Tobira Therapeutics, Inc.

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

BOSTON, June 10, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Pyxis Oncology, Inc. (Nasdaq: “PYXS”), a clinical stage company focused on developing next generation therapeutics to target difficult-to-treat cancers, today announced the appointment of Michael A. Metzger to its Board of Directors, effective June 10, 2024. Mr. Metzger has over 25 years of experience in the biopharmaceutical sector, currently serving as Chief Executive Officer and as a member of the Board of Directors of Syndax Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: SNDX) since 2015. “We are delighted to have Michael, a proven leader in our industry with a robust track record of success, join the board,” said Lara S. Sullivan, M.D., President and Chief Executive Officer of Pyxis Oncology. “As Pyxis Oncology continues to grow, empowered by our novel approach to developing antibody-drug conjugates (ADCs), Michael’s deep knowledge of the biopharmaceutical landscape and experience building companies that drive innovation will be invaluable.” “Pyxis Oncology’s novel ADC approach and impressive pipeline comprised of next-generation therapeutics are aimed to target difficult-to-treat cancers and improve the quality of life of patients,” said Mr. Metzger. “I look forward to working with the deeply experienced board and leadership team assembled at Pyxis Oncology to further advance the Company’s mission of improving outcomes for patients with cancer.” Before joining Syndax, Mr. Metzger served in multiple senior leadership roles within the biopharmaceutical industry including CEO of Regado Biosciences leading to its merger with Tobira Therapeutics and sale to Allergan, COO of Mersana Therapeutics and senior business development roles at Forest Laboratories. Michael most recently served on the board of CTI Biopharma Corp., a publicly traded biopharmaceutical company which was acquired by SOBI AB in 2023. Mr. Metzger received a B.A. from George Washington University and an M.B.A. in finance from the New York University Stern School of Business. About Pyxis Oncology, Inc. Pyxis Oncology, Inc. is a clinical stage company focused on defeating difficult-to-treat cancers. The company is efficiently building next generation therapeutics that hold the potential for mono and combination therapies. PYX-201, an antibody-drug conjugate (ADC) that uniquely targets EDB+FN within the tumor stroma, and PYX-106, a fully human Siglec-15-targeting antibody designed to block suppression of T-cell proliferation and function, are being evaluated in ongoing Phase 1 clinical studies in multiple types of solid tumors. Pyxis Oncology’s therapeutic candidates are designed to directly kill tumor cells and to address the underlying pathologies created by cancer that enable its uncontrollable proliferation and immune evasion. Pyxis Oncology’s ADC and immuno-oncology (IO) programs employ novel and emerging strategies to target a broad range of solid tumors resistant to current standards of care. To learn more, visit www.pyxisoncology.com or follow us on Twitter and LinkedIn. Forward Looking Statements This press release contains forward-looking statements for the purposes of the safe harbor provisions under The Private Securities Litigation Reform Act of 1995 and other federal securities laws. These statements are often identified by the use of words such as “on track,” “anticipate,” “believe,” “can,” “continue,” “could,” “estimate,” “expect,” “intend,” “likely,” “may,” “might,” “objective,” “ongoing,” “plan,” “potential,” “predict,” “project,” “should,” “to be,” “will,” “would,” or the negative or plural of these words, or similar expressions or variations, although not all forward-looking statements contain these words. We cannot assure you that the events and circumstances reflected in the forward-looking statements will be achieved or occur and actual results could differ materially from those expressed or implied by these forward-looking statements. Factors that could cause or contribute to such differences include, but are not limited to, those identified herein, and those discussed in the section titled “Risk Factors” set forth in the Company’s Annual Report on Form 10-K filed for the year ended December 31, 2023 with SEC on March 21, 2024, the Company’s Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended March 31, 2024 and our other filings, each of which is on file with the Securities and Exchange Commission. These risks are not exhaustive. New risk factors emerge from time to time, and it is not possible for our management to predict all risk factors, nor can we assess the impact of all factors on our business or the extent to which any factor, or combination of factors, may cause actual results to differ materially from those contained in any forward-looking statements. In addition, statements that “we believe” and similar statements reflect our beliefs and opinions on the relevant subject. 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回首往昔，2023年算是NASH（后更名为MASH）治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年，Intercept做出了最终决定，宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索，奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后，映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出，不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天，Madrigal的Resmetirom如破晓之光，脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头，抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时，也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。    但毋庸置疑的是，创新药“实力”固然重要，但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继，才能为后来者奠定“成功基础”。下文，笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物，他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机，有的在被收购后被暂时搁置……吉利德：selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月，selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点；两个月后，该药另一项III期临床stellar-3研究（用于NASH引起的桥接性纤维化患者）相继失败。同年12月，吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat（20mg），FXR激动剂cilofexor （30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示，对病人纤维化都没有改善效果。吉利德：SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体，LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶，在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见，simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中，PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳，simtuzumab对胶原蛋白含量，纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus：emricasan有一种理论认为，NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成，持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂，可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月，Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化，NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中，低高剂量组的疗效（11.2%/12.3%）比安慰剂组（19%）表现更差。最终，诺华宣布退出合作，emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit：elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂，PPAR与FXR属于同一核受体家族，是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月，elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败，结果显示elafibranor治疗72周后，未能达主要终点。elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066），关键次要治疗终点（纤维化改善≥1期）也无显著差异。值得一提的是，elafibranor在NASH领域失利后，转战原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线疗法，并于2023年底获FDA受理。Intercept：奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用，极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸，还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年，奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”；2020年，奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒；2023年，奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月，Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio：aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物，可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月，aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时，患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月，aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点，即ELF评分（可重复的定量无创肝预后监测）实现统计学意义下降。但关键次要终点（达到肝纤维化程度改善≥1级）并未达到。目前，aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay：seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月，seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点，即治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。此外，该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫，但参考奥贝胆酸的获批路径，该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日，CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日，CymaBay与吉利德达成合作，后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta：EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月，EDP-305的临床IIa（ARGON-1）研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值，但奥贝胆酸与耐受性相似：瘙痒。ARGON-1研究中，高剂量组（2.5mg）大约有51%的受试者存在瘙痒，且在高剂量组的所有停药，均是由于中度瘙痒。最终，Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发。Tobira：cenicriviroccenicriviroc（cvc）是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂，其作用是阻断趋化因子2和5受体（CCR2/CCR5）。cvc最初由Tobira/Takeda原研，其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来，cvc被艾尔建收购继续开展III期试验，目前试验已终止，且结果尚未披露。此外，在另一项在IIb期试验中，cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出，关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果，众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此，NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名，与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。    即便如此，业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱，去买个“千万分之一”的成功概率，开发者更是愿意大胆尝试，探索未知。在时光流转之中，MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点，陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久，每一款成功获批的新药背后，往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓：一将功成万骨枯，一药获批“万”药无。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！