Brigatinib

DOI:  10.1002/anie.202422372 靶向共价抑制剂（TCIs）与非共价小分子抑制剂相比，在许多情况下都表现出更高的效力和选择性，并且可以在机体内停留更长的时间，延长药效；在一些情况下，TCIs可以帮助缓解与癌症相关的获得性耐药性问题。 当前，绝大多数TCIs，包括所有的FDA批准的针对蛋白激酶的共价药物，都是基于与暴露的非催化性Cys残基反应而设计的；然而，大多数药物靶蛋白并不存在非催化性Cys，例如500多种蛋白激酶中，超过一半的蛋白激酶没有非催化性Cys残基。因此，拓展TCIs靶向非Cys类的、丰富存在的、不易突变的亲核性氨基酸非常关键。 近日（Jan. 08），新加坡国立大学、中山大学、暨南大学等合作，在Angew. Chem. Int. Ed.上刊载了一篇以乙二醛作为共价弹头，具有细胞活性的、不可逆共价靶向精氨酸残基的研究。这种策略同时适用于激酶类、和非激酶类靶标，具有普遍的适用性。 01 精氨酸靶向共价抑制剂 1.1、精氨酸靶向共价抑制剂开发的潜力 精氨酸（R）类似于赖氨酸（K)，是蛋白质中最丰富的一类氨基酸，其出现频率为5.4%，在蛋白质折叠、活性、蛋白质-蛋白质以及蛋白质-核酸相互作用中发挥重要作用。 精氨酸经常作为抑制剂与靶蛋白的识别位点，通过与带有负电荷的羧酸盐或磷酸盐基序发生静电相互作用或形成氢键；其也是蛋白质相互作用（PPI）“热点”中第二丰富的氨基酸。 药物靶标的溶剂前沿点经常发生突变，转变为精氨酸，包括一些激酶，如TrkA G595R、ALK G1202R等，导致获得性耐药性。解决这种耐药性问题的可行性方案之一既是靶向共价抑制剂。 精氨酸具有作为共价靶向潜力。 除了它比Cys更广泛存在以外还有它自身特性以及有可用“弹头”方面的原因。首先，就精氨酸而言，具有很强的碱性残基。其胍基残基在生理条件下pKa~12，总是完全质子化的，因此具有弱亲核性；再者，多种反应性亲电基团已被用于选择性修饰精氨酸残基蛋白，如各种邻二羰基基团，包括苯乙二醛、甲基乙二醛、1,2-环己二酮、α,β-二酮酰胺等。 1.2、基于α,β-二酮酰胺的精氨酸TCIs 最近也已经有精氨酸TCIs的报道，如下图，2022年，J Am Chem Soc上报道的首个利用α,β-二酮酰胺靶向KRASG12R，设计了不可逆共价抑制剂。 如上图，这个报道首先给优化的亲和元件上安装了α,β-二酮弹头，并将其氧化为α-二羟基的不稳定结构，这种不稳定结构易于与精氨酸胍基团自发性反应成环。然而，比较遗憾的是该化合物不具有细胞活性。 此外，需要在抑制剂（亲和元件）和引入的弹头（α,β-二酮酰胺）之间连接N原子，这可能进一步限制了该“弹头”在其它药物靶点上的应用。 1.3、精氨酸与乙二醛 精氨酸与乙二醛的Maillard反应中的糖基化位点，也经常被用于精氨酸选择性蛋白修饰、和DNA/RNA的共价修饰，如下图A、B。 在亲核性更强的赖氨酸、半胱氨酸都存在的情况下，“携带”有乙二醛“亲电弹头”的共价抑制剂为什么可以化学选择性地靶向亲核性更弱的精氨酸残基呢？ 如上图C，可以合理地解释这种现象发生的原因：这主要是由“热力学因素”致使的，乙二醛与精氨酸首先发生可逆性缩合，进而脱水打破可逆性平衡，产生了高度稳定的五元环加和产物。这一过程比由Lys、Cys残基获得的可逆、或不稳定的加合物更加有利。 因此，带有乙二醛共价弹头的TCIs更容易化学选择性靶向精氨酸。 本文正是利用乙二醛弹头开发靶向精氨酸的TCIs。 02 基于乙二醛弹头的TCIs设计 2.1、基于乙二醛弹头的设计思路 首先，如下图，乙二醛弹头可以从羧基结构（COOH）通过三步适度的变化，经由α-羰基偕二醇转化获得。鉴于偕二醇与乙二醛之间的不平衡转化，可以对于通过偕二醋酸酯进行保护和脱保护。 再者，羧基（COOH，来自药物）和精氨酸（来自蛋白质靶标）之间可以形成一种分子间的氢键、或盐桥作用。据2018年报道的一项基于DrugBank中的统计，~16%药物中包含有羧基基序。 这些包含羧基基序（COOH）已知可逆抑制剂，将是天赐的精氨酸靶向共价抑制剂设计的亲和元件；在通过适度的转化，在羧基原位安装上乙二醛类二羰基共价弹头，进而设计为精氨酸靶向共价抑制剂。 因此，本文的设计思路则是通过转化存在于许多非共价抑制剂的羧基基序为乙二醛弹头，快速便捷地产生具有精氨酸靶向的TCIs，如下图。 因此，上述提到的乙二醛/精氨酸之间的“热力学因素”致使的缩合，将最初设计不当的选择性非共价抑制剂/靶标相互作用，改善为选择性、不可逆共价靶向抑制剂。 2.2、可用结构搜索 研究人员针对已发表的X-射线蛋白/配体复合物的生物信息研究进行统计，如下图，旨在20万多个可用的结构中，有1000多个具有C-COOH基序，其中包含39个FDA批准药物。 在这些候选物中，246个含有靠近靶蛋白的COOH（＜5Å）。进一步靶标结构分析表明，这些“可靶向精氨酸”既存在于激酶中，也包含在非激酶中，既存在于靶标蛋白质内部，也有暴露于溶剂区表面。 其中，228个属于非激酶类，18个属于激酶类；非激酶类中，103个靶标精氨酸位于溶剂暴露区，125种位于靶标内部；18种激酶中，11种精氨酸位于溶剂暴露区，7种位于靶标内部。 这表明本文中基于乙二醛的TCI设计策略居伊欧潜在的普遍适用性。 如下图，是所有满足本文研究的靶标及其配体。结合可用数据，作者选择性其中的Mcl-1（髓系细胞白血病-1，非激酶类，癌症中的关键生成因子）、AURKA（一种在细胞周期进程中有重要作用的有丝分裂激酶）及其已知配体分子作为研究对象。 上下滚动查看更多 2.3、靶向Mcl-1精氨酸的TCIs Mcl-1是典型的基于PPI的治疗靶点，具有Bcl-2家族蛋白中高度保守的“hotspot”精氨酸残基R263，如下图。 几乎所有报道的Mcl-1抑制剂都含有与R263形成关键有利相互作用的羧基基序。如上图中，Mcl-1非共价抑制剂RM0（R1=COOH）。本文中，根据作者的设计策略，合成了相应的乙二醛基TCI，RM1。 与GSH共孵育12小时，RM1依然能够保持稳定，其对GSH活性几乎可以忽略不记；但RM1却可以与N-Fmoc精氨酸甲酯在不同的缓冲液中反应，如下图。 如下图A，体外IC50检测表明，与非共价的RM0 （IC50 = 2021nM, T = 0h）相比，RM1的效力（IC50 = 5675nM, T = 0h）略有下降。然而，随着孵育时间延长，观察到RM1时间依赖性显著，（IC50=480nM，T=5h），表明其为共价抑制剂。相比之下，RM0没有明显的时间依赖性变化。图B中的蛋白质谱明确证实了RM1与Mcl-1发生共价反应，形成了单修饰内蛋白。 同时发现，使用大量的RM1（RM1:精氨酸Mcl-1=10:1），也没有观察到其它共价加成物形成。与其它Bcl-2家族蛋白相比，这种针对Mcl-1 R263的活性和选择性是独一无二的，所有这些Bcl-2家族蛋白都具有相同的保守精氨酸，图下图C，也包括R263突变的Mcl-1，如下图B底部。 这表明，RM1在生理条件下对Mcl-1结合口袋具有高度选择性共价结合。如下图D，是RM1/Mcl-1的不可逆反应动力学。 通过晶体结构（下图E）可以看出，RM1结合BH3结构域，具有明确的电子密度，从RM1延伸到R263的侧链，并且在R263和RM1之间形成了咪唑酮结构。这种加合物咪唑酮结构与完整蛋白质谱显示的水分子丢失的结果一致。这些结果表明，RM1确实是精氨酸反应性的，以乙二醛为基础的Mcl-1靶向共价抑制剂，并且可以通过选择抑制剂支架和共价化学反应来实现对靶向精氨酸残基Mcl-1的选择性。 如下图F，与R263不同，R233也是独特的，暴露于溶剂区，与RM1的R2部分的的苯环靠近。因此，作者在该苯环上设计了RM2（基于乙二醛）、RM3（基于α,β-二酮酰胺）、和RM4（基于羧基，非共价对照物）。预计RM2、RM3可能共价结合R233；同时，这两种化合物也可用于比较乙二醛和α,β-二酮酰胺的化学反应性。 如上图G，RM2、3显示出相似的增加的抑制活性，在图H蛋白质谱中也观察到了配体与靶标的加合物产物。上图I中，RM1、RM2显示出比R3、R4提高的细胞活性。通过蛋白印迹分析（图J、K），RM0-4都适度抑制内源性Mcl-1介导的MV-4-11细胞线粒体依赖性凋亡通路的激活。 综合考虑，乙二醛可能在开发精氨酸反应性TCIs方面具有潜在的前景。 2.4、靶向AURKA精氨酸的TCIs AURKA（Aurora A）是一种有丝分裂激酶，在细胞周期进程中至关重要，是众所周知的晚期癌症靶点。共价激酶抑制剂（CKIs）是癌症治疗中的重要药物，FDA获批的9种药物中CKIs中，都是靶向激酶ATP活性位点附近的非催化性Cys位点。然而，此前还没有以精氨酸为目标的CKI报道。 如下图，RA0是强效、选择性、可口服生物利用的Aurka抑制剂，在酶促检测中对一个包含295个激酶的激酶组表现出良好的选择性。RA0的COOH基序（R1）与靶标的Arg220靠近，形成氢键，是本文中安装乙二醛的良好位点。 因此，基于同样的设计策略，本文中合成了精氨酸TCI，RA1。 如下图A，RA1相比于前体RA0，显示出减弱但仍然有效的体外靶标抑制活性，同样，RA1也具有时间依赖性、改善的IC50值，表明其参与共价抑制。 上图B-I，类似于Mcl-1精氨酸TCIs的开发，以RA0为起点，展开了针对AURKA精氨酸进行了TCIs研究，也成功设计、合成、证实了精氨酸靶向共价抑制剂RA1，同时其具有细胞活性。 2.5、靶向ALKG1202R精氨酸的TCIs 靶向共价抑制剂的优点之一是它们能够抑制耐药突变体。 受上述早期基于α,β-二酮酰胺靶向KRASG12R突变体的启发，作者也探索了基于乙二醛的化学方法，开发针对溶剂前精氨酸突变的TCIs潜在应用。 ALK多种基因改变与多发性肿瘤的发生有关，超过一半使用了第二代碱性激酶抑制剂（如布加替尼，本文中的RK0）治疗的患者，发现了获得性耐药突变，发生了碱性激酶结构域的突变，其中，最常见的突变体为ALKG1202R,如下图。 晶体结构研究，发现了溶剂前突区域Arg1202靠近RK0的甲氧基苯环基序。因此，本文的精氨酸靶向共价抑制剂设计如下。RK1具有时间依赖性体外靶标抑制活性。 2.6、Pro-TCI设计，提高细胞活性 以上以乙二醛弹头为基础的，针对非激酶类、以及激酶精氨酸靶向共价抑制剂的开发若然都获得了出色的体外靶向抑制，和适度的细胞活性，但与其前提非共价抑制剂相比，它们的细胞活性降低了很多。 这可能是由乙二醛的高亲电性引起的。 比如上述第一个基于精氨酸设计的α,β-二酮酰胺亲电弹头的KRASG12R精氨酸共价靶向抑制剂完全丧失了细胞活性，进一步也支持了以上假设。 此外，乙二醛已知经历各种代谢转化，包括氧化（乙醛）、还原（乙醇醛）、和偶联反应，这些反应会影响其稳定性和药代动力学特征。因此，为了克服乙二醛TCIs固有的高亲电性，以及在参与其自身的靶标之前与其它生物亲核试剂的潜在的非生成性反应，通过pH/酯酶相应的偕二乙酸盐可逆地保护乙二醛弹头，如下图。 作者首先针对RA1开发了pro-TCI，RAAC，如下图A。偕二乙酸盐具有优异的细胞外稳定性，在细胞内会被内源性性酶酯酶迅速解除保护。 如下图B，首先是选择性非共价RAAC/AURKA相互作用，然后是可逆的乙二醛/亲核试剂缩合，“热力学捕获”并最终致使选择性、不可逆地靶向抑制。不同pH条件下的体外稳定性测试证实，RAAC在pH=8.5时被水解，或细胞裂解。 接下来的测试表明，RAAC具有细胞抑制效应，如图C；RAAC对细胞Hek293细胞毒力有轻微改善，而对Hek293细胞毒力在50μM以下无毒性，如图D 03 总结与展望 本文成功开发了一种精氨酸靶向蛋白激酶、和非蛋白激酶不可逆共价抑制剂的研发策略。 1、以靶标已知的带有COOH基序的配体作为起点； 2、结合晶体结构学研究，在溶剂暴露区或者甚至是蛋白质内部，选择与配体COOH紧密接触（晶体结构上靠近）的精氨酸残基作为共价靶向目标； 3、通过COOH原位适度转化为乙二醛，安装上具有精氨酸反应性的亲电弹头，进行小分子药物/候选药物的共价设计。 通过两种类型的靶标（Mcl-1、AURKA，非激酶与激酶类）均在以上策略上获得了更好的验证，成功开发了具有体外出色靶向抑制，适度细胞活性的精氨酸靶向共价抑制剂。 此外，通过突变为精氨酸的ALKG1202R靶标进行同样的验证，也获得了同样的成功！为了提高细胞活性，通过设计偕二酸酯保护的策略，保护乙二醛的前体，使其在细胞外能够保持稳定，细胞内能够被酯酶解除保护，进而发挥亲电弹头的作用，解决了细胞活性低的问题。 总之，本文开发的具有细胞活性的、精氨酸靶向、不可逆共价抑制剂的策略具有普遍的参考意义，值得点赞和借鉴！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字 关注我们 导言 肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治疗靶点，发生率约3%-7%，但由于我国肺癌患者基数庞大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万[1]。目前已有多种ALK酪氨酸酶抑制剂（TKI）在ALK阳性NSCLC中展示出显著疗效，包括第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼等，第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）。2024年世界肺癌大会（WCLC）更新了洛拉替尼CROWN研究（NCT03052608）的5年PFS2数据，这一新数据为ALK阳性NSCLC靶向治疗带来哪些新的启示？《肿瘤瞭望》邀请石门县人民医院李锋教授、河南省肿瘤医院赵艳秋教授、龙岩市第一医院陈志勇教授、巩义市人民医院冯子龙教授和泽州县人民医院司新珍教授予以解析。 李锋教授 大家好，我是来自石门县人民医院的李锋医生。总生存（OS）仍然是衡量肿瘤临床试验获益的首选指标。在某些情况下，由于试验设计、多线治疗、较长的生存时间等因素，OS的评估可能存在问题。PFS1（从患者入组至出现首次疾病进展或死亡的时间），也就是常规意义上的无进展生存（PFS），是晚期肿瘤领域应用最广泛的替代终点，其预测OS的价值有限。在这种情况下，PFS2作为新兴的临床疗效评价指标，已经成为许多临床肿瘤试验的次要终点或探索性终点。请您谈一谈对PFS2的理解及其作为试验终点的临床意义。 赵艳秋教授 大家好，我是河南省肿瘤医院赵艳秋医生。PFS2的定义是第二次无进展生存，指的是从随机化入组，到首次接受下一线治疗（或其他序贯治疗）后出现疾病进展或因任何原因死亡的时间。PFS2指的是两段PFS的加和：患者入组后接受试验方案，在第一次治疗疾病进展或复发后会开始新的一线治疗，然后随着时间推移再次发生疾病进展或死亡，这两段时间加起来为PFS2。 PFS2可以反映从患者入组到疾病再次进展的时间，不仅考量了一线治疗的疗效，还涵盖了一线、二线治疗对疾病进展的影响，因此能够全面地评估患者的长期生存情况。PFS2为评估治疗方案的综合效益提供了更多依据，能够在揭示一线治疗方案对患者长期生存影响的同时，体现研究用药对后续治疗的影响，反映出后续治疗的疗效和耐受性。对于接受多线治疗的患者，OS可谓是多段PFS获益的累积，因此我们需要为患者探索更好的治疗模式，助力PFS到OS的成功接力。 小结 PFS2目前已经成为许多临床肿瘤学试验的次要终点或探索性终点，可以更全面地评估治疗的长期效果和持续性。晚期癌症治疗可能是一场马拉松接力赛跑，需要多种治疗手段接力治疗，通过改善PFS1、PFS2等指标延长患者的无进展生存，进而使患者获得更长的高质量生存时间。 李锋教授 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的CROWN研究5年数据引起了学界的广泛讨论和关注，为洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC提供了坚实的数据。几个月后，2024 WCLC更新了CROWN研究5年PFS2数据，请谈一谈您对这一数据的看法。 陈志勇教授 我是来自龙岩市第一医院的陈志勇医生。国际多中心、随机III期CROWN临床研究旨在评估第三代ALK-TKI洛拉替尼对比克唑替尼在既往未经治疗ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。2024 ASCO公布的5年随访结果显示[2]，洛拉替尼组的中位PFS仍然未达到，这使其成为第一个中位PFS超过60个月、5年PFS率达60%的ALK-TKI。2024 WCLC以微型口头报告的形式介绍了CROWN研究中一线洛拉替尼治疗的进展模式及后续抗肿瘤治疗疗效（摘要号MA06.07）[3]。 5年PFS2数据创新记录 中位随访61.4个月后，洛拉替尼为一线用药的3+X序贯治疗的中位PFS2仍未达到（NR）（95% CI：NR-NR），而克唑替尼一线治疗组中位随访58.4个月后的中位PFS2为37.9个月（HR=0.43），再次印证了一线应用洛拉替尼在延长无进展生存方面的显著优势。洛拉替尼组的3年PFS2率高达74%[4]，5年PFS2率高达67%[3]，表明洛拉替尼组的临床获益在后续全身抗肿瘤治疗中得以维持，3+X模式获益“后劲”很强。 CROWN研究5年随访后的PFS2 洛拉替尼的一线应用不仅创造了晚期实体瘤最长中位PFS1，而且PFS2数据也达到了新纪录，体现了一线洛拉替尼治疗获益的长期性和持续性，意味着患者无需担心短期内疾病进展，确保了患者在长期治疗周期内的病情稳定，还保障了其生活质量的持续提升。 延缓疾病进展的效果持续稳健 洛拉替尼一线治疗停药后，患者接受首次后续治疗的中位治疗持续时间（DOT）为9.3个月（IQR，2.6-22.6），序贯其他ALK-TKI仍有12.5个月的DOT，这意味着洛拉替尼一线治疗不仅可为患者带来超过5年的PFS，将“治疗接力棒”交予后续其他靶向治疗方案后，仍可为患者带来12.5个月的治疗持续时间。 CROWN研究首次后续治疗 全身疗效和颅内疗效保持优势 一线接受洛拉替尼治疗的患者首次接受二线系统治疗的客观缓解率（ORR）达到23.7%，数据优于克唑替尼组的17.4%；洛拉替尼组（n=149）患者的颅内进展风险更低：在停用洛拉替尼的75例患者中，仅有8例出现颅内进展[3]。 小结 2024 WCLC报道的CROWN研究数据进一步突显了洛拉替尼在长效抗肿瘤治疗中的优势，PFS2长度刷新历史，全身疗效和颅内疗效依然强劲，为3+X的临床决策提供了坚实的循证医学支持，巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。 李锋教授 在CROWN研究超过5年的随访过程中，仍有50%的患者持续接受洛拉替尼的治疗，一线进展后有多种治疗方案让患者持续获益。请结合临床经验分享您对这些研究数据的理解。 冯子龙教授 我是巩义市人民医院的冯子龙医生。我们从2024 WCLC发布的CROWN研究5年随访后续分析结果可以看出，第三代ALK-TKI洛拉替尼具有以下三个优势。 洛拉替尼一线用药周期长 在临床实践中，肿瘤治疗最担心的是耐药和无药可用。CROWN研究长达5年随访后，对照组95%（135/142）的患者停用了克唑替尼，而洛拉替尼组仅有50%（75/149）的患者停药，仍有一半患者持续接受洛拉替尼的治疗。这一数据进一步证实了洛拉替尼相比克唑替尼在降低疾病进展风险方面的优势。 3+X模式的二线序贯方案多 一线洛拉替尼治疗进展后有多种序贯方案可供选择，包括ALK-TKI、化疗±抗血管生成治疗、化疗+免疫治疗、化疗+免疫+抗血管生成治疗等。对于因疾病进展（PD）或其他原因停用洛拉替尼的患者，主要采用ALK-TKI和含化疗方案作为首个序贯疗法，其中首次序贯ALK-TKI或含化疗方案的比例分别为61%与39%；而克唑替尼组后续主要使用ALK-TKI。 癌症的治疗实际上是不同治疗方案的接力赛！采用3+X抗癌策略，一线洛拉替尼停药后的序贯治疗选择多样，多线治疗之间的PFS可顺利衔接，有助于实现从PFS到OS的成功接力，助力患者迈向“临床治愈”。 二线序贯ALK-TKIs的mDOT长达一年 洛拉替尼在一线治疗获得超过60个月PFS后，首次序贯ALK-TKI的mDOT长达12.5个月，与克唑替尼组一线治疗（仅有9.1个月PFS）耐药后序贯ALK-TKI的mDOT相似，再次印证了洛拉替尼3+X策略可为ALK阳性NSCLC患者带来持久获益。 小结 一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，而且有多种序贯方案，后续治疗的效果可观。3+X抗癌接力赛可顺利交棒，为患者争取更多时间和治疗机会。 李锋教授 结合CROWN研究中PFS2数据以及您的临床经验，请谈一谈如何从全程管理视角为患者制定更精准、更多获益的治疗方案？ 司新珍教授 我是泽州县人民医院司新珍医生。恶性肿瘤在我国已被纳入慢性病管理范畴。因此，接诊肿瘤患者时，临床医生当秉承全方位、全程管理的理念，保证各阶段的临床治疗方案精准、科学和合理，以期实现PFS超长续航，患者获益最大化，尤其是ALK阳性NSCLC这种可通过靶向治疗获得较长PFS和OS的肿瘤。 关于ALK阳性晚期NSCLC的治疗模式，由于二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼等）之间、二三代ALK-TKI之间并没有进行直接的头对头对比，最佳一线用药和TKI序贯治疗策略目前并没有统一共识。个人认为，临床医生应从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）、经济性和患者意愿等多方面进行综合考量。基于以下几个优势，洛拉替尼作为一线用药的3+X模式有助于对ALK阳性NSCLC患者实现最佳全程管理。 洛拉替尼PFS2和二代药物OS率的比较 洛拉替尼5年PFS率达60%，5年PFS2率高达67%，这两项数据直逼二代ALK-TKI阿来替尼在ALEX试验中5年OS率数据（62.5%）[5]以及布格替尼在ALTA-1L试验中的4年OS率数据（66%）[6]，为3+X模式提供了更多有力的科学证据。 癌症患者经过治疗后5年时间没有复发和转移可被看作临床治愈，洛拉替尼3+X模式的一线PFS1大于60个月，PFS2为未达到（NR），3+X模式进一步推动ALK阳性NSCLC向可控慢性病的边界迈进。更长的PFS1和PFS2不仅预示着患者在当前治疗方案下能够获得更为乐观的预后，也能使患者提高抗癌的信心和勇气。 洛拉替尼一线使用耐药突变少 一线应用强效泛3代ALK-TKI治疗（比如洛拉替尼）可确保达到最大程度的肿瘤细胞减少和缓解深度，减少应用疗效较弱的二代ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性。从低代ALK-TKI往高代ALK-TKI序贯治疗，会促使复合耐药累积，其中一些患者会对所有可用AKI-TKI高度耐药，进而缩短后线治疗的获益，因此更有效的治疗策略可能是先使用泛ALK抑制剂（比如洛拉替尼），相比一线使用低代ALK-TKI的序贯方案有更持久的临床获益[7]。 约40%晚期患者仅有一次治疗机会 不是所有肿瘤患者都能坚持到下一线治疗，约40%的患者仅有一次治疗机会，初始治疗方案的精准选择显得尤为关键。临床医生需要基于患者总体治疗获益进行布局，充分斟酌用药顺序，“好药先用、早用早获益”便是重要的考虑惯例之一。对于ALK阳性晚期NSCLC患者而言，一线使用高效药物洛拉替尼的3+X模式无疑是实现治疗获益最大化的明智之举，而且这种“好药先用”的模式不会使患者面临“无药可用”的困境。 早期进展患者vs 5年未进展患者的临床和分子特征 在CROWN试验中，相比5年未进展患者，早期进展（≤12个月）患者的基线肿瘤负荷更大，未确认ALK阳性的患者比例更高，携带TP53突变的比例更大（57% vs 22%），但EML4-ALK变异亚型似乎并没有显著差别。 洛拉替尼是在携带EML4-ALK变异体V3/V1及合并TP53突变NSCLC患者中均获得更长中位PFS的ALK-TKI[2,6,8]。尽管携带TP53突变是预后不良因素，CROWN试验中一线洛拉替尼治疗合并TP53突变患者的研究者评估（INV）中位PFS长达51.6个月[2]，远长于二代ALK-TKI布格替尼治疗TP53突变患者的数据（ALTA-1L试验中盲法独立审查委员会[BIRC]评估的中位PFS为18个月）[6]。 CROWN试验中早期进展患者和5年未进展患者的临床和分子特征 小结 采用好药先用的3+X模式可实现更长的PFS1和PFS2，确保最大程度地消减肿瘤细胞，提高缓解深度，预防ALK靶向耐药，帮助ALK阳性NSCLC患者在抗癌接力赛中获得胜利。 李锋教授 三代ALK-TKI洛拉替尼的大环酰胺结构赋予其更强的抗肿瘤活性、更高的血脑屏障穿透性和更广的抗ALK突变谱。CROWN试验中洛拉替尼一线治疗的中位PFS超60个月，3+X模式的中位PFS2未达到，5年PFS2率67%，颅内强效及有效阻遏脑转移，安全性可靠，进一步夯实其在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位。截止目前，洛拉替尼已被国内外各权威指南以高质量证据和高推荐级别纳入晚期ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐，包括在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的Ⅰ级“优先”推荐，在《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）》中作为ALK融合基因阳性患者的一线治疗最高级别首位推荐（1类推荐证据），在2023年NCCN指南及ESMO指南被推荐作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“优选”等。希望广大临床医生依据指南运用好这一治疗利器，通过3+X模式为ALK阳性晚期NSCLC患者提供更长期、更高质量的生存获益，助力患者走向“临床治愈”。 专家简介 李锋教授 副主任医师，肿瘤科31病区主任 常德市抗癌协会副理事长 常德市肿瘤化疗质控中心副主任 湖南省抗癌协会临床肿瘤化疗专业委员会委员 湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员 湖南省抗癌协会黑色素瘤专业委员 湖南省健康管理学会肿瘤康复专业委员会委员 湖南省老年医学学会临床肿瘤专业委员会委员 湖南省医促会临床肿瘤学与MDT委员会委员 赵艳秋教授 主任医师，二级教授 1989年毕业于中山医科大学 哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者 河南省肿瘤医院内科副主任 河南省肿瘤医院肺癌首席专家组成员  中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员 河南省生命关怀协会 肺癌专业委员会主委  作为PI参与和主持肺癌相关临床试验100多项，发表在JAMA，Lancet，JTO等高级别学术期刊上论文40余篇，最高影响因子120分 陈志勇教授 龙岩市第一医院肿瘤内科行政主任主任医师 中国研究型医院学会肝癌治疗组委员 福建省海峡医药卫生交流协会小细胞肺癌学组副组长 福建省抗癌协会肿瘤内科治疗委员会常务委员 福建省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员 福建省海峡肿瘤防治协会精准医学专业委员会常务委员 福建省中西医结合协会介入治疗专业委员会常务委员 福建省抗癌协会肿瘤介入治疗专业委员会委员 福建省化疗质控中心委员 龙岩市医学会肿瘤内科分会主任委员 龙岩市抗癌协会副会长 龙岩市化疗质控中心副主任 冯子龙教授 副主任医师  巩义市人民医院肿瘤放疗病区主任  河南省老年学会肿瘤放疗分会常委 河南省医院协会消化道肿瘤综合诊疗管理分会委员 河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会青年委员 河南省呼吸与重症学会肺癌分会青年委员 郑州市抗癌学会放疗分会委员 司新珍教授 副主任医师   泽州县人民医院肿瘤科二病区主任 中华中西医结合肿瘤专业委员会委员 山西省抗癌协会胃癌专业委员会委员 山西省抗癌协会化疗专业委员会委员 山西省抗癌协会老年专业委员会委员 晋城市医学会肺结节联盟委员会委员 晋城市肿瘤专业委员会委员 晋城市血液病专业委员会委员 参考文献 （上下滑动可查看） [1]张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703. 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