Beijing Zhuokai Biotechnology Co., Ltd.

【制药网 行业动态】随着全球人口老龄化进程加速，神经退行性疾病已成为严峻的公共卫生挑战，其中阿尔茨海默病(AD)不容忽视，推动AD创新药研发成为全球医药领域的迫切使命。 　　据悉，近年来国外有不少药企积极加强阿尔茨海默病领域的布局。如近日德国生物技术公司Exciva 近期完成 5100 万欧元(5900 万美元)的 B 轮融资，将主要用于资助 Deraphan 治疗阿尔茨海默病 (AD) 患者躁动症状的 II 期临床试验。 　　阿尔茨海默病(AD)作为一种典型的神经退行性疾病，发病机制非常复杂，目前仍未有定论，新药研发都是建立在假说的基础上。尽管前路坎坷，但临床未被满足的巨大需求，推动着AD药物的研发。如近期，Neumora Therapeutics宣布，其口服、可穿越血脑屏障的在研血管升压素1a受体拮抗剂NMRA-511，在阿尔茨海默病相关激越患者中开展的1b期信号探索性研究取得积极结果。NMRA-511展现出具有临床意义的疗效，且未观察到嗜睡或镇静等不良反应，整体耐受性和安全性良好。基于此，公司计划在今年启动多项剂量递升研究及2/3期剂量探索研究。 　　中国药企也做出了诸多努力。如通化金马、恒瑞医药、康诺亚、东阳光药、海正药业、先声药业、卓凯生物等多家药企在开展AD新药研发。其中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片已经进入Ⅲ期临床。该药是中国药企自主研发的双重胆碱酯酶抑制剂，于2024年8月申报上市。恒瑞医药的抗Aβ单抗SHR-1707已进入Ⅱ期临床试验，康诺亚的CM383正处于Ib期临床研究阶段。润佳医药自主研发的RP902(靶向神经毒性Aβ寡聚体)是进入临床的小分子Aβ抑制剂，聚焦APOE4基因携带者这一高危人群，已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 　　此外，国家战略加持更助力国产AD药物研发提速。近日万邦德公告称，全资子公司万邦德制药阿尔茨海默病项目入选了创新药物研发国家科技重大专项项目，已收到国家卫生健康委员会中国生物技术发展中心下发的立项批复。据悉，万邦德制药承担“石杉碱甲控释片的产业化制备和临床研究”，是该项目项下“临床评价指标完善与创新品种临床研究”的重要组成部分。 　　近年来，随着药企的积极加码布局，AD药物研发正突破重重困境。尽管目前仍面临困难，但随着多机制药物进入临床，人类对抗阿尔茨海默病的底气将日益充足。未来，随着更多创新成果落地转化，这将为全球亿万患者及家庭带来慰藉，为老龄化社会的健康保障注入强劲动力。 　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。

每经记者：林姿辰    每经编辑：魏官红被称为医药研发“死亡谷”的阿尔茨海默病（AD），有何魔力？11月24日晚间，丹麦制药巨头诺和诺德宣布，针对司美格鲁肽（Semaglutide）治疗阿尔茨海默病的两项大型Ⅲ期试验均未达到主要目标；而在不久前，中国药企绿叶制药宣布，公司自研的LY03017已获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可开展临床试验，其中的一项适应证与阿尔茨海默病有关。这并不是个例。近日，康方生物自研的AK152获批临床，用于治疗阿尔茨海默病，成为国内首个进入临床阶段的AD双抗药物；恒瑞医药的SHR-1707，作为国内首个自研抗Aβ单抗，已经进入Ⅱ期临床阶段；先通医药、原子高科等致力于AD早期诊断的药企研发也在路上。一方面，跨国药企在AD药物研发和商业化的道路上屡次受挫；另一方面，中国药企对这一领域的研发热情日益高涨。后者有希望成为全球AD治疗领域的新破局者吗？中国在研药物全球第二11月24日，诺和诺德公布了口服GLP-1药物司美格鲁肽针对早期阿尔茨海默病患者进行的Evoke（试验代号名）和Evoke+（试验代号名）Ⅲ期试验的顶线结果，两项试验均未证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂。此前，辉瑞、罗氏、强生、渤健等跨国药企，均有在阿尔茨海默病领域折戟的经历，其根本原因在于阿尔茨海默病的病因和发病机制仍未明确，即便主流的Aβ与tau蛋白异常假说也屡遭质疑。在跨国药企中，渤健和礼来一直是神经疾病药物研发领域的领头羊，但双方都在2025年砍掉了阿尔茨海默病的研发管线，前者砍掉的BIIB113项目是一款旨在通过阻止tau蛋白聚集，治疗早期阿尔茨海默病的口服小分子药物，礼来砍掉的LY3372689，同样是一款口服抗tau药物，去年8月，公司宣布该药物在治疗早期症状性AD的Ⅱ期研究中失败。与此形成对比的是，中国药企在AD药物研发领域热情高涨。去年，智慧芽全球新药数据库显示，中国针对AD适应证药物研发的数量仅次于美国，排在全球第二位。据《每日经济新闻》记者统计，截至目前，中国原创AD在研药物包括恒瑞医药的SHR-1707（抗Aβ单克隆抗体）、康方生物的AK152（靶向Aβ和BBB高表达受体的双特异性抗体）、绿叶制药的LY03017（5-HT2AR反向激动剂/5-HT2CR拮抗剂）、深圳理工大学的BrAD-R13片（口服TrkB受体激动剂）、卓凯生物的50561片（Rac1抑制剂）等。中国药企为何勇于布局？尽管中国药企对AD药物的研发热情有所升温，但跨国药企得益于多年积累，仍“掌握”着全球AD药物市场。根据2022年5月发表于《中国合理用药探索》的文章《阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展》，全球获批上市的AD原创药物几乎都来自外国药企，仅甘露特纳一款由中国药企研发、获国家药品监督管理局（NMPA）“全球首批”。但今年6月，甘露特纳传出停产消息。在全球范围，记者注意到，由于两个Ⅲ期临床试验结果互相矛盾，临床获益并不明确，阿杜那单抗于2024年1月31日退出了AD治疗的舞台。另外，卫材/渤健联合研发的仑卡奈单抗（Lecanemab）、礼来的多奈单抗（Donanemab）分别于2023年和2024年在美获批，这是全球“唯二”获批的治疗Aβ抗体药物。实际上，跨国药企的几款AD新药战绩并不是很好。去年3月，卫材公司预期仑卡奈单抗在2027财年的销售额约为5000亿日元（约33.3亿美元），但最新预期为2500亿日元到2800亿日元（约合16.65亿美元至18.65亿美元）；而礼来的多奈单抗遭到英国医保监管机构拒绝，原因是监管机构认为该药物的益处太小，不足以证明其价格合理。在此背景下，国内药企的研发信心源于何处？11月24日，绿叶制药方面接受了《每日经济新闻》记者采访，在公司看来，有临床需求和技术进步两方面原因在推动。一方面，当前AD诊疗技术已显著成熟，生物标志物检测（如脑脊液Aβ、tau蛋白）、多模态医学影像（如PET-CT、MRI）与标准化临床症状量表（如MMSE、NPI）的结合，大幅提升了AD的诊断精准度，已从技术层面缓解了行业性诊断难题。另一方面，AD领域内有庞大且未被满足的刚性需求。以公司布局的ADP（阿尔茨海默病精神病性障碍）为例，25%至50%的阿尔茨海默病患者会在疾病病程中出现该精神症状，但目前该领域没有获批药物。公司日前发布的公告显示，FDA豁免了LY03017在Ⅰ期临床试验中单次给药剂量递增（SAD）试验环节，该药物后续可直接启动多次给药剂量递增（MAD）以及后续的临床试验。不过，记者注意到，绿叶制药在国内、美国开展的临床试验，后续可能不仅仅针对ADP这一个适应证，而是同步推进ADP、帕金森病精神病性障碍（PDP）、精神分裂症阴性症状（NSS）三个适应证的研究。在排序上，公司方面表示，将基于临床进展动态优化推进节奏。每日经济新闻

刚放下钥匙，转身就忘了放在哪儿； 话到嘴边，就是想不起要说什么了； 超市结账时，反复计算却始终算不对； 在熟悉的街道突然迷路连回家的路都记不清； 情绪像坐过山车，时而焦虑落泪，时而暴躁如雷…… 他们不是变了，只是病了。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），俗称“老年痴呆”，是一种进展性神经退行性疾病。每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，呼吁全球共同关注这一沉默而沉重的健康挑战。 全球挑战 每3秒新增一例，中国形势尤为严峻 阿尔茨海默病的发病率随着年龄的增长而显著上升。世界卫生组织（WHO）估计全球65岁以上老年人群AD的患病率为4%-7%。在2001年，日本65岁以上老年人阿尔茨海默病患病率为2.1%；2003年，韩国1037名65至94岁老年人的调查结果显示，阿尔茨海默病患病率为4.2%。 复旦大学附属华山医院教授耿道颖团队在《公共科学图书馆-综合》发表研究论文称，阿尔茨海默病及其他痴呆症严重危害人类。论文指出，1990至2021年，中国阿尔茨海默病患者增长300%，全世界患者数量增长100%。2019年中国阿尔茨海默病患者1300万人，2050年预计将达1.15亿人。 最新发布的《中国阿尔茨海默病报告2025》显示，2021年我国ADRD患者总数达1699万（1449万- 1967万），占全球近30%（29.8%），年龄标准化患病率为900.8/10万；性别差异显著，女性患病风险远高于男性，患病率、年龄标准化患病率及发病率、死亡率均为女性高于男性，女性患病率是男性的1.8倍；老龄化是主因，40岁以上人群患病率等随年龄增长急剧上升，80岁以上达顶峰，该年龄段男性患病率16517.7/10万，女性达25527.2/10万。 AD药研 多靶点协同，突破“死亡谷” 全球AD药物研发：多靶点协同推进，疾病修饰疗法取得重大突破 长期以来，阿尔茨海默病因发病机制复杂、尚未完全明确，成为药物研发领域的 “死亡谷”。目前已上市的药物多只能缓解症状，无法根治疾病。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔茨海默病药物研发上投入超 6000 亿美元，失败的临床药物超 300 种，失败率高达 99.6%。 1993年-2003年仅获批5款AD药物（不包含美金刚/多奈哌齐复方制剂），分别为他克林（已退市）、多奈哌齐、利斯的明（又名：卡巴拉汀）、加兰他敏、盐酸美金刚。2019年至今，全球已获批4款AD创新药上市，分别为绿谷制药的甘露特钠（商品名：九期一）、渤健/卫材的阿杜那单抗和仑卡奈单抗（中文商品名：乐意保）及其皮下自动注射剂型（IQLIK™）、礼来的多奈单抗（中文商品名：记能达）。 根据全球知名AD研究者和药物临床试验专家JeffreyL.Cummings教授团队今年发布的《阿尔茨海默病药物研发管线：2025》显示，全球共有182项针对AD适应症的药品临床试验正在进行，涉及138种药物，同比2024年（127种药物及164项临床试验）已有增长。 在研药物中，针对Aβ、tau蛋白、炎症通路等的靶向生物疗法占药物管线的74%。进入Ⅲ期临床试验的药物中，65%为生物靶向疗法，这其中又有60%为小分子药物。主流跨国企业均积极布局AD新药研发，如礼来，虽曾在AD候选药Solanezumab上失败，但转而押注多奈单抗及Remternetug的研发，目前多奈单抗已成功上市，抗Aβ单抗Remternetug也已经推进到临床试验后期，其中在中国已启动Ⅲ期临床试验，并于2023年4月被中国国家药监局授予治疗AD的突破性疗法认定。 中国AD药研 创新药与仿制药并进，本土企业崛起 中国在阿尔茨海默病药物研发方面也在积极发力，针对AD适应症药物研发的临床试验数量仅次于美国，排在第二位。脑肠轴、抗Aβ、神经调控、干细胞、中医药疗法等是中国企业主要探索的方向，通化金马、恒瑞医药、康诺亚、东阳光药、海正药业、先声药业、卓凯生物等多家药企都在开展AD新药研发。 在研的国产AD药物中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片研发进度较为领先，2017年率先进入Ⅲ期临床。该药是中国药企自主研发的双重胆碱酯酶抑制剂，于2024年8月申报上市。据通化金马5月28日公告，该药的原料药和制剂上市申请已获国家药监局受理，后续商业化相关事宜正在筹划。康诺亚和恒瑞医药布局的抗Aβ单抗也已经进入临床试验。其中恒瑞医药的SHR-1707已进入Ⅱ期临床试验，康诺亚的CM383正处于Ib期临床研究阶段。在小分子口服药研发上，润佳医药自主研发的RP902（靶向神经毒性Aβ寡聚体）成为我国首个进入临床的小分子Aβ抑制剂，聚焦APOE4基因携带者这一高危人群，已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 此外，老药新用在国内也有探索。例如在新剂型开发上，进口利斯的明透皮贴剂此前已进入中国市场，随着2024年9月泰德制药的首个国产利斯的明透皮贴剂（商品名：苏乐达）在中国获批上市。目前，利斯的明透皮贴剂是唯一获准用于所有阶段阿尔茨海默病患者的经皮治疗产品。多奈哌齐透皮贴剂国内尚未有产品获批，羚锐制药的2类改良型新药盐酸多奈哌齐透皮贴片目前已经进入临床试验阶段。 美迪西 一站式助力AD新药临床前研发 美迪西药效平台拥有丰富的AD项目经验。我们根据供试品作用机制选择合适的动物模型；运用经典的Morris水迷宫测试，并结合先进的CognitionWall测试，进而更详细地分析与认知和记忆相关的行为变化；此外，通过病理和分子细胞学测试结果的综合评估，全面评价抗AD药物的临床前疗效。 AD诊断要点 临床症状评估：医生会详细询问患者及家属，重点了解患者认知能力（如记忆力、计算力）、行为表现（如是否孤僻、焦虑）、日常生活能力（如能否自主穿衣、做饭）的变化，以此作为初步判断依据。 脑脊液检查：检测脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白等生物标志物的水平，若出现Aβ降低、tau蛋白升高，对AD诊断有重要参考价值。 影像学检查：通过头颅CT或磁共振（MRI）观察大脑结构，AD患者常表现为海马体、颞叶等区域的萎缩，可辅助诊断。 脑电图检查：监测大脑电活动，AD患者可能出现弥漫性慢波等异常表现，尤其在疾病中晚期更明显。 基因检查：针对家族性AD患者，检测淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PS1）、早老素2（PS2）等致病基因，可明确遗传相关的病因。 AD预防建议 坚持健康饮食：推荐地中海饮食模式，多吃蔬菜（如菠菜、西兰花）、水果（如蓝莓、苹果）、全谷物（如燕麦、糙米）、鱼类（尤其是深海鱼，富含Omega-3脂肪酸），适量摄入橄榄油，减少饱和脂肪酸（如肥肉）、高糖食物（如甜点）的摄入。 保持适度运动：每周进行至少150分钟中等强度的有氧运动，如快走、慢跑、游泳、骑自行车等，可促进脑部血液循环，维持大脑功能。 积极脑力活动：日常多参与阅读、下棋、拼图、学习新语言或新技能（如使用智能手机、烹饪新菜品）等活动，锻炼大脑思维，延缓认知衰退。 控制基础疾病：积极治疗并控制高血压、高血脂、糖尿病等心血管疾病危险因素，这些疾病可能增加AD发病风险。 养成良好习惯：戒烟限酒，避免长期过量饮酒和吸烟对大脑的损伤；保证充足睡眠，每天睡眠时长建议维持在7-8小时，帮助大脑修复。 维持社交互动：多参与社区活动、家庭聚会，与亲友保持沟通，避免长期孤独，良好的社交关系有助于保持心理健康，降低AD风险。 阿尔茨海默病药物研发正迎来从症状缓解向疾病修饰治疗转变的历史性时刻，呈现出前所未有的希望。美迪西将继续深化一站式临床前研发平台建设，与全球合作伙伴携手推动AD药物创新，为患者带来更多有效的治疗选择。 关于美迪西 美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2025年6月底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有588件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！