Aronex Pharmaceuticals, Inc.

近日（7月18日），Agenus公司宣布，FDA拒绝了该公司核心管线CTLA-4/PD-1联合疗法的加速批准。 这一消息标志着该公司试图All in核心管线的努力彻底失败，受到这一消息影响，该公司股价在18日截止收盘共跌去了约60%。 本文将详细介绍为何Agenus要选择All in核心管线的详细历程。 最初的疫苗开发失败 Agenus实际上是一家成立了多年的老Biotech。 1994年前身Antigenics成立，创始人土耳其裔科学家Garo H. Armen和印度裔科学家Pramod K. Srivastava。 当时主要做的是来自Srivastava的热休克蛋白疫苗的科研转化。 基本原理和一些个性化癌症疫苗类似，也是选择通过提取患者肿瘤抗原，然后根据抗原制作疫苗防止癌症复发。 虽然后续有癌症疫苗产品在俄罗斯上市，但最后被发现没啥效果……核心管线Prophage G-200最终折戟III期。 连锁反应发生，创始人Pramod K. Srivastava选择出走，虽然癌症疫苗管线依旧还在……但已经名存实亡，转型的问题不可避免地被摆到了台前。 创始人Garo H. Armen肩负起了挽救Antigenics的责任。 2000年时，这家公司登录了纳斯达克。资本市场给了Antigenics许多机会，这家公司接连收购了Aquila Biopharmaceuticals，Aronex Pharmaceuticals两家公司， 实际上这也表明当时Armen的眼光并不差，收购Aquila至少展现出了很多亮点。 图：Garo H. Armen 比如说，Aquila Biopharmaceuticals的核心技术是疫苗佐剂QS-21，先是被GSK看上获得授权并上市多款产品，后续牛津-阿斯利康新冠疫苗和Novavax 新冠疫苗的佐剂用的都是QS-21。 但QS-21一款产品肯定不够，至少不够烧钱，而且推出过于缓慢，合成QS-21的开发进度非常满，GSK的合同到2012年才到，这使得空白的十年来Antigenics一直在烧钱搞研发，一点产品都没有上市。 管线过多，进度不够 2011年时，Antigenics更名Agenus也标志着这家公司走上了扩张的新时期。1年后，来自GSK的合同缓解了资金缺乏的燃眉之急，也提供了这家公司充裕的资金去做点别的事。 2014年时，QS-21已经不能满足Armen的胃口了，他瞄准了当时大火的免疫检查点调节剂管线，收购了4-Antibody公司，获得了免疫检查点调节剂(CPM)产品组合和抗体展示平台技术，Retrocyte Display technology。 但有时候步子迈得太大，会扯着淡。再说了也给自己挑了一个竞争对手——默沙东，毕竟如果是开发免疫检查点抑制剂药物例如PD-1抗体，最终不可避免就会遇到垄断强敌。 另外的一个问题还在于，Agenus收购的管线并没有做出太多取舍，在上世纪已经失败一次的癌症管线竟然到2021年还在展开……过多的管线让这家公司并不能集中于一点展开药物临床实现突破。（下图所示的IND申请数量竟然比一些大药企还多） 而后悔药并没有得买，并没有集中推广的管线对这家公司的临床进度造成了一定程度上的影响。 2021年就发生了一件非常有趣的事情。 指责FDA偏袒大药企，但…… 该公司的balstilimab是一款PD-1抑制剂，2021年时，这款药物似乎要获得FDA的批准，用于宫颈癌了，但就在这时……K药领先了，FDA用完全同样的适应症批准了K药。 其实K药当时是在2018年就得到批准了的，但是当时是加速批准，这意味着后来者只要K药没被完全批准，实际上就能够通过加速批准上市。 但问题就在于K药领先了，领先于其他药物获得完全批准，这意味着其他的药物不能够通过加速批准在同一适应症上市了。 K药的完全批准将加速批准的车门给焊死了。 现在即将要被加速批准的balstilimab就尴尬了。 还需要多做几年临床才能上市…… Armen因此写信给FDA的Richard Pazdur博士，指责FDA故意偏袒默沙东：在Agenus的晚期会议前几个小时，似乎就很快批准了pembrolizumab (Keytruda)，这表明FDA可能对pembrolizumab申请的赞助商Merck给予了特殊照顾。 但这显然没用…… 在这种情况下，Agenus显然意识到了自身过于臃肿。 2023年年末，重要的裁员举措出现，这家公司裁员25%，并打算将精力全部放在了PD-1/CTLA-4的联合临床上，搁置其他所有管线。 可以说是All in PD-1/CTLA-4联合临床了。 但是这一举措或许还是来的太晚了。 I/II期的数据其实相当不错，Agenus有了希望，在患有复发/难治性非微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的350名患者中，反应率约在20%，中位OS为21.2个月，而安慰剂组完全没有反应，从反应率来说确实有很大的提升。 但FDA指出的问题也很有道理，反应率的优势并不能直接转化为生存率的优势，所以到头来还是要做一个III期临床，来验证生存率。 现在这就对本来资金就捉襟见肘的Agenus致命一击了，现在该公司账上所有的现金及其等价物约9000万美元，算上一些里程碑付款恐怕也无法超过2亿美元，是无法承担高额的III期临床费用的，这意味着这家公司现在必须找个合作伙伴开启III期临床。 总结 总的来说，Agenus的历程是有些让人唏嘘的，从最开始癌症疫苗管线完全失败，到大规模受用的疫苗佐剂其实一度“起死回生”，但较为可惜的战略决策让这家公司再次处于了最危险大的时刻。 参考来源： https://www.businesswire.com/news/home/20240718981038/en/Agenus-Announces-End-of-Phase-2-Meeting-Outcomes-and-Topline-Interim-Phase-2-Data-for-BOTBAL-in-MSS-Colorectal-Cancer https://en.wikipedia.org/wiki/Agenus 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

来源 | 赛柏蓝作者 | 陈芋同时布局“医”+“美”两条路径的企业，将具有更强的渠道优势。01礼来新款减肥药进入FDA快速通道近日， 礼来宣布FDA授予Tirzepatide（替尔泊肽）注射液治疗肥胖适应症的快速通道资格，以加速该适应症的审批。作为首款治疗2型糖尿病的GLP-1R/GIP双靶点降糖药，这款药物在试验阶段就颇受关注。去年3月，Tirzepatide在糖尿病适应症头对头3期研究中成功挑战曾被认为是“最好的GLP-1受体激动剂类药物”——司美格鲁肽（索马鲁肽/Semaglutide）。礼来公布的3期临床试验SURPASS-2结果显示，与诺和诺德1毫克注射用司美格鲁肽相比，三种剂量的Tirzepatide均能使成人2型糖尿病患者的糖化血红蛋白和体重从基线水平显著降低。最高剂量的Tirzepatide（15mg）使糖化血红蛋白（A1C）减少了2.46%，体重减少了12.4千克（13.1%）；最低剂量的Tirzepatide（5mg）使A1C减少了2.09%，体重减少了7.8 kg（8.5%），而与之相比的司美格鲁肽分别减少了1.86%和6.2 kg（6.7%）。尽管是糖尿病适应症的头对头研究，但从研究结果可以看到，Tirzepatide的减重效果也略好于司美格鲁肽。今年5月，Tirzepatide由FDA批准在美国上市，用于治疗2型糖尿病。据与FDA讨论的最新结果，礼来计划年内启动Tirzepatide肥胖适应症的滚动上市申请。滚动上市申请意味着FDA允许礼来先递交已经完成部分的数据，而不必等到所有研究都完成。Tirzepatide的上市申请将基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2两项三期临床数据，其中前者已经完成，试验结果显示，每周接受最大剂量（15mg）Tirzepatide的受试者，在72周后体重平均减轻了22.5％（约24kg），Tirzepatide也成为首个在3期临床试验中将体重平均减轻超过20%的在研药物。SURMOUNT-2预计在2023年4月完成，如果试验结果积极，礼来则可以在很短时间内完成完整的上市申请递交。02首个在3期试验中平均降低20%以上体重的在研药物今年7月，摩根士丹利的分析师在一份报告中预测，到2030年，全球减肥药物的销售额将达到540亿美元。 诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的Ttirzepatide是竞争主力，分析师预计，两家公司将占据约40%的市场份额。此前礼来公布的SURMOUNT-1试验3期结果显示，在减肥适应症方面，Tirzepatide达到了两个共同主要终点：与安慰剂相比，Tirzepatide组患者体重较基线变化百分比更高；Tirzepatide组患者达到体重减轻至少5％的比例更高。 具体来看，与安慰剂（2.4％，2kg）相比，每周接受5mg Tirzepatide的受试者在72周后，体重平均减轻了16.0％，10mg组平均减轻了21.4％，15mg组平均减轻了22.5％（24kg）。同时，Tirzepatide组分别有89％（5mg）和96％（10mg和15mg）的患者体重减轻了5％以上，而安慰剂组为28％。 与司美格鲁肽对比来看，去年2月，JAMA杂志发布STEP3试验，比较了每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg与安慰剂对体重管理的影响。结果显示，在第68周，相比于安慰剂组平均体重减低5.7%（6kg），司美格鲁肽组平均体重降低了16%（约17kg）。 同时，司美格鲁肽组有86.6%的患者体重下降5%以上，安慰剂组为47.6%。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组更高比例患者体重减轻至少10%（75.3% vs 27.0%）、15%（55.8% vs 13.2%）以及20%（35.7% vs 3.7%）。摩根士丹利团队预计，2030年，诺和诺德将在肥胖治疗领域收入117亿美元；如果礼来Ttirzepatide的肥胖适应症可以顺利获批，同期将收入54亿美元。03企业布局“医”+“美”两条路径在全球范围内，具有体重控制相关适应证的药物包括奥利司他、那曲酮/安非他酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽等，而中国目前仅有奧利司他一款药物获批用于肥胖或体重超重（体重指数≥24kg/㎡）患者的治疗。国家药监局数据显示，截至10月10日，奥利司他（片/胶囊）共有19个批文，生产厂家共9家，包括植恩生物、山东新时代药业、大邦生物、海正药业、中美华东、明瑞制药、中山万汉制药、华森制药、迪诺制药。奥利司他虽有口服优势，但国家药监局药品审评中心（CDE）在2021年发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》中提到，奥利司他减重效果有限，加之由于其作用机制（胃肠道脂肪酶抑制剂）相关的胃肠道不良反应如脂肪（油）性大便，脂肪泻等，其在临床上的应用受到限制。因此，国内体重控制药物存在未被满足的临床需求。近年来，国内外体重控制药物的研发逐年增多，成为研发活跃的药物治疗领域。 目前，以GLP-1受体激动剂相关的在研或审批产品超过10余种。以利拉鲁肽为例，原研方诺和诺德的利拉鲁肽化合物专利在中国市场已到期，华药、通化东宝、翰宇药业、江苏万邦、爱美客等国内药企纷纷发力。其中，爱美客产品仍处于临床1期；华药和江苏万邦的产品进度相对靠前，华药，有望成为首款获批的利拉鲁肽产品。据弗若斯特沙利文数据，2021年，国内减重领域（出厂端）市场规模为21亿元，2017年至2021年复合增速为71.4%，预计2026年市场规模可达111亿元。对企业而言，体重管理兼具“医”与“美”的特殊属性，相较于普通药物，其处方路径更加多样化，包括医院内分泌科和医美终端机构两条路径。 但财通证券在今年3月发布的一份研报中表示，由于处方医生处于两个不同科室，甚至可能处于不同终端机构，因此两条路径的渠道人员以及推广方式无法共享，大多数企业通常只能兼顾其中一条。相比之下，长期深耕糖尿病领域且在医美领域有布局的企业将有更强的渠道优势。附：已获FDA认证的减肥药情况♡左下角分享，右下角赞、在看，为赛柏蓝充电