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点击“蓝字”关注我们 编者按：全球糖尿病患者的终末期肾病患病率已从2000年的19.0%增至2015年的29.7%[1]。住院的2型糖尿病（T2DM）患者合并慢性肾脏病(CKD)的患病率高达52.83%[2]。因此，T2DM相关CKD疾病防治面临极大的挑战，迫切需求更直接的蛋白尿管理和肾心保护的新型药物出现。非奈利酮通过直接靶向盐皮质激素受体（MR）过度活化，精准发挥更直接更全面的抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，这一机制与传统的针对血流动力学和代谢途径的治疗策略有本质的区别，为临床医生优化疾病的管理提供了新的治疗选择。本文中，大连理工大学附属中心医院刘栩晗教授分享临床实践中使用非奈利酮治疗T2DM合并大量白蛋白尿患者的临床经验，并邀请中国医科大学附属第一临床医院滕晓春教授予以点评，以期提高临床医生对非奈利酮的认识和合理应用，拓展大量白蛋白尿管理的新思路。 病例作者 刘栩晗教授 点评专家 滕晓春教授 患者基本信息 患者男性，56岁，主因“口干、多饮、多尿13年，周身水肿伴胸闷2个月，加重1周”于2023年5月就诊。 现病史 患者13年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，于我院门诊查空腹静脉血糖20 mmol/L,诊断为“2型糖尿病”,予以“胰岛素”降糖(具体不详)，血糖控制尚可，监测空腹指尖血糖波动于6~7 mmol/L。后因血糖控制不佳，间断更改胰岛素降糖(具体不详)。3年前于外院住院期间胰岛素方案调整为“长秀霖”20 U联合“门冬30”三餐前7 U皮下注射，偶测空腹指尖血糖7 mmol/L左右。2个月前无明显诱因出现周身水肿伴心慌、胸闷、气短，活动后加重，于当地医院就诊，给予对症治疗(具体不详)，上述症状未见明显缓解。1周前上述症状加重伴夜间憋醒。 病来手足末梢麻木9年，双眼视力模糊半个月。无发凉，无疼痛，无自发酮症，无恶心呕吐，无腹泻便秘交替，精神可，体力一般，饮食及夜眠可，大小便正常。近半年体重增加约7.5 kg左右。 既往史 冠心病病史半年，自行口服中药（具体不详）治疗。高血压病史3年，最高血压200/110 mmHg，现口服“苯磺酸氨氯地平片”早1片口服降压。8个月前因间歇性跛行，右下肢动脉闭塞，于沈阳陆军总医院行球囊扩张术，术后间断口服“阿托伐他汀钙”10 mg晚1片、“阿司匹林”早1片口服。现仍存在间歇性跛行。 体格检查 T 36.4℃、P 72次/分、R 20次/分、BP 130/90 mmHg。体重88.5 kg，身高170 cm，腰围103 cm，体重指数（BMI）30.6 kg/m2，双肺可闻及少许湿罗音，双下肢明显凹陷性浮肿至大腿根部，阴囊水肿，双下肢胫前部皮肤明显色素沉着，双足背动脉未触及。 实验室检查 血糖：糖化血红蛋白（HbA1c）9.1%，空腹血糖12.3 mmol/L，餐后2小时血糖23.8 mmol/L;  血生化：血肌酐179 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）50.77 ml/min/1.73m2，血钾3.7 mmol/L；血脂：总胆固醇（TC）10.06 mmol/L，甘油三酯（TG）3.68 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.81 mmol/L；血尿酸355 μmol/L；总蛋白56 g/L，白蛋白26 g/L； 尿常规：尿葡萄糖1+，尿蛋白3+，酮体-，红细胞1+; 尿蛋白评估：尿白蛋白/肌酐比值（UACR）1858.14 mg/g，24小时尿蛋白定量22675 mg/24h; 心功能评估：高敏肌钙蛋白T 0.035 ng/mL，B型钠尿肽286.28 pg/mL。超声心动：二尖瓣返流(轻度)，左房大，左室收缩功能正常，左室舒张功能Ⅱ级。 眼底检查：双糖尿病视网膜病变III期 血管检查： 踝肱指数（ABI）：左0.58，右0.54； 双侧颈动脉内中膜增厚伴斑块(多发)，右侧锁骨下动脉内中膜增厚伴斑块; 双下肢动脉硬化：右胫前动脉、胫后动脉远端闭塞，胫腓干及腓动脉多发中-重度狭窄，右股动脉多发轻-中度狭窄，右腘动脉轻度狭窄；左胫前动脉、胫后动脉近段闭塞,腘窝区多发侧枝形成；左股深动脉远端重度狭窄；胫腓干及腓动脉多发中-重度狭窄，左股动脉多发轻-中度狭窄，右腘动脉轻度狭窄； 双髂总及髂内动脉、髂外动脉远端动脉硬化，双髂内动脉管腔中-重度狭窄。  其他： 凝血功能：纤维蛋白原6.91 g/L，D-二聚体(定量)1.79 μg/mL； 甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性改变，请结合甲功；甲状腺左右叶结节(ACR TI-RADS 1-2级；C-TI-RADS 2-3级)。 初步诊断 2型糖尿病       糖尿病周围神经病变      双糖尿病视网膜病变III期 糖尿病肾病V期 慢性肾脏病3a期 肾病综合征 冠心病 慢性心功能不全NYHA III级 高血压病3级 很高危 高纤维蛋白原血症 心包积液 双侧胸腔积液 双侧颈动脉粥样硬化 双下肢动脉闭塞症 甲状腺左右叶结节( ACR TI-RADS 1-2级；C-TI-RADS 2-3级) 诊疗思路与治疗经过 1.总结患者病例特点： 01 中老年男性患者，慢性病程。糖尿病病史长达13年，血糖控制差。 02 已出现大量蛋白尿，而且眼底检查有糖尿病视网膜病变，诊断糖尿病肾病明确。 03 伴有低蛋白血症、下肢及会阴部外生殖器水肿，继发肾病综合征 04 合并高血压、冠心病、心功能不全。 05 患者血液高凝，肾心不良预后风险较高，需及时干预。 06 患者诉求：延缓肾病发展。 2.根据患者病例特点及治疗需求调整治疗方案： ①降糖：入院后给予胰岛素泵强化降糖，血糖好转，出院前改为德谷胰岛素利拉鲁肽16剂量单位每日一次皮下注射。②调脂：阿托伐他汀钙片20 mg睡前口服。③抗凝抗血小板：阿司匹林肠溶片100 mg每日一次，波立维75 mg每日一次，利伐沙班片20 mg每日一次。④补充必需氨基酸：复方α酮酸片口服，并间断白蛋白静点。⑤降尿蛋白：患者为CKD G3aA3，eGFR 50.77 ml/min/1.73m2，血钾3.7 mmol/L，为了延缓肾病进展给予加用非奈利酮10 mg每日一次，2周后复查血钾3.5 mmol/L，肌酐219 μmol/L，增加非奈利酮至20 mg每日一次。⑥降压及改善心功能：沙库巴曲缬沙坦钠片100 mg每日两次，美托洛尔片12.5 mg每日两次。 3.随访 患者治疗1、3、6和12个月后进行随访，期间一直维持非奈利酮20 mg每日一次治疗。治疗过程中患者UACR和eGFR等指标的变化情况如图1所示，eGFR从基线50.77 ml/min/1.73m2到治疗12个月后升高到65 ml/min/1.73m2，升高接近28%，逆转了eGFR分期。非奈利酮对于血压、血钾影响较小，随访过程中血钾波动于3.9～4.9 mmol/L。水肿、泡沫尿、胸闷症状均得到明显改善。 图1. 患者治疗过程中UACR和eGFR的变化情况 专家点评 糖尿病肾脏病(DKD)是T2DM严重的微血管并发症，随着糖尿病患病率不断上升，DKD已成为导致终末期肾病的首要病因。DKD患者一旦进展到大量蛋白尿阶段，疾病已不可逆转，预后较差，严重影响患者生活质量及寿命。 白蛋白尿是DKD重要的临床表现，也是DKD进展的重要机制。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南，UACR≥30 mg/g且≤300 mg/g为微量白蛋白尿，UACR＞300 mg/g为大量白蛋白尿。针对大量白蛋白尿患者，建议同时检查24 h尿总蛋白，其值大于0.5 g为临床蛋白尿，大于3.5 g为大量蛋白尿[3]。该患者DKD合并大量白蛋白尿且已经到肾病综合征阶段。这个阶段的患者往往伴有严重水肿，血液高凝状态，该患者甚至伴有会阴部外生殖器水肿，生活质量极低。在此阶段使蛋白尿得到有效控制是最重要的治疗策略。目前DKD的基本治疗原则是通过控制血糖、血压、血脂，干预生活方式等降低尿蛋白，延缓肾病进展和降低心血管疾病风险。DKD如已出现大量蛋白尿（尤其是肾病综合征），疾病虽然不可逆转，但是合理规范的治疗可降低尿蛋白，延缓肾病进展降低心血管疾病风险。 对于T2DM相关CKD患者的治疗，既往所用药物主要以改善血流动力学和代谢异常为主[4]，缺少针对MR过度活化介导的炎症纤维化的靶向治疗，以致患者面临较高的残余肾心风险。非奈利酮是全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型非甾体类MR拮抗剂，通过靶向MR过度活化，发挥更直接全面的抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质。其明确的肾心获益已在FIDELIO-DKD[5]和FIGARO-DKD[6]两项III期临床研究及这两项研究的汇总分析FIDELITY研究[7]中被充分证实，并获得国内外权威指南的一致高级别推荐。 FIDELITY研究[7]是T2DM相关CKD领域迄今为止规模最大、覆盖人群最广（G1~G4期）的III期临床研究。中国亚组结果显示：与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险达43%；肾衰竭相对风险降低47%，显示出比整体人群更显著的肾脏获益。与安慰剂相比，非奈利酮还显著降低eGFR较基线持续下降≥40%的肾脏复合终点风险达46%（图2）。此外，接受非奈利酮治疗后，尽管可能会出现早期eGFR的一过性下降，但长期治疗能有效延缓eGFR下降，具有明确的远期获益。在蛋白尿改善方面，非奈利酮仍可持续降低UACR达33%。 图2. FIDELITY中国亚组主要研究终点结果 由于非奈利酮的疗效呈剂量依赖性，对于血钾正常的患者，足量使用20 mg/d可以使患者获益更显著。因此，该患者起始非奈利酮10 mg治疗后2周复查血钾正常，eGFR无降低，及时增加非奈利酮用量至20 mg。经过1年的维持治疗，非奈利酮有效地阻止了白蛋白尿的进展，随访中发现UACR持续下降，由基线的1858.14 mg/g降低至384 mg/g，降幅达79.3%，同时血白蛋白水平逐步恢复。eGFR从基线50.77 ml/min/1.73m2到治疗12个月后升高到65 ml/min/1.73m2，升高接近28%，逆转了eGFR分期。配合降脂及抗血小板治疗，患者体重明显减轻，水肿完全消退，提示非奈利酮对大量白蛋白尿及肾病综合征阶段的治疗效果满意。 专家简介 滕晓春 教授 中国医科大学附属第一临床医院 博士研究生导师 中国医科大学附属第一临床医院内分泌科教授、主任医师、 博士生导师 中国医科大学内分泌研究所副所长   辽宁省医学会糖尿病学分会主任委员 中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员 中国女医师协会糖尿病专业委员会委员 迄今发表论文150余篇，其中SCI论文50余篇 第一申请人承担国家自然科学基金课题四项 2007年获国家科技进步二等奖（第三完成人） Thyroid、Endocrine、BMC Pregnancy and   Childbirth、中华糖尿病杂志审稿人 刘栩晗 大连理工大学附属中心医院 医学博士 硕士生导师 大连理工大学附属中心医院内分泌代谢科副主任 大连市高端人才 大连市医学会糖尿病学分会副主任委员 辽宁省医学会内分泌学分会常务委员 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会青年委员 中华医学会内分泌学分会内分泌临床检验学组委员 中国老年保健协会糖尿病专业委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员 辽宁省细胞生物学学会神经肿瘤分会第一届理事 白求恩精神研究会高尿酸学专委会常委 2015-2016年美国约翰霍普金斯医院研修一年。 2018年亚太痛风联盟山东省痛风病临床研究中心研修 中华医学杂志审稿专家 主持多项省市级及国家级课题，发表SCI及国内核心期刊文章30余篇 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Cheng HT, et al. Diabetescare. 2021; 44(1): 89-97.  2.许杰，等.中华内分泌代谢杂志. 2014; 30(7): 597-600.  3.Magdalena Madero. KDIGO 2023 CKD GL: Delaying CKD Progression and Complications: What's new? ERA 2023. Jun 16,2023. 4.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321. 5.Bakris GL, et al. N Engl Med. 2020; 383: 2219-2229. 6.Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021 Dec 9; 385(24): 2252-2263. 7.Ping Li, et al. Abstract WCN24-AB-432. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

12月2日，江苏省公共资源交易中心发布公告称，对部分药品的挂网价格进行了调整，现予以公布。本次共涉及216款产品进行价格调整，其中不乏达格列净片、布洛芬缓释胶囊、利伐沙班片等常用药品。 值得注意的是，本次降价还包括几款刚刚上市的创新药：齐鲁制药的注射用罗普司亭N01、上海联合塞尔生物的特立帕肽注射液、恒瑞医药的夫那奇珠单抗以及四川汇宇的克拉屈滨注射液。 这几款创新药共同的特点是均在2024年获批上市，有些已进入今年的医保目录，而还有一部分则要为了明年的谈判做准备。 2024年国家医保谈判结果公布的新闻发布会上，相关负责人明确表态：“高临床价值、高创新水平的药品会获得与之匹配的价格”。国产创新药物越来越离不开医保的支持，这在2024年的谈判中表现得非常明显。目前医保基金的定位逐渐清晰：支持创新药发展。因此有企业选择提前降价，换取第二年入围评分时的优势。 价格降幅超50% 恒瑞的夫那奇珠单抗降价最引发业界关注。 按照以往药企1类新药定价的惯例，如果希望竞争第二年的医保谈判资格，一般会在第二年的三四月份开始降价，企业能在降价前获得较高的销售收益。夫那奇珠单抗上市仅3个月，企业就选择降价，这是不多见的。 这是恒瑞子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司自主研发的1类新药，2024年9月获批上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。 根据降价公示，规格为120mg（1ml）的夫那奇珠单抗，售价从每支1986元降至每次860元，降幅超56%。虽然夫那奇珠单抗属于1类新药，获批时间没能赶上今年的医保准入门槛。而且，今年医保谈判中通过了一款中重度银屑病的特效药物：口服TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼。加上此前已经在医保内的阿普米司特和司库奇尤单抗等，恒瑞如果不降价，会面临接近一年半的“医保空白期”。 齐鲁制药重磅单品在进入医保后直接确定了价格。今年4月，齐鲁制药的第二代长效TPO受体激动剂“注射用罗普司亭N01”获批上市。今年进入医保后，齐鲁的这款产品直接确定了价格，250µg每瓶从2980元降至1475元。 四川汇宇的克拉屈滨注射液是今年5月获批是上市，用于毛细胞白血病，是全国第二款仿制药。仅此前仅瀚晖制药一家国内企业获批，但是原研药企杨森同类产品并未在中国上市。四川汇宇似乎希望通过进入医保目录，抢占市场。在本次降价的目录名单中，规格是10ml:10mg的克拉屈滨注射液，价格从每盒5896元降至4986元。 2022年，医保谈判首次增加了非独家药品的竞价入选规则，正是为了解决克拉屈滨这类药物的医保准入难题。按照竞价规则，参与申报的企业各自报价，只要有1家企业报价低于医保底价，所有通用名药品都会纳入医保乙类目录，支付标准取各企业报价中的最低报价。 也就是说，在明年的医保竞价中，竞争企业间只要有一家愿意降价，就可以拖其他品种一起“下水”。 根据米内网数据显示，2023年中国城市公立医院终端克拉屈滨注射液销售额为0.78亿元，同比增速15.3%。业内普遍认为：四川汇宇一旦选择降价进入目录，将会直接带动瀚晖制药的同类产品入局，克拉屈滨注射液的市场必将做大。 与四川汇宇处境相同还有联康生物的特立帕肽注射液。2017年，上海联合赛尔的注射用重组特立帕肽国内首家获批上市，不过这几年来，产品销量一直没有突破2000万元。为此，公司积极投入这款产品的新剂型的研发。2024年1月，特立帕肽注射液获国家药监局批准上市。 特立帕肽注射液是国内为数不多的促骨形成类抗骨松药物。国内有上市产品的是深圳信立泰、上海联合赛尔生物、北京博康健基因以及美国礼来，但这一产品未进入医保。此番联合赛尔从每盒1339元降至895元，价格已经低于部分竞品的挂网价，一方面可能会带动其他竞品的价格战，另一方面也为明年的医保竞价做准备。 进口药降价显示诚意 事实上，不仅仅是国产创新药，进口药同样选择低调降价。健识局梳理发现，爱施健的原研进口药“醋酸氟氢可的松片”，价格从每瓶1301元降至598元，规格是0.1mg×100片。 这款药物是今年医保谈判中进入形式审查名单的40多个罕见病治疗药物之一，用于治疗先天性肾上腺皮质功能减退，但最后没能进入医保。根据国家药监局的数据显示，这款药物目前国内仅有江苏万禾制药有限公司获得生产批件。 今年没能进入医保，原研药立刻大幅降价，意图十分明显：希望能通过价格优势，抢占更多医院市场，同时争取来年的医保资格。 从国家医保局的数据来看，2017年仅有9%的药品选择在中国首发上市，2023中国首发上市的药品占比增加到29%，中国成为仅次于美国的全球第二大首发上市国家。医保年年调整，尽管产品单价会被“砍低”，但能获得直接进入医院的资格，获得销售增量的同时还能超越竞争对手，是一举两得的好事，得到越来越多药企的肯定。 尤其是不少国产创新药，几乎是刚一获批就积极进入当年医保谈判，显示出医保的强大召唤力。医保谈判和竞价准入，让中国医药市场发生了急剧的变革，无论是内资还是外企都深切感受着市场的变化趋势，也对自己的经营决策进行着调整。 创新药在药品费用中的占比逐年上升，2023年创新药在样本医院的院均药品费用金额在全部药品费用中的占比已达15.1%。以量换价是药企主动降价的出发点。 相比过去，各家药企已逐步接受薄利多销，保持总体利润水平，将公司的运营水平再推上新台阶。更重要的是，中国医药市场逐渐进入正轨，医保基金的定位逐渐清晰，只要能通过创新产品熬过冬天，行业就能盼来春天。 撰稿丨小米 编辑丨江芸 贾亭 运营｜王苗嫦 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 12款肺癌新药扎堆进医保，千亿市场即将重塑 18A港股IPO大爆发，又出现FIC级别创新药企 新人丨黄昱担任福建省医保局局长