡眠中才能被类淋巴系统高效清除。这一发现，彻底改写了人类对睡眠的认知，也解释了为什么睡眠剥夺会导致认知能力下降，为什么长期睡眠不足会大幅升高阿尔茨海默病的发病风险。 2015 年，脑膜淋巴管的发现，为类淋巴系统的循环闭环补上了最后一块拼图。Nedergaard 团队与 Kipnis 团队、Alitalo 团队分别证实，大脑硬脑膜中存在完整的淋巴管网络，这些淋巴管能够接收类淋巴系统回流的脑脊液与代谢废物，最终汇入全身的淋巴循环。至此，Nedergaard 构建的类淋巴系统完整循环通路，得到了最终的完善： 动脉周围间隙脑脊液流入→星形胶质细胞界面的脑脊液 - 间质液交换→静脉周围间隙的废物回流→脑膜淋巴管的最终排出 。 在此后的研究中，Nedergaard 团队进一步拓展了类淋巴系统的功能边界，证明其不仅承担着废物清除的功能，还在脑内离子稳态调控、神经调质的容积传递、中枢免疫监视、脑损伤修复等过程中，发挥着不可或缺的核心作用。2022 年，她联合全球20 余位类淋巴系统领域的顶尖专家，在《iScience》发表了领域内最权威的共识性综述《The glymphatic system: Current understanding and modeling》，系统梳理了类淋巴系统的研究共识、核心争议与未来方向，成为了该领域的 “研究指南”，也标志着类淋巴系统理论，正式成为了神经科学领域的核心基础理论。 第一阶段：蛛网膜下腔脑脊液（CSF）沿脑动脉周围间隙（PVS）的向脑内流入，核心驱动力为动脉搏动； 第二阶段：CSF 与脑间质液（ISF）在脑实质内的溶质交换与转运，依赖星形胶质细胞终足的水通道蛋白 AQP4 的极化表达； 第三阶段：间质溶质沿静脉周围间隙、白质纤维束、颅脊神经鞘的流出； 第四阶段：溶质经脑膜淋巴管、蛛网膜颗粒最终清除出颅，汇入体循环。 同时研究明确，类淋巴系统并非仅为 “脑废物清除系统”，其核心功能还包括：神经调质的容积传递、生长因子全脑分布、炎症因子转运、中枢免疫监视，是神经生物学的核心基础系统。 Bohr T, Hjorth PG, Holst SC, Hrabětová S, Kiviniemi V, Lilius T, Lundgaard I, Mardal KA, Martens EA, Mori Y, Nägerl UV, Nicholson C, Tannenbaum A, Thomas JH, Tithof J, Benveniste H, Iliff JJ, Kelley DH, Nedergaard M. The glymphatic system: Current understanding and modeling. iScience. 2022 Aug 20;25(9):104987. doi: 10.1016/j.isci.2022.104987. PMID: 36093063; PMCID: PMC9460186. 三、丰碑铸就：改变神经科学领域的核心学术成果 历经四十余年的学术深耕，Maiken Nedergaard 的研究成果，彻底改写了神经科学的多个核心领域。截至 2026 年，她已在《Science》《Nature》《Cell》等全球顶级期刊发表学术论文超 400 篇，总被引次数超 20 万次，h 指数高达 180，是全球神经科学领域被引次数最高的科学家之一。她的核心学术成果，可归纳为五大具有里程碑意义的科学贡献。 （一）星形胶质细胞主动功能的系列发现，重塑了突触传递与脑稳态调控的核心理论 Nedergaard 是现代神经胶质生物学的奠基人之一，她提出的 “三方突触” 理论，彻底打破了 “神经元中心论” 的传统范式，证明星形胶质细胞是突触传递、神经可塑性与脑稳态调控的核心主动参与者。她的系列研究，首次揭示了星形胶质细胞在谷氨酸递质循环、钙信号传导、神经血管耦合、脑内水转运中的核心机制，让神经胶质生物学从神经科学的边缘分支，发展成为了核心研究领域。如今，全球有数千个实验室围绕星形胶质细胞的功能开展研究，而这一领域的绝大多数核心研究方向，都源于 Nedergaard 的早期开创性工作。 Hauglund NL, Andersen M, Tokarska K, Radovanovic T, Kjaerby C, Sørensen FL, Bojarowska Z, Untiet V, Ballestero SB, Kolmos MG, Weikop P, Hirase H, Nedergaard M. Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell. 2025 Feb 6;188(3):606-622.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.027. Epub 2025 Jan 8. PMID: 39788123; PMCID: PMC12340670. Ji RR, Donnelly CR, Nedergaard M. Astrocytes in chronic pain and itch. Nat Rev Neurosci. 2019 Nov;20(11):667-685. doi: 10.1038/s41583-019-0218-1. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31537912; PMCID: PMC6874831. （二）类淋巴系统完整理论体系的构建，破解了大脑废物清除的百年谜题 类淋巴系统的发现，是 Nedergaard 对神经科学领域最核心的贡献。她不仅首次命名并系统描述了类淋巴系统的解剖结构与生理功能，还完整揭示了其驱动机制、调控规律与循环通路，构建了一套完整的理论体系。这一发现，填补了大脑代谢废物清除机制的百年空白，改写了传统的脑脊液循环理论，让人类对大脑的液体稳态调控，有了全新的认知。如今，类淋巴系统已成为神经科学领域发展最快、最热门的研究方向，相关论文数量从 2012 年的不足 10 篇，增长到 2025 年的年新增超 1000 篇，形成了一个完整的新兴学科分支。 Hussain R, Tithof J, Wang W, Cheetham-West A, Song W, Peng W, Sigurdsson B, Kim D, Sun Q, Peng S, Plá V, Kelley DH, Hirase H, Castorena-Gonzalez JA, Weikop P, Goldman SA, Davis MJ, Nedergaard M. Potentiating glymphatic drainage minimizes post-traumatic cerebral oedema. Nature. 2023 Nov;623(7989):992-1000. doi: 10.1038/s41586-023-06737-7. Epub 2023 Nov 15. PMID: 37968397; PMCID: PMC11216305. Holstein-Rønsbo S, Gan Y, Giannetto MJ, Rasmussen MK, Sigurdsson B, Beinlich FRM, Rose L, Untiet V, Hablitz LM, Kelley DH, Nedergaard M. Glymphatic influx and clearance are accelerated by neurovascular coupling. Nat Neurosci. 2023 Jun;26(6):1042-1053. doi: 10.1038/s41593-023-01327-2. Epub 2023 Jun 1. Erratum in: Nat Neurosci. 2023 Nov;26(11):2036. doi: 10.1038/s41593-023-01441-1. PMID: 37264158; PMCID: PMC10500159. （三）睡眠的脑稳态功能的机制揭示，解答了 “人为什么要睡觉” 的世纪谜题 数百年来，人类始终在探索睡眠的核心生理意义，而 Nedergaard 团队的研究，首次从代谢废物清除的角度，给出了最具说服力的答案。她证明， 睡眠的核心功能之一，是为类淋巴系统提供专属的废物清除窗口，只有在睡眠状态下，大脑才能高效清除清醒期积累的 β 淀粉样蛋白、tau 蛋白等代谢废物。 这一发现，不仅完善了睡眠的生理功能理论，还为睡眠障碍与神经退行性疾病的关联，提供了核心的机制解释，更让 “通过改善睡眠保护大脑健康” 成为了全球公认的健康理念。 Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224. PMID: 24136970; PMCID: PMC3880190. Hauglund NL, Andersen M, Tokarska K, Radovanovic T, Kjaerby C, Sørensen FL, Bojarowska Z, Untiet V, Ballestero SB, Kolmos MG, Weikop P, Hirase H, Nedergaard M. Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell. 2025 Feb 6;188(3):606-622.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.11.027. Epub 2025 Jan 8. PMID: 39788123; PMCID: PMC12340670. （四）神经系统疾病病理机制的全新理论框架，为不治之症提供了新的治疗靶点 Nedergaard 的研究，为阿尔茨海默病、帕金森病、脑小血管病、脑卒中、正常压力脑积水等一系列神经系统疾病，提供了全新的病理机制解释。她证明，类淋巴系统功能障碍，是脑内毒性蛋白蓄积、认知功能衰退的核心上游机制；衰老、高血压、糖尿病、睡眠障碍等危险因素，均通过损害类淋巴系统功能，推动疾病的进展。这一理论，打破了此前神经退行性疾病研究聚焦于神经元本身的局限，将类淋巴系统确立为神经退行性疾病防治的全新靶点。如今，全球已有数十个药企与科研团队，围绕 “增强类淋巴系统功能” 开发阿尔茨海默病的治疗药物与干预策略，而这一切的源头，都来自 Nedergaard 的开创性发现。 Rasmussen MK, Mestre H, Nedergaard M. The glymphatic pathway in neurological disorders. Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):1016-1024. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30318-1. PMID: 30353860; PMCID: PMC6261373. Nedergaard M, Goldman SA. Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. Science. 2020 Oct 2;370(6512):50-56. doi: 10.1126/science.abb8739. PMID: 33004510; PMCID: PMC8186542. （五）中枢药物递送的革命性路径，突破了血脑屏障的百年难题 血脑屏障是中枢神经系统药物研发的最大瓶颈 ——98% 的小分子药物与 100% 的大分子抗体药物，都无法穿过血脑屏障进入大脑实质。而 Nedergaard 的研究，为突破这一瓶颈提供了一条全新的路径：通过类淋巴系统，绕开血脑屏障，实现药物的全脑递送。她的团队证明，通过鞘内注射将药物注入脑脊液，再通过增强类淋巴系统的功能，能够让抗体药物、基因治疗药物等大分子制剂，顺着脑脊液流动遍布全脑，甚至深入脊髓。她的团队还开发了右美托咪定镇静、高渗盐水等一系列增强类淋巴药物递送的策略，让中枢药物递送效率提升了数倍。这一发现，为中枢神经系统疾病的药物研发，打开了一扇全新的大门。 四、领航全球：学术地位与跨时代的行业影响力 凭借四十余年的开创性研究，Maiken Nedergaard 已成为全球神经科学领域最具影响力的科学家之一，她的学术地位与影响力，不仅体现在论文与成果上，更体现在她对整个学科发展的推动、对跨学科研究的引领，以及对全球神经科学人才的培养上。 作为类淋巴系统领域的开创者与绝对学术领袖，Nedergaard 始终引领着该领域的研究方向。她的团队构建的类淋巴系统理论框架，是该领域所有研究的基础，全球绝大多数类淋巴系统的核心研究，都源于她提出的科学问题与理论假说。她牵头举办了全球首届类淋巴系统国际研讨会，推动建立了该领域的国际学术交流平台，打破了国家与学科的壁垒，推动了全球类淋巴系统研究的协同发展。 在学术荣誉与行业任职上，Nedergaard 斩获了全球神经科学领域的几乎所有顶级荣誉。她是丹麦皇家科学院院士、美国国家医学院外籍院士、欧洲科学院院士，也是国际胶质生物学学会、美国神经科学学会、欧洲神经科学学会的会士。2014 年，她获得国际胶质生物学学会最高奖项 —— 终身成就奖，成为该奖项历史上首位女性获奖者；2016 年，斩获欧洲神经科学学会杰出成就奖；2018 年，获得丹麦最高科学奖 —— 科拉维奖；2020 年，获得美国神经科学学会拉尔夫・杰拉德奖，这是全球神经科学领域的最高荣誉之一。同时，她还是诺贝尔生理学或医学奖的热门候选人，多次获得该奖项的提名。 在学术话语权上，Nedergaard 担任《Science》《Cell》《Nature Neuroscience》《Neuron》等全球顶级期刊的编委会委员与特邀审稿人，同时担任《Glia》《Journal of Neuroscience》等神经科学权威期刊的副主编，是神经科学领域学术标准的重要制定者之一。她还担任美国国立卫生研究院（NIH）神经科学咨询委员会委员、欧盟人脑计划核心科学顾问、中国脑计划国际咨询专家，是全球脑科学研究战略布局的核心参与者，深刻影响着全球脑科学的发展方向。 在学术传承与人才培养上，Nedergaard 的实验室被誉为 “全球类淋巴系统与胶质生物学领域的人才摇篮”。四十余年来，她培养了数百名博士与博士后，其中绝大多数都成为了全球顶尖高校与科研机构的学术带头人，包括 2012 年里程碑论文的第一作者 Jeffrey J. Iliff，如今已是华盛顿大学神经科学系主任、类淋巴系统领域的顶尖学者。她始终坚持开放、包容的学术理念，鼓励青年学者挑战权威、大胆创新，为全球神经科学领域培养了一大批中坚力量。同时，她还积极推动女性科学家的职业发展，用自己的经历，打破了科学界的性别壁垒，成为了全球女性科研工作者的榜样。 更重要的是，Nedergaard 是神经科学领域跨学科研究的范式引领者。类淋巴系统的研究，天然需要神经科学、流体力学、应用数学、生物医学工程、放射医学、临床医学等多个学科的深度融合。而 Nedergaard 是最早推动这一跨学科融合的科学家，她主动联合全球顶尖的流体力学专家、数学家、影像科医生、神经科医生，打破了传统学科之间的壁垒，构建了全球首个类淋巴系统跨学科研究网络。她的研究，不仅推动了神经科学的发展，还带动了脑流体力学、神经影像工程等多个交叉学科的兴起，为脑科学的跨学科研究，树立了典范。 在临床转化领域，Nedergaard 始终坚持 “从实验室到病床” 的研究初心，她的研究成果，正在深刻改变着神经系统疾病的临床诊疗实践。基于她的类淋巴系统理论，全球已开展了数十项针对阿尔茨海默病、血管性痴呆的临床研究，探索通过增强类淋巴系统功能延缓认知衰退的治疗策略；她提出的 “通 过改善睡眠增强类淋巴功能” 的理念，已成为认知障碍临床干预的核心方案之一；她开发的类淋巴系统药物递送策略，已进入临床前研究阶段，有望为中枢神经系统疾病的治疗带来革命性的突破。 五、结语 从哥本哈根大学的一名医学生，到全球顶尖的神经科学大师，Maiken Nedergaard 用四十余年的学术生涯，诠释了一位顶尖科学家的核心品质：敢于挑战权威的勇气、严谨求实的治学态度、跨界融合的创新思维，以及始终面向人类健康的研究初心。 她用一系列开创性的研究，打破了 “神经元中心论” 的百年桎梏，让人类重新认识了胶质细胞在大脑中的核心地位；她揭开了类淋巴系统的神秘面纱，破解了大脑废物清除与睡眠功能的世纪谜题，为阿尔茨海默病等不治之症的治疗，打开了全新的大门。她的研究，不仅改写了神经科学的教科书，更深刻影响着全球数十亿人的脑健康。 如今，已年过六旬的 Nedergaard，依然活跃在科研一线，带领团队继续探索类淋巴系统尚未解决的核心科学问题：人类大脑类淋巴系统的精准解析、类淋巴系统的临床量化评估体系、基于类淋巴系统的神经退行性疾病治疗药物开发…… 她的科学探索，从未止步。而她所开创的类淋巴系统领域，也必将在未来，为人类攻克脑疾病、解锁大脑的终极奥秘，带来更多的惊喜与突破。