KIST Corp. (South Korea)

*仅供医学专业人士阅读参考“知其然不知其所以然”，在医学领域还挺正常的，比如对很多经典药物的作用机制，直到今天学界都还在探索和挖掘，二甲双胍、阿司匹林这类范例不说，抗癌领域里的不少老牌化疗药物，也时不时能在机制层面来点意想不到的惊喜。比如最近，韩国科学技术研究院（KIST）与高丽大学、蔚山大学等机构研究者们合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的最新研究成果，就揭示了化疗“名将”紫杉醇能够参与三阴性乳腺癌（TNBC）免疫+化疗联合治疗的关键：紫杉醇能有效激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强它们的抗原交叉呈递能力，从而正向调节抗癌免疫应答！研究显示，TNBC微环境内的TAMs存在可与紫杉醇结合的Toll样受体4（TLR4），所以紫杉醇能够借此调动TAMs，使它们成为CD8+T细胞抗癌的重要助力，而且这种效应还能与PD-1抑制剂治疗实现互补，或许正是紫杉醇用于TNBC治疗的独门优势[1]。论文首页截图早在2018年的一项研究中，紫杉醇就体现了对TAMs的调节作用（也为TLR4依赖性），能使TAMs向有利抗癌的M1型极化，且这可能是作用不亚于抑制微管蛋白聚合的紫杉醇抗癌机制[2]。但以今天的眼光来看，早前的研究没同时分析一下CD8+T细胞，信息量实在有点偏少。为了更深入的探索，韩国学者们选择了治疗难度大、且常用到紫杉醇的TNBC展开分析。基于开源的TNBC单细胞测序数据库和空间转录组学数据，研究者们首先确认TNBC微环境中的TAMs（CD45.2+CD11b+F4/80+），确实是主要表达TLR4的细胞类型，它们也最有可能响应紫杉醇的调控，而且在对紫杉醇治疗有应答的患者中，TLR4信号通路活性还会明显增强，同时活性增强的还有抗原交叉呈递相关通路及IFN-α/γ等关键抗癌通路。研究者们随即开始在细胞实验中探索紫杉醇对TAMs具体的调控作用：对紫杉醇处理骨髓源性巨噬细胞（iBMDMs）的转录组学分析显示，iBMDMs发生了明显的重编程，免疫抑制性显著减弱，而与抗原呈递及胞吞作用相关的基因表达上调最显著，其中就包括VAMP8等处理MHC分子、参与抗原交叉呈递过程的关键基因；而紫杉醇使iBMDMs发生的重编程，也必须依赖TLR4的存在，敲除TLR4或抑制其功能，重编程效应就不复存在了。紫杉醇可介导TLR4依赖性的TAMs功能重编程把实验放到癌症模型小鼠身上进行时，紫杉醇对TAMs的重编程就转化为了明确的免疫调节作用，即TLR4依赖性且基于抗肿瘤免疫的抑癌效应，TAMs也不负众望地通过抗原呈递（借助MHC1类抗原示踪），成为激活TNBC微环境内CD8+T细胞抗癌的主力；但研究者们同时观察到，随着CD8+T细胞被激活并向肿瘤浸润，癌细胞也上调了PD-L1表达来反制。那在紫杉醇治疗基础上，再联合免疫治疗又会如何呢？实验显示，虽然PD-1抑制剂单药治疗对TNBC抑癌作用有限，符合关键临床研究中的表现，但与紫杉醇联合就能显著抑癌，肿瘤微环境内也再度呈现了TLR4依赖性的TAMs和CD8+T细胞激活，这无疑说明了紫杉醇对TAMs的TLR4依赖性调节，是联合治疗起效不可或缺的前提条件。紫杉醇联合PD-1抑制剂可更进一步放大抑癌作用研究者们表示，虽说紫杉醇对TAMs的正向调节作用非常“诱人”，但既往研究也显示TLR4信号可能是把双刃剑，其过表达可能会导致癌细胞对紫杉醇耐药[3]，因此需要更进一步明确紫杉醇在发挥免疫调节作用时的最佳剂量和用法，按节拍化疗模式给药可能更有效。参考文献：[1]Choi Y, Kim S A, Jung H, et al. Novel insights into paclitaxel’s role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(7): e008864.[2]Wanderley C W, Colon D F, Luiz J P M, et al. Paclitaxel reduces tumor growth by reprogramming tumor-associated macrophages to an M1 profile in a TLR4-dependent manner[J]. Cancer Research, 2018, 78(20): 5891-5900.[3]Rajput S, Volk-Draper L D, Ran S. TLR4 is a novel determinant of the response to paclitaxel in breast cancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(8): 1676-1687.本文作者丨谭硕

肺癌发生的主要原因是吸烟，然而，在不吸烟人群中，尤其是不吸烟女性的肺癌发生率一直在稳步上升。尽管在不吸烟的肺癌患者中，大约有80%的患者接受了靶向性治疗，主要针对诸如EGFR和ALK等蛋白的突变，其余的患者通常会接受细胞毒性的化疗手段来治疗，这种疗法的副作用较高且患者的反应率较低，这就凸显了其对靶向性疗法的迫切需求。 近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations”的研究报告中，来自韩国科学技术研究院等机构的科学家们利用多组学分析技术阐明了韩国不吸烟肺癌患者机体中雌激素信号通路的过表达机制，并提出了抗癌药物塞卡替尼（saracatinib）或能作为一种靶向性的治疗制剂。 多组学整合了多种分子信息，其中，蛋白质组学面临着特殊的挑战——要求研究人员在微克级的微量水平上精确解析未降解的蛋白质信息。 在过去10年里，研究人员从韩国国家癌症研究中心就诊的1597名未确定疗法靶点的不吸烟肺癌患者中收集了101份组织样本，并将其临床信息、基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据分发到每一种组学分析方法，彼此互为参照。 本研究创新利用同位素标记技术，使得蛋白质组学检测能够以仅百微克的蛋白量，实现高效解析，平均每份样本可鉴定出超过9000种蛋白质和约5000种磷酸化修饰蛋白质，该水平是常规蛋白质分析所需量的10%左右。 图片来源：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/84/9/1491/745069/Proteogenomic-Characterization-Reveals-Estrogen?redirectedFrom=fulltext 通过对基因突变和细胞信号通路进行分析后，研究人员在不吸烟肺癌患者的组织中观察到了已知与肺癌相关的基因驱动突变，比如STK11和ERBB2基因。此外，研究人员发现，尽管雌激素信号通路表现为过表达，但雌激素受体并未发生明显改变。 基于此，塞卡替尼作为一种亚雌激素信号转导蛋白抑制剂，当其用于携带STK11和ERBB2基因突变的细胞时，相比未携带这些突变的对照组而言，在细胞死亡效应上表现出明显的统计学意义（p<0.01）。在此基础上，研究人员目前正在开发一种分子诊断技术，其能用来在不吸烟肺癌患者中区分携带雌激素信号通路特殊表达的患者，目前研究人员计划通过联合研究开展临床前试验分析塞卡替尼对不吸烟肺癌患者动物模型的治疗效应。 Lee Cheolju教授强调，本次借助多组学策略成功识别难治性肺癌治疗新靶点的案例，是国内研究与医疗机构及科研单位精诚合作的结晶，其意义非凡。这一里程碑式的成果不仅加深了我们对非EGFR/ALK突变非吸烟肺癌发病机制的认知，还为开发塞卡替尼作为治疗此类患者的新希望提供了科学依据，填补了当前靶向治疗缺口。展望未来，我们将以此为契机，拓宽多组学方法在更多人类疾病研究中的应用边界，持续深化对疾病复杂性的理解与应对策略。 参考文献： Seung-Jin Park，Shinyeong Ju，Sung-Ho Goh, et al. Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations, Cancer Research (2024). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-1551 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

本研究展示的NeuM技术在神经元膜内的稳定整合，有力促进了对神经元的长期监测和复杂神经元结构的可视化研究，为神经科学领域的深度探索开辟了新的路径。 阿尔兹海默病、帕金森疾病和中风是人类三大神经变性疾病，其主要特征为神经元的功能障碍和进行性退化，要深入探究这类神经系统疾病的内在机理并研发创新疗法，关键在于采用一种特殊标记技术，该技术能够在正常生理状态及疾病状态下对神经元结构和功能的变动进行直观可视化的观察和解析。 近日，一篇发表在国际杂志Angewandte Chemie International Edition上题为“NeuM: A Neuron-Selective Probe Incorporates into Live Neuronal Membranes via Enhanced Clathrin-Mediated Endocytosis in Primary Neurons”的研究报告中，来自韩国科学技术研究院等机构的科学家们通过开发出了一种名为NeuM（神经元膜选择，Neuronal Membrane-selective）的新一代神经元标签技术，该技术能选择性地标记神经元膜结构，并可视化神经元的结构，同时还能对神经元的变化进行实时监测。 NeuM技术突破性地实现了对活体神经元膜结构的选择性标记和可视化呈现，并能实时监控神经元的结构变化。神经元凭借其动态的结构重塑和功能调控，将感知信息传递至大脑中枢，进而影响思维、记忆乃至全身行为。因此，为了应对神经退行性疾病的挑战，亟需发展能针对性标记活性神经元以实现实时监测的新技术。传统的基于基因和抗体的标记手段虽广泛应用于神经元观察，但由于其依赖特定基因表达或蛋白质靶标，往往在精确性和长期追踪上存在局限。 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38062619/ NeuM技术所包含的荧光探针能与活细胞内的神经元膜活性结合，并在特定激光激发下发射荧光信号，从而实现神经元膜结构的可视化。这一特性使得科学家们能够精细解析神经元末梢结构，并在高分辨率水平监测神经元的分化过程及其间的相互作用。 值得注意的是，NeuM技术成为首个通过内吞作用对活体神经元细胞膜进行染色的技术，对活细胞呈现出高度选择性反应，排除了未经内化的非活性细胞。此外，研究团队成功将神经元的连续观察时间由常规的6小时显著提升至72小时，从而能捕捉到神经元在较长时间尺度内对环境变化作出动态响应的过程。 NeuM技术有望为当前尚缺乏有效治疗手段的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病等，提供新的研究线索和治疗方法。这些疾病通常与毒性蛋白（如淀粉样蛋白）的积累和炎症因子入侵引起的神经元损伤密切相关。通过对神经元变化的精确捕捉，NeuM有助于加速对潜在治疗化合物的有效评估。 研究者Kim说道，我们所开发的NeuM工具能有效区分衰老和发生退化的神经元，其或许能作为一种非常重要的工具来阐明退行性大脑疾病发生背后的机制并帮助开发新型疗法。未来，研究人员计划通过设计能区分诸如绿色和红色等颜色的荧光波长，从而进一步改善NeuM工具使其能进行更精确地分析。 总而言之，本研究展示的NeuM技术在神经元膜内的稳定整合，有力促进了对神经元的长期监测和复杂神经元结构的可视化研究，为神经科学领域的深度探索开辟了新的路径。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Yoonsik Sung, Lizaveta Gotina, Kyu Hyeon Kim, et al. NeuM: A Neuron‐Selective Probe Incorporates into Live Neuronal Membranes via Enhanced Clathrin‐Mediated Endocytosis in Primary Neurons, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202312942