BioArctic AB

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年10月9日晚，药融圈·药鼎记视频号直播间聚焦中枢神经系统（CNS）新药研发，带来了一场题为《下一个新药风口：CNS赛道》的直播。本场活动由阿尔茨海默病（AD）领域资深专家阿斯诺来创始人兼CEO周显波博士担任圆桌召集人，上海市精神卫生中心机构办主任沈一峰主任、卫材（中国）投资有限公司 副总裁/研发本部本部长张建忠、曾长期负责跨国药企亚太区业务拓展、现于新加坡创立CNS公司NeuroVanda CEO李文凯等业内顶尖专家围绕"CNS为什么那么难""靶点如何选择""下一个DS-8201时刻在哪里"展开深度碰撞。本文撷取其中最硬核的观点交锋。 PART  01 认知的原罪：我们连"因和果"都分不清 "CNS领域最大的瓶颈，还是我们对大脑的认知很有限。"——沈一峰 经手过50多个精神神经类药物临床试验的沈一峰，开场就把问题打回原点：我们知道结果、知道源头，知道生物学现象、知道功能，但中间究竟发生了什么，知道得很少。他特意提到2026年诺贝尔生理学或医学奖颁给光遗传学——"为什么没有疑问？因为它是为数不多能让我们做因果判断的工具。以往我们都是相关性，永远搞不清楚哪个是因、哪个是果。"在他看来，药物研发本身就是推动认知的力量，证据积累到一定程度，总会有大突破。 张建忠则从病理学角度给出了更"硬"的解释：活体拿不到病理标本，是CNS的原罪。他梳理出一条突破史——帕金森最早突破（多巴胺），然后是AD（乙酰胆碱、NMDA受体，再到Aβ）："超过50年的研究，到这个世纪终于有一个突破，但也只是踩了个刹车而已。" "没有ATN框架、没有PET、没有示踪剂的时候，很多AD诊断是不准的。你搞了一堆不是AD的病人去做临床试验，做得出阳性结果吗？"——张建忠 PART  02 在跌倒的地方爬起来：Aβ验证成功，Tau接力 "我们做的事，就是要在以往大家跌倒的地方爬起来。"——李文凯 面对"凭什么相信你们"的尖锐提问，李文凯给出完整逻辑链：Aβ的生物学证据很强——病理沉积与疾病严重程度对应、APP与γ分泌酶基因突变与AD关联、如今Aβ已成药并有临床药理学验证。而Tau与疾病的关联度更强："Aβ在大约1/4老年人脑里有大量沉积，认知却没什么问题；而额颞叶痴呆里有Tau、没有Aβ病理——这足以说明Tau本身的错误折叠和聚集，就足以导致神经退行性疾病。"今年夏天，渤健与Ionis在AAIC报道了Tau ASO药物Diranersen（BIIB080）的二期CELIA研究：虽然miss了主要终点的剂量反应，但所有剂量组Tau病理显著降低、认知下降放缓——对Tau假说又是一次有利验证。 张建忠还披露了一段鲜为人知的资产渊源：仑卡奈单抗并非卫材自研，源自瑞典BioArctic，卫材2005年决定引进合作开发；阿杜单抗是"一半成功"，仑卡奈单抗是第一个完全成功，多纳单抗是第二个。下一程在Tau："Tau大部分在细胞内，卫材的E2814阻断的是Tau在细胞外的传播——Tau从扣带回出来后往额叶、顶叶、枕叶播散，按Braak分期与临床症状紧密相关，我对它有信心。" PART  03 临床的命门不在实验室，在立项那一刻 "很多项目为什么入组困难——不是你刚开始给临床定位的时候，就注定了吗？"——沈一峰 沈一峰一句话点破CNS临床最容易翻车的环节：找临床定位。抑郁已有十几个一线用药，再做一个没有差异的MDD抗抑郁药，就是没找准未满足的临床需求——"病人凭什么来参加你这个试验？"他给出的实操建议是：动物模型价值有限，就尽早地上患者，把1-2期合起来设计，尤其是first in class；评价体系要从主观量表走向多模态客观评价——语音语义、微表情、动作、眼动、脑电，AI会加速这一进程。 李文凯则为历史上的Aβ抗体失败"平反"："不一定是抗体本身不work，可能是临床设计的问题。"没有PET tracer、不能筛早期AD病人、不能把真正的AD和其他痴呆分开，入组异质化非常严重——"这牵扯到精准医学的概念。"张建忠用真实故事佐证：Clarity AD在中国入组时，某大医院主任筛了25个临床诊断AD的病人，PET一查，一个阳性都没有。礼来多纳单抗的试验，MMSE评分限到23-25分、PET Centiloid值控制得很死——"现在有了客观指标，成功可能性就大了。" PART  04 打不过血脑屏障？那就绕开它 "分子量不是不可逾越的墙。"——李文凯 针对降解剂"分子量大、入脑难"的行业质疑，李文凯给出系统回应：NeuroVanda用计算手段先预测口服生物利用度与脑渗透再合成，几百个化合物做下来，分子量大都压在800左右甚至700多道尔顿（行业普遍800-1000 D），linker的亲疏水性与刚性是关键know-how。"第一个进入临床的CNS PROTAC——Arvinas的ARV-102，口服入脑的LRRK2降解剂，CSF里LRRK2蛋白降解超过50%，数据非常好。"更妙的是，降解剂只清除有毒的Tau，保留Tau单体稳定微管的生理功能——这是小核酸做不到的区分度。 周显波干脆绕开BBB，介绍了"化学迷走神经刺激平台"：脑肠轴的主要递送通道就是迷走神经。团队引进的口服多肽项目，机制已被医疗器械（迷走神经电刺激）的多个中枢适应症获批所验证；产品在澳洲完成一期、看到脑电改变，Charles River实验证实口服灌胃可改变大脑神经递质——"对重度抑郁、癫痫、精神分裂症、帕金森都有拓展空间。"PDE4则是老靶点新解法的样本：第一代抑制剂因恶心呕吐的on target毒副作用让人望而却步，团队用前药策略把一个已见疗效、无毒副作用的分子重新救活——"倒不是缓释，主要是治疗窗口的问题。" PART  05 下一个"DS-8201时刻"：三条时间表 "精神药理学这块，接下来几年可能会有一系列产品获批上市。"——李文凯 李文凯押注精神药理：新一代五羟色胺受体激动剂（致幻剂类）、大麻素类新型药物，资金涌入、临床初步疗效已现。张建忠给出更具体的时刻表：睡眠和发作性睡病5年内必有突破——食欲素受体拮抗剂已是第四代睡眠药物，中国已有卫材莱博雷生（达卫可，2025年获批、中国首个）与先声引进的达利雷生；卫材的发作性睡病产品"估计2030年前后肯定成功"；Tau抗体窗口在2030年前后，而罗氏trontinemab的Aβ清除虽好、临床获益尚未看到。周显波押注孤儿适应症（CGT持续发力）与精准神经学："血液生物标志物已经可以预测5年后的疾病进程，加上多维组学与AI，5年内这个方向肯定有大突破。" 面对GLP-1在AD的折戟，嘉宾们给出互补答案——张建忠："一把钥匙开一把锁，AD的异质性太高"；李文凯留了口子："组合疗法未必局限在不同靶点——比如胞内Tau加上胞外Tau。GLP-1加上orexin拮抗剂？You never know。"周显波以肿瘤药发展史类比：机制互补的鸡尾酒疗法，可能是把AD变成可被管理的疾病的最短路径。 结语 脑药没有奇迹，只有日拱一卒 正如主持人王波在尾声所言：CNS是一个超级大的赛道，未满足的临床需求都在这里，钱却迟迟不进来——因为大家都觉得要靠猜。但这场圆桌让人看到，"猜"正在一点点变成证据：生物标志物让试验变纯，精准分型让病人变对，新模态让递送变通，组合疗法让机制互补。 周显波最后为AD"打call"：全球临床管线只有158个产品，"这样大的一个疾病，肯定需要更多产品一起努力"。 脑药没有奇迹，只有日拱一卒。下一个DS-8201时刻，属于那些把"认知"一点点啃下来的人。 注：本文未经过讲者本人审阅等，内容也是作为记录留存用；本场直播完整回放可在下方药鼎记视频号回放观看。

当抗体、酶、ASO甚至siRNA都开始搭乘“分子班车”进入大脑，BBB可能不再只是CNS药物研发的障碍，而正在成为一个可以被工程化利用的“药物入口”。 2026年10月2日，JCR Pharmaceuticals与Italfarmaco宣布达成独家许可协议。Italfarmaco获得JR-141/pabinafusp alfa在美国、欧洲和拉丁美洲的开发及商业化权益。JR-141是一款利用转铁蛋白受体TfR1/CD71介导跨血脑屏障递送的酶替代疗法，目前正在开展全球III期研究。该药早在2021年就已经以IZCARGO品牌在日本获批用于Hunter综合征/MPS II，并于2026年获得阿联酋批准。(ＪＣＲファーマ株式会社) 双方没有公开首付款及潜在总交易金额，但JCR将获得首付款、开发及商业化里程碑、销售提成以及产品供应收入；产品获批后，JCR继续负责生产，Italfarmaco负责授权区域的商业化。(ＪＣＲファーマ株式会社) 表面上看，这是一笔罕见病药物License-out。 但从技术角度看，它更值得关注的地方是： TfR1/CD71介导的BBB递送，已经开始完成从“动物脑暴露数据”到“人体临床验证”，再到“监管批准和商业交易”的闭环。 而在CD71之后，CD98hc可能成为下一场BBB shuttle竞争的核心入口之一。一、JR-141到底是什么？它不是普通的酶替代疗法 Hunter综合征，也就是MPS II，本质上是iduronate-2-sulfatase，简称IDS，缺陷造成糖胺聚糖异常蓄积。 传统静脉ERT可以改善外周器官症状，但一个长期存在的问题是： 大分子酶很难有效跨越BBB。 因此，神经型MPS II患者的大脑病变很难通过普通ERT充分控制。 JCR的解决办法并不是重新设计IDS，而是给IDS装上一张“进入大脑的通行证”。 JR-141由抗人TfR抗体与IDS酶融合构成。抗体部分结合脑微血管内皮细胞表面的TfR，通过receptor-mediated transcytosis，也就是受体介导的跨胞转运，把整个融合蛋白从血液侧运输到脑侧；进入组织以后，IDS再通过M6P receptor进入细胞并发挥酶替代作用。(ＪＣＲファーマ株式会社) 因此JR-141真正代表的并不只是一个MPS II产品。 它证明的是： “BBB receptor × therapeutic cargo”可以成为一种模块化药物设计架构。二、2026年是TfR/CD71 BBB shuttle真正意义上的临床验证年 如果说JR-141证明了TfR shuttle可以成为药物，那么2026年另一个更重要的事件来自Denali。 Denali的tividenofusp alfa，也就是DNL310/AVLAYAH，是另一款利用TfR介导BBB转运的IDS酶替代疗法。 2026年3月，美国FDA加速批准AVLAYAH用于Hunter综合征特定儿童患者的神经系统表现。 Denali称其为首个FDA批准、专门利用TfR跨越BBB的大分子生物药。(Denali Therapeutics) 这意味着TfR/CD71已经不再只是“临床阶段BBB shuttle靶点”。 更准确地说： TfR/CD71已经完成了人体、监管和商业化三个层面的初步验证。 而且验证范围正在从酶快速扩展到其他cargo。 Denali目前已经把TransportVehicle平台延伸到： Enzyme TransportVehicle、Protein TransportVehicle、Oligonucleotide TransportVehicle以及Antibody TransportVehicle。 其中DNL628利用OTV把针对MAPT/tau的寡核苷酸送入脑内，已经在2026年进入Phase Ib；DNL593则利用PTV递送progranulin，用于GRN相关额颞叶痴呆。(证券交易委员会) 所以BBB shuttle正在发生一个非常重要的变化： 它正在从“抗体进入大脑”升级为“大分子药物进入大脑的通用运输平台”。三、BBB shuttle究竟可以运什么？ 理论上，这个平台真正有价值的地方就是cargo并不局限于抗体。 目前最值得关注的是五类分子。 第一类是酶。 这是目前临床验证程度最高的cargo。 例如IDS、SGSH、GAA、GCase、IDUA等，都对应具有CNS病变的溶酶体贮积病。 JCR目前除JR-141之外，还在推进多个J-Brain Cargo项目，包括JR-171、JR-441、JR-446等。(ＪＣＲファーマ株式会社) 第二类是抗体。 这是未来商业空间可能更大的方向。 Roche的trontinemab就是代表。 它把抗Aβ抗体与Brainshuttle结合，希望通过提高脑内暴露，在更低外周剂量下获得更强的脑内Aβ清除。 到2026年，Roche已经在推进trontinemab的后期开发，包括针对临床前AD人群的III期PrevenTRON研究。(Roche) 如果这条路线最终成功，BBB shuttle就可能从罕见病进入阿尔茨海默病这样的大适应症。 第三类是ASO。 Tau、SNCA等传统上非常适合核酸沉默，但ASO通常需要鞘内给药。 如果TfR/CD98hc shuttle能够让ASO通过静脉或皮下系统给药进入脑组织，药物的临床使用方式可能被彻底改变。 Denali的DNL628就是非常值得关注的MAPT项目。(证券交易委员会) 第四类是siRNA。 从药物工程角度看，这可能是更有想象空间的一类cargo。 肝脏siRNA已经被GalNAc改变，但CNS领域一直缺少类似ASGPR这样高度成熟的系统递送入口。 如果能够建立： BBB receptor binder × siRNA 或者 BBB receptor binder × RNA-binding/adaptor module × siRNA 就有可能形成某种意义上的“CNS版GalNAc”。 第五类是蛋白、生长因子和其他生物大分子。 例如progranulin就是典型案例。 进一步甚至可以考虑神经营养因子、抗体片段、蛋白降解相关分子以及其他传统上因为BBB而无法成药的大分子。四、为什么大家都在抢CD71？ TfR1，也就是CD71，并不是一个新靶点。 真正改变的是抗体工程。 早期TfR抗体面临一个经典问题： 结合太强不一定运输得更好。 如果抗体高亲和、双价结合TfR，可能造成强烈内吞并进入溶酶体降解，而不是完成有效的跨胞运输。 因此现代BBB shuttle设计的核心已经不再是简单追求Kd。 真正需要联合优化的是： Affinity × Valency × Epitope × pH dependence × receptor trafficking × endosomal sorting × release。 换句话说： BBB shuttle本质上已经成为一个多参数抗体工程问题。 这也是AI非常适合进入的地方。五、CD98hc为什么值得关注？ CD71并不是唯一的BBB入口。 另一个正在快速升温的靶点是CD98 heavy chain，也就是CD98hc/SLC3A2。 CD98hc在BBB内皮细胞具有较高表达，并参与氨基酸转运相关复合体。 和TfR相比，CD98hc一个非常有意思的特点是其细胞运输和滞留行为可能不同，因此可能带来更加持续的脑内暴露。 2026年发表在Nature Biomedical Engineering的一项工作利用active learning优化CD98hc抗体，获得能够同时识别人、小鼠和食蟹猴CD98hc、且亲和力接近的抗体，并显示出有效而持久的脑递送。(Nature) 这项研究非常值得抗体研发人员关注。 因为它解决的是BBB shuttle开发过程中经常被低估的一个问题： species translation。 很多BBB receptor抗体只结合human，或者human与cyno之间亲和力差异很大。 这样一来，mouse efficacy、NHP PK以及human dose prediction之间很难真正建立统一模型。 如果一个CD98hc抗体能够做到： human ≈ cyno ≈ mouse affinity 就可以显著减少surrogate antibody以及humanized animal model造成的开发偏差。六、但现在不能简单说“CD71和CD98hc都已经临床验证” 这里需要把两个概念分开。 CD71/TfR：已经进入真正的临床验证和商业化阶段。 JCR的JR-141已经上市；Denali的AVLAYAH已经获得FDA批准；Roche的trontinemab正在向后期临床推进。 CD98hc：目前更多还是平台和临床前验证阶段。 因此现在更准确的判断应该是： TfR/CD71已经进入“平台临床验证期”，CD98hc正在进入“临床转化准备期”。 这两个靶点未来未必是谁取代谁。 更可能形成的是： 不同cargo × 不同疾病 × 不同BBB receptor的最优匹配。七、BBB递送的竞争已经不只是CD71 vs CD98hc 目前可以把BBB递送技术大致分成四条路线。 第一条是receptor-mediated transcytosis。 包括TfR/CD71、CD98hc、IGF1R、insulin receptor、LRP1等。TfR目前临床成熟度最高。(施普林格) 第二条是纳米颗粒/LNP/EV递送。 它的优势是cargo容量大，尤其适合RNA和基因编辑系统，但脑特异性、内体逃逸以及外周器官分布仍然是核心挑战。(施普林格) 第三条是AAV等病毒载体。 这条路线更适合长期表达或者基因替代，但免疫原性、重复给药以及制造仍然构成重要限制。 第四条则是intrathecal/ICV直接CNS给药。 它绕开BBB，但代价是侵入性和临床便利性。 因此真正改变行业格局的，并不是单纯把脑暴露提高10倍。 而是： 能否把原本必须鞘内注射的药物变成系统给药。八、竞争格局已经开始形成 目前BBB shuttle领域至少可以看到几个明显阵营。 JCR Pharmaceuticals：J-Brain Cargo，TfR路线，重点集中在溶酶体贮积病，JR-141已经实现商业化验证。 Denali：TransportVehicle，同时覆盖enzyme、protein、oligonucleotide和antibody，是目前cargo布局最完整的平台之一。 Roche/Genentech：Brainshuttle，trontinemab把TfR shuttle推进到阿尔茨海默病后期开发，是验证“大适应症BBB shuttle”的重要项目。 AbbVie/Aliada：AbbVie通过约14亿美元收购Aliada获得BBB shuttle技术布局，其中包括TfR/CD98相关技术资产。 此外，BioArctic、SciNeuro以及多家大型药企也已经通过合作、授权或者收购进入BBB递送赛道。 2026年的产业统计显示，RMT已经成为BBB crossing项目中最主要的技术类别之一，而抗体shuttle又是其中的重要组成部分。(Recon Strategy) 这说明BBB已经开始从一个CNS药物开发中的“物理障碍”，变成一个独立的平台型BD赛道。九、适应症可能从罕见病向神经退行性疾病快速扩张 第一阶段最适合BBB shuttle的仍然是溶酶体贮积病。 包括： MPS I、MPS II、MPS III、Pompe、Gaucher以及其他具有明确酶缺陷并伴随CNS表现的疾病。 原因很简单： 靶点明确、cargo明确、药效生物标志物明确，而且现有ERT已经证明外周药理机制。 BBB shuttle只需要解决最后一个关键问题： 把有效药物送进脑。 第二阶段则是阿尔茨海默病。 Aβ、Tau都是非常自然的cargo/target组合。 第三阶段是帕金森病。 包括α-synuclein、GCase/GBA以及其他蛋白稳态相关靶点。 第四阶段是FTD以及其他遗传性神经退行性疾病。 例如GRN、MAPT等。 再往后则可能进入脑肿瘤、神经炎症以及其他CNS疾病。十、AI视角：下一代BBB shuttle不应该只是继续筛一个“更高亲和力”的CD71抗体 真正值得建立的是一个BBB Shuttle Design Engine。 输入不应该只有抗原序列。 至少应该同时输入： receptor expression、brain/peripheral expression ratio、epitope、affinity、valency、pH dependence、internalization rate、recycling rate、lysosomal sorting、species cross-reactivity、PK以及cargo properties。 模型输出也不应该只是binding score。 而应该直接预测： Brain exposure × parenchymal distribution × target engagement × peripheral sink × safety。 也就是说，未来BBB抗体发现应该从： “找一个bind CD71/CD98hc的抗体” 升级成： “寻找能够产生最优transcytosis trajectory的抗体”。 这两件事完全不同。十一、我认为最值得布局的是三个方向 第一个机会是CD71/CD98hc双平台，而不是单押一个BBB receptor。 不同cargo很可能对应不同最优运输通路。 酶、IgG、VHH、ASO和siRNA的分子量、电荷、PK和胞内释放要求完全不同。 因此未来真正有价值的平台可能不是： CD71 Shuttle Platform 而是： Cargo-adaptive BBB Delivery Platform。 根据cargo性质动态选择CD71、CD98hc或者其他RMT receptor。 第二个机会是VHH化。 BBB shuttle并不一定必须使用完整IgG。 VHH具有尺寸小、工程化方便、容易构建多特异性以及容易调节价态等优势。 因此可以设计： CD71 VHH × therapeutic antibody CD98hc VHH × therapeutic antibody CD71 VHH × enzyme 以及进一步的： CD71/CD98hc VHH × ASO/siRNA adaptor。 这里真正需要优化的不是最高亲和力，而是： 低至中等亲和力 + 合适epitope + 单价结合 + 快速脑侧release。 第三个机会，也是我认为潜在价值最大的方向，是BBB shuttle × RNA。 Denali已经证明TfR平台可以从enzyme进一步扩展到oligonucleotide，其MAPT项目DNL628已经进入人体研究。(证券交易委员会) 这意味着一个非常值得关注的方向正在形成：“CNS GalNAc” 肝脏RNA药物有ASGPR/GalNAc。 未来CNS RNA药物是否可能拥有： CD71/CD98hc × ASO/siRNA？ 如果这个问题最终得到肯定答案，BBB shuttle的价值就会远远超过抗体递送本身。 因为Tau、SNCA、HTT、LRRK2、C9orf72以及大量过去因为“不可成药”而困难的CNS靶点，都可能进入系统给药的核酸药物空间。十二、靶点AI说 JCR与Italfarmaco的这笔交易，真正值得关注的不是没有披露的首付款是多少。 而是它再次证明： BBB shuttle正在从技术平台进入产品时代。 JR-141已经把TfR/CD71从动物实验带到了上市药物；Denali进一步把TfR transport vehicle推向FDA批准，并正在把cargo从酶扩展到蛋白、抗体和寡核苷酸；Roche则试图通过trontinemab证明BBB shuttle可以进入阿尔茨海默病这样的大适应症。(ＪＣＲファーマ株式会社) 下一阶段竞争的重点可能因此发生变化。 过去的问题是： “什么药能够穿过BBB？” 未来的问题可能变成： “针对这个cargo和这个疾病，应该选择哪一个BBB receptor、哪一个epitope、什么affinity和valency，以及怎样的脑侧释放动力学？” 这正是AI抗体工程真正可以发挥价值的地方。 所以，与其把CD71和CD98hc理解成两个新的“热门靶点”，不如把它们理解成两套正在形成的CNS药物基础设施。 CD71已经进入临床和商业验证期。 CD98hc正在等待第一次真正的人体转化验证。 而真正的大机会，可能是建立一个能够同时覆盖CD71/CD98hc × antibody/enzyme/ASO/siRNA的模块化BBB递送平台。 一旦这个平台成熟，CNS药物研发竞争的核心就可能从“谁能找到一个好靶点”，进一步转变为： 谁能够把正确的分子，以正确的剂量，送到正确的脑区和细胞。

三笔交易、三种风险层级，以及BBB递送从平台故事走向临床验证的真实距离 2026年9月，诺华在12天里接连面对三件事。 9月4日，pelacarsen的Lp(a)HORIZON研究未能降低主要心血管事件；9月8日，刚随120亿美元Avidity并购进入诺华体系的del-desiran，又在DM1三期HARBOR研究中错失主要终点；9月16日，诺华转身行使选择权，以交易交割后1.25亿美元的付款，拿下维泰瑞隆（Sironax）脑部递送平台的全球权利。 把这三件事连起来，很容易写出一个戏剧性故事：后期管线受挫，诺华急着用“血脑屏障穿梭机”挽回局面。 但时间线并不支持这种因果关系。维泰瑞隆的选择权协议早在2025年7月已经签署；BioArctic合作始于2025年8月；赛神医药（SciNeuro）交易则在2026年1月公布。它们都早于9月的两场三期失利。 真正值得追问的不是诺华是否在“病急乱投医”，而是：为什么一家大药企会在13个月内连续押注三套脑部递送技术？它买下的究竟是一批药，还是一种重新组织中枢神经系统研发的方法？ 答案也许没有“孤注一掷”那么刺激，却更接近药物研发的现实：诺华正在同时购买三种东西——一条较明确的阿尔茨海默病项目、一套可选的递送模块，以及对下一代中枢大分子药物的学习权。 一、13个月三笔交易：金额很大，但“已经花掉的钱”并没有标题看起来那么多 先把交易放在一张表里，很多误解就会自然消失。 时间 合作方与内容 已披露经济条款 已公开的受体/货物 当前性质 2025年8月 BioArctic BrainTransporter与诺华自有抗体结合，靶点未披露 3000万美元首付款；若行权，最高7.72亿美元后续付款；另有销售分成 转铁蛋白受体（TfR）；未披露神经退行性靶点 研究合作+选择权 2026年1月 赛神医药抗Aβ抗体项目及其BBB shuttle 1.65亿美元首付款；最高15亿美元里程碑；另有分级销售分成 Aβ货物+TfR/CD71穿梭；专利及诺华管理层采访均有支持 具体项目授权+早期联合开发 2026年9月 维泰瑞隆脑部递送模块平台全球权利 交易交割后支付1.25亿美元；维泰瑞隆保留若干指定资产权利 专利高度提示CD98hc/SLC3A2；可适配多类大分子货物 平台权利收购 三笔交易披露的潜在总金额超过24亿美元，但其中大部分是研发、注册和商业里程碑，只有在项目逐步成功后才会支付。按已披露条款计算，较确定的首付款或交割付款约3.2亿美元。 这一区别很重要。 如果把全部里程碑都当成诺华已经“豪掷”的现金，会高估它当前承担的财务风险；如果只看3.2亿美元，又会低估它试图建立的平台控制力。最准确的说法是：诺华用相对有限的前期成本，买下了多个技术入口和后续加注的权利。 而且三笔交易并非简单重复。 BioArctic提供的是公开采用TfR通路、但靶点未披露的研究型合作；赛神医药交付的是“抗Aβ货物+脑部穿梭模块”的具体候选项目；维泰瑞隆则更接近平台级资产，诺华取得全球权利，而原公司保留部分选定项目。 这不是把三张相同的彩票买三遍，而是在同一技术方向上，把项目、平台与选择权分层配置。 交易公告没有直接写出两家的穿梭受体，但公开专利已经留下了相当清晰的技术指纹。 赛神医药的WO2026036133A1专利围绕聚集体选择性抗Aβ抗体展开。代表性分子1G8_V3与一个结合转铁蛋白受体（TfR/CD71）的单价VHH穿梭臂组合，采用knob-in-hole不对称Fc设计；在人TfR胞外结构域小鼠模型中，连接穿梭臂后脑/血浆比显著提高。专利权利要求还直接覆盖“抗Aβ抗体+BBB shuttle”以及其中的TfR穿梭形式。诺华管理层随后也确认，这一合作项目利用TfR把抗体送入大脑。不过，这份专利同时说明，实验采用的TfR-VHH属于已知技术和非限制性示例，其他穿梭受体也可以替代。 维泰瑞隆的WO2025247301A1则更加直接。该专利系统披露了抗CD98重链（CD98hc/SLC3A2）抗体的CDR、VH/VL及人源化序列，并覆盖Fab、scFv、双特异性抗体、治疗货物偶联和跨BBB递送。专利还给出了小鼠脑实质暴露、非人灵长类动物血清及脑脊液药代结果，并将CD98hc构型与TfR构型进行比较。这使CD98hc成为维泰瑞隆BDM平台最可信的核心受体线索。 二、血脑屏障为什么如此难过？因为它不是一堵墙，而是一套主动安检系统 血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）常被画成一道墙。这个比喻只说对了一半。 真正构成屏障的是脑毛细血管内皮细胞。它们之间由紧密连接封住缝隙，自身的非特异性吞饮又很低，同时还部署了多种外排转运体。结果是：血液中的大多数大分子药物即使经过脑血管，也很难进入脑实质。 传统抗体进入脑内的比例通常很低。于是中枢项目长期陷入一个尴尬循环：为了让脑内达到足够暴露，只能提高外周剂量；剂量上去后，生产成本、输注负担和外周毒性一起上升，而脑内分布仍可能不均匀。 受体介导的转胞吞（receptor-mediated transcytosis，RMT）试图借用BBB原本用于运输营养物质的通道。 基本过程可以拆成四步： 1.穿梭臂结合脑血管内皮细胞表面的受体； 2.受体连同药物复合物被内吞进入细胞； 3.囊泡跨越内皮细胞，被送到靠近脑实质的一侧； 4.药物释放，继续向脑组织扩散并结合真正的治疗靶点。 看起来像给大分子办了一张“通行证”，工程上却远比加一个受体结合臂复杂。 穿梭臂对受体的亲和力并非越高越好。结合太弱，药物抓不住运输通道；结合太强或价态设计不当，又可能被困在内皮细胞内，转入溶酶体降解，或者随着受体一起回收到血液侧。好的设计追求的不是“绑得最牢”，而是“能上车、能过关、还能及时下车”。 此外还要同时处理外周组织的受体表达、血液药代动力学、脑内细胞类型分布、货物活性是否受偶联影响，以及长期给药会不会改变受体自身的生理循环。 所以，BBB穿梭平台真正的护城河并不是一个漂亮的脑组织荧光图，而是一组互相制约的参数：受体选择、亲和力、价态、连接位置、内吞路径、内体分选、脑侧释放与货物适配。 三、它最先解决的不是“疗效”，而是暴露、分布和剂量 讨论BBB穿梭技术时，最容易出现的逻辑跳跃是：入脑更多，所以药一定更有效，也一定更安全。 实际能被平台直接改变的，主要是三个变量。 第一，脑内暴露。同样的外周给药剂量，更多有效分子有机会进入中枢。 第二，脑内分布。药物不只是停留在血管周围或脑脊液表面，而是有机会覆盖更广、更深的脑实质区域。 第三，达到目标暴露所需的外周剂量。如果递送效率显著提高，理论上可以降低静脉给药剂量，减少外周靶点占用，并缓解生产和输注负担。 这三点都很有价值，但它们只是临床成功链条的前半段。 1. 对阿尔茨海默病抗体：它可能改善治疗窗，但不能直接承诺消灭ARIA 抗淀粉样蛋白抗体需要进入脑内清除病理聚集物。提高脑实质暴露、降低外周剂量，可能减少药物在脑血管淀粉样沉积处的无效消耗，并有机会改善淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的发生率。 罗氏trontinemab给出了目前最醒目的早期信号：在3.6 mg/kg队列中，28周时91%的受试者降至淀粉样蛋白PET阴性阈值以下；合并1.8和3.6 mg/kg队列后，ARIA-E低于5%。 但这仍不能推出“穿梭技术已经解决ARIA”。ARIA不仅与外周剂量有关，还受到脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、清除速度、患者基线风险和抗体机制等多重因素影响。更关键的是，清除斑块是否最终转化为认知与功能获益，要等三期TRONTIER研究回答。 2. 对ASO和siRNA：最大的想象空间，是把“能作用”变成“更可用” 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）能够直接调控致病RNA，但很多中枢项目依赖鞘内给药。鞘内注射绕开了部分BBB，却带来侵入性、重复操作和脑内分布不均的问题。 如果穿梭模块能把核酸药物从静脉送入全脑，价值不仅是提高暴露，更可能改变给药路径和可及人群。 但这里离“告别腰穿”仍有明显距离。寡核苷酸被带过内皮细胞后，还要进入目标神经元或胶质细胞，并从内体中逃逸到正确的细胞内位置。跨过BBB只完成了第一道门，细胞膜与内体又是两道门。 3. 对酶替代疗法：这是目前临床证据最靠前的方向 2026年3月，美国FDA加速批准AVLAYAH（tividenofusp alfa-eknm），用于亨特综合征神经系统表现。它把酶替代货物与TfR结合模块融合，是首个获FDA批准、利用TfR跨越BBB的药物。 这是行业的重要分水岭：RMT不再只是动物实验里的平台概念，而是第一次进入商业化产品。 但“获批”也要拆开看。AVLAYAH的加速批准基于脑脊液硫酸乙酰肝素这一替代终点，神经发育等临床获益仍需验证性研究确认；药物仍为每周静脉输注，并带有严重超敏反应和过敏反应警示。 它证明了“可以把大分子货物送过BBB并获得监管认可”，还没有证明所有中枢适应证都能复制这条路径。 4. 对AAV和居家皮下注射：可以想象，但不宜提前写成现实 将BBB穿梭思想用于病毒载体工程、降低全身AAV剂量，是一个活跃研究方向；递送效率提高后，把部分静脉输注产品进一步做成低体积皮下注射，也存在商业想象空间。 但这两点更适合作为远期平台价值，而不是当前三笔诺华交易已经实现的能力。不同货物的尺寸、结构、细胞进入方式和制造工艺差异极大，抗体穿梭成功不能自动外推到AAV，脑暴露提高也不等于剂量已经低到适合居家皮下注射。 四、行业证据走到哪一步？不要把“平台验证”与“临床获益验证”混为一谈 代表项目 穿梭路径/货物 已经证明了什么 仍未证明什么 证据位置 AVLAYAH（Denali） TfR穿梭+替代酶 获FDA加速批准；CSF底物指标下降；平台可进入注册与商业化 神经系统临床获益仍待验证；给药便利性仍有限 获批，但需验证性研究 trontinemab（罗氏） TfR1 Brainshuttle+抗Aβ抗体 早期研究显示快速、深度斑块清除；ARIA-E早期信号较低 能否显著改善认知和功能 III期验证中 ABL301/SAR446159（ABL Bio/赛诺菲） IGF1R穿梭+抗α突触核蛋白抗体 91名健康成人I期中显示可接受的安全性和耐受性 患者脑内靶点占用、临床疗效与长期安全性 I期完成，后续临床待推进 BioArctic/诺华项目 TfR BrainTransporter+未披露抗体 有明确工程路线与合作安排 人体脑暴露、靶点占用和疗效 研究/临床前 赛神医药/诺华项目 TfR/CD71穿梭+抗Aβ抗体 专利显示TfR-VHH可提高小鼠脑/血浆比；诺华取得全球许可 人体脑暴露、安全性、靶点占用和疗效 早期开发 维泰瑞隆/诺华平台 CD98hc/SLC3A2穿梭；多货物模块 专利披露抗体序列、双抗结构及小鼠/NHP递送数据；平台全球权利被诺华收购 公开的人体POC及诺华具体开发候选物 平台/临床前为主 这张表揭示了BBB穿梭领域目前最真实的状态：行业已经跨过“动物模型里能不能入脑”的阶段，但还没有跨过“广泛证明能改善硬临床结局”的阶段。 监管意义上的第一个产品已经出现；阿尔茨海默病领域也出现了非常漂亮的药效学曲线。但从脑脊液底物、PET斑块，到认知、运动功能和生存结局，中间仍隔着疾病生物学、治疗时机、终点灵敏度和试验设计。 五、del-desiran为什么是这篇文章里最重要的反例 del-desiran并不是BBB项目。它是一种抗体-寡核苷酸偶联物（antibody oligonucleotide conjugate，AOC）：抗体结合肌肉细胞上的TfR1，把siRNA送入骨骼肌，以降低致病DMPK RNA。 也正因为如此，它构成了理解“递送平台”的一个极好对照。 早期研究已经显示，del-desiran能够进入肌肉并降低DMPK转录本。这说明它并非完全没有把货物送到目标组织，也不是简单的药代动力学失败。可是到了三期HARBOR研究，主要终点视频手张开时间（video hand opening time，vHOT）仍未达到统计学显著差异，尽管部分次要和探索性终点出现临床活动信号。 这件事至少说明三点。 第一，组织递送成功不等于临床获益成功。药物可以到达肌肉、调低RNA，却未必足以在选定人群、剂量、疗程和终点上产生可验证的功能改善。 第二，平台不能替代疾病生物学。 DM1是多系统、异质性很强的疾病，单一分子机制被纠正后，功能恢复的速度和上限仍受既有组织损伤影响。 第三，终点是交付链条的一部分。一个新终点如果噪声较大、学习效应明显，或者与患者最重要的日常功能不完全一致，药物的真实作用也可能无法被主要分析捕捉。 把这个教训迁移到BBB领域，结论很直接：脑内浓度、PET转阴、CSF生物标志物下降都很重要，但它们不是终点。一个平台只有完成“进入脑内—到达正确细胞—改变靶点—改变疾病轨迹—改善患者功能”的完整闭环，才算真正建立了临床护城河。 这也是为什么诺华在后期项目受挫之后仍会继续买递送技术：失败没有证明递送无用；它只是提醒行业，递送解决的是成功链条中的一个瓶颈，而不是整条链条。 六、诺华真正押注的，不是某一辆“穿梭车”，而是一个可反复使用的工具箱 从交易结构看，诺华的打法相当克制。 BioArctic采用研究合作加选择权，先看候选物数据，再决定是否承担完整开发成本；赛神医药交易围绕明确的抗Aβ项目，更像一支可以较快进入开发序列的进攻型资产；维泰瑞隆则是平台权利收购，为未来不同货物预留接口。 这套组合有三个目的。 1. 分散单一受体和单一分子架构的风险 BBB受体在不同年龄、疾病状态和脑区中的表达可能不同；不同货物也需要不同的亲和力和价态。押注多个平台，意味着诺华不必过早认定一种受体或一种双特异构型能覆盖所有场景。 2. 用外部项目缩短自己的学习曲线 BBB平台的难点往往藏在药代、组织分布、内体交通和CMC细节里。单靠论文很难复制这些经验。合作和收购带来的不仅是专利，也包括筛选体系、工程参数、分析方法和失败数据。 3. 为不同模态建立共同入口 如果某一平台最终可以稳定适配抗体、酶、肽或核酸，诺华获得的就不再是一款产品，而是一个能够反复向管线输送候选物的底层模块。它的价值类似递送领域的“操作系统”：不是直接替代靶点和货物，而是决定哪些货物有资格进入中枢开发。 因此，“孤注一掷”并不是最准确的概括。诺华更像是在同一方向上布置多张期权：前期成本可控，等关键人体数据出现后，再把资金集中到最有希望的组合。 七、这场豪赌能不能赢？我更关注四个容易被交易新闻忽略的问题 问题一：漂亮的脑暴露，是否落在正确的细胞和亚细胞位置？ 总脑浓度增加，可能包含血管内残留、内皮细胞滞留和真正脑实质暴露。即使进入脑实质，不同疾病需要到达的细胞也不一样：神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞或少突胶质细胞，决定了后续药效能否发生。 对于核酸货物，还要进一步证明内体逃逸。否则“进入细胞”的药物可能仍被锁在囊泡里。 问题二：生物标志物变化，能否穿过疾病不可逆窗口？ 神经退行性疾病常在症状出现前多年启动。即使穿梭平台显著提高靶点占用，治疗介入过晚时，已经死亡的神经元不会因为暴露提高而复活。 下一代项目不仅要问“送进去多少”，还要问“在哪一阶段送进去”。诊断、患者分层和治疗时机，可能与递送效率同样重要。 问题三：长期占用运输受体的代价是什么？ 很多中枢疾病需要数年甚至终身治疗。穿梭分子是否改变受体循环、内皮功能或正常营养运输，短期研究未必能够回答。外周同一受体的表达还可能带来药代汇、血液学或其他器官风险。 这也是为什么“非TfR”不能被简单等同于“更安全”，而“TfR已有验证”也不能被简单等同于“所有架构都安全”。维泰瑞隆专利显示部分抗CD98hc候选抗体不抑制亮氨酸摄取，这是有价值的工程筛选结果，却仍不足以回答多年慢性给药下的受体循环和组织安全性。风险最终由受体、亲和力、价态、剂量、货物和给药周期共同决定。 问题四：复杂分子能不能被稳定地生产出来？ 不对称双抗、融合蛋白和抗体-核酸偶联物都可能面临链错配、聚集、异质性、连接位点控制、高浓度稳定性和免疫原性问题。早期临床所需的几百或几千剂，和商业化后长期供应的几十万剂，是完全不同的制造命题。 BBB平台若要成为“底层基础设施”，CMC不能只是把分子做出来，还要证明跨批次的穿梭效率、货物活性和杂质谱都可控。 八、对中国Biotech的启示：平台出海之后，真正的考题才开始 赛神医药和维泰瑞隆都带有鲜明的中国研发与创业背景，却又采用全球化组织和交易结构。它们带来的积极信号是，中国创新不再只以单靶点、单产品的形式进入跨国药企管线，也开始输出能够复用的递送平台和工程体系。 但平台交易的“总金额”并不是终点。 首先要区分首付款、选择权付款和里程碑。真正反映平台被验证程度的，不只是签约时的潜在总额，而是后续能否持续触发PCC、IND、临床POC和注册里程碑。 其次，平台公司需要尽早建立可比较的数据标准。脑/血暴露比、游离药物浓度、脑区分布、细胞类型定位、受体占用、药效学和长期毒理，最好形成一套可跨货物复用的证据包，而不是每个合作项目都重新讲一个故事。 最后，不要把“入脑倍数”当作唯一卖点。对买方真正有价值的是可预测性：换一个货物后性能还能否保留？不同物种之间能否外推？制造复杂度是否随项目增加而失控？一套能解释失败、筛掉不合适货物的平台，往往比只展示最高倍数的平台更有价值。 结语：BBB穿梭机不是神药，但可能是中枢研发最值钱的基础设施之一 诺华在13个月内连押三套BBB技术，不是因为某一场三期失败后突然改变方向，也不是已经确认哪一个受体必胜。 它更像是在为一个确定的问题购买多个答案：许多中枢药物不是没有活性，而是很难以合适的剂量、合适的分布和合适的时间到达脑内靶点。 AVLAYAH已经证明RMT可以走到监管批准；trontinemab正在检验更高效的脑递送能否改善阿尔茨海默病治疗窗；而诺华的三笔交易，还处在把平台工程转化为人体证据的早期阶段。 所以判断这场布局是否成功，不能只看脑内暴露提高多少倍，也不能只看PET或CSF曲线有多漂亮。 真正的评分表只有一条：更高的有效脑暴露，能否在可接受的长期安全性和制造成本下，稳定转化为患者能够感知的功能获益。 递送是基础设施，不是临床结果。可一旦这套基础设施成熟，它确实可能把一批过去因“进不了脑”而被放弃的靶点，重新带回药物研发的牌桌。 评论区问题 你认为BBB穿梭平台最先在哪一类货物上建立稳定商业模式：抗体、酶，还是寡核苷酸？为什么？ 主要参考资料 1. Novartis. Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen. 2026-09-04. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd 2. Novartis. Phase III HARBOR update for del-desiran in DM1. 2026-09-08. https://www.novartis.com/us-en/news/media-releases/novartis-provides-update-delpacibart-etedesiran-del-desiran-phase-iii-harbor-study-treatment-myotonic-dystrophy-type-1-dm1 3. BioArctic. BrainTransporter option, collaboration and license agreement with Novartis. 2025-08-26. https://www.bioarctic.com/en/bioarctic-and-novartis-sign-an-option-collaboration-and-license-agreement-using-braintransporter-for-an-upfront-payment-of-usd-30-million-plus-additional-potential-milestones-and-royalties/ 4. 赛神医药（SciNeuro）. 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WO2025247301A1: Novel antibodies specific for CD98 heavy chain and methods of uses thereof. https://patents.google.com/patent/WO2025247301A1/en 11. Fierce Biotech. Novartis “always looking” for further ways to shuttle drugs to brain. 2026-05-28. https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-always-looking-further-ways-shuttle-drugs-brain-despite-run-deals 本文仅作药物研发与产业分析，不构成医疗或投资建议。