Hubei University of Technology

*仅供医学专业人士阅读参考 Wnt/β-catenin通路，是调控细胞增殖和命运的重要信号通路。而在肿瘤中，Wnt/β-catenin通路失控加速、持续激活，推动肿瘤快速发展。奇怪的是，在极具侵袭性的胰腺导管腺癌（PDAC）中，Wnt/β-catenin通路负责刹车的APC、β-catenin等关键调控基因却很少出现突变——那么，到底是谁剪断了刹车线？近日，发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的一篇论文给出了答案。湖北工业大学唐景峰团队发现，一种名为STYK1的激酶通过“绑架”β-catenin的天然抑制器GSK3β，使得β-catenin持续活跃，最终加速了胰腺癌的发生和进展。更重要的是，研究者还找到了能阻断这一过程的小分子多肽，在动物模型中显著延缓了肿瘤发展，提示STYK1有望成为新的治疗靶点。论文首页截图在这项研究中，研究团队首先结合多组数据分析发现，STYK1在多种人类肿瘤中普遍高表达，在胰腺癌中尤为显著。通过分析多个公共数据库、PDAC患者肿瘤样本以及PDAC小鼠模型，研究团队发现STYK1的高表达与TNM分期、肿瘤体积及神经周围侵袭显著相关。其中，神经周围侵袭是PDAC晚期和转移的典型特征，也是一项与肿瘤侵袭性增强和生存率下降密切相关的独立预后指标。生存分析进一步证实，STYK1表达升高预示着患者总生存期缩短。这些临床病理学证据共同支持STYK1是推动PDAC恶化的重要驱动因素。STYK1究竟是如何发力的？研究者发现，它通过同时结合β-catenin和GSK3β，影响了后者的功能。正常情况下，GSK3β会标记β-catenin进行降解，防止其在细胞内“横冲直撞”。但是，在STYK1的“连拖带拽”下，GSK3β被封存进了名为多泡体（MVBs）的胞内囊泡系统，失去了对β-catenin的管控能力。于是，β-catenin得以积累、进入细胞核并激活一系列促癌基因，包括CyclinD1、C-myc等，推动肿瘤发展。这一过程中，STYK1的激酶活性至关重要。研究者通过突变实验发现，一旦STYK1的激酶活性失效，这一连串的信号劫持也随之中断。具体来看，STYK1自身在Y191位点的磷酸化，是其被细胞内吞并进入胞内膜系统的关键，而这个过程则依赖于BLK激酶的参与。STYK1的Y191位点磷酸化使其被吞入细胞内膜系统，导致与其结合的GSKβ也被关了进去。为了验证这一机制的可干预性，研究团队设计了干扰STYK1与GSK3β或β-catenin结合的多肽。这些阻断肽成功破坏了STYK1的“中间人”角色，恢复了GSK3β的功能，抑制了β-catenin活性。在细胞实验中，肿瘤细胞增殖被有效抑制；在小鼠模型中，肿瘤体积减小、纤维化减轻，生存期显著延长，且未观察到明显毒副作用。此外，研究还发现，STYK1通过激活自噬系统，进一步促进了GSK3β的封存过程，形成了一个协同沉默的机制。这一发现也提示自噬与Wnt/β-catenin信号在肿瘤中的可能交互，为未来研究提供了新思路。总之，这项研究揭示Wnt/β-catenin通路在无APC突变背景下如何被激活的全新机制，发现靶向STYK1，可以为胰腺癌肿瘤细胞的Wnt/β-catenin信号通路“降温”，这为PDAC这类药物难啃的癌种提供了潜在的靶点突破口。参考文献：[1]Zhou, C., Dong, X., Li, S. et al. Serine/threonine/tyrosine kinase 1 drives pancreatic carcinogenesis via GSK3β sequestration-mediated Wnt/β-catenin pathway hyperactivation. Sig Transduct Target Ther 10, 205 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02292-x本文作者丨张艾迪

中国生物医药产业发展的漫漫征途中，你我犹如行者，背负着梦想与希望前行。然而，前行的道路并非一帆风顺，工艺技术落后、人才储备不足、成果转化动力弱成为阻碍我们前进的 “三座大山”。这些看似不可逾越的高山，横亘在前行的道路上，你我需要结伴而行。 2024年12月底，嘉译生物自主研发的RSV mRNA疫苗（NT-INF-001）成功实现“零问询”获得FDA临床试验许可。这一成就不仅标志着该疫苗在质量和安全性上的卓越表现，也凸显了国内企业在核酸药物研发领域的强大实力。在这背后，BioBAY园内企业楷拓生物作为嘉译生物NT-INF-001项目的CDMO合作伙伴，发挥了不可或缺的作用。 近年来，核酸药物作为一种新兴的治疗手段，在全球范围内迅速崛起，成为生物医药领域备受瞩目的前沿方向。核酸药物研发在设计、检测、生产等方面与小分子、抗体药物存在显著差异，这构成了核酸药物研发的高壁垒。 近日，BioBAY对话楷拓生物副总裁朴希俊博士，探索楷拓生物如何通过技术创新、产业化经验人才培养以及产业集聚，构建独具特色的发展体系。 预见未来场景 做好创新领域的技术储备 超螺旋质粒DNA作为线性DNA模板的前体，在制造过程中，其超螺旋形态的百分比常被视为关键的过程控制点（IPC），以确保质粒DNA模板的高质量，进而提升mRNA的纯度、产量和稳定性。 2024年5月，朴希俊博士等楷拓科学家团队在国际学术期刊《Molecular Therapy-Nucleic Acids》在线发表了论文——《Supercoiled DNA percentage, a key in-process control of linear DNA template for mRNA drug substance manufacturing》。楷拓团队在最新研究中进一步调查了超螺旋DNA百分比对mRNA的关键质量属性，包括纯度、加帽效率、双链RNA（dsRNA）含量以及聚腺苷酸（polyA）尾分布等的影响。研究结果表明，超螺旋DNA的百分比对mRNA的纯度和体外转录产量有显著影响。特别值得注意的是，通过使用Oligo-dT层析技术，可以在较大程度上减轻超螺旋DNA百分比对mRNA纯度的影响，从而为设计DNA超螺旋比例中控项提供了全新的思路。 图：mRNA结构、不同的mRNA制造工艺以及影响mRNA纯度的超螺旋DNA 楷拓生物专注于为核酸药物提供从产品研发、质量研究、临床应用到产业化阶段的全产业链一站式CDMO服务。尤其在工艺技术方面，从质粒发酵实现高表达量、序列完整、超螺旋单体的比例超过95%，杂质限度低，到mRNA纯度超过90%，再到脂质纳米颗粒（LNP）的包封率超过95%。其工艺稳定性强，批次间稳定性变化趋势一致，确保了产品的一致性和可靠性。这些工艺技术方面的硬核实力，不仅为NT-INF-001的快速获批提供了有力支持，也助力了楷拓生物其他合作伙伴项目的顺利推进。 朴希俊博士说道：“我们从不吝啬分享经验。在适当的时机，我们会将研究成果发表出来，与国际同行探讨。同时，作为CDMO服务提供商，我们深知客户对质量标准的期望。那么，制定超螺旋比例标准背后的逻辑是什么？又是如何影响mRNA的纯度呢？这些问题都值得深入研究” 。 在楷拓生物，类似的自研课题层出不穷。公司致力于在新技术上进行探索，并希望发表的观点能够帮助其他研究者、药企和高校。“楷拓生物创立之初便有一个愿景，那就是不断进行创新，赋技术予生命”朴希俊博士补充道。正是基于这种科学精神，楷拓团队能够不断预见未来应用场景，提前在细分创新领域做好技术储备，搭建平台。目前，楷拓生物mRNA业务能力已在预防性疫苗、治疗性疫苗、蛋白替代药物、基因编辑、体内CAR-T、个性化肿瘤疫苗等应用方向实现全覆盖。 近年来，环状RNA作为一种有前景的治疗平台脱颖而出。目前，楷拓生物环状RNA平台已实现稳健放大。早在2022年7月，楷拓生物便开始针对环状RNA技术工艺分析检测进行研究。研究发现，在环状RNA制备过程中会产生一种nicked RNA结构，这种特殊的副产物与完整环状RNA分子量几乎相同，而许多传统方法无法去除这种杂质。为此，团队开发了反相HPLC方法用于纯化环状RNA杂质。在此后的两年中，楷拓生物进一步探索如何将环状RNA工艺放大生产。2024年，客户来到楷拓生物，便可以顺利将环状RNA管线放大。“我们始终领先于行业所关注的挑战，提前布局，而不是等客户来了提要求再去应对，我们要做到的是，当客户找到我们时，能够立竿见影地满足他们的需求。”朴希俊博士说道。 楷拓生物专注于前沿技术，不断创新与迭代，目前已建立高质量大规模质粒工艺开发与生产、mRNA合成工艺、LNP递送工艺、核酸分析方法与质量研究四大核心技术服务平台。公司已累计与260家客户达成合作，客户类型涵盖Pharma公司、传统疫苗公司以及聚焦该赛道的初创公司，回单率超50%。在楷拓生物的客户中，不乏一些在其他CDMO公司未能解决的问题，最终在楷拓生物得到了顺利解决。 遇见“稀缺人才” 自主打造专业人才高地 在生物医药 CDMO 这片充满挑战与机遇的领域，人才无疑是企业发展的核心驱动力。楷拓生物凭借前沿的研发项目与先进的实验设备，像磁石一般吸引着生物医药领域的专业人才。这些项目不仅聚焦于当下热门的疾病治疗方向，更着眼于未来医疗的发展趋势，为人才提供广阔的创新空间。 2020年前后，曾有多家国内企业希望在海外找到mRNA领域经验丰富的产业化人才，当时在LinkedIn中搜索mRNA职位等关键词时，朴希俊博士是为数不多的中国人之一。 朴希俊博士曾任美国罕见病治疗公司Ultragenyx高级科学家，在不到一年的时间里带领团队从0到1搭建了世界先进的mRNA工艺平台，开发了在mRNA转录阶段减少具有强烈非特异免疫原性的双链RNA杂质的有效方法，解决了mRNA业界的难题，大大缩短了生产时间，为公司降低一半以上的生产成本，而生产出的mRNA完整率高达95%，mRNA的有效性更是增加了5倍以上。 图：朴希俊 博士 面对众多向朴希俊博士伸出的“橄榄枝”，他最终选择了楷拓生物。说起与楷拓结缘，朴希俊回忆道：“我想把我的经验、知识和技能带回国内。在楷拓生物，我可以接触到许多不同的管线，实现双向赋能。” 不同于小分子和抗体药物，行业内核酸药物设计、评价、生产相关的人才极为稀缺，尤其是具备产业化经验的人才。正是因为这样的稀缺性，楷拓生物更加注重人才的培养。“公司管理会议上设有专项议题用于讨论布局新赛道，并为该赛道去培训内部人才。我们现在也有自己的博士后孵化站和首位进站博士，2025年还计划再入站2-3位博士后。”朴希俊博士跟我们分享道。初创型公司设立博士后孵化站，这在行业内是非常罕见的。 图：楷拓生物苏州工业园区博士后孵化站正式授牌 2023年12月，楷拓生物苏州工业园区博士后孵化站正式授牌，为公司技术平台打造“护城河”，为解决产业化过程中的“卡脖子”难题贡献更多解决方案。在吸引和培养高层次人才方面，楷拓生物一方面积极与高校开展紧密合作，携手西交利物浦大学慧湖药学院、三峡大学、湖北工业大学等共建人才培养基地。另一方面，与科研院所开展深度产学研合作。 “域”见产业集群 赋能核酸药物新发展 如今，各地都在积极发展生物医药产业，然而产业联系松散，各环节如散落的珠子，难以串成紧密协作的链条。信息的壁垒、沟通的不畅，让合作的愿景在现实中屡屡碰壁。而在苏州工业园区，在BioBAY这片创新沃土上，频繁的交流、合作项目的开展，让各个环节紧密相连。信息的共享、资源的整合，让产业联系从松散走向紧密，形成强大的合力。 2021年，楷拓生物落户BioBAY，完善了园区在基因细胞治疗药物和核酸药物领域重要布局。2023年，楷拓生物苏州GMP基地正式投产，面积超10000㎡。基地拥有3条质粒产线，可提供10L到500L高灵活度规模化GMP质粒生产。具备高纯度、高完整性的mRNA原液制备能力，以及高包封率、均一稳定的微流控、对撞流递送工艺选择。其中，自主开发的大型LNP设备，可实现kg级LNP包裹，成功突破产业化放大壁垒。 图：楷拓生物苏州GMP生产基地 “苏州工业园区有着非常成熟的核酸药物集群，我们有至少20家正在洽谈的潜在客户在园区。客户不需要出差，走过来就可以聊聊合作，查看他们项目的生产进度。”园区上下游集中的便利性也为楷拓的客户提高了效率。“客户在园区可以轻松找到蛋白抗体以及其他检测项目的供应商，制定一个行程就可以拜访参观几家供应商，节省了大量时间和精力。”朴希俊博士说道。 凭借在国内积累的技术实力和行业经验，楷拓生物如今正积极拓展海外市场，尤其在欧洲和美国市场取得了显著进展。目前，公司在美欧两地均设有商务拓展（BD）窗口和创新实验室，致力于提升服务能力。此外，楷拓生物还在其他国家积极布局，紧跟国际合作趋势和各国政策导向，不断拓展客户群体。近期，公司陆续获得了多个来自国外的大额订单。 下一步，楷拓生物将进一步巩固在国内的领先地位，并加速海外市场的拓展步伐。通过不断提升自身的核心竞争力，楷拓生物将为全球客户提供更优质、更高效的服务，助力全球核酸药物的研发与产业化进程，为推动全球生物医药行业的发展贡献更多力量。 撰稿：宋佳铭、徐悦 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 人物风采丨楷拓生物王潇：核酸药物技术赛道的“护航员” 人物风采丨仁景生物岑山：mRNA技术“故事才刚刚开始”，下一次颠覆取决于底层科学突破 人物风采丨吉美瑞生张婷：慢阻肺新药已经完成2期临床，再生医学带来新策略

行业动态速览 会议推荐 01 会议邀请 | 派真生物诚邀您共赴 ICGT 2025 第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 ICGT 2025 第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会将于2025年1月9-10日在上海召开，派真生物诚挚邀请您参加峰会，届时派真生物专业技术团队将携全套技术方案在B4展位恭候您的到来，期待与您面对面交流，同时我们在展位还准备了精美礼品等您揭秘！ 推荐阅读：会议邀请 | 派真生物诚邀您共赴 ICGT 2025 第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 热点聚焦 01 潜在首款！该款AAV基因疗法完成上市申请递交，寻求加速批准 Ultragenyx Pharmaceutical公司近日宣布，已向美国FDA提交了生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准其AAV基因疗法UX111（ABO-102），用于治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）患者。今年早些时候，Ultragenyx与FDA达成协议，认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可用以支持UX111的加速批准。根据新闻稿，如果获得批准，UX111将成为获美国FDA批准用以治疗MPS IIIA的首款疗法。 推荐阅读：潜在首款！该款AAV基因疗法完成上市申请递交，寻求加速批准 02  给予患者新生！基因编辑猪肾脏移植人体手术再获成功 近日，纽约大学Langone健康中心宣布，一名女性患者在接受基因编辑改造的猪肾移植手术后，停止接受透析，并且健康状况显著改善，已经获准出院。新闻稿指出，这项手术标志着在解决器官供应危机领域又一项备受瞩目的突破。 推荐阅读：给予患者新生！基因编辑猪肾脏移植人体手术再获成功 03 章雪晴/许晓阳团队开发mRNA编码抗体疗法，逆转MASH和肝纤维化 2024年12月5日，新泽西理工学院许晓阳联合上海交通大学章雪晴团队在ACS Nano上发表了题为“Prevent and Reverse Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis and Hepatic Fibrosis via mRNA-Mediated Liver-Specific Antibody Therapy”的研究论文[1]。研究团队开发了一种肝脏靶向AA3G LNP用于递送编码IL-11单链可变片段（scFv）的mRNA（mIL11-scFv@AA3G），特异性地在肝脏中积累并分泌IL-11 scFv，中和肝脏环境中过表达的IL-11，从而抑制肝细胞和肝星状细胞中的IL-11信号通路。这种mRNA介导的肝脏特异性抗体疗法为解决MASH提供了一种有前途的方法。 推荐阅读： 章雪晴/许晓阳团队开发mRNA编码抗体疗法，逆转MASH和肝纤维化 04 开发mRNA抗衰老疗法！NANO MRNA成立美容医学子公司，与东京皮肤整形外科医院签署合作协议 2024年12月13日，日本mRNA疗法研发公司NANO MRNA宣布，计划将于2025年1月成立美容医学子公司NANO Rejuvenation，并与母公司制药业务明确分开。 推荐阅读：开发mRNA抗衰老疗法！NANO MRNA成立美容医学子公司，与东京皮肤整形外科医院签署合作协议 05 瘤内注射三联mRNA-LNP疗法，诱导全身抗肿瘤免疫 近日，比利时布鲁塞尔免疫学中心的科学家在Nature子刊Nature Communications上发表了题为："Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21, IL-7, and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity"的研究论文。 该研究开发了一种三联LNP疗法，肿瘤内注射LNP递送的编码IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA，可诱导全身抗肿瘤免疫反应。 推荐阅读：瘤内注射三联mRNA-LNP疗法，诱导全身抗肿瘤免疫 06 无需加帽和核苷修饰的线性mRNA平台开发与应用 近日，Annals of Medicine刊登了一篇题为“Development and application of an uncapped mRNA platform”研究文章，湖北工业大学和武汉滨会生物等单位的研究人员开发了一种新型的无帽线性mRNA平台BH-RACE，旨在提高mRNA的稳定性、翻译效率和降低免疫原性。 推荐阅读：无需加帽和核苷修饰的线性mRNA平台开发与应用 07 CDE：公开征求《治疗用生物制品申报临床试验申请模块2.3药学资料撰写要求（征求意见稿）》意见 近年来，生物制品申报数量与日剧增，尤其是临床试验申报数量占比较大。为了更好地服务申请人，指导临床试验申报资料中药学研究相关内容的撰写，提高申报资料质量，国家药品监督管理局药品审评中心结合审评工作实践，起草了《治疗用生物制品申报临床试验申请模块2.3药学资料撰写要求（征求意见稿）》，并公开征求意见。征求意见截至2025年1月15日。 推荐阅读：CDE：公开征求《治疗用生物制品申报临床试验申请模块2.3药学资料撰写要求（征求意见稿）》意见 08 全球最贵药上新：基因疗法的奇迹与天价之痛 全球最昂贵药物top 10，有5个是基因疗法药物。辉瑞今年获批的中重度B型血友病疗法Beqvez定价350万美元，一定价就坐上“最贵药物”的交椅。 推荐阅读：全球最贵药上新：基因疗法的奇迹与天价之痛 创新突破 01 Kidney international：靶向基因治疗慢性肾脏疾病实现精准治疗 近日，来自美国加州大学圣地亚哥分校的科研团队在Kidney international杂志上发表题目为Targeted gene therapy for rare genetic kidney diseases的文章。文章详细探讨了针对罕见遗传性肾脏疾病的靶向基因治疗的进展，包括体内和体外基因治疗的方法。体内基因治疗通常采用病毒和非病毒载体，通过多种途径（如系统性、肾静脉和肾动脉注射）将基因传递到肾脏。小分子核酸也在体外和临床研究中用于治疗某些肾病。令人惊讶的是，造血干细胞被用作体外基因治疗的载体，能够在肾脏内分化为巨噬细胞，并通过形成隧道纳米管将遗传物质传递给邻近的肾细胞。 推荐阅读：读论文 | Kidney international：靶向基因治疗慢性肾脏疾病实现精准治疗 02 再创新高！基因编辑技术助力CAR-T细胞疗法用于自身免疫性疾病新突破！ 近日，徐沪济教授团队在《细胞》（Cell）在线发表原创临床研究成果，在国际上首次揭示使用异体通用型CAR-T治疗风湿免疫性疾病。科研人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的靶向CD19的CAR-T细胞进行基因工程改造，开发出了新一代异体通用型CAR-T疗法，帮助3名风湿免疫性疾病患者达到长期缓解。 推荐阅读：再创新高！基因编辑技术助力CAR-T细胞疗法用于自身免疫性疾病新突破！ 03  ViGeneron完成华盖资本领投的A+轮融资，全球首个创新mRNA反式剪接重组基因疗法VG801获FDA许可进入临床 近日，ViGeneron完成A+轮融资，由华盖资本领投，知名产业基金跟投。本轮融资资金主要用于推进两款眼科基因治疗药物的临床开发。 推荐阅读：ViGeneron完成华盖资本领投的A+轮融资，全球首个创新mRNA反式剪接重组基因疗法VG801获FDA许可进入临床 04  神经退行性疾病专栏 | 陈功/雷文亮团队通过单次注射AAV成功构建阿尔茨海默病NHP模型 阿尔茨海默病（AD）一直是神经科学研究的热点，科学家们不断探索更好的模型来模拟这种复杂的神经退行性疾病，暨南大学陈功/雷文亮团队发表的一篇题为A nonhuman primate model with Alzheimer's disease-like pathology induced by hippocampal overexpression of human tau文章，为AD研究带来了新突破。研究团队通过在非人灵长类动物（NHPs）中单次注射腺相关病毒（AAV），成功地过表达人类tau蛋白，建立了AD病理模型，为研究AD的机制和开发治疗方法提供了新的可能性。值得一提的是，此研究中使用的AAV由派真生物提供。 推荐阅读：神经退行性疾病专栏 | 陈功/雷文亮团队通过单次注射AAV成功构建阿尔茨海默病NHP模型 资本速递 01 超13亿美元，这家CGT公司的AAV项目授权给安斯泰来 12月19日，Sangamo Therapeutics与安斯泰来（Astellas）宣布，双方已签署一项许可协议。安斯泰来将使用Sangamo开发的创新专有神经营养型腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB，该衣壳在非人灵长类动物中已展示出较好的血脑屏障穿越能力和神经细胞转导效果。协议赋予安斯泰来对一个靶点的全球独家使用权，同时允许其在支付额外许可费用后，将使用权扩展至最多4个其他靶点，以通过静脉注射基因药物治疗某些神经系统疾病。 推荐阅读：超13亿美元，这家CGT公司的AAV项目授权给安斯泰来 参考资料： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/WovL3RellrKG1A7G1HnqXQ 2.https://mp.weixin.qq.com/s/2Kex9lHxkDSDfW5QuAX6Yg 3.https://mp.weixin.qq.com/s/2expk7XamUfD7kwxhA324w 4.https://mp.weixin.qq.com/s/Y5XnomFWHoWZrvoDtroWZA 5.https://mp.weixin.qq.com/s/Wn0LgO5t3qgNKcq8fLdtdg 6.https://mp.weixin.qq.com/s/PNNPx28kKi8S5DaVtgmMpw 7.https://mp.weixin.qq.com/s/yu2MkxSeZcxzHXiCcrhrFA 8.https://mp.weixin.qq.com/s/kvLhKwDDKOnJwzccDw5dUA 9.https://mp.weixin.qq.com/s/XxdF8897IEpY4-HJ7LGpxw 10.https://mp.weixin.qq.com/s/N_18bFibBbg12TH4LM3A8w 11.https://mp.weixin.qq.com/s/15pp2irgd1JAqhZuGpPgTQ 12.https://mp.weixin.qq.com/s/n7rYDyh8yqCAivtaDSnbuA 13.https://mp.weixin.qq.com/s/G5a15f1asPox0Y7TIgJLzQ 14.https://mp.weixin.qq.com/s/fgGLN4YoOB4yu9rnsWYugw 关于派真生物