Shaanxi University of Science & Technology

最近，在使用深度学习（Deep Learning）方法从头设计蛋白质方面取得了相当大的进展。但我们仍然缺少用来蛋白质设计的通用深度学习框架以解决蛋白质设计上遇到的各种挑战。 扩散模型（diffusion model）是一种生成式模拟方法，已经在图像和文本生成建模方面取得了相当大的成功，最近爆火的AI绘画，就是基于扩散模型。而且，扩散模型似乎也适用于蛋白质设计。然而，扩散模型在应用于蛋白质建模时成功率却并不高，产生的序列基本不能折叠成目标结构，这可能是由于蛋白质主干几何形状和序列结构关系的复杂性。 2023年7月11日，著名蛋白质设计专家、华盛顿大学医学院 David Baker 教授团队在 Nature 期刊发表了题为：De novo design of protein structure and function with RFdiffusion 的研究论文。 该研究开发并描述了一种能从头设计全新蛋白质的深度学习方法——RoseTTAFold Diffusion，简称RFdiffusion。该方法能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构。  近年来，深度学习领域的迅速进步对蛋白质设计产生了显著影响。最近，深度学习方法在蛋白质结构预测方面取得了重大突破，使我们能够得到数百万种蛋白质的高质量模型。结合用于生成建模和序列分析的新型架构，这些方法在过去几年里极大改变了蛋白质设计领域，提高了识别新蛋白质序列和结构的准确性和能力。深度神经网络现在能够学习和提取蛋白质结构的基本特征，预测它们与其他生物分子的相互作用，并且有潜力创造用于治疗疾病的新型药物。 三大前沿课程目录 一、深度学习蛋白质设计 二、单细胞多组学 三、机器学习代谢组学 以下为课程内容介绍 一、深度学习蛋白质设计 STUDY 课程目标： 本课程从零基础开始学习，对 Python 编程基础、Linux 常用命令和 Machine Learning/Deep Learnings 领域相关算法进行详细讲解，并结合当前蛋白质设计方面的论文文献讲解相关技术的应用。主要介绍蛋白质设计的底层逻辑与基本规则，学习蛋白质结构预测、蛋白质序列设计、蛋白质-蛋白质相互作用分析、以及蛋白质功能注释和优化方法，掌握深度学习在蛋白质设计中的常见算法以及实际方法，培养学生具备基本的深度学习蛋白质设计能力和蛋白质人工智能应用的前沿视野，为参与解决生物医学、生物工程和生物能源等方面的重大问题提供更多机会。 课程内容主要分为三个方面： （1）结构到序列的预测基础：基于结构的蛋白质设计是蛋白质结构预测的 逆过程。学生将学会通过生物信息学工具分析蛋白质序列，预测其二级结构和三维结构，并初步理解结构与功能之间的关联。 （2）ML/DL 算法模型应用与评估：深度学习可以用于预测蛋白质序列的 功能和稳定性。学生将能够使用机器学习或深度学习算法模型进行蛋白质特定功能和序列稳定性预测，同时学习如何评估模型的准确性和可靠性。 （3）蛋白质设计应用实践：深度学习通过预测蛋白质-蛋白质之间的相互作 用、蛋白质的功能以及生物属性为生物制药、生物医学等方面提供了新的方向。学生将通过以上学习的与蛋白质序列、结构和功能预测相关的原理，学会设计新的蛋白质复合物和抗体，识别蛋白质的功能域、结构域和功能位点等，通过神经网络和生成对抗网络的应用，优化和筛选符合特定要求的蛋白质。 TEACHER 授课老师 Dr.Pang, 生物信息学博士，有8年生物数据分析、多组学交叉领域研究经验，曾在国内外多家知名生物医药企业和科研院所有任职经历，对机器学习、深度学习、基因组学、转录组学、代谢组学以及蛋白质组学等有深入研究，发表SCI论文18篇，其中一作及通讯作者9篇。 向下划动查看全部内容 第一天 Python 编程基础知识 1. Python 基础 1.1 Python 简介：了解 Python 的发展历史、特点、现状，以及与其他编程语 言的比较。 1.2 安装和设置 Python 环境：安装 Python3 ，设置 开 发 环 境 （ 如 Anaconda(miniconda)、Jupyter notebook）并运行第一个 Python 程序。 1.3 Python 变量和数据类型：数据类型（整数、浮点数、字符串、布尔值）、 表定制等。 4. 数据分析与可视化 4.1 Pandas：使用 Pandas 进行高级的数据分析操作，包括如何去做数据清洗、 预处理和排序等数学计算，数据的分箱技术，分组技术，聚合技术，以及透视表 等。 4.2 数据可视化：介绍 Seaborn 的基本使用，以及和 Matplotlib 的功能对比， 使用 Matplotlib 和 Seaborn 进行高级数据可视化。 5. 蛋白质设计中的特定应用 5.1 BioPython 包的使用：DNA，RNA 和蛋白质序列处理，访问主要的遗传 数据库（如 GenBank，SwissPort，FASTA 等）访问，执行基本生物学数据分析。 5.2 Python 脚本编写：将常见的蛋白质处理任务编写为自动化脚本，如序列 对比、结构预测等。 5.3 机器学习快速入门：学习使用 Scikit-learn 进行特征提取、机器学习模型 训练、评估和优化。 6. 实战案例 6.1 案例 1：蛋白质序列数据分析入门，如统计特定序列的频率、可视化序 列分布等。 6.2 案例 2：蛋白质结构预测基础，使用机器学习技术预测蛋白质的二级结 构或功能位点。 6.3 案例 3：开发一个自动化的蛋白质分析工具，集成数据处理、分析及可视 化功能。 第二天 Linux Shell 命令行操作基础 1. Shell 环境简介 1.1 什么是 Shell：了解 Shell 是什么，为什么要学习 Shell，以及它如何与操 作系统交互。 1.2 不同类型的 Shell 介绍：Bash、Zsh、Tcsh。 1.3 访问 Shell：如何打开终端窗口，基础的命令行界面操作。 2. 基础命令 2.1 文件系统操作：wc, cd, ls, pwd, rm, cp, mv 等命令的使用。 2.2 文件操作：mkdir, touch, more, less, head, tail, grep, find 等命令。 2.3 权限和所有权：使用 chmod, chown, chgrp 改变文件的权限和所有权。 2.4 文本处理：echo, cat, cut, sort, uniq, tr, awk, sed 等工具的基本使用。 2.5 归档和压缩：tar, gzip, gunzip, zip, unzip 等命令的使用。 3. Shell 脚本编写 3.1 Shell 变量和数据类型：定义和使用 String、int、float 和 array 变量。 3.2 流程控制与条件语句：if, else, elif, case 等语句的使用。 3.3 循环结构：for, while, until 循环的使用。 3.4 输入和输出：处理用户输入和脚本输出。 3.5 引用和转义字符：学习在命令行中正确使用单引号、双引号和转义字符。 3.6 高级文本编辑器 Vim 的配置和使用 Vim 3.7 创建和执行 Shell 脚本：编写一个简单的脚本并使其接收参数和执行。 4. 高级 Shell 编程 4.1 函数的高级用法：定义和使用函数，学习如何传递参数和调用函数。 4.2 调试 Shell 脚本：如何调试 Shell 脚本，包括设置和使用调试选项。 4.3 基本正则表达式的应用，学习文本处理三剑客 grep、sed、awk。 4.4 环境变量管理：了解 PATH 和其他环境变量的作用和管理方法。 5. 实用案例 5.1 案例 1: 使用 Python 运行 Shell 脚本。 5.2 案例 2: 编写一个自动整理下载并整理蛋白质序列数据的脚本。 5.3 案例 3: PDB 文件分析脚本的编写。 第三天 机器学习与深度学习基础 1. 统计学习理论基础 1.1 统计学习方法概述 1.2 传统有监督学习方法介绍 （a) 感知机与决策树算法 （b) K 近邻与朴素贝叶斯法 （c) 逻辑回归与支持向量机算法 （d) 随机森林算法与隐马尔可夫模型 1.3 集成学习算法重点介绍：GBDT、XGBoost 1.4 无监督学习与聚类算法 1.5 特征工程与模型评估 2. 神经网络与深度学习方法基础 2.1 人工神经网络基础知识 2.2 多层感知机 2.3 卷积神经网络：学习卷积的内涵、卷积的概念与特征、池化操作等 2.4 典型卷积神经网络算法结构、训练方法及应用 2.5 循环神经网络基本原理与模型介绍 2.6 长短期记忆神经网络模型及应用场景 3. 生成式神经网络 3.1 自动编码器 3.2 变分自动编码器 3.3 生成对抗网络 （a) 生成对抗网络基本原理 （b) Encoder-Decoder 模型 （c) DCGAN 和 WGAN 算法示例 4. 注意力机制 4.1 Seq2Seq 模型 4.2 (自)注意力机制模型的原理和工作机制 4.3 Transformer 模型及应用 4.4 BERT 模型与预训练方法介绍 4.5 基于 BERT 模型实现文本生成实验 5. 深度学习蛋白质设计入门 5.1 理解蛋白质设计的主要概念 5.2 传统从序列推断功能的方式介绍 5.3 机器学习领域中预测蛋白质功能的方法与局限性 5.4 了解 Pre-Trained Embeddings 方法的蛋白质设计方法 5.5 生成模型在蛋白质设计上的使用及优势 第四天 深度学习蛋白质设计基础 1. 深度学习蛋白质设计概述 1.1 蛋白质设计的背景与当前现状， 1.2 蛋白质设计面临的困难、传统方法与途径 （a) 从序列预测蛋白质结构：同源建模、共进化信息 （b) 使用神经网络预测蛋白质结构 1.3 蛋白质设计的关键点：序列、结构、功能、能量 1.4 蛋白质设计的目标：设计一个给定结构或功能的蛋白质 1.5 当前深度学习方法在蛋白质设计中的进展 （a) 基于序列的深度学习方法：DeepSequence，Progen，ProteinBERT 等 （b) 基于结构的深度学习方法：AlphaFold2, ColabFold, RoseTTAFold, OmegaFold 等 （c) 其他蛋白质深度学习方法： 1.6 蛋白质设计方法的评估（亲和力、催化活性、配体特异性等） 2. 蛋白质设计概述 1.1 蛋白质序列表示形式 （a) 独热编码（One-Hot Encoding） （b) 嵌入表示（Learned Embedding） （c) 特定位置评分矩阵（Position-Specific Scoring Matrix） 1.2 蛋白质结构的表示形式 （a) 基于顺序和手工修正的表示 （b) Voxel 表示 （c) 距离图 （d) 图表示形式：图和点云 1.3 蛋白质结构可视化工具介绍和使用 （a) 蛋白质数据结构文件格式 PDB 介绍 （b) PyMOL：查看和分析蛋白质、DNA 和小分子的 3D 结构 （c) Chimera：综合性分子建模程序，提供多种分析和可视化功能，包括 体积数据的处理。 （d) VMD:一个分子可视化程序，用于使用 3D 图形和内置脚本显示、动 态化和分析大型生物分子系统。 1.4 蛋白质设计的常用评估指标：NSR、RMSD、GDT、能量评分函数、可 溶性、与靶标之间的结合强度和特异性 3. 蛋白质数据库介绍 1.1 一级蛋白质序列数据库：UniProtKB 1.2 一级蛋白质结构数据库：PDB 1.3 二级蛋白质数据库：Pfam，CATH，SCOP2 1.4 专用数据库：KEGG，OMIM 4. 蛋白质设计工具箱介绍 1.1 Rosetta：提供一个灵活的函数库来完成一组不同生物分子的建模任务, 完成对各种生物分子系统的预测、设计和分析，包括蛋白、RNA 和 DNA、肽、 小分子以及非标准或衍生氨基酸。 1.2 Foldit: 一个结合了游戏和科学的蛋白质折叠和设计平台，允许用户通过 游戏界面参与蛋白质设计。 1.3 Bioluminate: 是 Schrödinger 提供的一套生物分子建模和设计工具，包含 蛋白质设计模块。集成了高质量的分子动力学模拟和自由能计算，适用于精准设 计和预测。 1.4 EvoDesign：一个基于进化信息和结构模拟的蛋白质设计工具，主要用于 功能性蛋白质设计。 1.5 OpenFold: 是 AlphaFold2 的开源实现，具有相同的架构，但拥有改进的 速度和内存使用效率。 5. Rosetta 工具箱使用案例：一种基于统计势函数的蛋白质设计方法 1.1 统计势函数的一般定义：基于对已知蛋白质结构的大规模数据库的统计 分析，提取出各种结构特征之间的概率分布。 1.2 蛋白质设计中的统计势函数介绍 (a) 学习 Rosetta 工具箱中统计势函数定义和基本理念 (b) Rosetta 工具箱中能量函数常见项及物理意义 1.3 基于 Rosetta 工具箱中统计势函数的蛋白质设计案例 (a) 使用 Rosetta 工具检查输入的 PDB 文件，预处理，确定设计目标 (b) 执行序列设计实验，使用 Rosetta 的 PackRotamers 协议 (c) 使用 Rosetta 的标准能量函数（包括统计势函数）对设计结果进行能 量评估 第五天 基于深度学习的蛋白质设计进阶 1. 一种基于深度学习的蛋白质序列设计模型 ProteinMPNN 1.1 ProteinMPNN 简介与核心理念：通过深度学习生成具有特定功能的蛋白 质序列 1.2 ProteinMPNN 模型结构与工作原理 (a) ProteinMPNN 技术分析 (b) ProteinMPNN 模型介绍 (c) ProteinMPNN 模型训练与模型推理 1.3 基于 ProteinMPNN 的蛋白质设计应用：设计新型抗菌肽 (a) 实验流程：环境配置，数据准备、模型训练、筛选与验证。 (b) 实验总结：学会如何应用 ProteinMPNN 进行实际的蛋白质设计任务。 2. 从统计分析到深度残差网络的蛋白质结构预测算法 2.1 直接耦合分析和互信息计算：分析蛋白质序列中残基之间的相互作用信 息来推测它们之间的耦合关系或互信息。 2.2 深度残差网络和蛋白质接触图预测：深度残差网络可以用来预测蛋白质 的接触图，即残基之间的接触概率或距离，从而揭示蛋白质的结构信息。 2.3 蛋白质距离矩阵预测：预测蛋白质结构中所有残基对之间的距离或接近 程度。 2.4 图神经网络方法：捕捉蛋白质结构中残基之间复杂的相互作用和依赖关 系。 3. 从几何约束的梯度下降法到端到端深度学习的蛋白结构预测 1.1 梯度下降法和其在蛋白结构优化中的应用概述。 1.2 几何约束如何被集成到梯度下降法中，以实现特定的结构优化目标。 1.3 端到端几何深度学习方法介绍以及在蛋白结构预测中的优势和挑战。 1.4 AlphaFold 等先进模型如何利用端到端深度学习实现高效精准的蛋白质 结构预测。 (a) TrRosetta 介绍：使用了经过调整的残基接触预测方法，通过分析多 序列对应（MSA）和残基间的共进化信息来推断蛋白质的三维结构。 (b) AlphaFold 介绍：使用了端到端的深度学习模型，结合了残基对应、 残基接触预测和结构优化等步骤，以预测蛋白质的三维结构。 (c) RoseTTAFold 介绍：基于 AlphaFold 的技术思路进行开发的一种端到 端几何深度学习方法, 综合利用 MSA、距离和 3D 坐标信息，提高 结构预测的准确性。 4. Alphafold2 详解 4.1 AlphaFold2 的发展背景及其前身 AlphaFold 的演变过程。 4.2 AlphaFold2 的工作原理 (a) 多序列对应（MSA）和残基接触预测：利用多序列对应信息和残基 间的共进化信号来预测蛋白质的三维结构。 (b) Evoformer 架构：介绍 AlphaFold2 中使用的 Evoformer 架构，包括其 在特征提取和结构预测中的应用。 4.3 AlphaFold2 的算法和技术细节 (a) 神经网络架构：AlphaFold2 中的主要神经网络架构和层次结构。 (b) 训练和优化：AlphaFold2 如何通过大规模数据集的训练来优化结构 预测的准确性。 4.4 了解 AlphaFold3 相比于 AlphaFold2 的优势 5. RoseTTAFold 详解 5.1 RoseTTAFold 背景和基本概念 5.2 RoseTTAFold 的工作原理与技术细节 (a) 多序列对应（MSA）和残基接触预测：RoseTTAFold 如何利用多序 列对应信息和残基间的共进化信号来预测蛋白质的三维结构。 (b) 深度神经网络架构：RoseTTAFold 中使用的主要神经网络结构和层 次。 (c) 模型架构和训练：详细介绍 RoseTTAFold 的模型架构，如何训练和 优化模型以提高预测准确性。 5.3 RoseTTAFold 的优势和局限性。 6. 案例演示 6.1 使用 AlphaFold2 进行蛋白质结构在线预测 6.2 使用 RoseTTAFold All-Atom（RFAA）进行蛋白-小分子复合物结构预测 6.3 RoseTTAFold、ProteinMPNN 和 AlphaFold 之间的主要区别 第六天 深度学习蛋白质设计应用实战 1. 基于 AlphaFold2 多体蛋白结构预测与设计 1.1 多序列比对与序列拼接配对问题 （a) 多序列比对在蛋白质结构预测中的关键作用。 （b) 序列拼接配对问题如何影响蛋白质结构预测的准确 （c) AlphaFold2 中模板匹配的原理及其应用范围。 （d) 多肽和蛋白质柔性对接的挑战和解决方案。 2. 基于 AlphaFold2 做蛋白结构和序列新设计及结构聚类 2.1 AlphaFold2 如何实现蛋白质序列和结构的新设计 2.2 结构聚类与新功能发现 （a) Alphadatabase 数据库的结构分析与新功能发现。 （b) 使用 Foldseek 工具进行新结构的探索与功能预测。 3. 基于 AlphaFold2 做多构象预测与质量评估 3.1 多构象预测与功能发现 （a) 多序列比对采样聚类分析在蛋白质多构象预测中的应用。 （b) 不同 MSA 对蛋白质构象预测和功能发现的影响。 3.2 模型质量评估与侧链构象优化 （a) 三角机制如何提升蛋白质模型质量评估的准确性。 （b) 局部三角机制和 Evoformer 在蛋白质侧链构象预测中的应用和效果 评估。 4. RFdiffusion 实现通用性蛋白结构生成 4.1 RFdiffusion 基于指定骨架的蛋白质结构设计核心知识点： 4.2 利用用户提供的特定结构框架进行蛋白质结构设计应用案例：   (a) 无约束单体设计（contigmap）：全新骨架的蛋白质结构创新设计，通 过 RFdiffusion 实现从头生成新颖、非同源蛋白质结构； （b) 特定骨架引导设计 (scaffoldguided)：利用已有结构骨架指导蛋白质 结构创新与改造。 5. ProteinGenerator 与 Rosettafold AA 的进阶应用 5.1 ProteinGenerator 实现蛋白质骨架与序列的 co-design (a) 隐空间中蛋白质序列和结构的联合分布模型。 (b) 与 RFdiffusion 在设计中的异同和比较分析。 5.2 Rosettafold AA 实现多类生物大分子结构预测与生成 (a) 加入小分子结构预测器的 Rosettafold AA 版本。 (b) 将局部坐标系迁移到小分子结构的技术与方法。 6. 一种蛋白质生成模型 Chroma 的基本构架与实现 6.1 Chroma 模型的基本架构和理论背景。 6.2 利用 Chroma 逼近蛋白构象空间全空间采样和生成的方法。 第七天 大语言模型在蛋白质设计中的应用进展 1.蛋白质大预言模型发展现状 1.1 介绍当前基于不同结构的蛋白质语言模型 2. ProGen 介绍 2.1 ProGen 模型构架讲解及其优势 2.2 ProGen 的性能与改进 3. ESMFold 介绍 3.1 ESM 网络构架介绍 3.2 ESMFold 环境配置与使用步骤讲解 3.3 ESMFold 运行结构预测及性能评估 3.4 ESMFold 与 AlphaFold2 方法的对比 4. ProLLaMA：用于多任务蛋白质语言处理的蛋白质大语言模型 4.1 ProLLaMA 模型介绍 4.2 ProLLaMA 训练框架概述及应用特色 5. ProteinBERT：蛋白质序列和功能的通用深度学习模型 5.1 ProteinBERT 方法概述与框架介绍 5.2 ProteinBERT 的优势及应用场景 6. 深度学习算法在多肽设计的应用 6.1 基于 RF diffusion 实现多肽设计 6.2 基于 AlphaFold2 梯度下降进行多肽骨架和序列设计 6.3 多肽对接算法介绍： (a) 基于 AutoDock 的多肽对接 (b) 基于 AlphaFold2 的多肽柔性对接 (c) 其他对接算法 6.4 基于多肽蛋白复合物训练的深度学习多肽设计算法 二、单细胞多组学课程 课程目标： 1. 掌握单细胞多组学研究思路以及课题设计方法 2. 掌握R语言基本语法以及基本绘图 3. 掌握单细胞转录组基础分析及高级分析 4. 掌握单细胞转录组多样本比较分析 5. 掌握单细胞ATAC数据分析，以及与转录组数据联合分析 6. 掌握单细胞VDJ数据分析，以及与转录组数据联合分析 TEACHER 授课老师 Dr. Li，生物信息学博士，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及机器学习，芯片数据分析，核酸及蛋白序列分析，DNA，RNA，甲基化测序数据分析，单细胞测序数据分析，miRNA及靶基因分析，癌症相关基因预测及预后分析等，发表SCI论文30余篇，其中一作及并列一作15篇。 向下划动查看全部内容 Day 1 单细胞测序技术发展历程及研究现状 单细胞测序原理及测序平台介绍 单细胞相关数据库介绍 单细胞数据分析流程介绍 单细胞研究思路及案例分享 R语言简介 R语言概述 R软件及R包安装 R语言语法及数据类型 条件语句 循环 函数 Day 2 单样本转录组数据基础分析 数据质控及归一化 降维(PCA, tSNE, UMAP) 聚类分析 鉴定marker基因 细胞亚群注释 功能富集分析   单样本转录组数据高级分析 GSEA分析与GSVA分析 细胞亚群继续分群 细胞周期分析 拟时序分析 细胞通讯分析 代谢分析 RNA velocity分析 h5ad转seurat对象 Day 3 RNAseq与膜表面蛋白数据整合分析 RNAseq分群效果与膜蛋白分群效果比较 RNAseq与膜蛋白数据整合后分群 基因与蛋白表达相关性 多组样本转录组数据分析 质控、归一化 降维、聚类 鉴定marker基因，细胞亚群注释 样本间细胞亚群频率比较 样本间差异表达基因分析 绘制小提琴图、散点图、山脊图、火山图、热图、气泡图、feature plot Day 4 单细胞ATAC数据分析 细胞亚群peak鉴定 Motif富集分析 motif deviation 转录因子足迹分析 基因富集分析 peak co-accessibility分析 单细胞ATAC拟时序分析 单细胞ATAC与转录组的整合分析 Day 5 单细胞VDJ分析 VDJ分析以及可视化 检测克隆型 克隆型丰度 CDR3组成 比较克隆型 克隆空间稳态 克隆比例 重叠分析 多样性分析 转录组联合VDJ分析 课程案例图片： 三、机器学习代谢组学 课程目标：1.理解代谢生理功能和代谢疾病，熟悉技术及其应用。2.了解代谢组学实验流程、数据处理技巧，以及色谱、质谱和LC-MS技术。3.熟悉关键代谢通路和数据库，利用R软件进行分析和可视化。4.理解机器学习在代谢组学中的作用，掌握R语言进行分析。5.使用R语言进行数据清洗与分析，通过文献解读和复现增强研究创新能力 TEACHER 授课老师 机器学习代谢组学授课老师： 代谢组学老师来自国内985高校，该技术已研究有十余年，有丰富的研究经验，熟悉蛋白质组学、转录组学、代谢组学的原理及数据分析流程，已发表数篇SCI，Nature等顶刊，有丰富的教学经验！ 向下划动查看全部内容 第一天 A1代谢物及代谢组学的发展与应用                             （1） 代谢生理功能； （2） 代谢疾病； （3） 非靶向与靶向代谢组学； （4） 空间代谢组学与质谱成像（MSI）； （5） 代谢流与机制研究； （6） 代谢组学与药物和生物标志物。 A2代谢组学实验流程简介 A3色谱、质谱硬件原理 （1） 色谱分析原理； （2） 色谱的气相、液相和固相； （3） 色谱仪和色谱柱的选择； （4） 质谱分析原理及动画演示； （5） 正、负离子电离模式； （6） 色谱质谱联用技术； （7）LC-MS的液相系统 A4代谢物样本处理与抽提 （1）组织、血液和体液样本的提取流程与注意事项； （2）用ACN抽提代谢物的流程与注意事项； （3）样本及代谢物的运输与保存问题； 第二天 B1代谢通路及代谢数据库 （1） 几种经典代谢通路简介； （2） 能量代谢通路； （3） 三大常见代谢物库：HMDB、METLIN和KEGG; （4） 代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench和Metabolights. B2 LC-MS数据质控与搜库 （1）LC-MS实验过程中QC样本的设置方法； （2）LC-MS上机过程的数据质控监测和分析； （3） 代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件； （4）XCMS软件数据转换与提峰； B3 R软件基础 （1）R和Rstudio的安装； （2）Rstudio的界面配置； （3）R的基本数据结构和语法； （4）下载与加载包； （5）函数调用和debug； B4 ggplot2 （1）安装并使用ggplot2 （2）ggplot2的画图哲学； （3）ggplot2的配色系统； （4）ggplot2画组合图和火山图； B5 学习资源分享 （1）代谢组学学习资料 （2）R语言学习资料 第三天 C1机器学习简介 （1）有监督学习与无监督学习 （2）生物信息中十大机器学习算法 C2无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 （1）大数据处理中的降维； （2）PCA分析作图； （3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与SOM （4）热图和hcluster图的R语言实现； C3一组代谢组学数据的降维与聚类分析的R演练 (1)数据解析； (2)演练与操作； C4有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 （1）数据用PCA降维处理后仍然无法找到差异怎么办？ （2）PLS-DA找出最可能影响差异的代谢物； （3）VIP score和coef的意义及选择； （4）分类算法：支持向量机，随机森林 C5一组代谢组学数据的分类算法实现的R演练 (1)数据解读； (2)演练与操作； 第四天 D1代谢组学数据清洗与R语言进阶 （1）代谢组学中的t、fold-change和响应值； （2）数据清洗流程； （3）R语言tidyverse （4）R语言正则表达式； （5）代谢组学数据过滤； （6）代谢组学数据Scaling原理与R实现； （7）代谢组学数据的Normalization； （8）代谢组学数据清洗演练； D2在线代谢组分析网页Metaboanalyst操作 （1）用R将数据清洗成网页需要的格式； （2）独立组、配对组和多组的数据格式问题； （3）Metaboanalyst的pipeline和注意事项； （4）Metaboanalyst的结果查看和导出； （5）Metaboanalyst的数据编辑； （6）全流程演练与操作 第五天 E1机器学习与代谢组学顶刊解读（2-3篇）； （1）代谢组学和机器学习算法预测中国2型糖尿病的未来发展； （2）机器学习与代谢组学相结合，为胃癌诊断和预后指明方向 （3）1-2篇代谢组学与转录组学和蛋白组学结合的文献。 E2文献数据分析部分复现（1篇） （1）文献深度解读； （2）实操：从原始数据下载到图片复现； （3）学员实操。 授课时间 深度学习蛋白质： 2024.08.17-----2024.08.18全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 2024.08.23晚上授课（晚上19:00-22:00） 2024.08.24-----2024.08.25全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 2024.08.30晚上授课（晚上19:00-22:00） 2024.08.31-----2024.09.01全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 腾讯会议 线上授课（共七天授课时间 提供全程回放视频） 单细胞多组学： 2024.08.03-----2024.08.04全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 2024.08.05-----2024.08.06晚上授课（晚上19:00-22:00） 2024.08.10-----2024.08.11全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 腾讯会议 线上授课（共五天授课时间 提供全程回放视频） 机器学习代谢组学： 2024.08.10-----2024.08.11全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 2024.08.12-----2024.08.13晚上授课（晚上19:00-22:00） 2024.08.17-----2024.08.18全天授课（上午9:00-11:30下午13:30-17:00） 腾讯会议 线上授课（共五天授课时间 提供全程回放视频） 报名费用 深度学习蛋白质设计 公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥6480元 （含报名费、培训费、资料费提供课后全程回放资料） 单细胞多组学、机器学习代谢组学 公费价：每人每班￥5680元 （含报名费、培训费、资料费提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥5380元 （含报名费、培训费、资料费提供课后全程回放资料） 优惠政策 优惠一：报二赠一：10880（原价18240元，三门课程都可以学习）   优惠二：提前报名缴费学员+转发到朋友圈或者到学术交流群可享受每人300元优惠（仅限15名） 报名费用可开具正规报销发票及提供相关缴费证明、邀请函，可提前开具报销发票、文件用于报销  培训福利      课后学习完毕提供全程录像视频回放，针对与培训课程内容 进行长期答疑，微信解疑群永不解散，参加本次课程的学员可免费再参加一次本单位后期组织的相同的 专题培训班（任意一期都可以） 报名咨询请扫下方微信二维码 联系人：陈老师                      报名咨询电话｜18339237911（同微信） 授课方式 授课方式及学员反馈 通过腾讯会议线上直播，从零基础开始讲解，1300余页电子PPT和教程提前发送给学员，所有培训使用软件都会发送给学员，附赠安装教程和指导安装，培训采取开麦共享屏幕和微信群解疑，学员和老师交流、学员与学员交流，培训完毕后老师针对与培训内容长期解疑，培训群不解散，往期培训学员对于培训质量和授课方式一致评价极高 往期学员参会单位 有来自四川大学、四川师范大学、中国科学院大学、西安电子科技大学、陕西科技大学、东北林业大学、渤海大学、海南大学、广西中医药大学、北京化工大学、成都大学、香港浸会大学中医药学院、赣南师范大学、重庆陆军勤务学院、齐鲁工业大学、陕西科技大学、陕西师范大学、中科院大学 、浙江工商大学、成都中医药大学、上海交通大学、哈尔滨商业大学、中国人民解放军海军军医大学、西安电子科技大学、中国农业大学、南昌大学、新疆医科大学、山东农业大学、合肥工业大学、清华大学、华中农业大学、山东理工大学、北京工商大学、河南大学、江苏大学、江南大学、大连工业大学、华南理工大学、华南农业大学、成都中医药大学、东北林业大学、北京大学、浙江大学、浙江工业大学、中南大学、复旦大学、南京农业大学、齐鲁工业大学、东北大学、国防科技大学、江苏海洋大学、华东理工大学、华中科技大学、湖北大学、中国医学科学院、西南大学、中南大学湘雅医院、山西省人民医院、中国药科大学、西安市中医医院、首都医科大学附属北京友谊医院、上海市第十人民医院、协和药物研究所、中国农业科学院基因组研究所、广州中医药大学、上海中医药大学、上海理工大学、成都中医药大学、北京中医药大学、武汉大学、香港大学、安阳工学院、沈阳药科大学、中山大学肿瘤防治中心、山东中医药大学、宁波大学、宁夏大学、山东大学、甘肃中医药大学、医学院附属仁济医院、杭州医学院、广州医科大学附属肿瘤医院等工程师老师学生参会，还有许多因为时间冲突没法参加。这次，我们诚挚邀请您来参加！                                    引用往期参会学员的一句话：  发现真的是脚踏实地的同时  需要偶尔仰望星空 非常感谢各位对我们培训的认可！  祝愿各位心想事成！ 声明：此内容由第三方提供、授权发布或者转载自第三方；本内容一切版权及连带责任由第三方负责，与本公众号无关。据此内容作出的任何判断，后果自负。

合成生物学已成为生物产业发力的一个关键方向，近年来，在国家宏观战略指引下，合成生物学各领域的基础科学研究和产业化发展一路高歌猛进！如何运用合成生物学来打造“新质生产力”，行业在寻找：合成生物学技术已取得的突破性成果；走在最前面的“妙手”单品；对传统行业的重塑和边界扩充；各领域的扛旗企业；合成生物学的新模式、新技术和新未来。由南京江北新区生命健康产业发展管理办公室、中国微生物学会指导，华东理工大学、生物经纬、佰傲谷BioValley等主办的2024第二届合成生物学产业博览会（简称：SBC2024）于4月12日在南京扬子江国际会议中心再度顺利起航！本次大会以“建物致知，建物致用”为主题，汇聚业界专家聚焦合成生物学颠覆性技术，共话合成生物未来蓝图，助力合成生物产业的蓬勃发展。12日上午为主会场开幕仪式，包含院士报告和圆桌讨论；下午四大专场主题分别为：   开幕致辞   郭美锦教授作为本次第二届合成生物学产业博览会的主持人，并做开幕欢迎致辞。郭美锦 中国微生物学会生化过程模型化与控制专业委员会 主任华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室 教授本次会议由去年的“合成新势，合成未来”升级到今年的“建物致知，建物致用”主题，根据行业和生物学技术的发展，会议设置了8个分会场，一个路演，一个产品主题馆，两个技术面对面，一个企业闭门会。合成生物学正以其独特的技术优势和广阔的应用前景逐渐崭露头角，成为推动经济社会发展的新质生产力。江北新区党工委委员、管委会副主任王伟先生为大会作开幕致辞。王伟   江北新区党工委委员&管委会副主任王伟副主任对所有与会院士、专家以及参会代表们齐聚南京江北新区表达了热烈的欢迎，对江北新区迎来这样一个盛会表示衷心的祝贺。南京江北新区是2015年国务院批准设立的，全国19个国家级新区之一，也是目前江苏省设立的唯一一个国家级新区。江北新区以三区一平台为发展定位，即合成生物学为内涵的自主创新先导区，新型城镇化示范区，长三角现代产业集聚区和长江经济带对外开放合作的重要平台。近年来，江北新区的生命健康产业年均增长50%以上，产业规模已突破1000亿，集聚的企业1000多家，占到整个南京市的产业的80%以上。目前新区自主培育的上市公司有8家，22家入选了上市的培育库。小微企业有242家，高新技术企业有77家，去年获批国家一类新药两个，新增创新药药监批件有13件，一类临床17件，生物医药谷的综合实力在全国现在处于前列。华东理工大学生物工程学院 副院长郑高伟教授代表主办方致了欢迎辞辞。郑高伟 华东理工大学生物工程学院 副院长合成生物学作为“新质生产力”的代表，展现了将基础科学研究转化为实际生产力的巨大潜能，是一条充满无限可能的黄金赛道。作为一门融合生物学、工程学、信息科学等多学科知识的前沿科学，合成生物学的潜力与应用范围已经远远超出了传统生命科学的边界，正引领着一场科技革命，推动着产业革命的深刻变革。此外，合成生物学通过整合其他领域的技术，激发了医药、农业、能源等产业的创新活力，同时也为解决全球性挑战，如疾病的治疗，食品的安全，环境的保护等提供了新的思路。本次大会重点围绕合成生物领域的技术创新，产业转化与应用等热点话题，汇聚专家智慧，把脉合成生物学领域的痛点短板问题，共同探讨未来合成生物发展之道。   院士报告   华东理工大学 庄英萍教授作为本环节的主持人。庄英萍 华东理工大学教授&国家生化工程技术研究中心(上海)主任01DNA硫修饰机理突破赋能合成生物学邓子新 中国科学院院士&上海交通大学教授在各个DNA分子的群体中，某个特定的5’-CCA-3’位点并不是均一性的发生硫修饰，与传统的DNA甲基化形成强烈反差。硫修饰位点丰度分布间距(kb)相近，在ssDNA中1.5-4kb占36.5%，4-10kb占48.4%；在dsDNA中1.5-4kb占31.9%，4-10kb占51.4%，这暗示调控修饰丰度的生物学意义相通。在单链PT硫修饰中，SspE感应识别PT硫修饰位点，使GTP水解酶活性升高。增强的GTP水解酶激活SspE构型从封闭变为开放，启动C端核酸酶降解活性，因此，激活SspE行使核酸酶功能是防御噬菌体入侵的必要前提。在双链PT硫修饰中，硫修饰操控DndFGH形成复合体行使移位酶和核酸酶核心功能，进而免疫噬菌体的入侵。通过Ssp防卫系统，可建构抗噬菌体污染(EPR)的工业底盘菌，构建与硫修饰系统相偶联的抗噬菌体发酵生物体系。02合成生物学与生物制造：从基础研究到产业化曾安平 德国国家工程院院士&西湖大学讲席教授目前大于60%的物质产品能够由生物技术进行生产，但小于6%的化学品真正实现生物制造，主要原因在于原料、生物合成及产品分离加工过程中的成本问题。要为未来生物制造提供超越自然及现有石化、生化过程的生物制造新方案，把二氧化碳、甲醇等C1作为未来通用碳源，需解决能量输入及固碳效率的问题。生物合成的突破需要长期的生物过程基础研究，以实现实验室0到1的技术突破，商业化1到100的工程化突破及100到200的市场突破。团队已实现高产色氨酸菌株构建及过程开发，并通过Omics和AI技术来研究高产菌株的稳定性和退化机制；首创1,3-丙二醇及有机酸酯高效联产技术，实现国内的产业化；甘油无灭菌、无添加酵母粉、无维生素B12的发酵及中试放大。原创的一体化(All-in-One)电极及生物反应器，解决了生物合成的能量供给难题，用电生物合成助力生物制造及碳中和。0301合成生物学——从学科走向产业赵国屏 中国科学院院士 合成生物学是在工程科学“自下而上”理念指导下，以创建特定结构功能的工程化生命为导向，综合系统、合成、定量、计算与理论科学手段，以“设计-构建-测试-学习”的选代研究范式认识生命的理论架构与方法体系。以①计算机设计，②基因/基因组合成及非天然生命功能分子/器件（包括元件、模块、线路、底盘）构建，③检测与学习方法等“工具包/使能技术"为核心，以工程化生命构建研究为生命科学内涵，以生命的工程化为生物技术/生物工程内涵.在基础层，国内企业大多从事生物体设计、自动化平台；DNA/ RNA合成服务软件开发领域较为欠缺，且难以形成产品；能否形成服务类稳定产品是市场成功的关键；政府支持平台模式尚在探索，未实现“突破”。在应用层，国外多数初创企业集中在健康与医药领域，国内从化工（精细化工产品、医药原料）切入较多，与我国化工基础强，相关的生物工程、生物技术研究基础好有关，但存在产品选项重复较多，原创成果有限的问题。全球合成生物领域投融资开始出现下降趋势，正走向理性。    圆桌讨论     主题：如何以合成生物学为突破口，打造“新质生产力”？（左右滑动看更多）讨论问题：①合成生物学如何发挥“新质生产力”？②合成生物学如何助力食品安全问题？③合成生物学如何为各行业带来变化？④如何进行合成生物学领域人才的培养？主持人：方柏山  厦门大学 教授 对话嘉宾：段志广  巨子生物 高级副总裁&CTO 丁    威  仅三生物 创始人&CEO袁其朋  北京化工大学 教授陆姝欢  嘉必优生物 研发总监&科学事务总监郑高伟  华东理工大学生物工程学院 副院长论坛一：医药中间体与微生物治疗专场 主题演讲嘉宾：孙 榕中国头豹上海研究院 医疗行业首席Topic：中国合成生物行业现状及未来发展前景展望李 平知易生物 副总经理Topic：国际工程菌药物研发的创新发展梁恒宇健康元生物医药研究院 副院长&首席科学家Topic：合成生物学：绿色制药的机遇和挑战袁其朋北京软物质科学与工程高精尖中心主任原北京化工大学生命科学与技术学院院长Topic：合成生物学生产医药化学品龚国利通化安睿特生物 研发总监&陕西科技大学教授Topic：毕赤酵母重组表达生产白蛋白药物的几个关键问题毛旭明浙江大学 教授Topic：微生物合成生物学制药论坛二：新型医美与化妆品应用专场 主题演讲嘉宾：段志广巨子生物 高级副总裁&CTOTopic：重组胶原蛋白的生物制造和应用汪 洋仅三生物 联合创始人&首席科学家Topic：基于定向进化的麦角硫因负碳生物合成濮嘉华柏垠生物 部门主管Topic：合成生物技术设计和开发高活性高稳定性透皮纤连蛋白李海航创健医疗 首席技术官Topic：四面体框架核酸TDN与皮肤抗衰老张 巍麦角硫因 首席执行官Topic：抗衰新宠-麦角硫因项 威中科光谷 技术部经理Topic：细菌纤维素:全能的智能生物材料赵 俊合成生物蛋白安徽省重点实验室 主任&产业教授Topic：合成生物蛋白在美妆护肤领域的应用痛点及解决方案 论坛三：中药现代化专场 主题演讲嘉宾：魏冬青上海交通大学长聘教授&皇家化学会会士Topic：人工智能超级计算精准药物发现:花椒素与抗衰老王 勇中科院分子植物科学卓越创新中心 研究员Topic：植物二萜的合成生物学研究周志华中国科学院分子植物科学卓越创新中心生合万物(上海)生物科技有限公司 研究员&课题组长Topic：药用植物天然化合物的合成生物学研究与应用开发谭仁祥南京大学 医药生物技术国家重点实验室 主任&教授Topic：中药成分的生物“智”造周景文江南大学 未来食品科学中心 副主任&教授Topic：植物天然产物的合成生物学制造魏勇军郑州大学 副主任&副教授Topic：中草药活性分子的生物转化与合成 论坛四：底层技术专场 主题演讲嘉宾：鲁洪中上海交通大学 副教授Topic：人工智能和代谢机理模型驱动的细胞工厂理性设计研究刘 想镁孚泰生物 总经理Topic：酶进化技术如何赋能合成生物产业升级郑良振智峪生物 CTOTopic：基于人工智能和计算生物的合成生物学元件设计李 健亚马逊云科技 大中华区首席医疗行业总监Topic：生成式人工智能,驱动合成生物学数智化创新江会锋中国科学院天津工业生物技术研究所 研究员Topic：DNA生物合成及其应用胡黔楠中国科学院上海营养与健康研究所 研究员Topic：大数据和人工智能双驱动的合成生物制造源头创新技术体系  同期活动   帝肯卫星会安捷伦专场人才资讯分享专场南京江北新区合成生物企业风采展示专场珐成浩鑫合成生物学产业未来研讨会扫描下方二维码，即可查看更多现场精彩照片↓↓↓↓↓合作单位感谢合作媒体感谢···

03月13日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：胆汁酸代谢，抗肿瘤免疫，抗性淀粉，IBD，工程酵母，COPD，瘤胃菌群，神经退行性变，肠道病原体，纳米医学，联川生物，默沙东Keytruda，Regor，华东医药，RedHill。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 朱书+潘文等Cell子刊：肠菌胆汁酸代谢可影响抗肿瘤免疫，促肠癌 Immunity——[32.4] ① 中国科学技术大学朱书、潘文与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞功能促进结直肠癌（CRC）的机制，为防治CRC提供新的思路和靶点；② 该研究对肠道菌群代谢物文库进行筛选，发现次级胆汁酸DCA可抑制CD8+ T细胞效应功能，削弱其介导的抗肿瘤免疫，促进小鼠CRC生长；③ 机制上，DCA可结合质膜钙ATP酶（PMCA，钙离子外排泵）并增强其活性，以减少胞内钙离子积累，进而抑制钙离子-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，减少NFAT2入核和转录活性，从而削弱CD8+ T细胞功能；④ CRC患者中，DCA浓度及其细菌合成基因 baiF 表达水平，与CD8+ T细胞效应功能负相关；⑤ 携带DCA合成基因、能生成DCA的肠菌可抑制CD8+ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长，这种作用可通过靶向肠菌DCA代谢（胆汁酸螯合、敲除细菌DCA合成途径、噬菌体干预）来消除。 【原文信息】 Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions 2024-03-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.014 Cell：超大数据资源库揭示胆汁酸多样性 Cell——[64.5] ① 胆汁酸和相关类固醇在动物生理中至关重要，参与营养元素的转运、细胞器功能、信息传导、免疫调节等等，也参与许多病理过程，但目前的研究对胆汁酸的识别、修饰及其功能的认识有限，这项研究对此提供了丰富的资源和信息；② 研究采用了近期研发的质谱查询语言MassQL，通过分析筛选12亿个公开的串联质谱(MS/MS) 中的胆汁酸选择性离子模式，创建了一个可重复使用的MS/MS图谱，进而发现了动物、人体和微生物培养物中分布的数千种胆汁酸修饰；③ 利用这一资源库，研究人员还发现了源自多胺生物合成途径的代谢物与胆汁酸的酰胺化产物，这些多胺胆汁酰胺在食肉动物中普遍存在，在人类中也存在；④ 而人类体内多胺胆汁酰胺的水平会随着其饮食类型从地中海转变为美国饮食而改变，揭示了胆汁酸修饰的巨大多样性，强调了胆汁酸在健康和疾病中作用的研究潜力。 【原文信息】 The underappreciated diversity of bile acid modifications 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.019 膳食抗性淀粉增加小鼠肠道胆酸含量 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究探究膳食抗性淀粉（RS）对小鼠肠道内脱氧胆酸（DCA）丰度的影响；② 与等热量对照饲料相比，补充RS显著增加肠道内DCA的含量，但不改变肠道内胆酸（CA）的丰度；③ 补充RS不影响肝脏胆酸生成酶或回肠胆酸转运蛋白的mRNA表达，以及发挥7-α-脱氢酶功能的细菌的相对丰度；④ Phnomibacter ginsenosidimutans 和多形普雷沃菌与肠道内DCA丰度呈正相关，且补充RS可增加其丰度；⑤ 综上，膳食纤维在调节DCA产生中发挥关键作用，膳食RS补充剂通过非经典细菌增加肠道细菌DCA的产生。 【原文信息】 Dietary resistant starch supplementation increases gut luminal deoxycholic acid abundance in mice 2024-02-20 , doi: 10.1080/19490976.2024.2315632 国内团队：肠道菌群介导的胆汁酸代谢可影响克罗恩病免疫治疗 Gut Microbes——[12.2] ① 广西医科大学吕小平团队综合多组学研究揭示肠道菌群通过改变胆汁酸代谢来调节克罗恩病患者抗α4β7整合素免疫治疗反应的关键机制；② 抗α4β7整合素治疗能显著缓解实验性结肠炎小鼠的疾病表型、改变肠道菌群组成及胆汁酸代谢，尤其增加次级胆汁酸的水平；③ 缓解小鼠中益生菌属如乳酸杆菌属和梭菌属显著富集，且与胃肠道中石胆酸和脱氧胆酸等胆汁酸水平增加有关；④ 临床上，抗α4β7整合素治疗为临床缓解者提供持续的治疗益处，且与微生物相关的胆汁酸的持续变化相关；⑤ 本研究为开发激活抗炎胆汁酸代谢途径的靶向益生菌，从而提高免疫疗法反应提供了新的策略。 【原文信息】 Integrated multi-omics reveal gut microbiota-mediated bile acid metabolism alteration regulating immunotherapy responses to anti-α4β7-integrin in Crohn's disease 2024-02-05 , doi: 10.1080/19490976.2024.2310894 国内团队：定制化工程酵母补充肠道丁酸，治疗炎症性肠病 Gut Microbes——[12.2] ① 天津大学的李炳志、康广博和天津医科大学的曹晓沧团队合作发表文章，通过改造酿酒酵母基因组，使其在肠道中产生丁酸，旨在为炎症性肠病（IBD）患者提供一种合理的丁酸补充治疗方法，以调节肠道菌群和促进黏膜修复；② 构建一系列具有不同丁酸合成能力的工程酵母株，最强株系丁酸产量可达1.8 g/L；③ 通过与轻中度溃疡性结肠炎患者肠道菌群共培养，证实了这些工程酵母株能够根据其丁酸合成能力不同程度地调节肠道菌群和丁酸含量，其中工程酵母株能显著提高益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度，降低了如Candidatus Bacilloplasma等有害菌的丰度；④ 在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎模型中，这些酵母通过恢复丁酸含量显著改善结肠炎症状；⑤ 丁酸合成能力第二高的工程酵母株在调节IBD患者肠道菌群和治疗结肠炎小鼠模型方面显示出最显著的效果. 【原文信息】 A tailored series of engineered yeasts for the cell-dependent treatment of inflammatory bowel disease by rational butyrate supplementation 2024-02-21 , doi: 10.1080/19490976.2024.2316575 张允雷+尹佳+张秀伟：或可改善慢性阻塞性肺病的新益生菌 Gut Microbes——[12.2] ① 慢性阻塞性肺病（COPD）患者的CAT和SOD等抗氧化酶水平显著降低，抗氧化治疗可缓解COPD进展，南京医科大学张允雷和张秀伟、湖南师范大学尹佳与团队发表研究，揭示了具有抗氧化功能的戊糖片球菌SMM914在延缓COPD进展方面的潜在功效；② 香烟烟雾和臭氧诱导的COPD模型小鼠中，口服SMM914能降低氧化应激，显著改善呼吸功能，减轻机体炎症反应；③ SMM914使肠道菌群发生改变，特别是产短链脂肪酸和抗氧化代谢物的有益菌丰度明显增加；④ SMM914能够分泌L-色氨酸甲酰胺、5-羟基-L-色氨酸和3-硫基-L-丙氨酸，这些物质增强了色氨酸-褪黑素途径，进而提高了小鼠肺中6-羟基褪黑激素和亚牛磺酸的含量；⑤ 这种调节机制不仅增强了内源性抗炎因子的分泌，还减少了巨噬细胞向M1表型的极化，最终有效减轻了COPD小鼠的氧化应激反应。 【原文信息】 Modulation of chronic obstructive pulmonary disease progression by antioxidant metabolites from Pediococcus pentosaceus: enhancing gut probiotics abundance and the tryptophan-melatonin pathway 2024-03-06 , doi: 10.1080/19490976.2024.2320283 国内团队：生命早期瘤胃菌群衍生的3-IAld和PGD2促进瘤胃发育 Genome Biology——[12.3] ① 南京农业大学刘军花团队揭示了生命早期瘤胃菌群衍生的吲哚-3-甲醛（3-IAld）和前列腺素D2（PGD2）促进瘤胃发育，为理解早期营养-菌群-宿主互作机制提供了新见解；② 以淀粉质玉米-大豆为主食的羔羊瘤胃上皮最厚，而以富含纤维的苜蓿干草为主食的羔羊瘤胃肌肉最厚；③ 瘤胃代谢物3-IAld和PGD2与瘤胃上皮和肌肉发育相关；④ 假长双歧杆菌可将色氨酸转化为3-IAld，而白色念珠菌主要产生PGD2；⑤ 机制上，3-IAld通过AhR-wnt/β-连环蛋白信号促进瘤胃上皮细胞增殖，而PGD2通过Ca2+信号加速瘤胃平滑肌细胞增殖；⑥ 注射3-IAld和PGD2可促进羔羊瘤胃上皮和肌肉发育。 【原文信息】 Early-life ruminal microbiome-derived indole-3-carboxaldehyde and prostaglandin D2 are effective promoters of rumen development 2024-03-04 , doi: 10.1186/s13059-024-03205-x 港大Cell子刊：丙酸可缓解PD中α-突触核蛋白诱导的死亡和运动缺陷 Cell Reports——[8.8] ① 香港大学的郑超固作为通讯作者在Cell reports发表最新研究，通过构建人类α-突触核蛋白A53T突变蛋白的神经元转基因PD模型，发现丙酸含量降低；② 维生素B12缺乏会诱导丙酸分解，丙酸补充则能抑制神经退行性变和逆转PD相关的转录组异常；③ α-突触核蛋白聚集会诱导肠道线粒体蛋白质反应，导致丙酸水平降低，触发肠道的转录重编程并影响能量产生，进而加剧神经退行性变；④ 通过基因手段增强丙酸产生或在肠道中过表达丙酸下游的代谢调节器可以挽救神经退行性变，这一过程不依赖于减少α-突触核蛋白聚集。 【原文信息】 Metabolic rescue of α-synuclein-induced neurodegeneration through propionate supplementation and intestine-neuron signaling in C. elegans 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113865 国内团队：肠道冠状病毒劫持丙酮酸作为代谢中枢，引发非瓦博格效应 Redox Biology——[11.4] ① 华中农业大学肖少波、周艳荣团队发现，与常见的病毒感染引发的Warburg效应不同，猪δ冠状病毒（PDCoV）感染细胞时，通过劫持丙酮酸作为代谢中心，展现出一种非Warburg效应的新型中心碳代谢（CCM）模式；② PDCoV感染需要糖酵解过程，但降低了糖酵解通量，导致丙酮酸积累；③ 机制上，PDCoV通过增强丙酮酸激酶活性促进丙酮酸的合成，并同时产生ATP；④ PDCoV还通过劫持丙酮酸的分解过程，增加非必需氨基酸的生物合成，表明丙酮酸是PDCoV劫持宿主能量和代谢物的关键枢纽；⑤ PDCoV促进谷氨酰胺分解促进非必需氨基酸和嘧啶的合成，从而实现最佳增殖；⑥ 本研究揭示病毒感染后的一种新型CCM模型，并为抗PDCoV药物的开发提供了潜在靶点。 【原文信息】 Enteric coronavirus PDCoV evokes a non-Warburg effect by hijacking pyruvic acid as a metabolic hub 2024-03-04 , doi: 10.1016/j.redox.2024.103112 国内团队：双重作用蛋白质“冠”助力肠道穿透 ACS Nano——[17.1] ① 西北工业大学刘德春团队联合陕西科技大学姚晓琳团队揭示了粘液源蛋白冠在调节转铁蛋白功能化纳米粒子跨细胞转运中既能充当“盾”也能作为“矛”的双重作用；② 在粘液分泌细胞中，转铁蛋白修饰的纳米粒子（Tf-NPs）吸附更多来自粘液层的蛋白质，这些蛋白质掩盖、取代并减弱Tf-NPs的主动靶向效果，从而降低内吞作用和跨细胞转运效率；③ 在无粘液细胞中，Tf-NPs在细胞内运输过程中吸附更多蛋白质，从而增强与跨细胞运输相关的功能；④ 粘液源蛋白冠预涂Tf-NPs（M@Tf-NPs），可限制与上皮粘膜界面形成的“被动蛋白冠”的负面影响，并改善内吞途径的有利性；⑤ M@Tf-NPs可吸附更多与内质网-高尔基体功能相关的蛋白，促进细胞内转运和胞吐作用；⑥ 本研究为提高口服纳米药物的效率提供了理论基础和设计平台。 【原文信息】 Protein Coronas Derived from Mucus Act as Both Spear and Shield to Regulate Transferrin Functionalized Nanoparticle Transcellular Transport in Enterocytes 2024-02-28 , doi: 10.1021/acsnano.3c11315 联川生物IPO辅导验收拟冲刺北交所 ① 近日，杭州联川生物技术股份有限公司完成上市辅导验收，拟在北交所上市，辅导机构为国金证券；② 联川生物计划公开发行股票不超过1162.5万股，若考虑超额配售选择权则不超过1336.88万股；③ 联川生物专注于基因科技领域，提供基因检测科研技术服务及解决方案，并且逐步拓展至临床基因检测领域；④ 财务方面，2019年-2021年联川生物分别实现营收7861.26万元、1.52亿元和2.05亿元，相对应的归母净利润分别为-429.31万元、2277.63万元和3739.44万元。 【原文信息】 联川生物IPO辅导验收，拟冲刺北交所 2024-03-12 , 医药魔方 默沙东Keytruda一线治疗HER2阴性胃癌韩国获批 ① 3月11日，默沙东宣布，Keytruda（帕博利珠单抗）治疗胃癌扩展适应证在韩国获得批准；② Keytruda此次获批适应证为：与氟嘧啶和铂类化疗药物联用，治疗手术不可切除的局部进展或转移性、HER2阴性胃癌或胃食管连接部腺癌患者；③ Keytruda成为韩国首款能够治疗所有胃癌类型、无论HER2阴性或阳性的肿瘤免疫制剂；④ Keytruda联合化疗方案在总体生存期（OS）上显著优于单独化疗，中位OS为12.9个月，相比化疗组的11.5个月死亡风险降低了22%。 【原文信息】 Keytruda approved as 1st-line treatment for HER2-negative gastric cancer to vie with Opdivo 2024-03-11 , Korea Biomedical Review 华东医药HDM1005注射液治疗2型糖尿病和超重或肥胖中国临床获批 ① 近日，华东医药对外表示，旗下子公司开发的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药监局批准，拟定适应证为治疗2型糖尿病，以及超重或肥胖人群体重管理；② HDM1005是一款具有全球知识产权的1类化学新药，为GLP-1和GIP双靶点长效激动剂；③ 临床前研究显示，HDM1005能显著改善糖耐量、降糖和减重，且具有良好的成药性和安全性；④ 本次临床试验批准是HDM1005研发进程中的重要里程碑，有助于提升华东医药在内分泌治疗领域的核心竞争力。 【原文信息】 华东医药GLP-1/GIP双靶点长效激动剂HDM1005注射液的2型糖尿病和超重或肥胖人群体重管理适应症中国IND获得批准 2024-03-11 , 华东医药 Regor宣布启动其候选药物RGT-075的2期试验 ① 3月8日，临床阶段的生物制药公司Regor宣布，其用于治疗肥胖症的口服药物RGT-075的2期临床试验启动，并完成第一个受试者的第一次访视（FPFV）；② 该试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估RGT-075的安全性、耐受性、药代动力学和药效学；③ 计划招募约60名成人，治疗周期为12周，预计2024年下半年公布其顶线数据；④ RGT-075是每日一次口服的小分子GLP-1受体激动剂，其1期单次递增剂量和多次递增剂量研究结果显示出良好的安全性和临床耐受性； 【原文信息】 Regor Initiates Phase 2 Study of Oral Once-daily GLP-1 Agonist RGT-075 for the Treatment of Obesity 2024-03-08 , BioSpace RedHill抗幽药物Talicia获得新专利授权 ① 3月11日，RedHill Biopharma公司宣布，旗下抗幽门螺杆菌药物Talicia一项新专利获得美国专利商标局授权，产品保护期延长至2034年2月12日；② Talicia由阿莫西林，奥美拉唑和利福布汀组成，是当前获FDA批准的唯一一款含利福布汀的抗幽门螺杆菌感染疗法；③ 美国约有35%的成年人口罹患幽门螺杆菌感染，Talicia是美国胃肠病学家首选的抗幽门螺杆菌一线治疗品牌；④ 新专利进一步加强了Talicia的知识产权组合，该组合包括药物组成和其它相关专利，以及FDA授予的独占权等。 【原文信息】 RedHill Announces New USPTO Patent Covering Talicia® Through 2034 2024-03-11 , PR Newswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，好雨，圆圈儿，章台柳，九卿臣，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 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