BioArctic AB

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年10月9日晚，药融圈·药鼎记视频号直播间聚焦中枢神经系统（CNS）新药研发，带来了一场题为《下一个新药风口：CNS赛道》的直播。本场活动由阿尔茨海默病（AD）领域资深专家阿斯诺来创始人兼CEO周显波博士担任圆桌召集人，上海市精神卫生中心机构办主任沈一峰主任、卫材（中国）投资有限公司 副总裁/研发本部本部长张建忠、曾长期负责跨国药企亚太区业务拓展、现于新加坡创立CNS公司NeuroVanda CEO李文凯等业内顶尖专家围绕"CNS为什么那么难""靶点如何选择""下一个DS-8201时刻在哪里"展开深度碰撞。本文撷取其中最硬核的观点交锋。 PART  01 认知的原罪：我们连"因和果"都分不清 "CNS领域最大的瓶颈，还是我们对大脑的认知很有限。"——沈一峰 经手过50多个精神神经类药物临床试验的沈一峰，开场就把问题打回原点：我们知道结果、知道源头，知道生物学现象、知道功能，但中间究竟发生了什么，知道得很少。他特意提到2026年诺贝尔生理学或医学奖颁给光遗传学——"为什么没有疑问？因为它是为数不多能让我们做因果判断的工具。以往我们都是相关性，永远搞不清楚哪个是因、哪个是果。"在他看来，药物研发本身就是推动认知的力量，证据积累到一定程度，总会有大突破。 张建忠则从病理学角度给出了更"硬"的解释：活体拿不到病理标本，是CNS的原罪。他梳理出一条突破史——帕金森最早突破（多巴胺），然后是AD（乙酰胆碱、NMDA受体，再到Aβ）："超过50年的研究，到这个世纪终于有一个突破，但也只是踩了个刹车而已。" "没有ATN框架、没有PET、没有示踪剂的时候，很多AD诊断是不准的。你搞了一堆不是AD的病人去做临床试验，做得出阳性结果吗？"——张建忠 PART  02 在跌倒的地方爬起来：Aβ验证成功，Tau接力 "我们做的事，就是要在以往大家跌倒的地方爬起来。"——李文凯 面对"凭什么相信你们"的尖锐提问，李文凯给出完整逻辑链：Aβ的生物学证据很强——病理沉积与疾病严重程度对应、APP与γ分泌酶基因突变与AD关联、如今Aβ已成药并有临床药理学验证。而Tau与疾病的关联度更强："Aβ在大约1/4老年人脑里有大量沉积，认知却没什么问题；而额颞叶痴呆里有Tau、没有Aβ病理——这足以说明Tau本身的错误折叠和聚集，就足以导致神经退行性疾病。"今年夏天，渤健与Ionis在AAIC报道了Tau ASO药物Diranersen（BIIB080）的二期CELIA研究：虽然miss了主要终点的剂量反应，但所有剂量组Tau病理显著降低、认知下降放缓——对Tau假说又是一次有利验证。 张建忠还披露了一段鲜为人知的资产渊源：仑卡奈单抗并非卫材自研，源自瑞典BioArctic，卫材2005年决定引进合作开发；阿杜单抗是"一半成功"，仑卡奈单抗是第一个完全成功，多纳单抗是第二个。下一程在Tau："Tau大部分在细胞内，卫材的E2814阻断的是Tau在细胞外的传播——Tau从扣带回出来后往额叶、顶叶、枕叶播散，按Braak分期与临床症状紧密相关，我对它有信心。" PART  03 临床的命门不在实验室，在立项那一刻 "很多项目为什么入组困难——不是你刚开始给临床定位的时候，就注定了吗？"——沈一峰 沈一峰一句话点破CNS临床最容易翻车的环节：找临床定位。抑郁已有十几个一线用药，再做一个没有差异的MDD抗抑郁药，就是没找准未满足的临床需求——"病人凭什么来参加你这个试验？"他给出的实操建议是：动物模型价值有限，就尽早地上患者，把1-2期合起来设计，尤其是first in class；评价体系要从主观量表走向多模态客观评价——语音语义、微表情、动作、眼动、脑电，AI会加速这一进程。 李文凯则为历史上的Aβ抗体失败"平反"："不一定是抗体本身不work，可能是临床设计的问题。"没有PET tracer、不能筛早期AD病人、不能把真正的AD和其他痴呆分开，入组异质化非常严重——"这牵扯到精准医学的概念。"张建忠用真实故事佐证：Clarity AD在中国入组时，某大医院主任筛了25个临床诊断AD的病人，PET一查，一个阳性都没有。礼来多纳单抗的试验，MMSE评分限到23-25分、PET Centiloid值控制得很死——"现在有了客观指标，成功可能性就大了。" PART  04 打不过血脑屏障？那就绕开它 "分子量不是不可逾越的墙。"——李文凯 针对降解剂"分子量大、入脑难"的行业质疑，李文凯给出系统回应：NeuroVanda用计算手段先预测口服生物利用度与脑渗透再合成，几百个化合物做下来，分子量大都压在800左右甚至700多道尔顿（行业普遍800-1000 D），linker的亲疏水性与刚性是关键know-how。"第一个进入临床的CNS PROTAC——Arvinas的ARV-102，口服入脑的LRRK2降解剂，CSF里LRRK2蛋白降解超过50%，数据非常好。"更妙的是，降解剂只清除有毒的Tau，保留Tau单体稳定微管的生理功能——这是小核酸做不到的区分度。 周显波干脆绕开BBB，介绍了"化学迷走神经刺激平台"：脑肠轴的主要递送通道就是迷走神经。团队引进的口服多肽项目，机制已被医疗器械（迷走神经电刺激）的多个中枢适应症获批所验证；产品在澳洲完成一期、看到脑电改变，Charles River实验证实口服灌胃可改变大脑神经递质——"对重度抑郁、癫痫、精神分裂症、帕金森都有拓展空间。"PDE4则是老靶点新解法的样本：第一代抑制剂因恶心呕吐的on target毒副作用让人望而却步，团队用前药策略把一个已见疗效、无毒副作用的分子重新救活——"倒不是缓释，主要是治疗窗口的问题。" PART  05 下一个"DS-8201时刻"：三条时间表 "精神药理学这块，接下来几年可能会有一系列产品获批上市。"——李文凯 李文凯押注精神药理：新一代五羟色胺受体激动剂（致幻剂类）、大麻素类新型药物，资金涌入、临床初步疗效已现。张建忠给出更具体的时刻表：睡眠和发作性睡病5年内必有突破——食欲素受体拮抗剂已是第四代睡眠药物，中国已有卫材莱博雷生（达卫可，2025年获批、中国首个）与先声引进的达利雷生；卫材的发作性睡病产品"估计2030年前后肯定成功"；Tau抗体窗口在2030年前后，而罗氏trontinemab的Aβ清除虽好、临床获益尚未看到。周显波押注孤儿适应症（CGT持续发力）与精准神经学："血液生物标志物已经可以预测5年后的疾病进程，加上多维组学与AI，5年内这个方向肯定有大突破。" 面对GLP-1在AD的折戟，嘉宾们给出互补答案——张建忠："一把钥匙开一把锁，AD的异质性太高"；李文凯留了口子："组合疗法未必局限在不同靶点——比如胞内Tau加上胞外Tau。GLP-1加上orexin拮抗剂？You never know。"周显波以肿瘤药发展史类比：机制互补的鸡尾酒疗法，可能是把AD变成可被管理的疾病的最短路径。 结语 脑药没有奇迹，只有日拱一卒 正如主持人王波在尾声所言：CNS是一个超级大的赛道，未满足的临床需求都在这里，钱却迟迟不进来——因为大家都觉得要靠猜。但这场圆桌让人看到，"猜"正在一点点变成证据：生物标志物让试验变纯，精准分型让病人变对，新模态让递送变通，组合疗法让机制互补。 周显波最后为AD"打call"：全球临床管线只有158个产品，"这样大的一个疾病，肯定需要更多产品一起努力"。 脑药没有奇迹，只有日拱一卒。下一个DS-8201时刻，属于那些把"认知"一点点啃下来的人。 注：本文未经过讲者本人审阅等，内容也是作为记录留存用；本场直播完整回放可在下方药鼎记视频号回放观看。

10月14日，Arrowhead（ARWR）公布了ARO-MAPT的首批人体药效学数据：健康志愿者接受皮下注射后，脑脊液中的总tau蛋白平均降幅最高达到73%，个体最大降幅达到85%。对药物本身，我们还不知道降低tau能否改善阿尔茨海默病；对递送平台，这则是重要的人体证据：经皮下给药的siRNA偶联药物，可以在中枢产生持续的靶点抑制信号。 从肚皮上打一针，能穿过血脑屏障，在人脑里把目标基因关掉。 这次的突破，是Arrowhead将已有的TRiM递送平台进一步拓展到中枢神经系统，并取得皮下给药后的人体药效学证据。 本文的参考文献请移步至知识星球下载：01 | MAPT数据：深度和持续性都不错 ARO-MAPT通过RNA干扰降低编码tau蛋白的MAPT基因表达，递送结构由TfR1靶向配体、连接子和siRNA组成。公司称之为TRiM CNS-SC平台。 AROMAPT-SC-1001是一项Phase 1/2a研究，包括健康志愿者和早期阿尔茨海默病患者。此次CSF tau数据来自健康志愿者Part 1A的负荷剂量队列，每组计划6例活性药、2例安慰剂，负荷给药后继续随访。另一个单次给药队列A1没有进行腰穿，未纳入下表。 队列 负荷给药方案 D45：CSF总tau变化 D105：CSF总tau变化 D195：CSF总tau变化 安慰剂 — 约+12% 约+17% 约+2% A2 2.1 mg/kg，第1、8、15天 约−27%−40% 约−20% A3a 6.4 mg/kg，第1、8、15天 约−34%−69% 约−40% A4a 12.8 mg/kg，第1、8、15天 约−35% 约−54% 未展示 A5a 12.8 mg/kg，第1、15天 约−38%−73% 未展示 值得肯定的是，只接受2—3次负荷给药，tau下降却仍在继续加深。D105距离最后一次给药已经90天，最高平均降幅达到73%；A5a多数活性受试者的降幅集中在约70%—85%，并非只有个别极端结果。 A3a已有D195结果，在最后一次给药约180天后，CSF总tau仍较基线低约40%。这支持探索每三个月一次的维持给药，但具体剂量、长期稳态降幅及患者中的持续性，还需要后续验证。 截至8月25日，安全性表列出了42名接受活性药的健康志愿者和15名安慰剂受试者，没有报告严重治疗期间不良事件、死亡、因不良事件退出/停药，也没有持续性贫血或神经行为不良事件。 不过，活性药Part 1A和1B的任何治疗期间不良事件发生率分别为90.0%和83.3%，安慰剂为53.3%；头痛、注射部位反应等仍有发生。合理的评价是“目前耐受性较好”。 如果我们横向对比tau降低疗法 跨试验不可比提示： 三者人群（年轻健康人 vs AD/PSP患者）、标志物（t-tau vs p-tau181）、检测方法、时间点和给药方案都不同，上表只用于说明量级，不能据此得出"ARO-MAPT降tau效果更强"的结论。02 | MAPT的局限：标志物下降，还不等于治疗成功 首先，这次没有患者认知或日常生活能力获益数据。健康志愿者平均年龄约42岁，患者队列则为50—80岁。CSF总tau下降支持预期的中枢生物学作用，但不是人脑组织MAPT mRNA的直接测量，更不能等同于tau缠结减少或疾病进展减缓。患者tau-PET、MRI及认知/功能量表，才会帮助回答更进一步的问题。 其次，样本小，剂量关系尚不清楚。12.8 mg/kg打三针的A4a，D105平均降幅反而小于打两针的A5a，不能据此认定两针方案更好。个体差异、采样和检测波动都可能影响结果；A5a还有一名安慰剂受试者在D45出现约147%的升幅。 更关键的是，降低tau治疗阿尔茨海默病，已有积极信号，但尚未得到可靠确证。 MAPT的遗传学证据对PSP、CBD和MAPT相关额颞叶痴呆更直接；阿尔茨海默病的病理更复杂，tau与临床严重程度相关，不代表单独降低tau就能解决全部问题。 Biogen/Ionis的diranersen（BIIB080）就是重要参照。416例患者的CELIA二期未达到评估CDR-SB剂量反应关系的主要终点，但最低剂量60 mg组出现积极信号：ADAS-Cog13认知下降减缓约42%，CDR-SB下降减缓约26%，并观察到CSF总tau和tau-PET改善。多数相关临床比较仅达到名义统计学显著性，仍需确证性试验。 实际用药条件也值得跟踪。12.8 mg/kg按70公斤计算，单次偶联物约896 mg；但注射体积、是否分部位注射、维持期能否降剂量及生产成本，尚不能从这一数字推断。03 | TfR1：抓住受体只是第一步 TfR1是转铁蛋白受体1，也称CD71，编码基因为TFRC，参与铁摄取，在脑血管内皮细胞上也有表达。药物研发利用它介导的内吞和跨细胞转运，让连接的治疗分子从血液一侧进入脑组织。 Arrowhead路线的吸引力，在于经血管网络递送的分布潜力。猴子实验展示了多个脑区的MAPT mRNA降低，包括尾状核、壳核等深部脑区。PPT中，皮下方案的敲低分布比另一套鞘内方案更均匀；但两者剂量、次数和取样时间不同。 另有猴子siRNA与人类ASO的并列展示，均不是人体头对头验证，不能证明ARO-MAPT在人脑各区域、各类细胞中的敲低相同。 TfR1路线过去十几年的主要难点是：亲和力太高会被卡在内皮细胞里降解；双价结合会让受体聚集、内吞后被溶酶体破坏；TfR1在网织红细胞上也高表达，处理不好会导致贫血。罗氏用"单价结合"、Denali用Fc工程改造，各自给出了解法。Arrowhead称其配体结合TfR1的顶端结构域、不与转铁蛋白竞争。 TfR1路线已经跨过几道关键门槛： JCR的抗TfR抗体—酶融合药pabinafusp alfa（IZCARGO）于2021年在日本获批； Denali的Avlayah于2026年3月获FDA加速批准，用于符合条件的儿童Hunter综合征神经系统表现； 罗氏TfR1穿梭抗Aβ抗体trontinemab正在推进TRONTIER 1/2三期。它们证明这条路线有转化潜力，但不同载荷仍需各自验证。04 | 为什么平台可能比单个MAPT项目更有价值 这次数据消除的是"平台风险"，不是"靶点风险"。 一个CNS核酸药要成功，需要两件事都成立：药送得进去并起效（递送），以及关掉这个基因能治病（靶点）。ARO-MAPT的数据基本回答了前者，后者在AD里依然悬而未决。而递送风险恰恰是所有后续管线共用的——证明一次，所有项目都受益。 siRNA的模块化让平台可以快速复制。 抗体穿梭每换一个抗体，都要重新优化结构；siRNA则是"换序列不换底盘"，配体、连接子、化学修饰和生产工艺基本复用。肝脏领域已有先例：GalNAc偶联技术成熟后，Alnylam和Arrowhead的肝靶向管线迅速扩张。大脑会不会迎来类似的阶段，ARO-MAPT是第一块试金石。 平台上的其他靶点，遗传学证据可能比tau更强。 公司幻灯片显示，使用新CNS递送技术的临床项目还包括ARO-SNCA（帕金森病，授权诺华）和ARO-HTT（亨廷顿病，授权Sarepta）。HTT、SNCA与疾病的因果关系都比tau之于AD更直接。诺华在2025年为临床前的ARO-SNCA支付了2亿美元首付款——那时还没有任何人体数据。此外，公司计划在2026年底或2027年初再递交两个全资CNS项目的CTA。 皮下季度给药打开大病种的空间。 鞘内注射对SMA、渐冻症等罕见病可以接受，但对数百万AD、帕金森病患者来说，定期腰穿几乎不可能规模化。皮下给药决定了这个平台的天花板。 市场在为"穿梭技术"本身付钱。 近一年多来，诺华、罗氏、礼来、GSK、AbbVie等都在为穿梭平台买单，多数交易标的还处于临床前。在siRNA+TfR1这个细分方向，公开披露人体脑内敲低数据的，Arrowhead是第一家。 竞争同样在加速。Dyne披露的TfR1-Fab偶联MAPT siRNA，优化版本在小鼠和猴子中实现约75%的MAPT RNA敲低，覆盖深部脑区；皮下与静脉相近的药效结果来自小鼠，尚非猴子或人体皮下数据。它说明肌肉递送平台也在向中枢扩展。Arrowhead的优势需要通过患者数据、长期安全性和更多靶点持续建立。 中国公司也没有作壁上观。TfR1相关的中国公司有： 公司 已核实布局 进展诺纳生物（Nona，和铂医药旗下） TfR1单域抗体/VHH脑穿梭 Lonza于2026年7月取得相关技术权利并扩大合作，金额未公开；不是收购诺纳公司百奥赛图（Biocytogen） RenNano来源全人TfR1重链抗体 已有载荷入脑动物数据；兼有模型服务与可授权抗体资产迦进生物（ChainGen Bio） BrainPortal的TfR1结合多肽、抗体/siRNA递送 官网列出CGB3002抗Aβ首次人体研究；中枢siRNA CGB3001拟2028年Q1 IND，尚非人体中枢siRNA验证 另外两家重要企业，应列入脑递送版图，但暂不直接归为TfR1公司。赛神医药（SciNeuro）于2026年1月与诺华签署抗Aβ及自有脑穿梭技术合作，包括1.65亿美元首付款、最高15亿美元里程碑。维泰瑞隆（Sironax）于9月公告诺华行使平台收购选择权，交割后支付1.25亿美元，并保留部分指定资产的开发权益。两项公告均未明确穿梭受体，后者也是平台权益交易，而非整家公司收购。05 | Arrowhead CNS平台价值如何兑现 对ARWR来说，ARO-MAPT更像一个"平台验证器"，而不是公司估值的主要来源。接下来值得盯的不是AD认知数据（那还很远），而是： 2027年AD患者队列的CSF tau降幅能否复制健康志愿者的水平； 多次给药后的血液学安全性； 诺华ARO-SNCA、Sarepta ARO-HTT等合作项目的临床推进和里程碑付款； Arrowhead是否会像诺纳、BioArctic那样，对外授权平台使用权——这将决定平台价值以什么方式兑现。 tau能否治AD，可能要等到2030年前后才有答案；而TfR1平台的价值，从这周开始就已经可以重新定价了。 如果你喜欢这类有数据、有框架、有结论的深度内容，欢迎加入「阿尔法Biotech」知识星球。星球持续更新全球Biotech公司、医药产业、临床数据、并购与估值研究，并完整收录公众号已经发布及未来更新的全部付费文章。 本文仅为行业研究与信息分享，不构成投资建议。信息核对截至2026年10月15日；读图值为近似数值，开发计划以公司及试验登记更新为准。

当抗体、酶、ASO甚至siRNA都开始搭乘“分子班车”进入大脑，BBB可能不再只是CNS药物研发的障碍，而正在成为一个可以被工程化利用的“药物入口”。 2026年10月2日，JCR Pharmaceuticals与Italfarmaco宣布达成独家许可协议。Italfarmaco获得JR-141/pabinafusp alfa在美国、欧洲和拉丁美洲的开发及商业化权益。JR-141是一款利用转铁蛋白受体TfR1/CD71介导跨血脑屏障递送的酶替代疗法，目前正在开展全球III期研究。该药早在2021年就已经以IZCARGO品牌在日本获批用于Hunter综合征/MPS II，并于2026年获得阿联酋批准。(ＪＣＲファーマ株式会社) 双方没有公开首付款及潜在总交易金额，但JCR将获得首付款、开发及商业化里程碑、销售提成以及产品供应收入；产品获批后，JCR继续负责生产，Italfarmaco负责授权区域的商业化。(ＪＣＲファーマ株式会社) 表面上看，这是一笔罕见病药物License-out。 但从技术角度看，它更值得关注的地方是： TfR1/CD71介导的BBB递送，已经开始完成从“动物脑暴露数据”到“人体临床验证”，再到“监管批准和商业交易”的闭环。 而在CD71之后，CD98hc可能成为下一场BBB shuttle竞争的核心入口之一。一、JR-141到底是什么？它不是普通的酶替代疗法 Hunter综合征，也就是MPS II，本质上是iduronate-2-sulfatase，简称IDS，缺陷造成糖胺聚糖异常蓄积。 传统静脉ERT可以改善外周器官症状，但一个长期存在的问题是： 大分子酶很难有效跨越BBB。 因此，神经型MPS II患者的大脑病变很难通过普通ERT充分控制。 JCR的解决办法并不是重新设计IDS，而是给IDS装上一张“进入大脑的通行证”。 JR-141由抗人TfR抗体与IDS酶融合构成。抗体部分结合脑微血管内皮细胞表面的TfR，通过receptor-mediated transcytosis，也就是受体介导的跨胞转运，把整个融合蛋白从血液侧运输到脑侧；进入组织以后，IDS再通过M6P receptor进入细胞并发挥酶替代作用。(ＪＣＲファーマ株式会社) 因此JR-141真正代表的并不只是一个MPS II产品。 它证明的是： “BBB receptor × therapeutic cargo”可以成为一种模块化药物设计架构。二、2026年是TfR/CD71 BBB shuttle真正意义上的临床验证年 如果说JR-141证明了TfR shuttle可以成为药物，那么2026年另一个更重要的事件来自Denali。 Denali的tividenofusp alfa，也就是DNL310/AVLAYAH，是另一款利用TfR介导BBB转运的IDS酶替代疗法。 2026年3月，美国FDA加速批准AVLAYAH用于Hunter综合征特定儿童患者的神经系统表现。 Denali称其为首个FDA批准、专门利用TfR跨越BBB的大分子生物药。(Denali Therapeutics) 这意味着TfR/CD71已经不再只是“临床阶段BBB shuttle靶点”。 更准确地说： TfR/CD71已经完成了人体、监管和商业化三个层面的初步验证。 而且验证范围正在从酶快速扩展到其他cargo。 Denali目前已经把TransportVehicle平台延伸到： Enzyme TransportVehicle、Protein TransportVehicle、Oligonucleotide TransportVehicle以及Antibody TransportVehicle。 其中DNL628利用OTV把针对MAPT/tau的寡核苷酸送入脑内，已经在2026年进入Phase Ib；DNL593则利用PTV递送progranulin，用于GRN相关额颞叶痴呆。(证券交易委员会) 所以BBB shuttle正在发生一个非常重要的变化： 它正在从“抗体进入大脑”升级为“大分子药物进入大脑的通用运输平台”。三、BBB shuttle究竟可以运什么？ 理论上，这个平台真正有价值的地方就是cargo并不局限于抗体。 目前最值得关注的是五类分子。 第一类是酶。 这是目前临床验证程度最高的cargo。 例如IDS、SGSH、GAA、GCase、IDUA等，都对应具有CNS病变的溶酶体贮积病。 JCR目前除JR-141之外，还在推进多个J-Brain Cargo项目，包括JR-171、JR-441、JR-446等。(ＪＣＲファーマ株式会社) 第二类是抗体。 这是未来商业空间可能更大的方向。 Roche的trontinemab就是代表。 它把抗Aβ抗体与Brainshuttle结合，希望通过提高脑内暴露，在更低外周剂量下获得更强的脑内Aβ清除。 到2026年，Roche已经在推进trontinemab的后期开发，包括针对临床前AD人群的III期PrevenTRON研究。(Roche) 如果这条路线最终成功，BBB shuttle就可能从罕见病进入阿尔茨海默病这样的大适应症。 第三类是ASO。 Tau、SNCA等传统上非常适合核酸沉默，但ASO通常需要鞘内给药。 如果TfR/CD98hc shuttle能够让ASO通过静脉或皮下系统给药进入脑组织，药物的临床使用方式可能被彻底改变。 Denali的DNL628就是非常值得关注的MAPT项目。(证券交易委员会) 第四类是siRNA。 从药物工程角度看，这可能是更有想象空间的一类cargo。 肝脏siRNA已经被GalNAc改变，但CNS领域一直缺少类似ASGPR这样高度成熟的系统递送入口。 如果能够建立： BBB receptor binder × siRNA 或者 BBB receptor binder × RNA-binding/adaptor module × siRNA 就有可能形成某种意义上的“CNS版GalNAc”。 第五类是蛋白、生长因子和其他生物大分子。 例如progranulin就是典型案例。 进一步甚至可以考虑神经营养因子、抗体片段、蛋白降解相关分子以及其他传统上因为BBB而无法成药的大分子。四、为什么大家都在抢CD71？ TfR1，也就是CD71，并不是一个新靶点。 真正改变的是抗体工程。 早期TfR抗体面临一个经典问题： 结合太强不一定运输得更好。 如果抗体高亲和、双价结合TfR，可能造成强烈内吞并进入溶酶体降解，而不是完成有效的跨胞运输。 因此现代BBB shuttle设计的核心已经不再是简单追求Kd。 真正需要联合优化的是： Affinity × Valency × Epitope × pH dependence × receptor trafficking × endosomal sorting × release。 换句话说： BBB shuttle本质上已经成为一个多参数抗体工程问题。 这也是AI非常适合进入的地方。五、CD98hc为什么值得关注？ CD71并不是唯一的BBB入口。 另一个正在快速升温的靶点是CD98 heavy chain，也就是CD98hc/SLC3A2。 CD98hc在BBB内皮细胞具有较高表达，并参与氨基酸转运相关复合体。 和TfR相比，CD98hc一个非常有意思的特点是其细胞运输和滞留行为可能不同，因此可能带来更加持续的脑内暴露。 2026年发表在Nature Biomedical Engineering的一项工作利用active learning优化CD98hc抗体，获得能够同时识别人、小鼠和食蟹猴CD98hc、且亲和力接近的抗体，并显示出有效而持久的脑递送。(Nature) 这项研究非常值得抗体研发人员关注。 因为它解决的是BBB shuttle开发过程中经常被低估的一个问题： species translation。 很多BBB receptor抗体只结合human，或者human与cyno之间亲和力差异很大。 这样一来，mouse efficacy、NHP PK以及human dose prediction之间很难真正建立统一模型。 如果一个CD98hc抗体能够做到： human ≈ cyno ≈ mouse affinity 就可以显著减少surrogate antibody以及humanized animal model造成的开发偏差。六、但现在不能简单说“CD71和CD98hc都已经临床验证” 这里需要把两个概念分开。 CD71/TfR：已经进入真正的临床验证和商业化阶段。 JCR的JR-141已经上市；Denali的AVLAYAH已经获得FDA批准；Roche的trontinemab正在向后期临床推进。 CD98hc：目前更多还是平台和临床前验证阶段。 因此现在更准确的判断应该是： TfR/CD71已经进入“平台临床验证期”，CD98hc正在进入“临床转化准备期”。 这两个靶点未来未必是谁取代谁。 更可能形成的是： 不同cargo × 不同疾病 × 不同BBB receptor的最优匹配。七、BBB递送的竞争已经不只是CD71 vs CD98hc 目前可以把BBB递送技术大致分成四条路线。 第一条是receptor-mediated transcytosis。 包括TfR/CD71、CD98hc、IGF1R、insulin receptor、LRP1等。TfR目前临床成熟度最高。(施普林格) 第二条是纳米颗粒/LNP/EV递送。 它的优势是cargo容量大，尤其适合RNA和基因编辑系统，但脑特异性、内体逃逸以及外周器官分布仍然是核心挑战。(施普林格) 第三条是AAV等病毒载体。 这条路线更适合长期表达或者基因替代，但免疫原性、重复给药以及制造仍然构成重要限制。 第四条则是intrathecal/ICV直接CNS给药。 它绕开BBB，但代价是侵入性和临床便利性。 因此真正改变行业格局的，并不是单纯把脑暴露提高10倍。 而是： 能否把原本必须鞘内注射的药物变成系统给药。八、竞争格局已经开始形成 目前BBB shuttle领域至少可以看到几个明显阵营。 JCR Pharmaceuticals：J-Brain Cargo，TfR路线，重点集中在溶酶体贮积病，JR-141已经实现商业化验证。 Denali：TransportVehicle，同时覆盖enzyme、protein、oligonucleotide和antibody，是目前cargo布局最完整的平台之一。 Roche/Genentech：Brainshuttle，trontinemab把TfR shuttle推进到阿尔茨海默病后期开发，是验证“大适应症BBB shuttle”的重要项目。 AbbVie/Aliada：AbbVie通过约14亿美元收购Aliada获得BBB shuttle技术布局，其中包括TfR/CD98相关技术资产。 此外，BioArctic、SciNeuro以及多家大型药企也已经通过合作、授权或者收购进入BBB递送赛道。 2026年的产业统计显示，RMT已经成为BBB crossing项目中最主要的技术类别之一，而抗体shuttle又是其中的重要组成部分。(Recon Strategy) 这说明BBB已经开始从一个CNS药物开发中的“物理障碍”，变成一个独立的平台型BD赛道。九、适应症可能从罕见病向神经退行性疾病快速扩张 第一阶段最适合BBB shuttle的仍然是溶酶体贮积病。 包括： MPS I、MPS II、MPS III、Pompe、Gaucher以及其他具有明确酶缺陷并伴随CNS表现的疾病。 原因很简单： 靶点明确、cargo明确、药效生物标志物明确，而且现有ERT已经证明外周药理机制。 BBB shuttle只需要解决最后一个关键问题： 把有效药物送进脑。 第二阶段则是阿尔茨海默病。 Aβ、Tau都是非常自然的cargo/target组合。 第三阶段是帕金森病。 包括α-synuclein、GCase/GBA以及其他蛋白稳态相关靶点。 第四阶段是FTD以及其他遗传性神经退行性疾病。 例如GRN、MAPT等。 再往后则可能进入脑肿瘤、神经炎症以及其他CNS疾病。十、AI视角：下一代BBB shuttle不应该只是继续筛一个“更高亲和力”的CD71抗体 真正值得建立的是一个BBB Shuttle Design Engine。 输入不应该只有抗原序列。 至少应该同时输入： receptor expression、brain/peripheral expression ratio、epitope、affinity、valency、pH dependence、internalization rate、recycling rate、lysosomal sorting、species cross-reactivity、PK以及cargo properties。 模型输出也不应该只是binding score。 而应该直接预测： Brain exposure × parenchymal distribution × target engagement × peripheral sink × safety。 也就是说，未来BBB抗体发现应该从： “找一个bind CD71/CD98hc的抗体” 升级成： “寻找能够产生最优transcytosis trajectory的抗体”。 这两件事完全不同。十一、我认为最值得布局的是三个方向 第一个机会是CD71/CD98hc双平台，而不是单押一个BBB receptor。 不同cargo很可能对应不同最优运输通路。 酶、IgG、VHH、ASO和siRNA的分子量、电荷、PK和胞内释放要求完全不同。 因此未来真正有价值的平台可能不是： CD71 Shuttle Platform 而是： Cargo-adaptive BBB Delivery Platform。 根据cargo性质动态选择CD71、CD98hc或者其他RMT receptor。 第二个机会是VHH化。 BBB shuttle并不一定必须使用完整IgG。 VHH具有尺寸小、工程化方便、容易构建多特异性以及容易调节价态等优势。 因此可以设计： CD71 VHH × therapeutic antibody CD98hc VHH × therapeutic antibody CD71 VHH × enzyme 以及进一步的： CD71/CD98hc VHH × ASO/siRNA adaptor。 这里真正需要优化的不是最高亲和力，而是： 低至中等亲和力 + 合适epitope + 单价结合 + 快速脑侧release。 第三个机会，也是我认为潜在价值最大的方向，是BBB shuttle × RNA。 Denali已经证明TfR平台可以从enzyme进一步扩展到oligonucleotide，其MAPT项目DNL628已经进入人体研究。(证券交易委员会) 这意味着一个非常值得关注的方向正在形成：“CNS GalNAc” 肝脏RNA药物有ASGPR/GalNAc。 未来CNS RNA药物是否可能拥有： CD71/CD98hc × ASO/siRNA？ 如果这个问题最终得到肯定答案，BBB shuttle的价值就会远远超过抗体递送本身。 因为Tau、SNCA、HTT、LRRK2、C9orf72以及大量过去因为“不可成药”而困难的CNS靶点，都可能进入系统给药的核酸药物空间。十二、靶点AI说 JCR与Italfarmaco的这笔交易，真正值得关注的不是没有披露的首付款是多少。 而是它再次证明： BBB shuttle正在从技术平台进入产品时代。 JR-141已经把TfR/CD71从动物实验带到了上市药物；Denali进一步把TfR transport vehicle推向FDA批准，并正在把cargo从酶扩展到蛋白、抗体和寡核苷酸；Roche则试图通过trontinemab证明BBB shuttle可以进入阿尔茨海默病这样的大适应症。(ＪＣＲファーマ株式会社) 下一阶段竞争的重点可能因此发生变化。 过去的问题是： “什么药能够穿过BBB？” 未来的问题可能变成： “针对这个cargo和这个疾病，应该选择哪一个BBB receptor、哪一个epitope、什么affinity和valency，以及怎样的脑侧释放动力学？” 这正是AI抗体工程真正可以发挥价值的地方。 所以，与其把CD71和CD98hc理解成两个新的“热门靶点”，不如把它们理解成两套正在形成的CNS药物基础设施。 CD71已经进入临床和商业验证期。 CD98hc正在等待第一次真正的人体转化验证。 而真正的大机会，可能是建立一个能够同时覆盖CD71/CD98hc × antibody/enzyme/ASO/siRNA的模块化BBB递送平台。 一旦这个平台成熟，CNS药物研发竞争的核心就可能从“谁能找到一个好靶点”，进一步转变为： 谁能够把正确的分子，以正确的剂量，送到正确的脑区和细胞。