Dexmedetomidine Hydrochloride

补充2026年6月1日，CDE更新信息： 时间/部门/文件标题 文件链接 20260601CDE关于药审中心网站“儿童用药专栏”开通“儿童用药研发常见/共性问题及一般性答复一问一答”栏目的通知 20260601CDE关于药审中心网站“儿童用药专栏”开通“儿童用药研发常见 共性问题及一般性答复一问一答”栏目的通知.pdf另外，新增了“优先审评审批的儿童用药信息清单”，只有一个标题，点击进入是清单具体内容。 CDE“儿童用药专栏”特色很鲜明，仿佛进入童话世界，主题也是可爱型的。这个专栏是在2021年6月1日开通（20210531CDE关于开通“儿童用药专栏”的通知.pdf），又在今年六一增加新内容，已经有7个栏目： ①.公开征求意见：截止目前（2026年6月2日）该栏目显示15条信息，包含纳入试点项目的公示，但昨天“中国药审”公众号发布：“星光计划”已纳入13个儿童抗肿瘤药物，为什么少很多？ 公开征求意见 “中国药审”公众号界面 向下滑动查看更多 ②.政策法规：目前显示20条信息 向下滑动查看更多 ③.指导原则：目前显示24条信息 向下滑动查看更多 ④.上市信息：分为两个模块：“上市信息”（21条）和“优先审评审批的儿童用药信息清单”（96条），官网双击清单中某一药品信息可查看详情，包括适应症、说明书等。 上市信息（21条） 优先审评审批的儿童用药信息清单（96条） 向下滑动查看更多 “优先审评审批的儿童用药信息清单”（特有）清单-20260601.xlsx 序号 批准日期 药品名称 企业名称 1 2026/3/25 维生素K1注射液 CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH 2 2026/3/3 玛巴洛沙韦干混悬剂 Roche Pharma (Schweiz) AG 3 2026/2/10 托吡酯口服溶液 杭州和康药业有限公司 4 2025/12/30 肾上腺素注射液 成都诺和晟鸿生物制药有限公司 5 2025/12/30 维生素K1注射液 合肥亿帆生物制药有限公司 6 2025/11/18 菖麻熄风颗粒 黑龙江省济仁药业有限公司 7 2025/11/18 托吡酯口服溶液 海南斯达制药有限公司 8 2025/9/30 马来酸噻吗洛尔凝胶 北京梅尔森医药技术开发有限公司 9 2025/9/2 来特莫韦片（Ⅱ） Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc. 10 2025/9/2 复方磺胺甲噁唑注射液 华夏生生药业（北京）有限公司 11 2025/8/8 肾上腺素注射液 武汉久安药物研究院有限公司 12 2025/7/8 褪黑素颗粒 Nobelpharma Co., Ltd. 13 2025/5/27 芦沃美替尼片 上海复星医药产业发展有限公司 14 2025/4/22 维生素K1注射液 海南倍特药业有限公司 15 2025/2/25 吗替麦考酚酯干混悬剂 杭州中美华东制药有限公司 16 2025/2/20 盐酸胍法辛缓释片 四川百利药业有限责任公司 17 2025/1/24 巴氯芬口服溶液 成都倍特得诺药业有限公司 18 2025/1/24 巯嘌呤片（Ⅱ） 华润双鹤药业股份有限公司 19 2025/1/8 盐酸右哌甲酯缓释胶囊 河南中帅药业有限公司 20 2024/12/17 艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂 山东则正医药技术有限公司 21 2024/12/6 注射用利纳西普 Kiniksa Pharmaceuticals (UK), Ltd. 22 2024/12/6 伐莫洛龙口服混悬液 Santhera Pharmaceuticals（Deutschland）GmbH 23 2024/12/1 奥德昔巴特胶囊 Ipsen Pharma 24 2024/11/22 本维莫德乳膏 上海泽德曼医药科技有限公司 25 2024/11/5 盐酸米诺环素泡沫剂 Journey Medical Corporation 26 2024/7/9 盐酸万古霉素胶囊 时森海（杭州）医药科技有限公司 27 2024/7/9 加奈索酮口服混悬剂 Marinus Pharmaceuticals, Inc. 28 2024/6/28 苯乙酸钠苯甲酸钠注射用浓溶液 安徽沃泰生物医药有限公司 29 2024/6/4 磷酸二氢钠磷酸氢二钠颗粒 嘉实（湖南）医药科技有限公司 30 2024/5/21 醋酸氟氢可的松片 ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 31 2024/5/21 盐酸替洛利生片 Bioprojet Pharma 32 2024/3/12 硫酸阿托品滴眼液 沈阳兴齐眼药股份有限公司 33 2024/2/23 阿布昔替尼片 Pfizer Inc. 34 2024/2/6 醋酸锌片 Nobelpharma Co.,Ltd. 35 2024/1/16 对乙酰氨基酚栓 浙江尔婴药品有限公司 36 2024/1/9 二氮嗪口服混悬液 宿州亿帆药业有限公司 37 2023/12/29 盐酸哌甲酯缓释干混悬剂 NextWave Pharmaceuticals Inc, a subsidiary of Tris Pharma Inc 38 2023/12/29 玛巴洛沙韦干混悬剂 Roche Pharma (Schweiz) AG 39 2023/12/29 盐酸曲恩汀片 Orphalan 40 2023/12/26 尼塞韦单抗注射液 AstraZeneca AB 41 2023/12/13 盐酸哌甲酯缓释咀嚼片 NextWave Pharmaceuticals Inc,a subsidiary of Tris Pharma Inc 42 2023/11/14 布洛芬注射液 成都硕德药业有限公司 43 2023/9/5 卡谷氨酸分散片 远大医药（中国）有限公司 44 2023/8/29 醋酸氟氢可的松片 合肥市未来药物开发有限公司 45 2023/8/22 盐酸右美托咪定鼻喷雾剂 上海恒瑞医药有限公司 46 2023/7/25 司替戊醇干混悬剂 石家庄四药有限公司 47 2023/6/27 卡谷氨酸分散片 Recordati Rare Diseases 48 2023/6/9 西罗莫司凝胶 Nobelpharma Co.,Ltd. 49 2023/5/29 氯马昔巴特口服溶液 Mirum Pharmaceuticals, Inc. 50 2023/5/12 吡仑帕奈口服混悬液 Eisai Europe Limited 51 2023/4/28 硫酸氢司美替尼胶囊 ASTRAZENECA UK LIMITED 52 2023/4/28 地高辛注射液 成都倍特药业股份有限公司 53 2023/3/7 注射用双羟萘酸曲普瑞林 IPSEN PHARMA 54 2023/2/21 蔗糖羟基氧化铁咀嚼片 Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. 55 2023/2/20 药用炭颗粒 Norit Nederland B.V. 56 2023/2/14 尼替西农胶囊 Swedish Orphan Biovitrum International AB 57 2023/2/14 尼替西农口服混悬液 Swedish Orphan Biovitrum International AB 58 2023/1/10 环磷酰胺胶囊（25 mg规格） 江苏恒瑞医药股份有限公司 59 2022/12/26 注射用盐酸美法仑 西安力邦制药有限公司 60 2022/11/30 那西妥单抗注射液 Y-mAbs Therapeutics, Inc. 61 2022/9/14 氯巴占片 宜昌人福药业有限责任公司 62 2022/9/14 复方聚乙二醇（3350）电解质散 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 63 2022/7/19 阿立哌唑口服溶液 四川大冢制药有限公司 64 2022/6/30 盐酸可乐定缓释片 力品药业（厦门）股份有限公司 65 2022/6/28 重组人生长激素注射液 长春金赛药业有限责任公司 66 2022/6/23 硫酸拉罗替尼口服溶液 Bayer AG 67 2022/4/29 利伐沙班干混悬剂 Bayer AG 68 2022/4/27 注射用贝林妥欧单抗 Amgen Inc. 69 2022/4/12 盐酸咪达唑仑口服溶液 江苏恩华药业股份有限公司 70 2022/3/8 吸入用一氧化氮 INO Therapeutics LLC 71 2022/3/1 盐酸利多卡因粉末无针注射皮内给药系统 Powder Pharmaceuticals, Inc. 72 2022/2/18 乌帕替尼缓释片 AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG 73 2022/1/7 氨己烯酸口服溶液用散 Dr. Reddy's Laboratories Limited 74 2021/11/1 达妥昔单抗β注射液 Recordati Netherlands B.V. 75 2021/9/13 注射用人生长激素 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 76 2021/9/9 恩替卡韦颗粒 湖南华纳大药厂股份有限公司 77 2021/9/9 盐酸头孢卡品酯颗粒 SHIONOGI & Co. 78 2021/9/7 度普利尤单抗注射液 Sanofi-aventis groupe 79 2021/8/19 盐酸普萘洛尔口服溶液 河南百年康鑫药业有限公司 80 2021/8/18 盐酸普萘洛尔口服溶液 亚宝药业四川制药有限公司 81 2021/7/12 Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞） 北京科兴生物制品有限公司 82 2021/6/25 氨己烯酸口服溶液用散 Aucta Pharmaceuticals, Inc. 83 2021/5/13 苯丁酸钠颗粒 兆科药业（广州）有限公司 84 2021/4/27 咪达唑仑口服溶液 宜昌人福药业有限责任公司 85 2021/3/30 水合氯醛/糖浆组合包装 特丰制药有限公司 86 2020/12/2 注射用贝利尤单抗 GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 87 2020/11/17 恩替卡韦口服溶液 扬子江药业集团江苏制药股份有限公司 88 2020/9/30 A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 成都欧林生物科技股份有限公司 89 2020/8/26 他克莫司颗粒 Astellas Pharma Europe B.V. 90 2020/4/2 冻干鼻喷流感减毒活疫苗 长春百克生物科技股份公司 91 2019/12/30 13价肺炎球菌多糖结合疫苗 玉溪沃森生物技术有限公司 92 2019/12/30 水合氯醛灌肠剂 特丰制药有限公司 93 2019/12/18 芍麻止痉颗粒 天士力医药集团股份有限公司 94 2019/11/18 咪达唑仑口颊粘膜溶液 吉林津升制药有限公司 95 2019/9/5 波生坦分散片 Actelion Pharmaceuticals Ltd 96 2019/6/6 重组人生长激素注射液 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司 ⑤.培训信息：3条信息 ⑥.宣传报道：51条信息 向下滑动查看更多 ⑦.一问一答：“儿童用药专栏”特有内容，认真学习学习。 目前有9个主题，具体内容如下： 1 关于《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：在什么情况下需要更新说明书的儿童信息？解锁答案 供您参考：当出现以下情况时，及时提交更新说明书的申请：     ·获得新的儿童安全性或有效性数据。     ·监管机构基于不良反应监测结果要求修订。     ·发现新的风险或原有风险的特征发生变化。 2 关于《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》您可能关心的问题大家在问：儿童抗肿瘤药研发的总体思路是什么？解锁答案   供您参考：研发需同时遵循儿童用药研发的一般规律和抗肿瘤药物研发的特殊原则。核心考量包括：     ·将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划。     ·优先保护患儿权益，避免不必要的儿童研究。     ·一般情况下，遵循“按年龄顺序”（成人→青少年→小年龄段儿童）和“按疾病阶段”（末线/难治复发→前线/初治）逐步推进研发。     ·通常以在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量作为启动儿童研究的前提。大家在问：基于肿瘤类型，研发路径如何选择？ 解锁答案   供您参考：根据是否为成人儿童共患肿瘤，路径有所不同：     ·成人儿童共患肿瘤：疾病特征可能随年龄增长趋近于成人。可根据目标适应症的年龄分布特点，在符合儿童肿瘤药物研发的一般原则下，合理制定研发计划。     ·儿童特有肿瘤：临床治疗手段更有限，临床需求更为迫切，可考虑采用更为积极的研发策略（如更早开展儿童研究）。关键试验常采用随机对照或单臂试验设计。通常先在青少年中开展试验，再逐步推进至小年龄段儿童。 3 关于《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：什么是“口感”？评价维度包括什么？  解锁答案供您参考：     “口感”通常是指口服制剂的剂型、质地、容积或体积（大小和形状）、气味、味道、余味等通过口腔感受的特性，其核心评价维度包括“易吞咽性”和“适口性”。大家在问：为什么需要关注儿童用药的口感评价？解锁答案供您参考：儿童生理和心理发育尚未成熟，对不良感觉（如苦味）的耐受性通常比成人差。口感不佳的药液会导致孩子恐惧，抗拒服药，影响服药依从性，可能导致无法达到预期的疾病治疗效果，或因体内药物暴露量不稳定带来安全性隐患。大家在问：如何理解“良好口感”？解锁答案供您参考：儿童用药的良好口感并非追求“美味”。良好口感通常定位在“中性味道（没有特殊味道或无味道）”或“普遍可接受的味道”，同时，能够易于吞咽，服药后口腔里的残留感持续时间短，不会引起明显不适。考虑到可能增加儿童误服、滥用的风险，因此，通常不建议将药物设计成对儿童有“明显诱惑力”的口感。大家在问：如何进行口感设计？解锁答案供您参考：需要考虑以下方面：药物的基本味道（苦、甜、酸、涩等）、嗅觉（气味）、口腔感觉（涩感、灼烧感、沙粒感、油腻感等）以及余味。不同剂型口感评价的侧重点有所差别，建议根据剂型特性进行设计和评价。同时，需要考虑目标治疗人群年龄段发育特征及味觉感知、心理认知和吞咽能力等。大家在问：口感的评价方法是什么？解锁答案供您参考：采用主客观结合的评价方法：可以使用如“电子舌”等客观、可重复、可量化的分析仪器来评估整体的味觉情况，辅助筛选掩味策略。根据药物研发定位，在符合伦理要求的前提下，可进行人体感官评价（包括在儿童患者中进行评价），直接收集感受数据。大家在问：已上市的成人用药品计划扩展用于儿童时，是否需要关注口感？解锁答案供您参考：如果已上市的成人用药品计划将目标治疗人群扩展至12岁以下儿童，需要提供口感适合于目标儿童患者的证据。如果现有证据充分可靠，一般无需额外进行儿童口感评价。 4 关于《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：真实世界研究（RWS）与随机对照临床试验（RCT）是什么关系？通常在儿童用药研发中发挥什么作用？  解锁答案供您参考：现阶段，RWS与RCT并非相互取代，通常表现为“互为补充、互为支撑”的关系。选择哪种方法或兼而有之，取决于疾病特征、目标人群、药物性质和研究目的的综合考量，核心原则是确保能充分评价药物的安全性和有效性。儿童用药研发中，RCT如果涉及伦理挑战、入组困难、样本量有限等问题，RWS可以作为RCT的重要补充，为儿童用药的安全性、有效性、用药方案优化等提供证据支持，从而加快研发进程。大家在问：真实世界证据（RWE）在儿童用药研发中涉及哪些应用范围？  解锁答案供您参考：     ·提供安全性证据：尤其是长期用药的安全性风险（如对生长发育的影响）、罕见不良反应的识别等。     ·支持用药方案优化：例如扩展或缩窄适用人群（如向低龄儿童扩展）、优化给药剂量或频次（如根据体重细化剂量）、完善给药操作（如与食物同服）等。     ·评价长期临床获益：对在RCT中以替代终点获批的药物，在真实世界中观察其长期临床结局。     ·提供剂量依据或验证剂量合理性：为临床经验性给药提供剂量参考，或验证通过外推模型确定的儿童剂量的合理性。     ·其他：如药物经济学评价、生活质量研究等。大家在问：在儿童用药研发中应用RWS需要注意哪些问题？  解锁答案供您参考：     ·数据质量：特别关注数据的来源与质量。数据应可靠、完整、准确，并能代表目标人群。     ·伦理与法规：RWS同样需要遵循临床研究的一般原则和儿童临床研究的特殊考虑（如知情同意）。     ·技术可行性：考虑医疗机构的信息化水平、数据采集条件等能否满足研究需求。 5 关于《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：什么是“开发/扩展儿童应用”？解锁答案供您参考：包括两种常见情况：一是将已批准的成人应用扩展至儿童应用（通常同时改变剂型、规格）；二是在已批准的儿童应用范围基础上扩展新的应用范围（如增加新适应症、扩展至更低龄儿童、优化剂量方案，同时也可能改变剂型、规格等制剂特征）。大家在问：儿童用改良型新药临床研究设计的基本原则是什么？解锁答案供您参考：尽可能利用已有研究证据，减少在儿童中开展不必要的重复研究。有明确的研究目的，避免在儿童中开展明显缺乏治疗获益或安全性风险难以预期的临床研究。例如，采用模型/模拟进行预测和外推，获得拟定剂量后再在儿童中开展小规模的临床试验。大家在问：儿童用改良型新药的临床研究设计需要重点关注什么？解锁答案供您参考：开发/扩展儿童应用时，通常需要开展新的目标儿童人群的临床试验，以提供该活性成分在新的儿童治疗范围使用的研究证据，支持获益-风险评估。     ·由成人向儿童扩展：需重点关注目标治疗人群与已批准应用人群在疾病病因和病理生理过程方面的相似性，并据此探索给药剂量，通过临床试验确证获益与风险。     ·扩展新的儿童应用范围：需重点关注不同疾病间的治疗反应和可能的药物组织分布差异，从而研究和探索剂量方案。大家在问：如何评价儿童用改良型新药的“临床优势”？解锁答案供您参考：     ·重要区别：“具备临床价值”并非等同于“认可临床优势”。临床优势的判断需结合未被满足的临床需求程度，并与已有上市药品或治疗手段进行比较后进行综合考量。     ·儿童特异性：在成人应用中可能不被认为有临床价值的改良（如片剂改为口服溶液），在低龄儿童中可能被视为具有临床价值甚至临床优势。     ·动态变化：临床优势的判断标准可能随着临床诊疗方式的进步及药品类型的丰富而发生变化。大家在问：是否鼓励多目标同时优化？解锁答案供您参考：鼓励在一次改良开发过程中，兼顾与儿童应用相关的多方面优化。例如，在增加儿童适应症的同时，开发适宜该年龄段儿童的剂型、规格和口感等。大家在问：如何考虑儿童用新复方制剂？解锁答案供您参考：不鼓励在缺乏明确的临床需求及药物联合使用证据的情况下，开发儿童使用的复方制剂。大家在问：对于特殊或复杂剂型有什么考虑？解锁答案供您参考：开发特殊或复杂剂型（如吸入制剂、复杂缓控释制剂）的儿童用改良型新药时，应以符合儿童生长发育特征及用药习惯为前提。研究设计应纳入儿童特征考虑，并最终提供充分证据支持其在儿童中应用的预期疗效和安全性。 6 关于《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：选择给药途径和剂型时需考虑什么？  解锁答案供您参考：选择给药途径和剂型时，在遵循常规药物开发方法的基础上，重点考虑儿童的生理和病理特征，确保制剂产品的计量准确性、给药便利性、患者可接受性等。大家在问：关于选择辅料需要注意什么？  解锁答案供您参考：辅料选择是儿童用药（尤其是低龄儿童）开发的关键环节，需重点关注：     ·安全性：充分评估辅料种类和用量在儿童中使用的安全性。某些成人耐受的辅料可能对儿童（尤其新生儿、婴幼儿）造成风险。     ·必要性：在降低风险以及确保产品的疗效、稳定性、适口性、微生物控制和剂量均匀性的前提下，应尽可能使用最少种类和最低用量的辅料，尽量避免使用非必要的辅料（如着色剂）。 7 关于《成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：数据外推的前提是什么？  解锁答案供您参考：数据外推并非简单照搬，其核心前提是基于科学证据评估成人与儿童在疾病进程、治疗反应及药物暴露-效应关系上的相似性。只有在证明这些关键方面相似的基础上，外推才具有科学合理性。大家在问：定量外推方法主要涉及哪些模型？  解锁答案供您参考：根据不同的研究目的选择的定量方法有所不同。当涉及暴露量预测时，可基于药物特征、现有数据以及研发阶段等选择PBPK模型或群体PK模型，同时针对特定参数和人群，可以考虑异速生长法或生长发育模型等。当涉及暴露-效应分析时，需考虑建立暴露-效应关系模型，如Emax模型等。此外，当评价两人群疾病相似时，可考虑建立疾病进展模型。因此需结合所需解决的研究问题，采用合适的模型以支持研究目的。大家在问：外推安全性数据应注意什么？  解锁答案供您参考：安全性数据通常不能完全外推。成人数据可能无法预测儿童特有的不良反应（尤其对生长发育的影响）。因此，即使纳入外推策略，也需考虑在目标儿童中收集相应的安全性数据。大家在问：如何选择合适的外推方法？  解锁答案供您参考：主要基于所需解决的科学问题，同时考虑药物特性、已有数据的丰富程度等。如PBPK模型可结合生理机制描述药物PK的变化，但需要较多且准确的药物制剂和生理参数等。群体PK建模相对简单，但首先需要生物样本的采集，且难以从机制上表征儿童的生理变化过程。通常建议采用多种方法相互验证，并优先选择经过科学验证和广泛认可的模型。 8 关于《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》您可能关心的问题大家在问：儿童PBPK模型构建的一般策略是什么？解锁答案供您参考：儿童PBPK模型通常首先建立在成人数据的基础上。在成人模型验证成功后，通过调整与个体发育相关的系统特异性参数（如体重、器官成熟度、酶活性等），将其外推和转化为适用于儿童的模型。大家在问：儿童PBPK建模一般需要哪些类型的数据？解锁答案供您参考：     ·系统特异性参数：与人体有关的参数，例如解剖参数、器官血流、组织组成、酶和转运蛋白的丰度等。儿童模型需特别关注体重、器官成熟度等的影响。     ·药物特异性参数：包括药物理化性质、体外和体内溶出、吸收及处置药代动力学参数等。大家在问：应用儿童PBPK模型有何潜在风险？如何控制？解锁答案供您参考：主要风险：由于对儿童生长发育及生理病理特征的了解尚处于积累阶段，以及相关临床前和临床数据相对有限，导致模型存在不确定性。风险控制措施：     ·遵循逐步外推原则：模型通常先经成人和/或较大年龄儿童数据验证和优化后，再用于预测较小年龄儿童的PK行为。     ·审慎决策：认识到模型的预测性和探索性，充分评估模型不确定性对决策的影响。     ·临床试验风险控制：当基于不确定性较高的模型设计儿童临床试验时，制定相应的风险控制措施，如密切的安全性监测、采用更保守的起始剂量等。大家在问：PBPK模型在儿童剂量探索和优化中如何应用？解锁答案供您参考：     ·剂量探索：模型可用于预测首次儿童临床试验的起始剂量，或探索不同年龄亚组的剂量。但对于新生儿或婴幼儿，由于生理参数不确定性大，鼓励结合合理的临床前数据进行补充预测。     ·给药方案优化：对于已有较充分数据的药物，基于预设的安全有效暴露范围，模型可模拟并提供给药剂量、给药间隔、负荷剂量等优化建议。大家在问：PBPK模型如何支持儿童用剂型开发？解锁答案供您参考：儿童的生理因素差异可能导致其对药物的吸收和处置与成人不同。PBPK模型可以整合制剂特性（如溶出行为）和儿童生理特点，模拟预测不同剂型在儿童体内的PK特征。在数据充分的情况下，可以用于减少在儿童中开展不必要的临床试验。大家在问：PBPK模型相关的报告有何要求？解锁答案供您参考：建议根据模型的使用目的和重要性决定提交材料的详略：     ·支持关键决策或作为注册关键证据：需要提交完整详细的报告，内容参照《模型引导的药物研发技术指导原则》，全面展示模型构建、验证、应用及不确定性分析的全过程。     ·仅用于内部研发决策辅助：可以提交一份简要的综述进行说明。与药审中心进行沟通交流时，若以PBPK模型作为支持性依据，通常建议准备并提交完整报告以便于讨论和评估。 9 关于《儿童药物临床试验安全信息评估与报告技术指导原则（试行）》您可能关心的问题大家在问：儿童参与者知情同意有何特殊考虑？  解锁答案供您参考：严格遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。一般对于8周岁及以上的儿童，除必须获得其监护人的知情同意外，还应征得本人同意并签署知情同意书。整个过程需关注监护人及儿童的理解与情绪状态，并获得伦理委员会批准。大家在问：儿童临床试验中各参与方的职责如何界定？解锁答案供您参考：申办者是药物警戒活动的责任主体，全面负责计划的制定与实施，始于临床试验开始之前，并贯穿全程。所有参与方（包括临床试验机构、研究者、伦理委员会及其监护人等）需协同开展工作，确保参与者安全。大家在问：儿童临床试验可能面临哪些因信息缺失带来的风险？解锁答案供您参考：因信息缺失带来的风险主要包括：     ·现有安全性数据不足以支持新试验开展。     ·药代动力学（PK）或剂量-效应关系数据不充分，可能导致给药剂量不当。     ·常规安全性数据收集可能无法及时提示潜在安全信号。     ·剂型、口感等不适宜不同年龄段儿童，可能导致用药错误或依从性差。大家在问：风险管理计划（RMP）在儿童临床试验中如何应用？解锁答案供您参考：     ·早期制定：鼓励在研发初期制定风险管理计划，并随试验进展持续更新。     ·参考多方数据：参考非临床研究（如幼龄动物毒理学数据）、成人临床研究数据等，以帮助识别儿童潜在风险。     ·重点分析：重点分析药物与靶器官相互作用随年龄的变化、个体发育对药物处置的影响、对器官发育的长期影响、不同于成人的潜在不良反应、对免疫系统成熟的影响等方面。     ·计划上市后研究：若存在重要儿童安全风险，需考虑开展上市后安全性研究。大家在问：个例安全性报告（ICSR）对于儿童参与者有何特殊要求？解锁答案供您参考：详细准确地记录：     ·年龄信息：早产儿提供胎龄信息；新生儿提供出生天数、胎龄信息；婴幼儿提供天龄或月龄；儿童与青少年提供月龄或年龄等。     ·发育指标：青春期发育阶段、认知和运动发育关键阶段等。     ·药物暴露：怀孕或妊娠期间发生药物暴露、母乳导致药物暴露等。     ·药物信息：适应症、剂型、剂量等。     ·不良反应发生时患儿的体重与身高信息。     ·专业评估：考虑与成人的差异，按年龄亚组分层分析，并配备有儿科经验的人员审核。大家在问：研发期间安全性更新报告（DSUR）包含哪些儿童相关的内容？解锁答案供您参考：     DSUR需说明儿童或不同年龄亚组中新的安全性问题，包括超说明书用药情况和已识别的任何不良反应信号，并说明药物暴露量及计算方法。

国际麻醉学与复苏网站（ www.gjmzyfs.com ）文章 全文免费下载 。 庄金玲1 王瑶瑶2 庄金木3 李婷1 唐靖1 1澳门科技大学中医药学院，澳门 999078； 2山东第一医科大学第二附属医院麻醉科，泰安 271000； 3南方医科大学深圳医院输血科，深圳 518000 国际麻醉学与复苏杂志 ,2026,47(4):373-379. DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20250515‑00181 REVIEW ARTICLES 【综述】 脓毒症是一种由感染引起的危及生命的临床综合征，肺损伤是其常见的主要并发症之一，常导致高死亡风险与长期后遗症。肺损伤复杂的病理机制涉及内皮屏障损伤和炎症失衡，并可进一步诱发急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。然而，激素、免疫抑制剂等传统治疗方法疗效有限，因此探索新的治疗策略至关重要。对迷走神经胆碱能抗炎通路（cholinergic anti‑inflammatory pathway, CAIP）的研究不断深入，该通路在调控脓毒症相关肺损伤方面展现出很大潜力，该途径能够释放乙酰胆碱（acetylcholine, ACh），从而抑制促炎性细胞因子并有效调节免疫反应。此外，迷走神经还具有调节交感神经‑副交感神经平衡作用，并影响全身免疫状态。未来研究应重点关注神经调节在脓毒症治疗中的实际效果。 1 脓毒症肺损伤的机制与治疗困境 1.1 脓毒症诱导肺损伤的病理特征 脓毒症相关的急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是脓毒症常见的严重并发症，其机制复杂，主要涉及内皮屏障破坏和炎症失衡。在脓毒症状态下，细菌及其毒素进入血液循环，诱导全身性炎症反应，进而引发细胞因子风暴，并导致肺部炎症，具体表现为肺泡内炎症细胞及相关因子数量增多。内皮细胞损伤是ALI的关键环节，肺毛细血管内皮细胞发生凋亡与功能障碍，造成肺通透性增加，最终诱发肺水肿及ARDS。临床上，患者常表现为呼吸急促和低氧血症，提示肺损伤程度较重。脓毒症患者在急性期多伴有肺部影像学改变，可反映肺泡及间质的炎症和水肿。这些病理改变不仅影响呼吸功能，还可能进一步导致长期肺功能障碍，与脓毒症的预后密切相关。当前研究对脓毒症肺损伤从急性炎症向慢性纤维化转变的机制关注不足，这可能是影响患者长期生存质量的关键，未来需加强此过程的神经免疫调控研究。 1.2 现有治疗策略的局限性 脓毒症的治疗策略虽在不断改进，但现有方法仍存在一定局限性。激素治疗的疗效尚存争议，尽管糖皮质激素（如地塞米松）可改善ARDS的预后，但激素抵抗现象可能削弱其疗效，并可能引发免疫抑制，增加继发感染风险。脓毒症患者常表现为免疫抑制状态，限制了传统抗生素治疗的效果。此外，脓毒症相关ALI机制复杂，现有治疗手段存在局限性，为临床管理带来诸多挑战。传统疗法多集中于“压制”炎症，而非“重塑”免疫稳态。迷走神经调控的优势在于能够动态调节免疫平衡，这或许是突破当前治疗瓶颈的新方向。未来研究应聚焦于开发新的治疗方法，尤其是针对免疫失调的干预策略。 2 迷走神经在脓毒症肺损伤中的作用 2.1 迷走神经的解剖与生理功能阐述 迷走神经作为第10对脑神经，起于延髓，广泛分布于胸腔与腹腔，其解剖结构较为复杂。主要分支包括喉返神经、心神经、肺神经及胃肠神经等，通过传递神经冲动来调节心率、呼吸频率与消化液分泌。同时，该神经在机体应对压力与炎症反应的过程中亦发挥关键作用。研究显示，激活迷走神经能够抑制炎症介质释放，减少细胞因子生成，并减轻全身性炎症反应。迷走神经的生理功能不仅限于自主神经系统的调节，更与内分泌系统密切相关，参与机体应激反应，并在能量代谢调节与内环境稳态维持中具有重要生理意义，因而在多种病理状态下展现出潜在的治疗价值。 2.2 迷走神经调控脓毒症肺损伤的核心机制 2.2.1 胆碱能抗炎通路的关键作用 CAIP通过迷走神经释放ACh，与α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor, α7nAChR）结合，进而激活下游信号通路，从而抑制炎症反应。α7nAChR的激活在调节自噬与细胞凋亡过程中具有重要作用，有助于促进细胞存活与功能恢复。该机制通过抑制高迁移率族蛋白B1的释放减轻肺部炎症；同时还可抑制核因子‑κB（nuclear factor‑κB, NF‑κB）的活化，降低促炎性细胞因子水平。此外，α7nAChR通过抑制维甲酸受体相关孤儿受体γt表达，降低Th17细胞反应性，从而缓解肺损伤；并通过对T细胞的负向调控，抑制白细胞介素‑18和磷酸化NF‑κB p65亚基的产生，下调肺组织中程序性细胞死亡蛋白1的表达，改善ARDS相关病理变化。CAIP亦能抑制巨噬细胞与树突状细胞的活化，减轻脓毒症及ALI的严重程度。ACh通过调节M型ACh受体，促使巨噬细胞向M2型极化，增强抗炎反应。而α7nAChR缺失会导致整合素αMβ2表达下降，影响巨噬细胞在三维基质中的迁移能力。迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）在脓毒症小鼠模型中可减轻肺组织病理损伤，表现出明确的肺保护作用。α7nAChR的激活还能通过调节核因子E2相关因子2与NF‑κB等信号通路，增强细胞的抗氧化能力，并促进脂氧素A4（lipoxin A4, LXA4）等炎症消退介质的合成。 深入机制解析表明，VNS所介导的α7nAChR信号可通过上调轴突生长诱向因子‑1的表达，特异性促进LXA4的合成，这构成了CAIP促进炎症消退的一条关键下游通路。该通路能促进5‑脂氧合酶表达，驱动炎症环境向LXA4等促炎症消退介质的“类别转换”，而抑制LXA4受体则会逆转VNS的保护效应。这一发现将迷走神经的功能从单纯的“抗炎”扩展到了主动“促消退”，代表了神经免疫研究的重要范式转变。未来的药物开发不应只关注抑制促炎性细胞因子，也应着眼于模拟或增强此类内源性促消退通路。 综上，CAIP通过多重机制在脓毒症肺损伤中发挥核心保护作用。同时，该通路也被证实为调控脓毒症中多器官功能障碍的核心环节，其保护效应具有全身性，揭示了靶向迷走神经进行整体性治疗策略的重要性（图1）。 2.2.2 神经回路调控网络 迷走神经通过复杂的神经回路与多个器官交互，形成精细的免疫调控网络。一方面，迷走神经与脾神经的协同作用在脓毒症诱发的肺损伤过程中具有重要意义。研究表明，迷走神经可在C1q/白细胞介素‑10轴的参与下与脾神经发生交互，进而调控脾免疫反应，并对全身炎症进程产生影响。在脓毒症模型中，VNS能够减轻肺部炎症，而全身炎症的缓解则依赖于对脾免疫细胞活性的调节。另一方面，一条新近阐明的、独立于脾的传入神经回路被证实对控制ALI至关重要。Murray等的研究表明，选择性刺激迷走神经传入神经元可通过激活脑干孤束核和延髓头端腹外侧区，促使肾上腺释放肾上腺素；后者通过激活肺内免疫细胞（如肺泡巨噬细胞和中性粒细胞）上的β2肾上腺素能受体，从而有效抑制Toll样受体3/7激动剂诱导的肺部炎症、细胞因子产生及中性粒细胞募集。该通路不依赖于CAIP或T细胞，揭示了一条全新的脑‑肺轴抗炎机制。此外，肠‑肺轴也是该网络的重要组成部分。肠道菌群代谢物短链脂肪酸也可通过激活CAIP，对脓毒症状态下的ALI发挥保护作用。这些发现提示，迷走神经构成了一个多回路、多靶点的调控系统。临床治疗中需考虑不同回路的主导情况，如针对脾切除或功能障碍的患者，独立于脾的脑‑肺轴通路可能更具治疗价值。这些机制共同揭示了神经系统通过与脾、肾上腺及肠道微生物群的复杂交互，构成一个多层次的免疫调控网络，提示在脓毒症相关肺损伤的治疗中，需采取多靶点的整合调控策略。 2.2.3 非胆碱能调控途径 除胆碱能信号外，非胆碱能神经肽与神经递质在脓毒症肺损伤中也扮演着关键角色。例如，血管肠抑制肽及前脑神经肽等能够抑制中性粒细胞外陷阱的形成，从而减轻肺部炎症损伤。机制上，谷氨酸在中枢与外周发挥着截然不同的免疫调节功能。在外周，谷氨酸可通过其能量信号影响CD4+ T细胞的迁移，进而调节其在肺部的功能与活性；而在中枢层面，脓毒症可导致谷氨酸在迷走神经关键核团——疑核中异常积累，通过过度激活谷氨酸受体A1亚基构成的Ca²⁺渗透性α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸受体，对胆碱能神经元产生兴奋性毒性，诱发其凋亡，从而削弱迷走神经传出功能与CAIP效能。该机制揭示了一条全新的中枢兴奋性毒性通路，表明脓毒症不仅破坏外周神经‑免疫对话，更可直接损害中枢调控节点本身。此外，当肠道菌群因睡眠剥夺等因素发生紊乱时，亦可经由迷走神经‑脾轴加剧脓毒症后的全身炎症与远端肺损伤。这些机制共同提示，在脓毒症相关肺损伤的治疗中，需综合考量胆碱能、非胆碱能以及中枢神经元保护等多重调控策略。 3 神经调控治疗的研究进展 3.1 胆碱能药物干预 胆碱能药物α7nAChR激动剂在脓毒症治疗中展现出重要的应用潜力，其核心机制是通过激活CAIP减轻炎症反应，从而降低肺部损伤程度。3-（2，4-二甲氧基苯亚甲基）毒藜碱［3-（2，4-dimethoxybenzylidene） anabaseine, GTS-21］作为一种特异性α7nAChR激动剂，在脓毒症小鼠模型中可有效抑制p38促分裂原活化的蛋白质激酶通路，减少炎症因子释放，调节肺部通透性，并调控炎症介质的合成。近期研究表明，GTS‑21能够降低脓毒症大鼠血清中多种炎症标志物水平，并对Th17淋巴细胞比例具有显著调节作用。此外，该药物还能缓解高氧诱导的ALI，表现为气道总蛋白质水平下降，炎性单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞浸润减少，且肺组织病理学损伤特征明显改善。初步临床试验数据显示，GTS‑21能够降低脓毒症患者体内部分炎症标志物水平，并在一定程度上缓解临床症状。这些积极发现提示GTS‑21可能具有临床应用的前景，但其确切的疗效与安全性尚需更大规模、设计严谨的临床试验予以验证。而GTS‑21等激动剂面临从动物模型到临床转化的经典困境：种属差异、疾病异质性和药代动力学稳定性。未来需开发更具人体特异性的激动剂，并探索其与物理神经调控的联合应用策略。 胆碱酯酶抑制剂吡哆醇在ARDS小鼠模型中显示出一定疗效，能够有效抑制炎症细胞增殖，并降低炎症相关因子浓度。在针对ARDS患者的临床试验中，洛贝林可有效缓解患者呼吸窘迫症状，降低炎症因子水平，并提高氧合指数。尽管新斯的明能够增强胆碱能信号，可能有助于缓解脓毒症患者的炎症反应，但其临床应用仍存在争议，且可能伴随不良反应。研究表明，新斯的明对部分患者可能有诱发心律失常及呼吸道阻塞等风险，因此在实际临床应用时，仍需对其使用进行充分评估。 研究表明，胆碱能药物还可作用于树突状细胞，调节其成熟过程与免疫功能，从而在脓毒症中抑制炎症反应的发生。该类药物的应用为脓毒症治疗提供了新的方向，在控制全身性炎症反应与改善肺功能方面展现出良好的潜力。 除了直接靶向胆碱能受体的药物外，非胆碱能药物也可能通过调节迷走神经发挥作用。例如，右美托咪定被证实可通过提升迷走神经张力，间接激活胆碱能抗炎通路，从而在脓毒症模型中发挥抗炎和肺保护作用，且该效应依赖于迷走神经的完整性。 3.2 物理调控技术 VNS作为一种新兴治疗策略，在脓毒症相关肺损伤研究中正受到日益广泛的关注。已有研究显示，VNS能够抑制脾细胞因子产生，缓解全身炎症反应与组织损伤，并减轻多器官功能障碍。VNS能激活α7nAChR，上调信号转导及转录激活因子3表达并下调胱天蛋白酶‑1表达，这可能是VNS治疗ARDS的核心机制之一。在脂多糖诱导的ALI大鼠模型中，电刺激迷走神经后，肺部炎症细胞浸润与充血程度减轻，多种炎症因子表达受到抑制，肺泡灌洗液中炎症细胞凋亡率也有所下降，甚至能够逆转T细胞免疫抑制状态，改善多器官功能障碍。此外，耳VNS可显著缓解脂多糖诱发的小鼠肺损伤，抑制炎症因子升高，并减少中性粒细胞浸润及中性粒细胞胞外诱捕网生成。VNS在神经免疫调节中通过α7nAChR发挥关键作用，能够促进LXA4等消退介质的产生，从而减轻肺部炎症反应。一项小规模的随机对照试验表明，经皮VNS能够调节脓毒症患者的炎症反应，表现为促炎性细胞因子水平下降和抗炎细胞因子含量升高。这一结果为VNS的免疫调节作用提供了初步的临床证据，但该方法的长期疗效、最佳刺激参数及在不同患者群体中的效果仍需进一步探究。 优化VNS的刺激参数可显著提升其治疗效果。在超声引导下，VNS能够实现精确定位，从而提高刺激精度，减少对周围组织的损伤，展现出良好的应用前景。研究表明，该方法可提高脓毒症小鼠的生存率，并延缓其炎症进展。然而，非选择性VNS可能引起支气管收缩及肺局部炎症。选择性刺激特定器官的迷走神经则可能获得更佳疗效，例如，刺激迷走神经背侧运动核可有效控制脓毒症小鼠的炎症反应，改善其生存率，且不影响心率。这表明VNS技术正从“粗放式”刺激走向“精准化”调控。未来的设备研发应致力于实现闭环刺激，即根据实时生理反馈（如心率变异性）自动调整刺激参数，以实现最佳疗效并最小化副作用。 电针可通过激活迷走神经调控炎症反应，降低肺组织中高迁移率族蛋白B1浓度，促进LXA4生成，并缓解脓毒症相关ALI。临床试验数据表明，电针刺激特定穴位能有效抑制脓毒症患者的炎症反应，并改善其免疫抑制状态。创新技术不仅深化了我们对脓毒症及肺损伤机制的理解，也为临床治疗提供了新的发展方向。 VNS与胆碱能药物联合应用的临床试验显示出良好的安全性。迷走神经调节可减轻脓毒症引起的全身炎症与器官损伤，提高患者生存率，选择性神经刺激技术的研发进一步提升了治疗的精准性，减少对非目标组织的影响，从而增强其安全性与有效性。 3.3 新型生物疗法 间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）可通过环氧合酶2‑前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）通路激活胆碱能通路，进而促进肺组织中胆碱乙酰转移酶和囊泡ACh转运体的表达，增加ACh浓度，从而减少炎症细胞浸润与组织渗出，改善肺部损伤。衍生的PGE2能够促进ACh的合成与释放，而抑制PGE2合成酶则可能削弱该过程。除胆碱能机制外，MSC还可通过释放细胞外囊泡，以非胆碱能方式发挥肺保护作用。最新研究表明，MSC来源的细胞外囊泡可被中性粒细胞摄取，通过有效降低细胞内活性氧水平，显著抑制中性粒细胞胞外诱捕网的生成，从而减轻脓毒症模型中的肺部炎症和病理损伤。这揭示了MSC疗法通过多种途径协同作用的多效性。此外，迷走神经类器官模型为药物筛选提供了新的平台，既能模拟生理功能，也可有效筛选潜在用于脓毒症治疗的化合物。 4 临床转化挑战与未来方向 4.1 当前瓶颈问题 神经调控在临床转化中面临诸多挑战。首先，由于个体间差异显著，难以采用统一的治疗方案。发展心率变异性等生物标志物虽有助于个体化预后预测与治疗反应评估，但其背后机制复杂。研究揭示，脓毒症本身可诱发延髓内脏区的炎症性脱髓鞘病变，直接损害迷走神经的中枢整合中心，导致CAIP的结构与功能受损，这为部分患者迷走神经调控应答不佳提供了重要的病理生理学解释。此外，动物模型与人体微环境之间的固有差异也极大地限制了基础研究成果向临床的普适性转化。 4.2 前沿技术融合 前沿技术的整合是克服上述瓶颈、实现精准神经调控的关键。首先，在模型构建层面，类器官与器官芯片技术为在体外模拟人体病理生理过程提供了革命性工具。尽管目前尚未建立直接整合迷走神经‑免疫‑肺单元的成熟模型，但该技术在多领域的成功应用奠定了坚实基础：神经科学领域已构建出具有功能性回路的脑类器官；免疫工程领域开发出能模拟炎症风暴的免疫器官芯片模型；更有研究利用肺器官芯片模拟脓毒症相关的肺损伤与药物反应。基于此，未来构建整合迷走神经节、免疫细胞及肺组织的神经‑免疫‑肺三联器官芯片模型将可能在人类生物学背景下精准解析机制、加速药物筛选。 其次，在刺激技术与调控策略层面，需实现定位、强度与反馈的协同优化。基于“体感拓扑组织”原理，可采用超声等可视化技术精确定位刺激靶点（如足三里穴位），确保特异性激活目标神经通路（如迷走神经‑肾上腺轴）。刺激强度的精准调控至关重要，需避免因刺激过强激活脊髓‑交感通路而诱发促炎风险。更进一步，将迷走神经活性监测系统与柔性电子器件结合，可实时追踪神经功能状态，为医师动态调整参数提供生理反馈，从而提升疗效与安全性。 最后，在治疗决策层面，人工智能技术将赋能神经调控的个体化。深度学习模型能分析多模态临床数据，识别疗效关键因子；机器学习算法则可构建响应预测模型，辅助制定个性化刺激方案。我们预见，未来的治疗模式将是人工智能驱动的精准神经免疫干预：通过多组学数据定义患者亚型，利用类器官与器官芯片进行体外药效验证，最后通过闭环神经调控设备实施个体化治疗。这是一个跨学科的系统工程，需要生物学家、工程师和临床医师的深度合作。最终，随着“模型构建‑刺激调控‑动态反馈‑智能决策”一体化技术体系的融合，将共同推动脓毒症肺损伤神经调控治疗的精准化发展。 5 结论 迷走神经胆碱能途径在脓毒症所致肺损伤的治疗中展现出显著的治疗潜力，有助于调节免疫反应并减轻炎症。激活迷走神经可有效缓解肺部损伤，但是实验设计与治疗时机仍面临一定挑战。本文在梳理现有证据的基础上，着重强调了从“抗炎”到“促消退”的理念更新、关注中枢神经保护的必要性以及多回路精准调控的策略。未来研究应着重阐明迷走神经的具体作用机制，并制定个体化治疗方案；同时需优化临床试验设计，结合生物标志物和影像学技术，对治疗效果进行系统评估。迷走神经为脓毒症相关肺损伤的治疗开辟了新方向，后续应推动基础研究与临床试验的有机结合，以改善患者的临床预后。 国际麻醉学与复苏杂志 International Journal of Anesthesiology and Resuscitation 主管：中华人民共和国 国家卫生健康委员会 主办：中华医学会 徐州医科大学 ISSN：1673-4378 CN: 32-1761/R 电话：（0516）85708135（咨询） ；85807157（编辑）；85802018（传真） Email： gjmzyfs@263.net ; gjmzyfs@163.com 网上投稿： www.gjmzyfs.com 地址：徐州市淮海西路99号 快捷看《国际麻醉学与复苏杂志》，请关注古麻今醉网