Cenicriviroc mesylate

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎/NASH）是一种与代谢综合征密切相关的进展性肝脏疾病，以肝细胞脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变为病理特征，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。 近年来，随着全球肥胖症和2型糖尿病（T2DM）的流行，MASH已成为全球重大公共卫生挑战。流行病学数据显示，全球MASLD患病率约为25%–33%，其中MASH患病率约为3%–5%，影响全球约1.15亿人口。在中国，成人MASLD总体患病率已达30.4%，MASH患病率约为2.4%–6.1%，且呈现显著的时间上升趋势。预计到2030年，中国MASH患者数量将达到4830万。 然而，长期以来MASH的治疗手段极为有限，生活方式干预（饮食控制、减重、运动）虽是基础治疗，但患者依从性差、长期维持困难。2024年3月美国FDA批准了甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom（商品名Rezdiffra）作为首个MASH靶向治疗药物，但其疗效仍有限，仅25%–30%的患者获益，且对纤维化逆转的效果尚不突出。此外，包括奥贝胆酸（FXR激动剂）、Cenicriviroc（CCR2/5拮抗剂）及Selonsertib（ASK1抑制剂）在内的多款候选药物在III期临床试验中相继失败，凸显了MASH药物研发的高风险性与复杂性。 近期，中国创新药企开发的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂ZSP1601片作为全球首创（First-in-Class）的MASH治疗药物，其IIb期临床试验于2026年5月取得积极顶线数据，标志着中国在MASH这一全球难治性疾病领域取得了里程碑式突破。 ZSP1601的基本信息 ZSP1601属于口服小分子化学药物，为泛磷酸二酯酶（pan-phosphodiesterase, pan-PDE）抑制剂。其制剂类型为普通片剂，给药途径为口服，推荐剂量方案为每日两次（BID）给药。在临床前研究中，ZSP1601基于己酮可可碱（Pentoxifylline, PTX）的化学框架经结构修饰与优化而获得，通过整合药物化学设计、化学合成、分子对接模拟及体外酶学实验等多种手段，被确认为非选择性PDE抑制剂。 ZSP1601的适应症 拟用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎/NASH）患者的治疗。具体针对经肝脏穿刺活组织检查（肝活检）病理学确诊的MASH患者，尤其是伴有显著肝纤维化（F2–F3期）的人群。 ZSP1601的作用机制 ZSP1601通过泛PDE抑制，对PDE2、PDE1A、PDE4B、PDE5A均具有抑制活性，其中对PDE2的抑制效力最强，同时作用于肝脏炎症、脂肪变性和纤维化三个MASH的核心病理环节，实现“三重获益”的药理学基础。这种多靶点协同的治疗策略，使其具有成为MASH联合治疗方案中核心基础药物的潜力。 ZSP1601的临床研究进展  Ia期临床试验（健康人群） ZSP1601的首次人体试验（First-in-Human）为在中国健康志愿者中开展的Ia期临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，涵盖单次剂量递增（25–350 mg）和多次剂量递增（50–100 mg QD）以及食物效应研究（100 mg）。结果显示，ZSP1601在健康人群中耐受性良好，安全性与安慰剂相当，未出现严重不良事件。药代动力学参数支持口服给药后快速吸收、线性动力学特征，为后续患者人群的试验提供了关键剂量选择依据。 Ib/IIa期临床试验（NAFLD/MASH患者） ZSP1601的Ib/IIa期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的早期探索性研究，入组了36例基线时磁共振质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%且ALT≥1.5倍正常值上限的NAFLD（含MASH表型）患者，随机分配至50 mg QD组、50 mg BID组、100 mg BID组及安慰剂组，治疗4周并随访2周。该研究结果于2023年10月发表于国际权威期刊《Nature Communications》。 核心疗效数据包括： 肝脏脂肪含量：ZSP1601治疗4周后，MRI-PDFF显示肝脏脂肪含量显著降低，呈现剂量依赖性改善趋势； 肝酶指标：100 mg BID组ALT较基线显著降低，降幅达49.03%（vs 安慰剂组14.06%），AST亦显著下降； 纤维化生物标志物：多个无创纤维化指标（如FibroScan值）及生物标志物呈下降趋势，提示抗纤维化潜力； 代谢指标：对代谢相关参数（如血脂、血糖）亦有改善趋势。 安全性方面，ZSP1601在NAFLD患者中表现出良好的安全性和耐受性，不良事件发生率与安慰剂组相当，主要为轻中度胃肠道反应，无严重肝脏毒性。该研究首次在人体中证实了ZSP1601针对MASH病理核心环节（炎症、脂肪变性、纤维化）的多重获益，为开展长周期、大样本的IIb期试验提供了有力支持。 IIb期临床试验（2026年5月公布顶线数据） 采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入181例经肝活检确诊且基线纤维化为F2–F3期的MASH患者，治疗48周后，100 mg BID组和50 mg BID组在主要终点（MASH改善且纤维化无恶化，或纤维化改善≥1分且MASH无恶化）的应答率分别为64.9%和57.6%，显著优于安慰剂组（32.5%），率差分别达31.85%和27.37%； 在纤维化逆转方面，100 mg组实现纤维化改善≥1分且MASH无恶化的率差为29.50%，改善≥2分的率差为10.60%，均具有统计学意义。此外，MRI-PDFF显示100 mg组自第12周起肝脏脂肪含量降低即显著优于安慰剂，至48周时相对下降≥50%的患者比例达35.1%（安慰剂组为0%）；肝酶指标自第4周起快速、显著且持续性下降，100 mg组ALT、AST、GGT较基线分别降低40.19 U/L、19.12 U/L和20.10 U/L，显著优于安慰剂组，表明ZSP1601可迅速且持久地减轻肝脏炎症与脂肪变性，并有效逆转肝纤维化。 在安全性方面，ZSP1601片在长达48周的治疗中表现出优异的安全性与耐受性：试验组与安慰剂组的不良事件（AE）及不良反应发生率相当，各剂量组严重不良事件（SAE）发生率均较低，因不良事件退出试验的比例亦较低，且未发生导致死亡的不良事件。这一安全性特征与早期临床研究一致，证实ZSP1601在48周长期给药过程中安全性可控，为其作为MASH长期治疗药物奠定了坚实基础。 ZSP1601片作为全球首个进入IIb期临床并取得积极结果的泛磷酸二酯酶（pan-PDE）抑制剂，在MASH治疗领域展现了独特的创新价值与临床潜力。其First-in-Class的作用机制——通过多靶点抑制PDE、升高cAMP/cGMP水平、协同抗炎与抗纤维化——为MASH这一多因素、多通路驱动的复杂疾病提供了"一药多效"的治疗策略。从非临床到临床的完整数据链显示，ZSP1601不仅能改善MASH的炎症和脂肪变性，更在逆转肝纤维化这一最具挑战性的治疗目标上取得了统计学意义的显著获益，同时保持了优异的安全性 profile。 ZSP1601的IIb期成功无疑为中国创新药在MASH这一全球难治性疾病领域赢得了重要话语权。随着III期临床试验的推进及更多机制研究的深入，ZSP1601有望为全球数亿MASH患者提供一种全新、有效且安全的治疗选择，开启MASH精准治疗的新篇章。 参考文献： [1]众生药业官网 [2]doi.org/10.1038/s41587-024-02265-5 [3]doi.org/10.1038/s41467-023-42162-0 [4]NMPA官网 [5]doi: 10.3892/ijmm.2025.566 本文中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。另外，因水平有限，不足之处在所难免，敬请谅解！