Yitu Shengke (Suzhou) Life Science Technology Co., Ltd.

从最初的技术积累与商业模式探索，到临床前候选药物与药物管线的验证交付，在经历近十年的发展后，数十家人工智能（AI）+药物研发型企业在国内陆续成立。一个工业赛道在短时间内忽然变得拥挤。AI技术加入医药研发的主要原因是医药工业的研发成本已经到了难以容忍的程度， 同时随着人工智能技术的不断成熟，为AI进入医药研发流程带来了一批新的生力军， 如AI专家，计算机硬件工程师等。这批医药工业的新人虽然不具有医药工业的研发知识，但他们将把一批全新的技术和思维带入了医药工业。在如今这一崭新的医药研发领域，AI技术催生出了哪些新商业模式？AI技术在赋能药物研发中究竟覆盖了哪些应用场景？由AI技术赋能的药物研发都推进到了哪个阶段？AI+药物研发企业在激烈竞争下，未来的突破口可能又在哪里？为了进一步了解我国AI+药物研发企业的发展进程，动脉网近期以药物研发流程为导向，选取了该赛道74家企业进行盘点分析。从SaaS到AI CRO，再到AI Biotech，商业演化反应行业进化2014-2017年，我国第一批AI+药物研发企业成立，AI技术在药物研发行业的技术开发与商业模式探索随之展开。该时期的企业主要通过提供AI计算工具来辅助药物开发，SaaS服务为该时期的典型商业模式。2018-2019年，最早一批AI+新药企业基本完成前期技术积累，并陆续开始获得临床前候选药物(Pre-clinical candidate, PCC)一类的验证性成果。这一时期，部分AI+药物研发企业为药企或药物研发CRO企业提供更具广度和深度的端到端AI技术服务。一种新的商业模式开始出现：AI+CRO。2020年后，行业进入快速发展阶段，赛道开始逐步拥挤。AI+新药企业与药企的合作频次、合作范围、合作深度不断拓展，部分AI+药物研发企业也开始进行独立的药物管线全流程应用与开发，即商业模式为AI Biotech的企业开始出现。至此，SaaS、AI CRO与AI Biotech，成为我国目前AI+新药企业的三种主要商业模式。这三种商业模式的发展演化，也从侧面放映了我国AI+药物研发企业的发展。药物发现阶段企业占70%，仅有两家企业的自有候选药物进入中晚期临床试验落实到新药的研发流程，主要包含药物发现阶段、临床前研究（药理和毒理为主）和临床试验三个阶段，其中除药物发现阶段外，后续两个阶段均受到不同程度的法规监管。例如：某一款候选药物在几只动物体内引起的神经毒性或肾毒性足以让监管机构拒绝该候选药物进入一期临床试验。而临床上的任何试验程序，伦理和设计都必须受到监管机构的严格监控。根据动脉网统计，目前我国AI+药物研发企业中，约70%企业的业务处于药物发现阶段，而进入到临床前研究阶段和临床试验阶段的企业仅占约15%。总体来说，从药物发现到临床试验，我国AI技术赋能药物研发在技术层面已经逼近“终点”，“跑得较快”的企业已经进入到中后期临床试验阶段。1、药物发现：SaaS、AI CRO企业主导，比算法、比交付从具体研发流程来看，在最基础的药物发现阶段，主要分为：药物靶点以及生物标志物的选择与确认、先导化合物的确认、构效关系的研究与活性化合物的筛选、临床前候选药物(PCC)的选定，4项步骤。针对该阶段的相应步骤，AI技术目前发展较为成熟的应用场景包括：虚拟筛选、分子生成、靶点发现及验证、ADMET预测、药物重定向等，提供相应技术的企业主要以SaaS、AI CRO，以及SaaS与AI CRO混合商业模式为主。同时也有近两年刚刚成立的Biotech企业。以SaaS服务模式提供AI辅助药物开发算法平台的企业，其创始团队大多是在计算机算法、物理、数学等领域的高精尖人才，或者是由百度、华为、腾讯等大厂亲自“下场”搭建。例如百图生科、华为云ElHealth、云深智药、碳云智能、深势科技、星药科技等。该种商业模式下，搭建算得更准的算法模型、开发考虑更全的结构模拟、迭代通量更高的虚拟筛选、提供操作更简的使用感受等，是企业间始终在自我突破、互相竞争的几个方面。以AI CRO为主要商业模式的企业，大部分是著名高校的科研成果转化而来，例如华深智药、立妙达、燧坤智能、英飞智药、天鹜科技等，也有以晶泰科技为代表的由世界名校博士创建的企业。不同于计算服务提供商，该类企业擅长的是发现成药靶点、先导化合物或PCC，并将此部分研究成果面向药企等进行商业转化，合作推进药物研发管线。部分AI CRO企业采取与SaaS企业进行合作的形式，结合双方的技术优势，投入更多的技术与时间到PCC发现，以及与药企合作管线的推进中。经过积累，在未来，这部分企业也是非常有潜力开设自研药物管线的。同时，在这一阶段也有部分SaaS企业近年来开始向AI CRO模式进行探索。以圆壹智慧、智峪生科为例，这部分企业主要优势在于其十分注重“AI+BT”的复合型人才团队，由此激发了企业的更多可能性。2、临床前研究：AI CRO、AI Biotech主导，比IND获批的成熟度、差异化继药物发现之后，药物研发开始进入法规监管流程，包括临床前研究和临床试验两个阶段。在临床前研究阶段，需要经过CMC、药代动力学评估、安全性药理研究、毒理研究、制剂开发，5项主要工作，目的是对PCC进行验证，评估其可转化性。本阶段主要包含AI CRO和AI Biotech两种商业模式。区别于药物发现阶段的AI CRO企业，在临床前研究阶段的AI CRO企业不仅能够完成PCC发现，同时还需要将PCC进行多维度的实验评估验证，以证明其是具备进入临床IND申报的有效化合物。总体而言，AI Biotech是该阶段的主要商业模式，即其自有管线目前已经完成药物发现，确定了PCC，即将或正在进行IND申报。这部分企业大多在2018年后成立，这意味着仅约3年时间即可确认PCC，完全证明了AI技术在药物发现阶段的技术可行性。尤其是科镁联、医图生科等刚刚成立的企业，就已经进入到了进入IND申报的阶段，AI技术对药物开发“降本增效”的更大潜力，足以想见。3、临床试验：AI Biotech主导，比合规、比进度、比临床试验成功率当化合物通过了临床前实验后，需要相关药检部门通过IND申请，或获得伦理评审委员会的批注，方可展开I期临床试验。可喜的是，我国目前已经有12家AI Biotech企业将自研管线从药物发现推进到了临床试验阶段，其中10家处于I期临床，2家已经进入到了中后期临床试验。这部分企业半数为成立于2014-2017年的第一批AI+药物研发企业。值得注意的是，很多这样的企业在创始团队中均拥有来自海外高校、研究机构或大型药企的相关人才或支持。尽管全球范围内目前尚无AI赋能研发的药物获批上市，但相较于国内，AI技术赋能药物研发在国外起步更早，进入到临床试验阶段的企业更多，可参考借鉴的经验也就更丰富。之所以这一阶段需要参考经验与多元支持，是因为临床试验阶段的失败率极高。众所周知，I期临床试验的主要目的是确定药品的安全性。大约60%的候选药品在这个阶段失败。失败的主要原因包括：体内毒性过高，药物的“安全窗”过小，以及主要靶器官出现的不可逆毒性。有人称这部分试验是医药研发的“死亡之谷”。提升临床试验阶段的推进速度、选择合适的药效评价模型、判定合理的适应症应用、制定合规的临床试验计划，每一步都十分重要，不仅需要企业有过硬的AI和药物研发能力，更是考验企业在这一高监管阶段对于相关法规注册程序和关键点的熟悉和理解，以及开展临床试验的能力。目前进入到中后期临床的企业共两家，一个是拥有美国FDA前评审官员团队的埃格林医药，一个是拥有辉瑞和礼来双重支持的锐格医药。两家企业积累的虽然是“监管机构”和“顶尖药企”两种不同角色的行业经验，都在管线的中后期推进上二者皆取得了突出的阶段性成果。目前，埃格林医药已有2条管线进入到临床中后期，锐格医药也宣布参与其一项II临床试验的受试者已于今年四月开始入组。同时也必须指出，开发有迫切临床需求的候选药品是任何进入II期临床药品的关键。例如，埃格林开发的两款创新候选药品，一款是用于治疗眼底干性黄斑病变，一款是用于治疗产科的先兆子痫。而上述两个临床适应症目前均属于无药可治的临床疾患。中国医药工业已经被那种数十个，甚至上百个某种First in Class的候选药品的现象困扰已久，“候选冠军”也会因为迟迟无法完成临床转化而面临失去意义的风险。AI应用场景向后延伸，加速进入监管流程是趋势也是必然回顾AI技术赋能我国药物研发的近十年，伴随商业模式的不断演化，也反映出我国创新药企业在AI+药物研发这一赛道上越跑越宽、越跑越远的良好态势。传统药企和互联网大厂的入局使得这条赛道近年来愈发拥挤，特别是在进入药品监管前的药物发现阶段，竞争在日益加剧。长远来看，AI制药的CRO模式会趋于同质化，亲自下场做药会是提高企业附加值的商业模式，当然也是对企业的人工智能研发能力、药物临床能力及法规理解能力的多重考验。横向来看，企业间相互竞争的是市场、是速度、是准度。纵向而言，加速药物管线的切实推进，以及打通AI技术在全药物研发流程的应用场景，考验得更多的是企业的“端到端”能力。面临如此多维度的挑战，将AI技术“降本增效”的优势辐射至整个药物研发流程，实现更多的“First in Class”、“Best in Class”的药物获批上市，SaaS、AI CRO和AI Biotech企业的目标始终不曾改变，脚步从未停下。放眼全球，AI对临床前研究和临床试验方面的技术探索也已经起步。剂型设计、新形态药物递送、临床患者分层、临床试验设计优化、临床结果预测、虚拟临床试验、真实世界研究等新的AI技术应用场景开始出现。不难预测，未来不论是AI技术的应用探索，还是AI+药物研发企业的发展重心，均会逐渐延伸至受法规监管的临床前研究和临床试验阶段。伴随AI技术的发展与渗透，凭借行业内对“快速推进药物研发”的坚定追求，我们已经到了可以期待AI药物上市的时候！*封面图片来源：123rf如果您想对接动脉网所报道的企业，请扫描小程序码进入VB100人脉圈查看。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

▎药明康德内容团队编辑药物靶点是新药发现最需关注的方面之一，也是新药研发成功的关键基石。目前，在热门研发药物靶点上，存在着赛道拥挤、竞争激烈的问题，在此背景下，很多医药公司引入AI以期加速新药物靶点发现或挑战历史未解靶点，这也正是上月AI应用于临床前药物发现领域所呈现的出一个热点。回看这一个月，有中国AI新药研发公司医图生科通过应用“AI+生物信息学”完成完全由AI驱动的药物优化，并将靶点可靶性和成药性评估的准确度推到90%；有Ozette获2600万美元助力，搭建AI免疫细胞分析平台“将数月的分析工作缩短到几天”，核心技术登上《自然》期刊；还有Monod完成2500万美元融资，结合机器学习开发可检测疾病的生物传感器，相关研究发表于《自然》期刊……以下还有更多值得一看的行业资讯。01# 研发进展 #     可靶性/成药性准度达90%！医图生科融合AI与生物信息学高效推进靶点发现近日，据新闻稿介绍，AI新药研发企业医图生科利用其自主研发的医图AceMap智能药物研发平台，在两个月之内完成了全球首例用AI驱动的罕见病药物靶点发现、先导化合物设计（PCC）与合成。此外，还在同一时间完成了全球首例完全由AI驱动的重组门冬酰胺酶药物优化，并成功将该药物推进到临床前研究阶段（IND）。医图生科成立于2021年10月，其AI新药研发平台有效融合生物信息学研究，在全新靶点的背景下完成有效活性药物设计并进行合成表达的时间可以控制在2-3个月。并且，通过将自建“AI+生物信息学”应用于靶点发现过程中，目前在药物发现早期阶段，医图生科团队对于可靶性和成药性评估的准确度已达到了90%。此外，借助大分子/合成生物学研发平台，医图生科还能通过AI模拟不同生物环境，准确评估大分子药物的耐碱性、耐酸性、稳定性等性质，对药物与人体内靶点的对接和药物效果进行充分的模拟和评估，通过免疫原性预测及定点突变来降低大分子药物进入人体后的副反应。02# 融资动态 #     “将数月的分析工作缩短到几天”，2600万美元助力Ozette搭建AI免疫细胞分析平台7月28日，Ozette Technologies宣布完成2600万美元的A轮融资。Ozette是一家利用AI系统分析，专注于人类免疫系统细胞发现与标注的公司。该公司开发了一种可解释机器学习（interpretable machine-learning）方法以发现并标注不同细胞群体，并通过云端计算大量序列化分析。借着这样的技术，Ozette开发了具有前所未有的速度、维度与标注深度的自动化单细胞分析平台。在一项发表于Patterns期刊的论文显示，Ozette的科技可以自动化协助数百个不同免疫细胞群体分类，并发现出一组未曾被研究过的罕见细胞群体以及其与病患药物应答之间的相关性。此外，一篇于今年5月发表在《自然》期刊上的论文，也通过使用Ozette的核心技术，发现可能保护实体瘤免于免疫攻击的T细胞亚群。这项发现可能帮助揭示了为何免疫疗法在实体瘤上的疗效不如其在血液肿瘤中的效果，这项差异也为未来药物疗法的开发铺路。了解更多Ozette信息，请点击>>Monod完成2500万美元种子轮融资，结合机器学习开发可检测疾病的生物传感器8月15日，新锐Monod Bio宣布完成2500万美元种子轮融资，本轮融资由Matrix Capital领投，Global Health Investment Corporation、Cercano Management等共同参与，所获资金将用于继续开发该公司专有的LucCage平台，从而推进人造蛋白的设计。值得注意的是，Monod Bio开发的不是药物，而是生物传感器。该公司的LucCage平台结合了生物学和机器学习的突破性技术，能够按需设计蛋白传感器，用以检测疾病。如果样本中存在某种疾病相关的分子，蛋白传感器就能发出特定的光，而光的强度则代表了这些疾病相关分子的浓度。目前，Monod Bio已开发了可识别COVID-19病毒刺突蛋白、癌症受体、心脏肌钙蛋白的生物传感器，相关研究发表在《自然》期刊上。了解更多Monod Bio信息，请点击>>03# 交易概览 #     解码健康长寿之道，两家公司运用机器学习识别与开发衰老疾病的药物靶点8月24日，BioAge Labs宣布已与Age Labs达成合作协议。根据协议条款，BioAge将对来自Nord-Trøndelag健康研究（HUNT）生物库的样本和健康记录进行多组学分析，这些样本和健康记录从超过10万名的25岁以上的北欧志愿者中收集而来，并将应用机器学习方法对所得数据展开进一步分析，以揭示健康人类长寿的关键分子机制，从而识别和开发衰老疾病的药物靶标。该协议授予BioAge以药物发现为目的对Age Labs数据的独家访问权。BioAge利用AI/机器学习驱动发现平台，能够深入分析来自纵向队列生物样本的组学数据，以揭示与健康长寿或与年龄及病理相关的蛋白质和代谢物，进而确定关键长寿通路中的药物靶点，目的是治疗与年龄相关的疾病。Age Labs则能够使用其基于机器学习的生物标志物发现平台EPIPHANY来开发用于早期发现疾病和预测药物反应的生物标志物，重点关注衰老和免疫学。了解更多BioAge信息，请点击>>Cadence以5亿美元收购计算分子设计先驱，打造AI主导的药物发现解决方案7月25日，Cadence Design Systems宣布已达成一项最终协议，收购领先的计算分子建模和模拟软件提供商OpenEye Scientific Software。根据最终协议条款，Cadence将支付约5亿美元的现金。该收购将使Cadence利用其在计算软件方面的专业知识进军分子建模和仿真领域，并重点关注制药和生物技术药物研发。OpenEye成立于1997年，是计算分子设计的行业领导者，全球20大制药公司中的19家都在使用其产品。它开创了基于物理学的方法和云原生Orion软件平台，致力于加速人类健康领域的发展。此次收购使制药和生物技术公司能够从更强大的药物发现解决方案中获益，这些解决方案将OpenEye用于药物研发的创新分子建模和模拟软件解决方案，与Cadence的算法和求解器专长、高效的大数据管理基础设施，以及领先的AI/机器学习和云解决方案结合起来。EpiAxis与Peptilogics达成合作，结合深度生成模型与预测模型挑战未解靶点8月15日，EpiAxis Therapeutics与Peptilogics宣布达成合作，将利用AI进行药物发现，以抑制表观遗传学肿瘤靶点，旨在重编程癌细胞，推动免疫重振。EpiAxis Therapeutics聚焦表观遗传学，致力于癌症的治疗、诊断和监测以及预防其复发，而Peptilogics是一家生物技术公司，通过结合计算和生物学以改善危及生命的疾病患者的治疗环境。此次合作将结合EpiAxis Therapeutics深厚的表观遗传学专业知识和Peptilogics的AI平台Nautilus，基于表观遗传学推进转移性乳腺癌等癌症的药物发现。EpiAxis Therapeutics将使用Peptilogics的Nautilus平台进行先导化合物优化，该平台结合了专有的深度生成模型、预测模型和生物物理模拟，可实现跨不同靶标的计算机预测肽设计，以有效访问新的功能化学空间和设计治疗药物，有望解决具有挑战性的新药物靶点。此外，Peptilogics的专用超级计算机可加速肽序列的模型开发、预测和评估。Simulations Plus达成新合作，运用电离常数机器学习模型提高药物发现准确性8月4日，Simulations Plus宣布已与一家大型制药公司达成新合作，将在ADMET Predictor平台中扩展业界好评广泛的机器学习模型，用于预测电离常数（pKa）。在这项合作中，合作公司将提供数万个专有pKa测量值。Simulations Plus的团队将致力于利用庞大的数据库来提高预测的准确性，并利用其新颖的机器学习和原子描述符计算方法来扩展化学覆盖空间。Simulations Plus研究员和项目负责人Robert Fraczkiewicz博士表示：“分子在水中的电离影响着驱动体内发生的吸收、分布、代谢和消除过程的几乎所有特性，并决定了一个分子是否能变成药物。我们很早就发现了使用机器学习方法准确、快速地预测这一信息的重要性，开发了新型的二维pKa模型，其性能一直优于其他软件，并与先进的计算密集型ab initio方法的精度相当。这一新的合作关系将优化我们目前的方法，并进一步使ADMET Predictor成为药物发现领域的卓越属性预测平台。”了解更多全球AI制药领域新动态请点击下图访问我们的小程序免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到我们的推送新型疗法专题PROTAC疗法 | 细胞疗法 | 基因疗法 | 溶瘤病毒 | mRNA | 反义寡核苷酸 | RNAi | 寡核苷酸疗法 | 抗体偶联药物 | 人工智能Medtech专题生物材料 | 液体活检 | 二尖瓣技术 | 手术机器人 | 神经介入 | POCT | 脑机接口 | 人工心脏 |投资机构专题高瓴创投 | 礼来亚洲基金 | 红杉中国 | 诺华 | RA Capital Management | 启明创投 | 奥博资本 | Alexandria Venture Investments | Flagship pioneering | 腾讯 国家园区专题以色列 | 日本 | 英国 | 张江 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态