RAC1

//  从1期临床至上市成功率仅有5.9%的CNS药物，AI为其开辟了新机遇，包括难以在CNS领域应用的靶向疗法。“知识驱动的常规药物研发模式在CNS领域遭遇瓶颈期，加之过去15年积累的疾病组学和药物临床大数据，因而给予了数据驱动CNS药物研发新契机。”普百思生物创始人包杨欢如是分析。利用AI驱动CNS疾病研发，目前国内外均已有企业布局，且已有部分成果出现：一是从已有研究数据中筛选和验证老药的新途径，预测药物联用组合的疗效和副作用；二是发现新靶点和新机理；三是为特定患者亚群匹配更可能有效的药物。筛选生物标志物多年的基因组和遗传学研究表明，除了ALS、亨廷顿病、家族性AD等只有少数几种亚型，大部分CNS疾病的风险基因有上百个，每个都对发病产生一定程度的贡献，且各致病基因间相互关系并不清楚。这也意味着，类似针对“驱动基因”的肿瘤靶向疗法在CNS领域很难推广开来，给CNS疾病新机理的开发增加了更多难度。但也正是各类CNS疾病之间存在很强的关联性，底 层生物学致病机制存在相通之处，包杨欢认为，CNS药物研发应着重靶向这些机制，即CNS疾病的“靶向疗法”。连接这些疾病的底层机制是什么？包杨欢做出解释。普百思创始人 包杨欢在中枢神经上游的压力应激、神经免疫炎症和下游的神经突触损伤三个通路中，各类疾病都存在相同之处，例如抑郁症、精神分裂、双向情感障碍、阿尔茨海默病等疾病，压力激素失调、神经免疫炎症指标偏高、神经突触损伤导致的认知受损，在相当一部分患者中能检测出来，这正是“靶向疗法”瞄准的精准亚群。以“房屋着火”解释三个通路的原理。“房屋着火”时，最明显标志是中游的“火焰”，这是目前研究较多的方向，例如精神类药物靶向的神经递质和AD药物靶向的错误折叠蛋白。而如果只针对火焰，可能暂时扑灭，但无法完全解决问题。上游没被熄灭的“火源”（应激和炎症）容易复燃，下游对房屋造成的损伤没被修复（突触、神经、髓鞘损伤），疾病也不能完全被治愈。以神经突触损伤通路为例。当突触功能损伤后易导致认知功能障碍，斯坦福大学研究人员在重度抑郁症（MDD）中发现一类认知受损亚群，占MDD患者约27%，且对常规治疗反应不佳。该领域中已有企业开启研究，Alto Neuroscience公司的ALTO-100就是治疗以神经认知损伤为特征的MDD患者。由此也体现出生物标志物筛选的重要性，富集出与有效药物发挥疗效相匹配的亚群。富集用药人群越精准，临床获益越好。ALTO-100的2a数据显示，单药治疗时，81%神经认知受损的患者获得临床应答，而一般患者只有38%。另一款以脑电生物标志物为特征的ALTO-300，其2a期临床试验发现，通过生物标志物识别的患者与无生物标志物的患者，两者的临床缓解分别是47%与27%。而生物标志物的应用并非一帆风顺，但在不断研究中也给临床进展不顺的项目带来了希望。索元生物2017年从BMS引入治疗难治性抑郁症的DB104后，历经3年至2020年才发现生物标志物DGM4。在DGM4阳性的病人中，DB104的抗抑郁效果极为显著。用于治疗重度抑郁症（MDD）的zelquistinel同样充满波折，产品最初由Naurex发现，后辗转经过艾尔建、艾伯维，最后被Gate Neurosciences引进，目前已经完成了多项1期脑电图生物标志物研究，将在2a期临床中利用EEG生物标志物平台，深入探索产品对MDD亚群的疗效。挑战老药新用相比针对精准亚群的靶向疗法，“老药新用”研发策略是更多CNS企业选择的开发思路。事实上，很多老机制老靶点只是在临床阶段被研究多年，并未上市，只是科学研究意义上的“老”。例如KarXT中的组分xanomeline，最早于上世纪90年代开发，因不良反应被放弃，2018年才被Karuna重启与trospium组成复方制剂。包杨欢认为，未来5~8年有可能上市的新药将还是这些“老面孔”。老药新用是建立在过往几十年积累的大量试验数据和临床经验基础上，寻找有初步疗效数据的老靶点、老分子的机会。另外，鲁白教授和管小明博士共同创立的福贝生物，在与英矽智能2021年达成的AI平台合作中，也采用了老药新用策略。由英矽智能PandaOmics平台开发的FB1006，已启动IIT并完成64例患者入组。拓展阅读中国新药猎手｜遇见鲁白（上）中国新药猎手｜遇见鲁白（下）英矽智能：AI全程推动研发的样本根据普百思的统计，2019年至今，已有6款老药新用获批的CNS药物（见下表）。如，治疗产后抑郁症（PPD）的zuranolone由四氢孕酮改良而来，先改良为注射液brexanolone于2019年获批，后再制成口服制剂zuranolone于2023年批准上市。zuranolone是老药新用中微改良的典型案例。另一种常见模式是联用，受访两位专家也更看重联用方式。阿斯诺来创始人周显波谈到，老药的联用主要解决两类问题。一类是利用其中一个药物解决另一个药物的缺陷和副作用。例如被BMS收购的KarXT，是利用trospium缓解蕈毒胆碱M1/M4受体双激动剂xanomeline的毒副作用，1期临床数据显示加入trospium后确实能使药物副作用下降46%。另一款药物Axsome的Auvelity，是利用安非他酮解决右美沙芬的代谢问题，提高右美沙芬的生物利用度。阿斯诺来创始人 周显波另一类是两个药物协同发挥作用。AMX0035是苯丁酸钠+牛磺酸二醇两个组分联合的老药，两款老药获批多年，因此安全性已获得验证，联合后发现产品能改善线粒体功能和内质网的健康状态、延缓神经细胞死亡，在ALS治疗中看到积极疗效，从而获得FDA批准。“联用效果更好的原因是，CNS疾病具有致病位点多、患者异质性高的特点，同时靶向多个位点的药物或者不同机制的药物联用，往往效果更好，副作用更小，复发率更低。”包杨欢如是解释。而两款老药如何在增加疗效同时减少副作用，发挥协同效果，是周显波谈到的老药新用在实际研究过程中遇到的挑战之一。例如近期AMX0035被宣布3期验证性研究失败，开发公司Amylyx表示将撤市该产品。拓展阅读Relyvrio失败对渐冻症药物试验设计的启示另一项挑战是专利问题，包括如何获取老药专利，以及联用后的新组合药物的专利保护问题。包杨欢认为，很多人把老药等同于没有专利保护，事实上国际已上市的老药新用都有一整套IP保护策略，也就是说，其他公司很难在近期简单仿制。新趋势：表型筛选目前进入临床阶段的大多数企业还是从老机制、老靶点出发，但总有企业致力于寻找新机理、新靶点，并在原始创新途中获得关注和机遇。成立于2015年的AI药物发现公司Verge Genomics，就不断获得MNC青睐：2021年与礼来达成价值近7亿美元的合作，共同开发ALS创新疗法；2023年9月，与阿斯利康的罕见疾病部门Alexion建立高达8.4亿美元的合作，寻找和验证不常见的新药物靶点。不仅如此，礼来和默克还参与了Verge近1亿美元B轮融资。吸引MNC不断加码的是Verge的ConVERGE平台，其特点是利用机器学习直接分析源于人体组织的基因组数据以发现新兴靶点，而不是动物模型数据。首个研发产品VRG50635创新性靶向PIKfyve，是治疗ALS的潜力靶点，可恢复ALS患者神经元的内溶酶体功能，并在ALS相关运动神经元变性模型中的多项临床前研究中显示出疗效，2024年1月启动了1b期概念验证研究。从Verge身上能看到，致力于新靶点的CNS药物研发还存在潜力和机遇。同时，国内的原始创新企业也在冉冉升起。国内企业中，卓凯生物的05061是全球首个抑制遗忘分子Rac1活性的阿尔茨海默症新药，通过果蝇表型筛选平台以表型筛选的方式研发而来。阿斯诺来引进的AN1001同样是通过表型筛选而来，是全球唯一口服通过肠道分布GPCR靶向迷走神经的多肽药物，2022年已在澳洲完成1期临床。据周显波介绍，AN1001是通过迷走神经脑肠轴起效，因此能避开血脑屏障阻碍，1期临床结果显示，产品已观察到脑电波量效关系的改变，安全性和生物学活性已得到初步验证。可以看到，卓凯生物和阿斯诺来药物研发的共同特点是通过表型筛选发现新药，也代表了目前CNS药物研发的新趋势。海外进展较快从已公开信息发现，在CNS新药研发应用AI并取得初步积极的临床数据方面，海外企业的进展较快。Alto Neuroscience管线中有6款产品进入临床阶段，其中ALTO-100和ALTO-300已分别在超过200名患者完成临床2a期试验，并均推进至2b期。两款均已在2a期研究中取得积极结果，以ALTO-300为例，产品给药后，通过脑电生物标志物识别出的部分患者在抑郁症状上观察到明显的临床改善和更高的缓解率。Neumora Therapeutics公司有4款产品进入临床阶段，其中治疗重度抑郁症（MDD）的NMRA-140已启动3期临床，另一项治疗精神分裂症的NMRA-266，分子机制与艾伯维收购Cerevel的潜力药物emraclidine相同，靶向新型毒蕈碱M4受体。有意思的是，这两家公司均成立于2019年，仅成立4年后已成功推动产品进入临床，且Neumora于2023年在纳斯达克上市，Alto则于近期成功登陆纽交所。产品的快速推进和IPO进度，将为其他CNS开发企业提供参考的样本。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2081期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

02月27日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：细菌移位，肠眼轴，高尿酸血症，鼻咽癌，心衰，肠癌，IBD，药物研发，临床试验，先生再明，Celltrion，博济医药，诺泰奥萨诺，富国基金，百菲乳业。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。 【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 中山大学Nature子刊：口腔微生物移位或促进鼻咽癌？ Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心贾卫华团队发表研究，在鼻咽癌和对照组中收集配对的鼻咽-口腔样本，识别到13种微生物从口腔异常转移到鼻咽部，并在鼻咽癌患者中富集；② 其中，具核梭杆菌和中间普雷沃菌通过培养组学和克隆菌株鉴定得到验证；③ 鼻咽生物检验宏转录组证实这些微生物存在于肿瘤内，会影响局部微环境和细胞因子反应；④ 这些微生物还与鼻咽内的Epstein-Barr病毒负荷显著相关，呈现出增加的剂量-反应关系；⑤ 本研究确定了口腔微生物会迁移到鼻咽处，进而渗透到肿瘤中，影响微环境并与EB病毒感染相关。 【原文信息】 Microbes translocation from oral cavity to nasopharyngeal carcinoma in patients 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45518-2 心力衰竭引发肠道菌群失调促进小鼠结肠肿瘤形成 Cardiovascular Research——[10.8] ① 本研究揭示了心力衰竭（HF）引起的肠道菌群失调对小鼠结肠肿瘤形成的影响，为HF与癌症风险增加之间的联系提供了机制性解释；② 心肌梗死（MI）诱导的HF导致小鼠微生物生态失调，其特征是α-多样性降低和属水平上的微生物改变，其中一些与CRC有关；③ 将MI处理的小鼠粪菌移植给氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸钠诱导的结肠癌小鼠，小鼠的内窥镜疾病评分更高，肿瘤数量增加；④ 移植MI小鼠粪便后，结肠癌小鼠的细胞因子相关机制增强，DNA代谢过程和凋亡机制降低；⑤ 综上，MI诱导的HF可能通过改变小鼠肠道微生物组成来促进结肠肿瘤的发展，可能解释了为什么心衰患者有更高的癌症发病率。 【原文信息】 Heart failure-induced microbial dysbiosis contributes to colonic tumour formation in mice 2024-02-24 , doi: 10.1093/cvr/cvae038 IBD的组织学炎症及临床活动期与女性生育力降低相关 Gastroenterology——[29.4] ① 在一项瑞典队列研究中发现，女性IBD患者的组织学炎症及临床活动期与生育力下降相关；② 在21,046名女性IBD患者中，有或无组织学炎症的时期，每100人-年的活产数分别为6.35和7.09，对应10年组织学炎症期间每14名女性IBD患者中少1名后代；③ 无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，组织学炎症均降低了女性的生育率；④ 在24,995名女性IBD患者中，临床活动期与生育力下降相关，对应10年临床活动期间每6名女性中少1名后代；⑤ 即便在临床缓解期的女性IBD患者中，组织学炎症也与生育力下降相关。 【原文信息】 Histological remission in inflammatory bowel disease and female fertility: A nationwide study 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.018 国内团队：成功开发新型释放H2S的纳米制剂或可治疗IBD Advanced Science——[15.1] ① 温州医科大学蔡晓军、沈新坤团队联合安徽医科大学王咸文团队通过静电吸附二烯基三硫醚载荷的肽树状聚合物纳米凝胶（DPs）到蒙脱石（MMT）表面而制成一种新型的H2S释放蒙脱石纳米制剂（DPs@MMT）；② 该制剂通过特异性结合受损黏膜，促进其在IBD部位激活的免疫细胞中积累内化，进而释放H2S，发挥多重治疗效果；③ 该制剂通过消除ROS、抑制炎症、修复黏膜屏障和清除病原体，从而缓解结肠炎，；④ 该制剂通过激活Nrf2/HO-1、PI3K-AKT等通路，抑制p38/ERK MAPK、p65 NF-κB等通路，实现免疫调节和黏膜屏障修复；⑤ 该制剂通过消除病原体、增加益生菌，重塑肠道菌群；⑥ 该研究为IBD治疗提供了新思路。 【原文信息】 H2 S-Releasing Versatile Montmorillonite Nanoformulation Trilogically Renovates the Gut Microenvironment for Inflammatory Bowel Disease Modulation 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202308092 国内团队：发现新型药物COL或可治疗IBD Autophagy——[13.3] ① 澳门大学路嘉宏团队联合香港中文大学叶德全团队发现了一种新化合物鸽胺（COL），通过激活LC3相关吞噬作用（LAP）并增强胞吞作用，从而减轻结肠炎；② COL通过直接结合并偏向性激活甲酰肽受体2（FPR2），促进胞吞作用并缓解结肠炎；③ COL诱导RAC1与PIK3C3/VPS34-RUBCN/RUBICON复合体的相互作用，刺激LC3相关的胞吞作用；④ 本研究为理解LAP在调节炎症性肠病（IBD）中的潜在作用提供了新的解释，揭示了G蛋白偶联受体（GPCRs）与LAP之间的关系，并突出了RAC1在调节PIK3C3/VPS34-RUBCN复合体中LAP的作用。 【原文信息】 Enhancement of LC3-associated efferocytosis for the alleviation of intestinal inflammation 2024-02-04 , doi: 10.1080/15548627.2024.2311548 靶向m6A甲基化lncRNA或可治疗肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 本研究发现与肠道炎症相关的lncRNA LOC339803调节肠炎反应中的作用；② 等位基因特异性m6 A甲基化影响YTHDC1介导的蛋白结合亲和力；③ LOC339803与YTHDC1的相互作用决定LOC339803的染色质定位，诱导NF-κB介导的促炎细胞因子的表达，从而促进肠炎发展；④ 人类肠道活检样本证实以上发现；⑤ 靶向LOC339803在体外和体内均可缓解肠炎；⑥ 本研究突出甲基化LOC339803 lncRNA介导肠炎的重要性，并将该lncRNA作为治疗炎症性肠道疾病的潜在新治疗靶点。 【原文信息】 m6 A Methylated Long Noncoding RNA LOC339803 Regulates Intestinal Inflammatory Response 2024-01-25 , doi: 10.1002/advs.202307928 Lancet子刊：低剂量环磷酰胺清髓的干细胞移植治疗克罗恩病的副作用太大 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 本研究探讨了采用减弱强度的免疫消除方案（低剂量环磷酰胺）进行自体造血干细胞移植（HSCT）对难治性克罗恩病（CD）患者的安全性和有效性，发现尽管该方法能减少内镜下疾病活动，但由于严重的不良事件，认为该方案不适合未来临床使用；② 23名CD患者随机分配：13名（57%）分配到干预组，10名（77%）参与者接受HSCT，9名（69%）达到了48周的随访，10名（43%）分配到对照组，9名（90%）达到了48周的随访；③ 干预组中6名（46%）患者报告9起疑似意外严重不良反应，包括3名参与者因已证实的血栓性微血管病而导致肾衰竭，以及1例因肺静脉闭塞性疾病而死亡，试验被中止；④ 48周时，干预组7名参与者中有3名（43%）报告没有进行手术或死亡的内镜溃疡消失，而对照组中6名参与者中无此报告；⑤ 干预组中的严重不良事件更为频繁，干预组中的第二名患者在48周后因呼吸和肾功能衰竭而死亡。 【原文信息】 Safety and efficacy of autologous haematopoietic stem-cell transplantation with low-dose cyclophosphamide mobilisation and reduced intensity conditioning versus standard of care in refractory Crohn's disease (ASTIClite): an open-label, multicentre, randomised controlled trial 2024-02-07 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00460-0 乌司奴单抗治疗IBD的长期安全性 Journal of Crohn's and Colitis——[8] ① 汇总5年的克罗恩病患者和4年的溃疡性结肠炎患者的数据，证实了乌司奴单抗在IBD治疗中的长期安全性；② 在4826患者-年的随访中，2575名患者接受了乌司奴单抗治疗；③ 关键安全事件（包括重大不良心血管事件、恶性肿瘤）的发生率在乌司奴单抗组与安慰剂组之间相似；④ 机会性感染（包括结核）和恶性肿瘤的报告较少，在未接受生物制剂治疗及生物制剂治疗失败的IBD患者中，乌司奴单抗组的关键安全事件发生率均不高于安慰剂组；⑤ 未报告任何淋巴瘤或可逆性后部脑病综合征（PRES）的病例；⑥ 这些数据进一步支持了乌司奴单抗在获批适应症中的良好安全性。 【原文信息】 Safety of Ustekinumab in Inflammatory Bowel Disease: Pooled Safety Analysis Through 5 Years in Crohn's Disease and 4 Years in Ulcerative Colitis 2024-02-04 , doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae013 抗肿瘤创新药公司「先声再明」获9.7亿元融资 ① 2月24日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布完成9.7亿元融资，投后估值达84.7亿元；② 本轮融资由国投招商（先进制造）领投，中深新创投资、杏泽资本以及中和资本跟投；③ 根据双方签订的增资协议，投资者将获得先声再明合共约11.45%的经扩大已发行股本；④ 先声再明研发策略聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，研发管线包括蛋白工程、T cell engager、NK cell engager、AI辅助分子设计等；⑤ 近五年，先声药业研发投入超过50亿元，创新药收入占比从2019年的33%提升至2023年上半年的71%。 【原文信息】 先声再明融资9.7亿元，投后估值84.7亿元 2024-02-26 , 医药笔记 Celltrion公布CT-P13治疗IBD两年期新数据 ① 2月23日，韩国Celltrion公司公布管线药物CT-P13治疗炎症性肠病（IBD）的两年期积极研究结果；② CT-P13是世界上首个皮下注射形式的英夫利昔单抗仿制药，研究证实了其治疗中重度活动性克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疗效和安全性；③ 在LIBERTY-CD研究中，85.6%的患者完成了第102周的扩展治疗，临床缓解、内镜缓解等指标在第102周得以维持；④ 在LIBERTY-UC研究中，87%的患者在完成扩展治疗，临床缓解、内镜-组织学黏膜改善等疗效得到维持。 【原文信息】 Celltrion presents new two-year data for subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) in inflammatory bowel disease (IBD) at the 19th ECCO Congress 2024-02-23 , BioSpace 「博济医药」与「诺泰澳赛诺」达成临床研究服务合作 ① 2月19日，博济医药与江苏诺泰澳赛诺生物制药签订了总额达人民币1.08亿元的《技术服务（委托）合同》；② 合同约定，博济医药将为诺泰生物提供“司美格鲁肽注射液”临床研究服务，研究司美格鲁肽治疗2型糖尿病、肥胖患者的临床疗效和安全性；③ 司美格鲁肽是全球第七个获批的GLP-1受体激动剂，被认为是历史上最好的减肥、降糖药物之一；④ 通过此次合作，博济医药将进一步增强其在内分泌及代谢性疾病领域的研发能力。 【原文信息】 签订过亿合同！博济医药为司美格鲁肽提供临床研究服务 2024-02-26 , GLP减重宝典 富国基金530万欧元资助研究金葡菌感染 ① 近日，来自布里斯托大学和APC微生物组研究所等的科研人员获得富国基金530万欧元（约合人民币4141万元）的资助，用于研究金黄色葡萄球菌引起的血液感染；② 金黄色葡萄球菌是引起的严重血液感染的首要因素之一，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；③ 资助项目旨在探究金黄色葡萄球菌与宿主相互作用的详细机制，阐明金黄色葡萄球菌对人体组织和免疫系统如何造成损伤；④ 资助项目有助于开发区分患者风险等级的生物标志物和新的治疗方法。 【原文信息】 University Of Bristol Receives €5.3 Million Grant To Combat Fatal Bloodstream Infections 2024-02-24 , india education diary 百菲乳业冲刺新三板 ① 近日，广西百菲乳业股份有限公司申请在全国中小企业股份转让系统挂牌并公开转让；② 百菲乳业主营乳制品，以水牛奶和荷斯坦牛奶为主要原料，2021年至2023年前8月净利润分别为1.31亿元、1.15亿元和1.51亿元；③ 百菲乳业通过提升核心产品灭菌乳、调制乳的毛利率和降低生鲜乳采购价格，实现了净利润的稳定增长；④ 新三板挂牌前，百菲乳业业绩表现平平，后借助水牛奶的市场热度和电商平台推广，其实现业绩飞跃，产品销售区域从广西拓展到全国。 【原文信息】 “水牛奶第二股”要来了？净利润破亿，百菲乳业冲刺新三板 2024-02-26 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，RZN，aluba，章台柳，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 转移是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, tam)在结直肠癌转移中的调控作用。 2月22日，上海交通大学严东旺/赵倩研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究文章，题为“Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis”。本研究结果表明，通过TAM-EVs传递的DOCK7可以通过RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1轴调节CRC细胞中的胆固醇代谢和CRC细胞转移。 因此，DOCK7可能成为抑制CRC转移的新治疗靶点。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591 研究背景 01 结直肠癌(CRC)是消化系统最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡中排名第二。转移是CRC治疗成功的主要障碍，主要发生在肝脏。大约20%的CRC患者在诊断时发现肝转移，甚至高达50%的患者在原位肿瘤完全切除后仍出现肝转移。目前的治疗方法，如全身化疗、靶向治疗和免疫治疗，对转移性CRC患者的治疗效果有限。因此，迫切需要确定CRC转移的关键机制和有效靶点。 在CRC微环境中，TAMs占据免疫细胞的主体，占所有免疫细胞的50%。TAMs通常有两种极化。M1-TAMs发挥促炎和抗肿瘤作用，而M2-TAMs与抗炎和抗肿瘤作用密切相关。许多研究表明，M2型巨噬细胞是肿瘤微环境(TME)中TAMs的最主要类型。越来越多的研究表明，TAMs可以显著调节肿瘤的恶性表型，如增殖、血管生成、运动和糖酵解。然而，TAMs是否以及如何调节CRC的转移尚未完全阐明。 研究进展 02 为了研究TAMs在CRC转移中的作用，研究人员收集了71例人类CRC标本和相应的临床病理资料。研究人员选择了典型的巨噬细胞标志物CD68和M2型TAM标志物CD163，通过免疫组化分析评估巨噬细胞和M2型TAMs的种群。结果显示，在转移性CRC组织中，巨噬细胞(CD68)和M2型TAMs(CD163)的招募比非转移性组织大。此外，CD163水平在III和IV期CRC组织中显著高于I和II期CRC组织，但CD68水平没有显著性差异。CRC患者肿瘤标本分化较差时，CD163表达也升高，但CD68表达无显著性差异。 研究发现 03 通过分析所选CRC患者的总生存期，研究人员发现，CD163水平高(IHC评分6-12)的患者比CD163水平低(IHC评分0-4)的患者生存期更差。虽然CD68表达与总生存期之间没有显著相关性，但研究人员发现，CD68lowCD163low组的患者比CD68highCD163high组的患者生存期更好。CRC最常见的转移部位是肝脏。为了进一步研究TAMs与CRC肝转移的相关性，研究人员验证了40例确诊为肝转移的CRC患者的CD163表达。免疫组化分析表明，在原发性CRC组织中观察到CD163的表达水平较高。 总的来说，这些发现表明CRC微环境中丰富的TAMs种群与转移和较差的预后相关。 TAMs与CRC转移相关 研究结论 04 总之，研究人员发现TAMs在CRC微环境中大量存在，并与转移相关。TAMs来源的EVs可以通过将DOCK7转移到CRC细胞中增加其迁移和侵袭能力。进一步的机制研究表明，TAM-EVs包裹的DOCK7可以激活CRC细胞中的RAC1，随后通过磷酸化AKT和FOXO1上调ABCA1的表达，最终调节胆固醇代谢，增加细胞膜流动性，从而调节CRC细胞的运动和侵袭能力。 本研究结果揭示了胆固醇代谢与CRC转移之间的新相互作用，它有望成为抑制CRC转移的新治疗靶点。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1591 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情