ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

编者按：慢性髓系白血病（CML）是白血病中进展相对缓慢的一种类型。然而一旦疾病进展至急变期，患者的预后将急剧恶化。最近20多年，一系列靶向疗法的涌现正帮助CML患者延长生命。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括CML在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 发现CML的“真凶” 故事的开端，源于一段“变短”的染色体。 1956年，彼得·诺维尔（Peter Nowell）教授进入位于费城的宾夕法尼亚大学病理系，开始从事白血病和淋巴瘤的研究。彼时，染色体与肿瘤之间的关系仍是一个扑朔迷离的谜题。 在对各类细胞的持续观察中，诺维尔团队发现了一个反复出现的异常现象——在慢性髓系白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体总是比正常状态下短了一截。 这一异常迅速引起了研究团队的注意。 随后，他们对7名白血病患者的染色体进行系统分析，结果证实：几乎每个癌细胞中都能检测到这条“缩水”的22号染色体。接连发表的研究成果在学术界掀起了巨大波澜——超过90%的CML患者都携带这一异常染色体。 为纪念这项重大发现，这条特殊的染色体被命名为“费城染色体”。 然而，“费城染色体”究竟为何会变短？它又是如何推动白血病发生的？谜团仍未完全解开。 图片来源：123RF 直到1973年，芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授给出了关键答案。她通过更精细的染色分析发现，费城染色体并非简单的“缺失”，而是9号与22号染色体之间发生了片段交换，即染色体易位。罗利由此提出，这种异常易位极可能正是诱发细胞癌变的根源。 又过了近十年，美国国立癌症研究所（NCI）与荷兰伊拉斯姆斯大学的科学家终于揭示了分子层面的真相：由于染色体易位，9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因发生融合，形成了全新的BCR-ABL融合基因。该基因编码的酪氨酸激酶持续处于异常激活状态，像一台失控的“发动机”，不断驱动细胞无限增殖，最终导致白血病的发生。 1990年，研究人员在小鼠模型中成功通过BCR-ABL融合基因诱导出白血病，进一步确认了正是BCR与ABL的异常融合，构成了这类白血病的核心致病机制。 治疗CML的关键药物诞生 在早期，CML的治疗方式包括干扰素α、放疗和同种异体干细胞移植。然而，对绝大多数CML患者来说，这些传统疗法距离真正意义上的“治愈”仍遥不可及。寻找更安全、更精准、更有效的治疗方式，成为医学界亟待攻克的难题。 而BCR-ABL致癌机制的发现，为CML治疗提供了全新的靶点——如果能够直接抑制这一异常蛋白激酶，或许就能从根源上阻断疾病进展。20世纪80年代末，Ciba-Geigy公司（后与Sandoz合并为诺华）启动了一系列针对蛋白激酶抑制剂的研发项目。在一项原本瞄准蛋白激酶C（PKC）的研究中，科学家意外发现了一类2-苯氨基嘧啶衍生物：它既能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，也能作用于酪氨酸激酶。 以此为起点，研究人员对该分子结构展开了大量系统性的改造：一方面不断提高其对BCR-ABL的特异性与抑制强度，另一方面同步优化药代动力学特性，使其具备口服给药的可行性。经过反复合成、筛选与验证，一种高度选择性抑制BCR-ABL的候选分子逐渐成形——只要细胞表达BCR-ABL蛋白，其异常增殖便会被精准阻断。 1998年6月，这款BCR-ABL抑制剂——即后来的Gleevec（imatinib，伊马替尼）迈入人体临床试验阶段。在1期临床试验中，入组的均为既往多线治疗失败、病情依然进展的重症患者，他们会每日口服伊马替尼治疗。结果远超预期：药物总体耐受性良好，更展现出近乎“奇迹”的疗效——在接受300mg剂量治疗的54名患者中，有53人实现了血液学上的完全缓解。 图片来源：123RF 这一突破性结果迅速推动伊马替尼进入2期临床试验。1999年启动的2期研究进一步验证了疗效的持久性：在治疗18个月后，患者的无进展生存率仍高达89.2%。基于显著的临床获益，美国FDA给予加速批准，用于CML治疗。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。 伊马替尼的出现，改写了CML的治疗格局——患者五年生存率被大幅提升至89%；接受治疗5年后，存活患者中仍有约98%保持血液学完全缓解状态。 更多创新酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼的问世使绝大多数患者，尤其是慢性期患者实现长期缓解，彻底改变了这种白血病“必然进展”的命运。然而，随着伊马替尼成为一线治疗方案，耐药问题也逐渐出现。临床研究发现，部分耐药与BCR-ABL基因突变直接相关，另一些则源于非BCR-ABL依赖性机制。统计显示，每年约有4%的患者会对伊马替尼产生耐药。 正是在这一背景下，第二及第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）陆续登场，推动CML治疗不断向前演进。 2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获美国FDA批准上市。该药是一种口服多靶点激酶抑制剂，适用于各病期CML成人患者。研究证实，它能够抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的BCR-ABL阳性骨髓祖细胞增殖，并显著延长患者生存时间。 2007年10月，诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）也获得FDA批准，用于治疗对既有疗法耐药或不耐受的CML患者。与达沙替尼类似，尼洛替尼同样具有多靶点抑制特性，可作用于Abl和Src激酶家族多个成员。长达10年以上的随访数据显示：初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗，其10年预估总生存率均可达到约90%。 2012年9月，辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）在美国获批，用于治疗对既往疗法耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体阳性CML（Ph+CML）成人患者。一项3期临床研究显示，治疗12个月后，博舒替尼组的完全细胞遗传学缓解率为77.2%，显著高于对照组的66.4%。 同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司开发的第三代TKI——Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）获得FDA批准，用于治疗对既往TKI耐药或不耐受的不同病期CML患者。在一项纳入449例CML和Ph+急淋患者的单组临床研究中，大多数CML患者体内携带费城染色体突变细胞的比例明显下降，主要细胞遗传学缓解结果进一步证实了帕纳替尼的临床疗效。 在中国，TKI疗法豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）于2019年获批上市，用于治疗Ph+CML慢性期成人患者；BCR-ABL TKI疗法耐立克（奥雷巴替尼）于2021年获批，为对一代、二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了治疗选择。 2021年，美国FDA还加速批准了一款作用机制“另辟蹊径”的新药Scemblix（阿思尼布，asciminib），用于既往接受过两种及以上TKI治疗的慢性期Ph+CML成人患者，并对携带T315I突变者给予完全批准。不同于传统TKI直接竞争APT结合位点，阿思尼布属于Abl1变构抑制剂，其靶向的是Abl1蛋白的“肉豆蔻酰口袋”，从而间接抑制BCR-ABL融合蛋白活性。 新研究助力CML治疗 除了各类蛋白激酶抑制剂，基础研究领域的科学家还在为理解CML不断提供新线索，助力更多类型的CML疗法研发。今年，英国维康桑格研究所的科学家在《自然》发表的研究，重点解析了CML患者造血系统的动态与演化过程。他们发现，BCR和ABL1融合基因的克隆扩张始于确诊前3–14年。融合基因增长越快，突变积累越多，CML会更快发生。并且与其他癌症类型不同，CML起源于单一的致病事件，随后迅速扩张。该发现不仅丰富了对CML起源与发展的理解，也为精准干预策略提供了理论依据。 此外，今年《自然-癌症》的一篇论文分析了CML患者的免疫系统变化，研究者发现一类特殊的间质细胞能在脾脏中充当关键的防御性组分，限制CML的进展。而常规的TKI治疗可能会限制这类间质细胞，从而降低治疗效果。与单独治疗相比，TKI与提升间质细胞活性的策略联合使用时，可以使TKI疗法更有效。 而在联合治疗领域，杜克-新加坡国立大学医学院的研究者还发现，一些对伊马替尼耐药的CML细胞，有赖于一种名为MCL-1的蛋白。根据发表在《白血病》的论文，他们将MCL-1抑制剂与伊马替尼结合使用后，杀死耐药性CML细胞的效果显著优于单独使用伊马替尼。 图片来源：123RF 在学术界与产业界的持续探索下，CML已经从此前的“绝症”，演变到有药可治，再到可实现部分治愈。当下，数十款针对CML的新疗法正处于积极的临床研究中，涵盖小分子靶向药、反义寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来造福更多患者。 作为生物医药创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中一些疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力创新疗法加速研发进程、早日惠及患者。 我们相信，随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。 参考资料： [1] Leslie A. Pray, Ph.D. © 2008 Nature Education. Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37. [2] Chronic Myeloid Leukemia (CML). Retrieved December 9, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-myeloid-leukemia.html [3] Nowell, P.C., Hungerford, D.A. 1961. Chromosome studies in human leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 27:1013-1035. [4] Chronic myelogenous leukemia. Retrieved December 9, 2025 from http://www.emedicine.com/med/topic371.htm [5]Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 84 (2018), from https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0624-2 [6] Current treatment approaches in CML. Retrieved December 9, 2025, from https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06002/Current_treatment_approaches_in_CML.22.aspx [7] PDQ Adult Treatment Editorial Board. 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Nat Cancer 6, 666–681 (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00933-2 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

数据与信息整理截至 2025 年 12 月；若与官方披露有出入，以官方披露为准。监管状态因地区而异（FDA / EMA / PMDA / NMPA 等），适应症、给药方案、警示及限制可能不同；如与本文描述不一致，请以当地最新标签（USPI / SmPC / PMDA 批准文件等）为准。HTA 与定价报销结论（NICE / G-BA / HAS 等）不等同于监管批准。导读要点（Overview） 从“十几种模态”收缩到 3 种核心模态2024–2025 年，武田完成约 9 亿美元规模的研发重组，将整体 R&D 模态从 10–12 种收窄至：小分子、生物制剂、ADC，原本作为核心之一的同种异体细胞治疗被逐步“边缘化”，并在 2025-10 正式决定退出肿瘤细胞治疗，转而寻求对外打包合作。 “小而密集”的 BD 风格：区域+技术拼图Shire 大并购之后，武田在肿瘤领域明显偏好 中等体量的技术/区域性交易： 以 400M 美元首付拿下 HUTCHMED 的 fruquintinib 海外权（FRUZAQLA）； 支付 300M 美元首付从 Protagonist 引进 hepcidin 模拟物 rusfertide； 支付 200M 美元首付从 Keros 引进 activin 抑制剂 elritercept； 2025-10 与 Innovent 达成 最高约 114 亿美元的多产品合作（IBI363 / IBI343 + 1 个期权资产）。 重组后的“六大晚期项目”里，肿瘤占据一席截至 2025-10，官方披露的“精选晚期肿瘤管线”核心为：elritercept、mirvetuximab soravtansine（日本权益）、rusfertide、TAK-168（KQB168） 四个项目。 武田希望它们能构成新一轮 100–200 亿美元峰值销售组合中的关键一环。 细胞治疗：高位进入，高位撤出过去 5 年内，武田通过收购 GammaDelta / Adaptate、收购 Maverick 等动作，构建了 γδT、CAR-NK、COBRA 条件激活双抗等平台，但在 2024–2025 年的优先级重排中，TAK-007 等细胞项目从肿瘤领域“被迁出”或停掉，2025 年彻底宣布退出肿瘤细胞治疗临床。 区域协同：日本 / 亚洲 + 中国合作的“杠杆位”Fruquintinib（FRUZAQLA）与 Ascentage 的 olverembatinib、HUTCHMED / Innovent 等合作，显示武田在 “以日本 / 亚洲商业化经验 + 全球渠道”换取来自中国的 FIC / 明显差异化资产 的意愿与能力。 观察：武田现在更像一个“干净资本纪律+多区域拼图”型买家：喜欢已经过 PoC 或接近注册的资产、清晰肿瘤领域（胸部肿瘤 / 消化道 / 血液恶性肿瘤）、以及可以嵌入其现有商业通路的产品，而不是再去“豪赌一个全新模态”。01｜交易战略画像：资本纪律与“区域+模态”配比1.1 从扩张到“资本纪律” Shire 并购之后，武田在肿瘤方向更强调 ROIC 与现金流约束： 不再追求 Immunomedics 式 200 亿美元级单笔收购； 转向 3–4 亿美元级首付 + 里程碑/分成 的 BD 结构（Fruquintinib、oliverembatinib、rusfertide、elritercept 等均属此类）。 2024–2025 年 R&D 重组后，肿瘤板块被要求 在更高门槛下“自证价值”： 多个中期项目（modakafusp alfa、subasumstat、TAK-007 等）被下调或转向其他适应症； 新引进资产必须在潜在峰值、差异化、组合空间三者间给出清晰故事。1.2 典型交易样式（2021–2025） 平台或关键品种引进（全球或除中国） Fruquintinib（HUTCHMED）：400M 美元首付 + 里程碑；FRUZAQLA 于 2023 获 FDA 批准治疗经治 mCRC；2024 年获欧盟批准。 Rusfertide（Protagonist）：300M 美元首付，polycythemia vera 用 hepcidin 模拟物，2025 年 VERIFY III 期达到主要终点，计划 2025 年底向 FDA 递交 NDA。 Elritercept（Keros）：200M 美元首付 + 里程碑，针对 MDS / MF 相关贫血，2025 年 RENEW III 期启动。: 中国合作（双向） 与 HUTCHMED：fruquintinib 海外权； 与 Ascentage：最高 13 亿美元 biobucks 的 olverembatinib 许可期权； 与 Innovent：1.2B 美元前期（含 100M 股权）+ 最高约 10.2B 里程碑，用于 IBI363、IBI343 及一项早期管线的海外开发与商业化。 模态/平台收购 2021–2022 收购 GammaDelta / Adaptate / Maverick，搭建 γδT、T 细胞 engager（COBRA）平台； 2024–2025 年在细胞治疗和部分双抗上Write-down / Write-off，并宣布退出自研肿瘤细胞治疗临床，准备将平台整体打包寻求合作方。 观察：武田当前偏好的是： “后期+清晰商业化路径”的资产（如 rusfertide / fruquintinib）， 配合其重点瘤种（血液 / 胸部 / GI）的差异化 FIC / BIC， 以及可通过日本 / 亚洲 or 全球通路迅速兑现的产品。对“平台型早期技术”，除非能直接嵌入现有模态（ADC / 生物制剂 / 小分子），否则门槛明显抬高。02｜战略需求与“缺口” 结合公开讲话与管线，可以大致拆成三块：2.1 血液肿瘤：守住 Millennium 传统 + 新一代骨髓与骨髓增殖性疾病 过去优势集中在 多发性骨髓瘤（Velcade / Ninlaro）、CML（Iclusig）， 现在押注 PV / MDS / MF 等慢性/骨髓疾病： rusfertide（PV）、elritercept（MDS / MF 贫血）被视作下一代“血液基础疗法”。 观察： 可以与 rusfertide / elritercept 组合或序贯 的小分子 / 抗体 / ADC； 针对骨髓环境、纤维化、铁代谢等的新机制，使其血液板块不只是“老产品延伸”。2.2 胸部 / 消化道实体瘤：FRUZAQLA 之后的“第二层楼” Fruquintinib（FRUZAQLA） 在经治 mCRC 打开局面之后，武田需要： 更多 GI / 胆胰 / 肝癌 方向的靶向药 & IO， 以及围绕 FRUZAQLA 的联合策略（如与 IO / 抗血管其它药物的序贯/联合）。 观察： GI 方向的 FIC 或“强 BIC”（例如新的 VEGFR / CLDN18.2 / FGFR / KRAS 周边组合）； 能在 日本 / 亚洲 + 全球 同时落地的注册路径和真实世界数据设计。2.3 IO / 免疫微环境：STING / SUMO / TCE 的下一步 武田仍保留 STING 激动剂（TAK-676 / TAK-500） 与 SUMO E1 抑制剂 subasumstat（TAK-981） 作为免疫微环境工具，但这些项目在 2024–2025 的重组中被“严格筛选”，节奏趋于谨慎。 观察： 能够明显提升当前 STING / SUMO 组合疗效 or 提供更清晰生物标志物分层的外部项目； 在 毒性 / 免疫相关 AE 方面有可见优势，便于和现有免疫组合拼接。 小结：武田不缺项目，而在于缺能与既有基石资产（Ninlaro / Fruzaqla / 未来 rusfertide / elritercept）形成可信组合故事的项目。要是讲清楚“如何与这些基石药协同，而不是抢饭碗”，会更符合它的内在需求结构。03｜技术平台版图：已掌握 vs. 正在修补3.1 已掌握 1）传统靶向与蛋白酶体抑制剂 Ninlaro（ixazomib）：口服蛋白酶体抑制剂，多发性骨髓瘤维持治疗的重要一环。 Alunbrig（brigatinib）：源自 ARIAD 并购的 ALK TKI，布局 ALK+ NSCLC。 Iclusig（ponatinib）：BCR-ABL TKI，针对 T315I 等耐药突变人群。 2）抗体 / ADC 与合作产品 Adcetris（brentuximab vedotin）：与 Seagen 合作的 CD30 ADC，用于霍奇金淋巴瘤 / 外周 T 淋等，已进入成熟品种管理阶段。 FRUZAQLA（fruquintinib）：VEGFR1/2/3 TKI，经治 mCRC；是武田近年在实体瘤上最重要的新品种之一。 3）“精选晚期肿瘤管线” Rusfertide：PTG-300，hepcidin 模拟物，针对 PV；III 期 VERIFY 已达主要终点，计划 2025 Q4 提交 NDA。 Elritercept（TAK-226）：activin 受体配体抑制剂，针对 MDS / MF 相关贫血；III 期 RENEW 开展中。 Mirvetuximab soravtansine：Folate receptor α ADC，日本权益在武田；作为局部桥接/注册策略的一部分。 TAK-168（KQB168）：源自 Kumquat 的小分子肿瘤项目，仍处于 I 期，但被列入“重点晚期管线”，反映管理层对其潜力的看重。3.2 正在修补 1）细胞治疗：从“自有平台”到“寻求外部接盘” 通过 GammaDelta / Adaptate 收购建立的 γδT & 相关 engager 平台，以及基于 TAK-007 等项目的 CAR-NK 开发，曾被视作第四大模态。 但 2024–2025 的重组 + 投资者压力下，武田宣布 退出肿瘤细胞治疗研究，并不再维持相关临床试验，转而希望将该平台整体与前期管线打包给外部伙伴。 观察：武田有细胞治疗 IP / 生产资产，等待合适买家；在可预见的未来，几乎不会是 CAR-T / CAR-NK 等新项目的积极出价方。 2）COBRA 条件激活 T 细胞偶联平台 通过收购 Maverick 获得，理论卖点是“肿瘤局部激活 + 外周低毒性”； 2024–2025 管线精简中，部分 COBRA 项目被关停，平台本身仍在评估“保留哪些资产继续推进”。 3）免疫微环境小分子：STING / SUMO TAK-676 / TAK-500：系统性/局部 STING 激动剂；在 ASCO 等会议上披露早期数据，仍处于 I/II 期探索。 Subasumstat（TAK-981）：SUMO E1 抑制剂，在 R&D 优先级重排中受到影响，节奏趋缓，但仍作为一个选项存在。 整体看：武田已经把肿瘤管线缩减到少数“可以讲清楚商业故事的晚期品种 + 少数还在下注的免疫平台”，所有“模糊不清的早期多模态故事”都在 2024–2025 年中被强行剪掉。04｜重点资产与管线（精选）4.1 已上市 / 商业阶段 名称 机制 / 类型 适应症 / 区域 战略 / 商业备注Adcetris（brentuximab vedotin） CD30 ADC 霍奇金淋巴瘤、外周 T 淋（与 Seagen 合作） 成熟品种，重点在于生命周期管理与新进入者竞争。Ninlaro（ixazomib） 口服蛋白酶体抑制剂 多发性骨髓瘤 作为 Velcade 之后的口服延伸，维系血液肿瘤现金流。Alunbrig（brigatinib） ALK TKI ALK+ NSCLC ARIAD 并购资产之一，在头部竞争者林立背景下保持细分地位。Iclusig（ponatinib） BCR-ABL TKI CML / Ph+ ALL 聚焦耐药突变人群，更多承接难治患者。FRUZAQLA（fruquintinib） VEGFR1/2/3 TKI 经治 mCRC（中国外） 与 HUTCHMED 合作的成功范例，为 GI 板块提供里程碑式新品。4.2 晚期 / 注册向管线 名称 机制 / 类型 适应症 阶段 / 要点 战略备注Rusfertide Hepcidin 模拟肽 Polycythemia vera III 期 VERIFY 已达到主要终点；计划 2025 Q4 提交 NDA。 被视作潜在 10–20 亿美元峰值 资产之一，有望成为 PV 管理新基石。Elritercept（TAK-226） Activin 信号通路调节剂 MDS / MF 相关贫血 II 期数据积极，III 期 RENEW 进行中。 武田试图在“超越 Reblozyl”的贫血治疗空间中占据一席。Mirvetuximab soravtansine FRα ADC 卵巢癌等 FRα 高表达肿瘤（日本） 全球已上市，武田负责日本开发与商业化，定位为区域性高价值品种。 体现“引入成熟 ADC → 区域放大”的策略。TAK-168（KQB168） 小分子（来自 Kumquat 平台） 实体瘤 I 期早期研究，但被官方放入“精选晚期肿瘤管线”图中。 代表武田对 合成致死 / 代谢 / 新通路小分子 的中长期押注。4.3 中国合作 名称 合作方 机制 / 类型 进展要点 战略备注FRUZAQLA（fruquintinib） HUTCHMED VEGFR TKI 2023 美国获批、2024 欧盟获批，经治 mCRC。 “中国原创药 → 全球”的标杆式合作，验证武田在 GI + 区域协同上的玩法。Olverembatinib Ascentage 第三代 BCR-ABL TKI 中国已批准用于特定 CML 人群，武田拥有全球其他地区潜在许可权（biobucks 约 13 亿美元）。 与 Iclusig 形成代际/毒性结构上的互补。IBI363 / IBI343（+1 期权资产） Innovent PD-1/IL-2α-bias 融合蛋白 & CLDN18.2 ADC 2025-10 公告：Takeda 付 12 亿美元前期（含 1 亿股权）+ 最高约 102 亿美元里程碑，获得除大中华区外全球权益。 这是武田 2025 年最重磅 BD，为其中/长期胃癌 / 胰腺 / 肺等实体瘤组合增加大量“弹药”。 关于 IBI363 的战略卡位（补充）： 从机制上看，IBI363 是一款 PD-1/IL-2α-bias 双特异抗体融合蛋白，既阻断 PD-1/PD-L1 通路，又选择性激活 IL-2 通路，优先扩增同时表达 PD-1 和 IL-2Rα 的肿瘤特异性 T 细胞，理论上有望同时解决 “PD-1 耐药” + “冷肿瘤不应答” 两个问题。 从对价结构看，12 亿美元前期付款（含 1 亿美元股权）+ 最高 102 亿美元里程碑，在已披露的武田肿瘤 BD 中，是目前前期金额最高的一笔 IO 类交易之一，也被多家媒体解读为“押注 2030 年代增长曲线的关键拼图”。 推断：武田在内部 STING / SUMO 等早期 IO 平台进展不及预期 的背景下，通过一次高额前期对价，引入一个有潜力作为 全球 IO backbone（“主干药”） 的资产，用于补足实体瘤 IO 版图，而不是继续依赖自研早期平台来撑起整个 IO 故事（这一点是基于交易规模与公开管线优先级的推断，而非公司明示表态）。05｜交易历史 （仅列与肿瘤相关、且对后续趋势有代表性的交易） 时间 对象 / 资产 类型 公开对价 / 结构 战略要义 2025-10 Innovent（IBI363 / IBI343 + 期权资产） 全球合作（除大中华） 1.2B 美元前期 + 最高约 10.2B 里程碑 以多产品包的方式“锁定”中国新一代 IO+ADC 资源，强化中长期 GI / 胸部肿瘤组合。 2023–2024 Protagonist（rusfertide） 许可 300M 美元首付 + 里程碑 血液肿瘤方向最重要的 in-licensing，锚定 PV 领域。 2024-12 Keros（elritercept） 许可 200M 美元首付 + 里程碑 通过 activin 通路补强 MDS / MF 贫血治疗布局。 2022–2023 HUTCHMED（fruquintinib 海外权） 许可 400M 美元首付 + 里程碑 高度成功的“中国产品全球化”合作，为后续中国 BD 树立模板。 2021–2022 GammaDelta / Adaptate 并购 未披露 构建 γδT + engager 平台，后来在 2025 细胞治疗退出中部分减值。 2021 Maverick（COBRA） 收购（期权行权） 最高约 5.25 亿美元 获取 COBRA 条件激活 T 细胞偶联平台，现处于“项目筛减后精简推进”阶段。 小结： 武田愿意为 验证性强、可预见商业化路径 的项目付出明显首付（300–400M 量级）； 对中国合作对象，典型模式是：对方贡献 FIC / BIC 资产 + 中国开发；武田提供 ex-China 开发+商业化； 细胞治疗 / γδT / 早期双抗收购则是“反例教材”，表明其现在对早期平台的容忍度显著下降。06｜未来关键观测点（What to Watch） Rusfertide：NDA 递交与审评节奏 若 2026 年获批并顺利放量，将为武田血液板块提供新的“基石药”，也会强化其对 hepcidin / 铁代谢方向的外部兴趣。 Elritercept：与 Reblozyl 的对位关系 III 期 RENEW 结果、贫血缓解深度与安全性，将决定其是否能在 MDS / MF 领域形成差异化。 FRUZAQLA 的联合策略与适应症扩展 武田是否会推动与 IO / 其它靶向药的联合试验，以及在结直肠癌以外 GI 肿瘤的布局。 Innovent 资产的全球转化能力 IBI343（CLDN18.2 ADC）能否在全球 CLDN18.2 竞赛中脱颖而出； IBI363 的 IL-2α 偏向机制能否在安全性/耐受上形成差异化。 细胞治疗资产如何“出清” 武田何时、以何种方式把 γδT / CAR-NK 平台打包给外部公司，将决定其在细胞治疗赛道上的“谢幕方式”。07｜关键风险 1）晚期管线相对单薄虽然官方宣传“历史上最强的晚期管线”，但就肿瘤板块而言，真正进入注册视野的项目（rusfertide / elritercept / FRUZAQLA 联合）数量有限，一旦出现重大挫折，板块波动会放大。 2）细胞治疗“高位撤退”的后遗症连续收购 GammaDelta / Adaptate / Maverick 后退出肿瘤细胞治疗，既有财务减值，也会让市场质疑其对新模态的耐心；外部合作方对“长期承诺”的信心需要重新建立。 3）监管与区域差异Exkivity（mobocertinib）在美国撤回加速批准、在日本和若干亚洲市场继续确证，是一个典型范例：不同地区对终点和安全性的偏好差异 会带来时间差与标签差异。 4）中国合作的“政策与情绪风险”虽然武田高层公开强调“不能忽视来自中国的创新”，但同时也提到需要在 BIOSECURE 等政策背景下“谨慎前行”——这意味着合作更看重合规、数据可追溯与供应链安全。 小结：重心应放在 GI / 血液恶性肿瘤 / 胸部肿瘤，模态以 小分子 / 抗体 / ADC 为主；需备好 跨区域 CMC、数据完整性、合规说明，降低“中国风险”在内部决策中的阻力。 版权说明：本文基于公开资料整理，供行业交流，不构成投资或医疗建议。转载请注明出处。【免责声明 (Disclaimer)】本文所含信息和观点仅供参考，纯属作者基于公开信息的分析与推演，不构成任何形式的要约、招揽、推荐、承诺或保证。非专业意见：本文不构成任何投资、法律、会计、税务或医疗建议。读者不应将本文内容作为任何决策的唯一依据。信息时效性与准确性：本文信息均来源于截至 [2025年12月] 作者认为可靠的公开资料。作者不对此类信息的准确性、完整性或时效性作任何明示或暗示的保证。文中所含信息或意见可能会在不发出通知的情况下做出更改。所有信息请以相关实体的官方公告为最终依据。前瞻性陈述：本文可能包含基于作者当前预期、假设和预测的“前瞻性陈述”。此类陈述本质上具有不确定性和风险，实际结果可能与预期大相径庭。责任限制：在任何情况下，作者均不对任何人因使用或依赖本文任何内容所引致的任何损失（无论是直接的、间接的、后果性的）承担任何责任。 来源(节选)： https://assets-dam.takeda.com/image/upload/v1761317469/Oncology/Science/Pipeline/Oncology_Pipeline.pdf https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/positive-topline-results-from-verify-study/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/polycythemia-vera-rusfertide-study/ https://clin.larvol.com/trial-detail/NCT05210790 https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2024/elritercept-licensing-agreement/ https://www.takedaoncology.com/newsroom/news-releases/2024/elritercept-licensing/ https://ir.kerostx.com/news-releases/news-release-details/keros-therapeutics-announces-global-license-agreement-takeda https://ir.kerostx.com/news-releases/news-release-details/keros-therapeutics-announces-effectiveness-global-license https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-to-acquire-exclusive-worldwide-ex-china-license-of-hutchmeds-fruquintinib-a-highly-selective-oral-vegfr123-tyrosine-kinase-inhibitor/ https://www.hutch-med.com/closing-of-fruquintinib-license-to-takeda-outside-china/ https://www.hutch-med.com/fruquintinib-outside-china-partnership-with-takeda/ https://www.biospace.com/hutchmed-reports-2024-interim-results-and-provides-business-updates https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/innovent/ https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-biologics-announces-global-strategic-partnership-with-takeda-to-bring-innovents-next-gen-io-backbone-therapy-and-adc-molecules-to-the-global-market-302590770.html https://www.bigmoleculewatch.com/2025/10/31/takeda-and-innovent-biologics-enter-collaboration-agreement-on-ibi343-and-ibi363-cancer-drugs/ https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/chinas-innovent-signs-114-billion-cancer-therapy-deal-with-japans-takeda-2025-10-22/ https://www.prnewswire.com/news-releases/innovents-ibi363-pd-1il-2-bias-bispecific-antibody-fusion-protein-receives-second-nmpa-breakthrough-therapy-designation-for--immuno-resistant-squamous-non-small-cell-lung-cancer-302473851.html https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8509 https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534%2824%2902162-8/fulltext https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2024/takeda-signs-option-agreement-with-ascentage-pharma-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib/ https://www.ascentage.com/ascentage-pharma-signs-option-agreement-with-takeda-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib-a-third-generation-bcr-abl-tyrosine-kinase-inhibitor-tki/ https://www.prnewswire.com/news-releases/ascentage-pharma-signs-option-agreement-with-takeda-to-enter-into-exclusive-global-license-for-olverembatinib-a-third-generation-bcr-abl-tyrosine-kinase-inhibitor-tki-302173047.html https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/takeda-to-acquire-adaptate-biotherapeutics/ https://www.americanpharmaceuticalreview.com/1315-News/582608-Takeda-to-Acquire-Adaptate-Biotherapeutics-to-Develop-Novel-Gamma-Delta-T-Cell-Engager-Therapies-Targeting-Solid-Tumors/ https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-to-acquire-maverick-therapeutics-to-advance-t-cell-engager-therapies-for-solid-tumors-and-expand-novel-immuno-oncology-portfolio/ https://www.takeda.com/newsroom/statements/2025/takeda-provides-update-on-cell-therapy-research/ https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/takeda-pharmaceutical-exit-cell-therapy-research-2025-10-01/ https://www.fiercebiotech.com/biotech/takeda-taps-out-cell-therapy-arena-part-strategic-shift https://www.americanpharmaceuticalreview.com/1315-News/621834-Takeda-Slashes-137-R-D-Jobs-in-Strategic-Exit-from-Cell-Therapy/ https://www.takedaoncology.com/newsroom/news-releases/2025/hematologic-cancer-rare-blood/ https://www.oncologypipeline.com/apexonco/takedas-cancer-prospects-dim-further

编者按：慢性髓系白血病（CML）曾被视为“不治之症”，其病程漫长且易进展至致命阶段。21世纪初，伊马替尼等靶向药物的问世，彻底改变了治疗格局，使CML从绝症转为可长期管理的慢性病。然而，耐药、终身服药及生活质量问题仍是当前挑战。近年来，针对耐药机制、免疫疗法等创新研究不断涌现，为患者带来深度缓解甚至功能性治愈的希望。作为行业创新的赋能者，药明康德长期以来通过一体化、端到端的CRDMO平台，持续助力全球合作伙伴加速创新疗法研发，推动包括CML在内的各类癌症疗法的研发进程，以造福病患。 慢性髓系白血病（CML）是一种进展相对缓慢的白血病类型，起源于骨髓造血细胞，并逐渐扩散至外周血液。该病多发于中老年人，约占成人白血病病例的15%，在儿童中较为罕见。 早在19世纪初期，白血病首次被确认为一种独立疾病，当时的临床描述已高度符合CML的某些特征。CML的自然病程具有明显的阶段性，一般可分为慢性期、加速期和急变期三个阶段，全程可持续数年。然而，一旦进入急变期，患者预后将急剧恶化，中位生存期通常仅为3至6个月。 在很长一段时间里，CML被视为“不治之症”。随着同种异体干细胞移植技术的改进以及干扰素α的临床应用，该病的治疗效果有了显著提升：患者中位生存时间从过去的3年延长至5-7年，五年生存率从不足20%提高至50%-60%，超过30%的患者可在确诊后能够存活十年以上。尽管如此，绝大多数患者仍会从慢性期进展至加速期，并最终发展为致命的急变期。 真正的治疗突破始于Gleevec（imatinib，伊马替尼）的问世。自2001年获批以来，伊马替尼在CML治疗中取得了令人瞩目的成就，被誉为“难以复制的抗癌奇迹”。此后，更多CML创新疗法获批或仍处于研发进程中，不断为患者带来新的希望。 作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了一系列CML新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款CML疗法的研发进程并造福病患。本文将再次回顾CML创新疗法的攻坚历程，并向那些不懈努力的奉献者们致以崇高敬意。 图片来源：123RF 接力找到致癌“真凶” 1956年，一名叫Peter Nowell的年轻人加入了位于费城的宾夕法尼亚大学病理系，专注于白血病和淋巴瘤的研究。为探究染色体与血液癌症之间的关联，他采用了一种新颖的染色技术：让细胞先在玻璃片上生长至特定阶段，再经泡水处理使其胀破，随后使用姬姆萨染液（Giemsa staining）使染色体从细胞中清晰显现出来。不久，他与另一名研究生共同观察到一种规律现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体总是明显短了一截。 研究人员敏锐判断这并非偶然。在后续对7名白血病患者的分析中，他们发现几乎所有细胞中都存在这条缩短的22号染色体。随后发表的数篇论文震动了癌症研究领域，证实超过90%的CML患者携带缩短的22号染色体，且证实了癌症是从单个突变细胞繁衍而来的假说。为纪念这一发现，该染色体被命名为“费城染色体”。 那么，染色体变短与CML之间究竟存在怎样的机制关联？1973年，芝加哥大学的Janet Rowley教授进一步揭示了真相：费城染色体之所以缩短，是由于22号和9号染色体发生了片段交换。她推断，这种染色体易位很可能是细胞癌变的关键原因。 十年后，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的研究人员进一步阐明了其内在机制：9号染色体上ABL基因与22号染色体上BCR基因由于染色体易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。该基因编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞不受控制地分裂，最终引发癌症。到1990年，科学家通过在小鼠模型中表达BCR-ABL基因成功诱发了白血病，确证该融合事件是驱动CML发生的根本遗传机制。 新药研发之路与“神药”诞生 尽管CML的发病机制在20世纪90年代才基本阐明，但其治疗探索早已起步。20世纪80年代早期，干扰素α问世，与放疗以及后续出现的烷基化剂、羟基脲共同构成了当时的主要治疗手段。同种异体干细胞移植也在同期被证实可为部分患者带来长期无病生存甚至治愈的希望，尽管治疗风险较高。 然而，对大多数CML患者而言，这些传统疗法效果仍然有限。因此，开发更有效疗法迫在眉睫。 随着对CML发病机制认识的深入，Bcr–Abl蛋白激酶被视为潜在的靶向治疗突破口。20世纪80年代末，Ciba Geigy公司（后与Sandoz合并成立诺华）启动了针对蛋白激酶抑制剂的研发。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，研究人员发现一种2-苯氨基嘧啶衍生物具有成药潜力，能够同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。尽管该化合物特异性较差，不具备直接治疗价值，却为后续药物研发提供了关键起点。 基于此先导结构，研究团队开展了一系列合成优化工作，不仅提升了分子的药理特性，也实现了口服给药的可能。经过多轮结构修饰，最终获得的分子显示出极高的特异性抑制能力：只要细胞表达Bcr-Abl蛋白，其生长即受到显著抑制。研究人员判断其已具备推进至下一阶段的潜力。 在随后的临床前实验中，研究人员进一步优化了给药方案，并获得了积极数据。1998年6月，这款名为伊马替尼的Bcr-Abl抑制剂进入历史性的人体试验阶段。该1期临床试验的主要目标是寻找最大耐受剂量。研究招募了经既往治疗无效的重症患者，每天口服伊马替尼。结果显示，药物耐受良好，且疗效“惊人”：在54名接受300 mg剂量治疗的患者中，53名实现了血液学上的完全缓解！ 这一突破性进展迅速推动伊马替尼进入2期临床试验。1999年启动的2期研究再次验证了其疗效，并显示疗效持久：治疗一年半后，患者无进展生存率仍达89.2%。基于此，美国FDA在2期临床试验后即加速批准该新药上市。这款药物的产品名即为广为人知的格列卫。 获批之后，其3期临床试验进一步完成。与标准治疗相比，伊马替尼在所有关键疗效指标上均展现出显著优势。该药物彻底改变了CML的治疗格局：患者五年生存率大幅提升至89%，且在治疗5年后，存活患者中仍有高达98%的患者维持血液学完全缓解。基于卓越的临床效益，伊马替尼被WHO纳入基本药物标准清单，成为了全球CML治疗的基石药物。 解决耐药性，更多创新疗法涌现 伊马替尼自2001年获批问世以来，在CML的治疗上取得了堪称难以复制的抗癌奇迹。然而，随着其成为一线疗法，临床上逐渐出现多种耐药机制，部分与BCR-ABL基因相关，部分则不相关。据统计，每年约4%的患者会对伊马替尼产生耐药。 2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获得FDA批准。这是一种口服多激酶抑制剂，用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。研究发现，伊马替尼耐药常伴随Bcr–Abl蛋白激酶结构域突变，阻碍药物与靶点结合。而达沙替尼在与Abl蛋白结合时对蛋白构象要求较宽松，对除T315I突变株外的多数耐药突变仍具活性，可抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的Bcr-Abl阳性骨髓前体细胞增殖，延长患者生存期。 2007年10月，诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于获FDA批准治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。这种化合物也具多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。在后续长达10年的ENESTnd研究中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的10年预估总生存率都能达到约90%！ 辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美国获批，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项3期临床研究显示，与接受标准疗法的对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，完全细胞遗传学缓解率（CCyR）达77.2％，优于对照组的66.4％。 同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司的Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）被FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的临床试验中，大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。 在中国，翰森制药研发的TKI药物——豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）于2019年11月获批，用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。这是在TKI药物尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。2021年11月，第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奥雷巴替尼）在中国正式获批，它能高效抑制Bcr-Abl及包括T315I突变在内的多种Bcr-Abl突变体，为对一代、二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了重要治疗选择。T315I突变是CML治疗中常见的耐药突变类型，在耐药患者中发生率约25%，此类患者长期面临无药可用的困境。在临床试验中，奥雷巴替尼的疗效显著，无论是慢性期还是加速期患者，其6个月无进展生存率均超过95%。 就在奥雷巴替尼获批的前一个月，FDA加速批准了一款变构抑制剂新药Scemblix（asciminib，阿思尼布），治疗既往接受过两种以上TKI治疗的慢性期Ph+ CML成人患者，同时对该类患者中携带T315I突变者给予完全批准。阿思尼布通过靶向Abl1蛋白的肉豆蔻酰口袋抑制Bcr-Abl活性，其结合位点不同于传统TKI，有望克服后期治疗中的耐药问题。 图片来源：123RF 不断接近“治愈”彼岸 随着伊马替尼等药物的应用，大多数CML已变成了可长期管理的“慢性病”。但为了防止疾病进展或复发，很多CML患者通常需要终身服药；而且随着病情得到有效控制，越来越多的患者期望获得更高的生活质量，并渴望实现彻底治愈。值得期待的是，现有大量研究证实，某些类型CML患者在达到持续深度分子学缓解后，具备安全停药的可能性，未来有望仅需定期复查。 针对相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，除TKI药物和造血干细胞移植外，近年来也涌现出针对CML干细胞和特异性信号通路的靶向药物。此外，免疫疗法作为清除微小残留病灶的补充策略，也日益受到关注。 可以看出，CML的治疗已从昔日的“绝症”，逐步走向有药可治，甚至部分患者可实现功能性治愈。过去25年间，全球监管机构已批准多款CML创新疗法。与此同时，目前数十种针对CML的新疗法正处于研发阶段，涵盖小分子靶向药、细胞疗法、抗体药物及寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来为患者带来新的希望。 随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，相信治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力支持全球合作伙伴加速创新药物的研发生产，让科学突破真正转化为患者的福祉。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。