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仅供专业医疗人士参考 血栓形成贯穿急性冠脉综合征、缺血性卒中、心房颤动和静脉血栓栓塞症等多种心血管疾病。然而，如何在降低缺血事件的同时避免严重出血，始终是抗栓治疗的核心难题。 在第 37 届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会 2026 期间，《欧洲心脏杂志—心血管药物治疗》（EHJ-CVP）联合论坛以《血栓形成的病理生理机制与药物治疗》为主题，邀请来自Catholic University School of Medicine 的Bianca Rocca教授、广东省人民医院的荆志成教授、Oita University Faculty of Medicine 的Naohiko Takahashi教授以及中国医学科学院北京协和医院的沈珠军教授围绕血栓机制、因子XI/XIa抑制、房颤卒中预防及冠心病抗栓策略进行专题报告。本文梳理论坛核心学术内容，以期为临床医生优化抗栓治疗决策提供参考。 一、从Virchow三联征到血小板-凝血系统交互：重新认识血栓形成机制 Virchow三联征包括内皮损伤或功能障碍、血流异常和高凝状态，至今仍是理解血栓形成的基础理论框架。现代研究进一步揭示，炎症、氧化应激、黏附分子表达以及凝血与抗凝平衡失调，共同塑造促血栓微环境。高剪切力下的动脉血栓以血小板黏附、活化和聚集为主；低剪切力及血流淤滞环境中的静脉血栓则更多依赖凝血酶生成与纤维蛋白形成。二者并非彼此割裂，而是共享内皮损伤、炎症和凝血放大等环节。 血小板与凝血系统之间存在双向促进。活化血小板不仅参与初级止血，还为凝血因子复合物组装提供磷脂表面，放大凝血酶生成；凝血酶又可通过蛋白酶激活受体进一步激活血小板。由此形成的正反馈解释了为何单纯增强血小板抑制仍可能遗留缺血风险，也为联合抗血小板与抗凝治疗以及新型凝血靶点开发提供了理论依据。 CURE研究显示，在非ST段抬高型ACS患者中，阿司匹林联合氯吡格雷可使心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险降低约20%，但出血风险相应增加。TRITON-TIMI 38研究进一步表明，与氯吡格雷相比，普拉格雷可使主要缺血终点风险降低19%（HR=0.81，95%CI 0.73～0.90），但非CABG相关TIMI大出血风险增加（HR=1.32，95%CI 1.03～1.68）。这些研究提示，增强P2Y₁₂受体抑制可以改善抗缺血疗效，但也可能增加出血代价。 图1 TRITON-TIMI 38试验疗效与安全性结果 继续叠加抗栓通路同样面临“天花板效应”。TRACER研究在标准治疗基础上加用PAR-1拮抗剂vorapaxar，因严重出血尤其颅内出血增加而提前终止。ATLAS ACS 2–TIMI 51显示，在标准抗血小板治疗上加用低剂量利伐沙班可降低心血管死亡、心肌梗死或卒中风险，但大出血和颅内出血亦增加。说明增加抗栓强度不一定改善净临床获益，也推动研究转向可能较少影响生理止血的FXI/FXIa通路。 二、从Xa到XIa：新型抗凝药物能否突破出血风险 静脉血栓栓塞症的药物治疗已由普通肝素、低分子肝素和维生素K拮抗剂，逐步进入直接口服抗凝药（DOAC）时代。AMPLIFY、EINSTEIN-DVT/PE、Hokusai-VTE及RE-COVER等研究表明，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班和达比加群预防VTE复发的疗效总体不劣于传统标准治疗，部分方案还可降低出血风险，但胃肠道出血、颅内出血及特殊人群的抗凝管理仍是临床难题。 与作用于凝血共同通路的Xa因子抑制剂不同，FXIa抑制剂主要干预内源性凝血放大通路，理论上可在抑制病理性血栓形成的同时较少影响生理性止血。目前在研药物包括反义寡核苷酸、单克隆抗体及口服小分子抑制剂。但临床研究显示，因子 XIa 抑制的效果具有明显的适应证差异。 OCEANIC-STROKE研究纳入约1.23万例近期非心源性缺血性卒中或高危TIA患者，在标准抗血小板治疗基础上比较asundexian 50 mg每日一次与安慰剂。结果显示，两组缺血性卒中复发率分别为6.2%和8.4%，asundexian使复发风险相对降低26%（HR=0.74，95%CI 0.65～0.84，P<0.001）；ISTH大出血发生率分别为1.9%和1.7%（HR=1.10，95%CI 0.85～1.44），这一结果提示其可降低卒中复发，但安全性置信区间仍不能完全排除出血增加的可能。 图2 OCEANIC-STROKE研究：疗效与安全性结果 值得关注的是，FXIa抑制剂在不同适应证中的结果并不一致。OCEANIC-AF研究因asundexian组卒中或体循环栓塞事件多于阿哌沙班组而提前终止；PACIFIC-AMI未明确证实其在双联抗血小板治疗基础上的额外抗缺血获益，Ⅲ期LIBREXIA-ACS研究也因无效性提前终止。AZALEA-TIMI 71研究显示，abelacimab 150 mg较利伐沙班使主要或临床相关非大出血风险降低62%（HR=0.38），但尚未证明其卒中预防疗效不劣于标准DOAC。现阶段，FXIa抑制剂具有降低出血风险的潜力，但疗效可能存在明显的疾病和适应证特异性，仍需更多Ⅲ期研究明确其适宜人群、最佳抑制强度及长期安全性。 三、房颤卒中预防：口服抗凝仍是基石，左心耳封堵强调患者选择 房颤时，左心耳内血流淤滞、内皮功能异常及高凝状态共同促进血栓形成；非瓣膜性房颤相关心房血栓多数来源于左心耳。因此，药物抗凝与左心耳封堵（LAAC）构成两条主要预防路径。对于符合抗凝指征且无禁忌证者，DOAC仍应作为优先选择。ELDERCARE-AF显示，在不适合标准剂量抗凝的高龄日本房颤患者中，依度沙班15 mg可显著减少卒中或体循环栓塞，但这一特殊剂量来自严格筛选的人群，不宜脱离适应证、族群和研究背景外推。 多项随机试验逐步完善了LAAC的循证证据。PROTECT AF和PRAGUE-17研究分别证实，LAAC在主要临床终点方面不劣于华法林和DOACs，并可减少非操作相关出血。OPTION研究纳入约1600例接受房颤消融的患者，LAAC使非操作相关大出血或临床相关非大出血风险显著降低（HR=0.44，95%CI 0.33～0.59），且在36个月全因死亡、卒中或体循环栓塞复合终点方面不劣于口服抗凝治疗。 CHAMPION-AF研究中，LAAC组与NOAC组3年心血管死亡、卒中或体循环栓塞发生率分别为5.7%和4.8%，非操作相关出血发生率分别为10.9%和19.0%。总体而言，LAAC可在部分患者中提供不劣于长期抗凝的卒中预防效果，并减少远期非操作相关出血，但仍需关注围术期并发症、器械相关血栓、封堵不完全及术后抗栓方案等问题，并谨慎解读非劣效性结果。 图3 CHAMPION-AF试验主要安全终点结果 因此，LAAC 不是对抗凝治疗的普遍替代，而是适用于长期抗凝存在禁忌、不可耐受或出血风险持续不可接受的精选患者。临床决策应综合评估卒中风险、出血风险、预期寿命、衰弱程度及患者意愿，而不能仅依据年龄或单一评分作出选择。HAS-BLED评分主要用于识别可干预的出血危险因素，不应作为拒绝抗凝的依据。房颤消融后的抗凝策略仍应取决于血栓栓塞风险，不能仅因维持窦性心律而自行停药。 四、冠心病抗栓：DAPT进入动态、分层管理阶段 急性冠脉综合征经PCI后，双联抗血小板治疗（DAPT）仍是急性期标准策略，但治疗强度和持续时间正由固定模式转向动态评估。急性事件后最初30天，支架内血栓和再发心肌梗死风险最高，应保证充分的抗血栓保护；1-3个月后是重新评估缺血与出血风险、考虑缩短疗程或降阶治疗的重要窗口；进入长期维持期，则需结合残余缺血风险、出血风险以及是否存在口服抗凝适应证重新选择方案。 多项研究探索了缩短DAPT疗程的可行性。NEO-MINDSET研究显示，ACS-PCI后仅4天停用阿司匹林未达到非劣效性标准，提示过早简化治疗可能增加缺血风险。TARGET-FIRST研究表明，低危心肌梗死患者完成1个月DAPT且无事件后，改用P2Y₁₂抑制剂单药可达到非劣效性，并使BARC 2、3或5型出血风险降低54%（HR=0.46，95%CI 0.29～0.75）。OPT-BIRISK研究纳入7758例出血和栓塞双高危患者，氯吡格雷单药较继续DAPT使出血风险降低25%（HR=0.75，95%CI 0.57～0.97），且未增加缺血性心脑血管事件。上述结果提示，DAPT疗程并非越短越好，也并非所有患者均需固定接受12个月治疗，关键在于患者选择、临床稳定性及治疗调整时机。 图4 TARGET-FIRST试验主要终点和次要终点结果 对于高缺血、低出血风险患者，延长DAPT仍可能获益。DAPT-MVD 研究显示，多支血管病变患者延长 DAPT 可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合风险，获益主要来自非靶血管心肌梗死减少。长期单药选择方面，氯吡格雷组与阿司匹林组3年主要不良心脑血管事件发生率分别为4.4%和6.6%，HOST-EXAM及PANTHER荟萃分析也支持P2Y₁₂抑制剂单药的潜在优势，但尚不能据此认为氯吡格雷可全面取代阿司匹林。 图5氯吡格雷和阿司匹林单药治疗对比 对于需要长期口服抗凝的稳定冠心病患者，应尽量避免无明确适应证的长期联合抗栓。AQUATIC研究显示，阿司匹林联合口服抗凝较单纯口服抗凝增加主要心血管复合终点（16.9% vs 12.1%）和大出血（10.2% vs 3.4%），研究因此提前终止。 五、未来抗栓药物研发：更快、更安全、更精准 为缩短ST段抬高型心肌梗死患者从首次医疗接触到有效血小板抑制的时间，皮下注射抗血小板药物受到关注。CELEBRATE研究显示，皮下注射GPIIb/IIIa受体抑制剂zalunfiban可改善梗死相关动脉血流及预设的分层复合终点，但总体阳性结果主要由生物标志物相关层级驱动，尚不能证明其降低死亡或再发心肌梗死。可逆性P2Y₁₂受体抑制剂selatogrel起效迅速，但患者在疑似心肌梗死时自行注射能否改善硬临床终点，仍待Ⅲ期研究验证。 “更安全”的目标集中于减少生理性止血干扰。因子XI/XIa抑制剂已在部分研究中显示较低出血风险，但房颤、ACS、卒中和癌症相关VTE中的结果并不一致。评价这类药物不能只看靶点新颖性或因子抑制程度，而应同时检验可靠的抗栓疗效、可接受的出血安全性以及特定人群中的净临床获益。 “更精准”则意味着从经验用药转向基因型、表型和临床风险共同指导。氯吡格雷疗效受CYP2C19基因多态性影响，新型P2Y₁₂受体抑制剂sumecigrel尝试通过不同代谢活化途径降低对CYP2C19的依赖。未来若能整合基因型、血小板功能、冠脉解剖、缺血与出血风险、合并疾病及患者偏好，或可进一步优化药物与疗程选择，但精准策略最终仍须以改善临床结局而非仅改善实验室指标为评价标准。 总结 血栓形成是内皮、血小板、凝血系统、血流动力学和炎症反应共同参与的复杂过程。当前证据一再表明，抗栓治疗不能简单追求“更强”，而应根据疾病机制、病程阶段和个体风险选择适当药物、剂量与疗程。因子XI/XIa抑制为分离抗栓与止血提供了重要科学路径，但其临床价值呈适应证特异性，仍需等待更多Ⅲ期研究和长期随访。对临床医生而言，持续、动态地评估缺血与出血风险，并通过共同决策实现净临床获益最大化，才是精准抗栓治疗的核心。 （特别鸣谢媒体合作伙伴：丁香园） 往期回顾 GW-ICC/AHS.26 | AHA: Go Red for Women：预防与识别之间，女性心脏健康的缺口在哪？ GW-ICC/AHS.26 | 主编面对面：科学问题在立项阶段已决定稿件去向 主旨演讲｜Filippo Crea教授——无冠状动脉狭窄的缺血性心脏病之挑战 GW-ICC/AHS.26｜Harlan M. 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柚子上市的季节，这个问题总会被反复提起。有人说狼疮患者一口柚子都不能碰，有人说吃了没事，还有人干脆把柚子列为“发物”名单。到底该听谁的？ 先给一句实在话：柚子不是狼疮的绝对禁忌，但它确实会和某些药物“打架”。能不能吃，取决于你正在吃什么药。 一、柚子本身不坏，坏在它含的一种成分 柚子富含维生素C、膳食纤维和钾，对普通人来说是健康水果。对狼疮患者来说，柚子本身不会直接诱发狼疮活动，也不是什么“发物”。 问题出在柚子里的一种物质——呋喃香豆素。它会抑制肠道里一种叫CYP3A4的酶。这个酶负责代谢很多药物。酶被抑制了，药物在体内的浓度就会升高，可能带来副作用。 所以，能不能吃柚子，关键不在柚子，在你吃的药。 二、哪些狼疮患者要特别小心柚子 第一类：正在服用环孢素、他克莫司的患者。 这两种药是狼疮肾炎、难治性狼疮常用的免疫抑制剂，治疗窗很窄。血药浓度稍微高一点，就可能伤肾、伤神经。柚子会明显升高这两种药的血药浓度，风险最大。如果你在用这两种药，柚子、西柚、葡萄柚汁，建议避开。 第二类：正在服用某些降压药、降脂药的患者。 狼疮患者常合并高血压、高血脂，用的降压药如硝苯地平、氨氯地平，降脂药如阿托伐他汀、辛伐他汀，也经CYP3A4代谢。柚子会让这些药浓度升高，可能引起血压过低、肌肉疼痛、肝酶升高。 第三类：正在服用某些抗凝药的患者。 狼疮患者血栓风险高，有些人用华法林、利伐沙班等抗凝药。柚子可能影响这些药的代谢，增加出血风险。 三、哪些狼疮患者吃柚子相对安全 如果你正在用以下药物，柚子对药效的影响通常不大： 羟氯喹。 它主要经肾脏排泄，不依赖CYP3A4代谢，柚子的影响很小。 泼尼松、甲泼尼龙。 激素虽然部分经CYP3A4代谢，但临床研究发现柚子对激素血药浓度的影响有限，偶尔吃几瓣问题不大。 霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤。 这些药的代谢途径和柚子关系不大，正常吃柚子通常不影响。 贝利尤单抗、泰它西普等生物制剂。 生物制剂是大分子药物，不经过CYP酶代谢，柚子基本无影响。 但要注意：即使药物安全，也不建议一次吃大半个柚子。适量是原则，每天两三瓣足够了。 四、吃了柚子，药要不要停 不要因为吃了柚子就擅自停药。柚子对药物的影响是暂时的、可逆的，停柚子比停药安全得多。 如果你不小心吃了柚子，又正好在用环孢素、他克莫司这类药，告诉医生，必要时监测血药浓度，调整剂量。不要自己停药，也不要自己加药。 红斑狼疮患者能不能吃柚子？答案不是一刀切。 柚子是水果，不是毒药。但如果你正在用环孢素、他克莫司，或者某些降压药、降脂药、抗凝药，柚子确实可能带来风险。如果你用的药相对安全，适量吃几瓣，问题不大。 关键不是柚子本身，是你吃的药和柚子之间会不会“打架”。搞清楚这件事，比盲目忌口或者盲目放心更有用。 如果还有风湿免疫方面问题，可长按下方二维码加微信咨询：