Ponatinib Hydrochloride

普纳替尼（商品名Iclusig）是由日本武田制药研发的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性髓系白血病（CML）及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成年患者，尤其对携带T315I突变的患者有显著疗效。其通过抑制BCR-ABL融合蛋白及多靶点激酶活性，阻断肿瘤细胞增殖信号通路。 图片源自：buscamed.com 普纳替尼(Ponatinib)的用法用量 1、新诊断的费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)推荐剂量 普纳替尼与化疗联合使用的推荐起始剂量为每日一次口服30mg，在诱导结束时达到MRD阴性（BCR::ABL1/ABL1≤0.01%）完全缓解后，剂量减少至每日一次口服15mg。 继续普纳替尼与化疗联合治疗最多20个周期，直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。 2、费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)单药治疗（无其他激酶抑制剂适应症或T315I阳性费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)） 尚未确定普纳替尼的最佳剂量。 推荐起始剂量为每日一次口服45mg，继续普纳替尼治疗直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。 若治疗3个月后仍未出现疗效，考虑停用普纳替尼。 3、慢性期慢性粒细胞白血病(CML)推荐剂量 推荐起始剂量为每日一次口服45mg，在达到BCR::ABL1IS≤1%后，剂量减少至每日一次口服15mg。 对于疗效丧失的患者，可将普纳替尼剂量重新递增至先前耐受的剂量（每日一次口服30mg或45mg）。继续普纳替尼治疗直至在重新递增的剂量下丧失疗效或出现不可接受的毒性。若治疗3个月后仍未出现血液学缓解，考虑停用普纳替尼。 4、加速期和急变期慢性粒细胞白血病(CML) 尚未确定普纳替尼的最佳剂量，推荐起始剂量为每日一次口服45mg。对于已达到主要细胞遗传学反应的加速期慢性粒细胞白血病(CML)患者，考虑减少普纳替尼剂量。继续普纳替尼治疗直至丧失疗效或出现不可接受的毒性。 若治疗3个月后仍未出现疗效，考虑停用普纳替尼。 5、给药方式 普纳替尼可与食物同服或空腹服用。 整片吞服。不要压碎、弄碎、切割或咀嚼药片。 6、漏服处理 如果漏服一次剂量，请在第二天常规预定时间服用下一次剂量。 普纳替尼(Ponatinib)针对不良反应的剂量调整 1、动脉闭塞事件：心血管或脑血管事件 (1)1级：暂停普纳替尼直至事件缓解，然后以相同剂量恢复给药。 (2)2级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。 (3)3级或4级：停用普纳替尼。 2、心力衰竭 (1)2级或3级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。 (2)4级：停用普纳替尼。 3、肝毒性 (1)AST或ALT大于3倍ULN：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。 (2)AST或ALT至少为3倍ULN且同时伴有总胆红素大于2倍ULN且碱性磷酸酶小于2倍ULN：停用普纳替尼。 4、胰腺炎和脂肪酶升高 (1)血清脂肪酶大于1至1.5倍ULN：考虑暂停普纳替尼直至缓解，然后以相同剂量恢复给药。 (2)血清脂肪酶大于1.5至2倍ULN、2至5倍ULN且无症状，或无症状的影像学胰腺炎：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级（小于1.5倍ULN），然后以下一个较低剂量恢复给药。 (3)血清脂肪酶大于2至5倍ULN且有症状、有症状的3级胰腺炎，或血清脂肪酶大于5倍ULN且无症状：暂停普纳替尼直至症状完全缓解且脂肪酶升高恢复至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。 (4)有症状的胰腺炎且血清脂肪酶大于5倍ULN：停用普纳替尼。 5、骨髓抑制 ANC小于1×10^9/L或血小板小于50×10^9/L：暂停普纳替尼直至ANC至少为1.5×10^9/L且血小板至少为75×10^9/L，然后以相同剂量恢复给药。如果复发，暂停普纳替尼直至缓解，然后以下一个较低剂量恢复给药。 6、其他非血液学不良反应 (1)1级：暂停普纳替尼直至事件缓解，然后以相同剂量恢复给药。 (2)2级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以相同剂量恢复给药。如果复发，暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。 (3)3级或4级：暂停普纳替尼直至事件缓解至0级或1级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果复发，则停用普纳替尼。 图片源自：老挝卢修斯制药 普纳替尼(Ponatinib)与强效CYP3A抑制剂合用的剂量调整 当前普纳替尼剂量为每日一次口服45mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服30mg。 当前普纳替尼剂量为每日一次口服30mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服15mg。 当前普纳替尼剂量为每日一次口服15mg：与强效CYP3A抑制剂合用时，推荐剂量为每日一次口服10mg。 当前普纳替尼剂量为每日一次口服10mg：避免普纳替尼与强效CYP3A抑制剂合用。 肝功能不全患者的剂量调整 对于接受单药治疗的慢性期慢性粒细胞白血病(CML)、加速期慢性粒细胞白血病(CML)、急变期慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，对于已有肝功能不全（Child-PughA、B或C级）的患者，将普纳替尼的起始剂量从每日一次口服45mg减少至每日一次口服30mg。 对于新诊断费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，当给予轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者普纳替尼时，无需调整剂量。 密切监测中度或重度肝功能不全（Child-PughB或C级）患者，并根据不良反应发生情况调整普纳替尼剂量。 普纳替尼(Ponatinib)的特殊人群用药 1、妊娠期 根据动物研究发现及其作用机制，普纳替尼对孕妇给药时可能对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用普纳替尼的数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠口服普纳替尼，在低于人体最大推荐日剂量45mg暴露水平的情况下即引起不良发育影响，告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。 2、哺乳期 尚无关于普纳替尼是否存在于人乳汁中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在普纳替尼治疗期间以及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。 3、有生育潜力的女性 普纳替尼对孕妇给药时可能对胎儿造成伤害，在开始普纳替尼治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。 建议有生育潜力的女性在普纳替尼治疗期间以及末次给药后3周内采取有效避孕措施。 4、儿科使用 尚未确定普纳替尼在儿科患者中的安全性和有效性。 5、老年用药 65岁或以上的患者更有可能发生不良反应，包括血管阻塞、血小板计数降低、外周水肿、脂肪酶升高、呼吸困难、乏力、肌肉痉挛和食欲下降。 通常，老年患者的剂量选择应谨慎，需考虑其肝、肾或心功能下降以及合并症或其他药物治疗的频率更高。 6、肝功能不全 与肝功能正常的患者相比，肝功能不全患者更容易发生不良反应。对于接受单药治疗的慢性期CML、加速期CML、急变期CML和Ph+ALL患者，如果患者存在预先存在的肝功能不全（Child-PughA、B或C级），应降低普纳替尼的起始剂量。 对于新诊断Ph+ALL患者，对于轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者，给予普纳替尼时不建议调整剂量。尚无新诊断Ph+ALL患者存在预先存在的中度或重度肝功能不全（Child-PughB或C级）的临床数据，应密切监测此类患者潜在不良反应发生率的增加。 如果发生不良反应，应调整普纳替尼的剂量。尚未在肝功能不全患者中研究多次给药或高于30mg剂量的安全性。 参考来源： https://www.drugs.com/pro/iclusig.html 免责声明：以上内容整理于网络，仅作信息交流之目的，而非提供医疗建议。本文不构成任何治疗方案的推荐。本公众号内容仅供医学药学专业人士阅读参考，具体用药请咨询主治医师。本公众号仅提供信息展示服务，如需专业治疗方案，请前往正规医院接受诊疗。 温馨提示：医伴旅专注全球找药、临床招募、出国看病、远程问诊项目，如您有疑问，可拨打免费电话：400-001-2811或长按识别下方二维码进行咨询。医伴旅微信客服24h在线，竭诚为您服务。

今天大俊亲自上阵不过大俊的英语太难听了，ai识别的字幕有很多错词，我也懒得帮他仔细校对了，让ai根据背景信息纠正了一些专业词汇，大家凑合看吧$亚盛医药-B(06855)$早上好，感谢各位给我这个演讲的机会。我们公司是一家全球化的、处于商业化阶段的血液肿瘤药企，目前已有两款全新的商业化产品。Goodmorning,thankyoufortheopportunitytopresent.Ourcompanyactuallyisaglobalcommercialstagehematologyoncologycompany.Wenowhavetwonovelcommercialproducts.另一款产品靶向BCL-2靶点。我们是业内首家实现港交所、纳斯达克双重上市的药企，去年完成了纳斯达克上市。目前公司拥有近800名员工，7个处于临床阶段的在研化合物。AnotheronetargetingtheBCL-2.Wearethefirstonebeingdual-listed,firstinHongKongandthenNASDAQlastyear.Currently,wehaveclosetoeighthundredstaff,andsevenactiveclinicalstagecompounds.这些产品均同步在美国FDA、中国CDE推进全球注册临床试验。总的来说，最核心的一点是，我们始终聚焦全球范围内未被满足的临床需求。runningthroughbothFDAandChinaCDEfortheglobalregistrationtrials.Andoverall,Ithinkmostimportantly,wefocusontheglobalunmetmedicalneed.依托我们的全新化合物，我们在全球拥有超过500项已授权专利，以及500多项在审专利申请。我们会定期在同行评审期刊发表论文，每年也会在ASCO（美国临床肿瘤学会年会）、ASH（美国血液学会年会）发布研究数据。withnovelcompounds.Veryimportantly,wehaveaglobalportfolioofoverfivehundredissuedpatents,andmorethanfivehundredpendingapplications.Weregularlypublishpapersinpeerreviewjournals,andpresentatASCO,ASHeveryyear.接下来详细介绍我们两款已商业化的全新肿瘤产品。第一款是奥雷巴替尼（商品名：耐立克®），是在中国获批的第三代BCR-ABL抑制剂，获批适应症为对两种及以上酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者。真实世界数据证实，该药具有长期疗效，对携带T315I突变及复合突变的患者同样有效。Here'smoredetailaboutourtwonovelcommercial-stageoncologyproducts.First,OlverembatinibisthethirdgenerationBCR-ABLinhibitorapprovedinChina,forCML-CPwithresistanceand/orintolerancetotwopriorTKIs.Real-worlddatademonstratinglong-termefficacy,includingthosewithT315Imutationsandcompoundmutations.同时，该药拥有良好的安全性特征。我们在近10年前，也就是2016年就启动了临床试验，我们试验的首例入组患者，当时已是末线治疗患者，至今仍在使用我们的药物，在临床中已从该药的长期治疗中获益近10年。目前我们正在同步推进该药的全球注册临床试验，已获得FDA、EMA及多个国家的监管许可。withagoodsafetyprofile.Weenteredtheclinicaltrialalmosttenyearsago,in2016.Ourfirstpatientdosedinourtrial,thiswasalast-linepatient,andthatpatientisstillusingourdrug,benefitingfromclosetotenyearsoflong-termuseofourdrugintheclinic.SowearerunningglobalregistrationtrialsclearedbyFDA,EMAandmanyothercountries.我们的第二款商业化产品是丽莎妥克拉（研发代号：APG-2575），是一款全新的口服高选择性BCL-2抑制剂。各位都知道，维奈克拉是全球首款BCL-2抑制剂，自首次获批以来，在过去近9年的时间里，是全球唯一获批的BCL-2抑制剂，单药用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。Foroursecondcommercial-stageproduct,LisaftoclaxisanoveloralselectiveBCL-2inhibitor.Asyouknow,globallyVenetoclaxwasthefirstBCL-2product,andwastheonlyoneinalmostthelastnineyearssinceitsfirstapproval,asasingleagentforrelapsed/refractoryCLLpatients.我们是中国首个获批该适应症的药企，同时也是全球首个获批“BTK抑制剂治疗失败后单药治疗”适应症的BCL-2抑制剂药企，我们的产品是全球首个拥有该适应症标签的药物。SowearethefirstoneinChinaforthatindication,andgloballythefirstsingle-agentBCL-2inhibitorlabeledforpatientsafterBTKinhibitorfailure.Ourpatientswillalsobethefirstonetocarrythatlabel.我们拥有独特的每日给药方案，这对CLL患者来说是非常重要的获益优势。目前我们也在推进两项全球III期注册临床试验，已获得FDA和EMA的许可，覆盖CLL和骨髓增生异常综合征（MDS）领域。Wehavethisuniquedailydosingregimen,areallyimportantbenefitforCLLpatients.Wearealsorunningtwoglobalphase3registrationtrials,clearedbyFDAandEMAintheCLLandMDSspace.这是我们的产品管线，内容相对丰富，但核心有两点关键信息：第一，依托我们领先的管线产品，我们拥有真正世界级的创新治疗药物。Here'sourpipeline,it'salittlecomplex,butIthinktherearetwotake-homemessages.First,wearetrulyworld-classinnovativetherapeutics,withourleadingpipelineproducts.正如我刚才提到的，奥雷巴替尼已在中国获批，同时获得FDA、EMA许可开展两项III期注册临床试验。丽莎妥克拉是一款高效、安全的BCL-2抑制剂，也已在中国获批上市，用于BTK抑制剂治疗失败后的CLL单药治疗，同时也获得FDA、EMA许可开展两项全球III期注册临床试验。SoasImentioned,OlverembatinibisapprovedinChina,andclearedbyFDAandEMAfortwophase3registrationtrials.Lisaftoclax,asaverypotentandsafeBCL-2inhibitor,isalsomarketedinChinaforCLLasasingleagentafterBTKinhibitorfailure,andalsohastwoglobalphase3registrationtrialsclearedbyFDAandEMA.我们还拥有一款靶向FGFR和ROS1的三重激酶抑制剂，在FGFR靶向领域也是一款具有差异化的三重激酶抑制剂。同时我们布局了MDM2-p53抑制剂、BCL-2/XL抑制剂。WealsohavethistriplekinaseinhibitortargetingFGFRandROS1,whichisalsoauniquetriplekinaseinhibitorintermsofFGFRtargeting.WealsohavetheMDM2-p53,BCL-2/XLinhibitor.最后同样重要的是，我们的BTK蛋白降解剂已启动I期临床试验，FDA和中国CDE的批准时间仅相差约1个月。所以核心的两点信息是：第一，我们的两款核心产品已在中国上市，因此项目的商业化风险已大幅降低；在全球范围内，我们是该领域第二个获批上市的药企，拥有可证实疗效、安全性差异化的临床数据。Andindeed,lastbutnotleast,wehaveenteredtheBTKdegraderphase1trial,clearedbyFDAandChinaCDEonlyaboutonemonthapart.SoIthinkthetwokeytake-homemessages:first,ourfirsttwoproductsarealreadymarketedinChina,that'swhywesaythisishighlyde-risked;andglobally,wearethesecondonetothemarket,withclinicaldatatoshowdifferentiationintermsofefficacy,safety.同时我们还有一个重要优势：在我们布局的领域，我们处于领先地位，竞品要么尚未进入注册临床试验阶段，要么已在注册临床试验中失败。接下来我们详细介绍奥雷巴替尼。奥雷巴替尼目前拥有两项适应症标签，已全面纳入中国国家医保药品目录（NRDL）。Andalsoanimportantadvantage:beingtheleaderinthespacewhereourcompetitiveproductsareeithernotinregistrationtrials,orhavefailedinregistrationtrials.Let'stalkmoreaboutOlverembatinib.Olverembatinibrightnowhastwolabels,andisalsofullycoveredbytheNRDLinChina.我们在中国市场拥有巨大的增长潜力，将在约3周后发布去年的全年销售数据。去年是该药纳入医保后完整执行的第一年，覆盖对TKI耐药/不耐受的CML患者。WehaveahugegrowthpotentialinChina,andwewillreleasethefull-yearsalesdataforlastyearinaboutthreeweeks.LastyearwasthefirstyearoffullNRDLcoverageforpatientswithCMLwhofailedand/orareintoleranttoTKIs.该适应症在中国基本相当于接近二线治疗的获批范围。目前我们正在推进名为POLARIZED-2的全球注册临床试验，针对CLL适应症。Sobasicallythat'salmostlikethenearsecond-lineindicationapprovedinChina.SowearerunningtheglobalregistrationtrialcalledPOLARIZED-2forCML.第二个关键试验是POLARIZED-1，该试验针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的一线治疗，意义重大。事实上，我们去年在ASH年会上发布了该注册试验的A部分数据，稍后我会展示更多具体数据。我们还开展了针对SDH缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者的POLARIZED-3试验。Thesecondone,IthinkPOLARIZED-1isimportant,becausethisisforthefirst-linetreatmentofPh+ALL.Actually,wereleasedPartAdataofthisregistrationtrialatASHlastyear,andI'llshowyoumoreoftheactualdata.WealsohavePOLARIZED-3forSDH-deficientGISTpatients.这是一种罕见病，这类患者在全球范围内都没有有效的治疗手段，我们的药物能为这类患者带来重要的治疗获益。It'skindofararedisease,andthosepatientsactuallyhavenoeffectivetreatmentglobally.Ithinkit'sanimportantbenefittothosepatients.我想无需过多赘述CML和ALL的市场潜力。目前，阿西米尼的适应症已推进至一线治疗，年销售额已达70亿美元，未来几年还将翻倍。因此我们在全球市场拥有非常好的布局，尤其是我们在约两年前与武田制药达成了全球合作。IthinkIdon'tneedtomentiontoomuchabouttheCMLandALLmarketpotential.Currently,withasciminibmovingevenintothefirstline,itsannualsalesarealreadysevenbilliondollars,anditwilldoubleinthenextcoupleyears.Sowearereallywellpositionedfortheglobalmarket,especiallygivenourglobalpartnershipwithTakedaenteredabouttwoyearsago.更重要的是，ALL适应症的市场潜力同样巨大。目前ALL一线治疗领域尚无高效安全的小分子TKI药物，而其市场潜力甚至超过CML，尤其是ALL是所有白血病中发病率最高的类型。Andmoreimportantly,IthinktheALLpotentialisprobablyalsohuge.Currentlythere'snoveryeffectivesmallmoleculeTKIforfirst-lineALL,butthepotentialmarketisevenbiggerthanCML,especiallyasALListhemostcommonleukemiaamongallleukemias.在中国、日本、韩国等亚洲国家，ALL的发病率相当于欧美国家的CLL，是发病率最高的白血病类型。因此该领域市场潜力巨大，但目前尚无高效、安全的TKI药物满足ALL患者的治疗需求。而我们针对CML和ALL市场的解决方案是：在目前所有已上市或处于临床试验阶段的TKI中，我们的药物针对T315I突变和复合突变的抑制效果可能是最优的，临床数据证实了该药的突变覆盖谱、抑制效力和广谱抗突变活性。InAsiancountriesincludingChina,Japan,Korea,ALLislikeCLLinEuropeanandUScountries,it'sreallythenumberoneleukemia.Sothere'shugepotential,butcurrentlynoeffectivesafeTKItoaddressALLpatients.SooursolutiontoboththeCMLandALLmarketisthat:amongallcurrentTKIsonthemarketorinclinicaltrials,weareprobablythebestoneagainstT315Imutationandcompoundmutations,withclinicaldatasupportingourmutationprofile,potency,andbroadmutationactivity.同时，我们拥有长期治疗和末线治疗患者的疗效数据。我们已发表了由美国MD安德森癌症中心主要研究者牵头的研究数据，针对普纳替尼治疗失败、阿西米尼治疗失败、或两种药物均治疗失败的患者——也就是真正的末线、高度耐药、突变阳性的患者，证实了该药的单药治疗活性。Andalso,wehavebothlong-termandlate-linepatientdataintermsofefficacy.WehavepublisheddataledbythePIfromMDAndersonCancerCenterintheUS,forpatientswhofailedponatinib,whofailedasciminib,orpatientswhofailedboth—trulylate-line,highlyresistant,mutation-positivepatients—demonstratingsingle-agentactivity.我们还有数据证实，该药对CML-CP患者具有二线治疗活性，同时对Ph+FGFR重排等多种罕见病患者（包括急变期患者）同样有效。Wealsohavethedatatoshowthisdrugisactiveasasecond-linetreatmentforCML-CPpatients,plusmanyotherrareindicationslikePh+FGFR-rearrangedpatients,includingthoseinblastphase.但更重要的是，我们的药物展现出了长期安全性特征，在中国上市后，已有数千名患者从长期治疗中获益。对于需要长期服药的患者来说，长期疗效的持久性至关重要。ButIthinkmoreimportantly,wedemonstratealong-termsafetyprofile,evenaftermarketinginChina,withthousandsofpatientsbenefitingfromlong-termuse.Solong-termdurabilityisveryimportantforpatientstakingthisdrugovertheyears.这是美国患者人群的研究数据示例，该数据已发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMAOncology），同时每年都会在ASH年会上发布。首先可以看到，这些患者中，超过半数接受过4种及以上的TKI治疗，半数为普纳替尼治疗失败，约20%为阿西米尼治疗失败，7%为两种药物均治疗失败。ThisisjustanexampleoftheUSpatientpopulationdata.ThisdatawaspublishedinJAMAOncology,andalsopresentedatASHeveryyear.First,youcanseethatmorethanhalfofthesepatientshavereceivedmorethanfourpriorTKIs,halfofthemareponatinib-failed,abouttwentypercentareasciminib-failed,andsevenpercentfailedboth.但在整体安全性和耐受性方面，该药的表现非常优异。疗效方面：普纳替尼治疗失败的患者，我们的药物实现了43%的分子学缓解率；阿西米尼治疗失败的患者，缓解率为33%；两种药物均治疗失败的患者（全部为美国患者数据），缓解率仍达到27%。Butthesafetyprofileisverygoodintermsofoverallsafetyandtolerance.Ifyoulookattheefficacy:inpatientswhofailedponatinib,weachieveda43%molecularresponserate;inpatientswhofailedasciminib,weachieveda33%molecularresponserate;inpatientswhofailedboth,thisisallUSpatientdata,westillachieveda27%molecularresponserate.我们还发布了Ph+ALL一线治疗患者的1部分数据。各位都知道，普纳替尼采用了类似的试验设计，约两年前发布了数据，并获得了加速批准。目前在ALL一线治疗领域，尚无拥有正式适应症标签的获批药物。普纳替尼在12个月时仅实现了70%的完全细胞遗传学缓解（CCyR），真实世界中超适应症用药的缓解率仅约20%以上。即便普纳替尼是效价最高的第三代TKI，在该适应症中也仅实现了33%的缓解率。WealsopresentedthePart1datainPh+first-lineALLpatients.Asyouknow,ponatinibhadasimilartrialdesign,releaseddataabouttwoyearsago,andreceivedacceleratedapproval.Sointhefirst-lineALLsetting,thereisactuallynoapproveddrugwithalabeledindication.Ponatinibonlyachieveda70%completecytogeneticresponse(CCyR)at12months,andreal-worldoff-labeluseonlyhasaresponserateofabout20%+.Ponatinib,despitebeingthemostpotentthird-generationTKI,onlyachieveda33%responserateinthissetting.而我们在去年12月ASH年会上发布的该注册试验A部分数据显示，我们的药物实现了64%-66%的微小残留病（MRD）阴性完全缓解率。这充分证实了我们的药物高效且安全，尤其是拥有来自CML患者的长期安全性数据支撑。SothisisourPartAdataforthisregistrationtrial,releasedatASHlastDecember.Weachieveda64-66%MRD-negativeCRrate.Thistellsyouourdrugishighlyefficaciousandsafe,especiallywiththelong-termsafetydatafromCMLpatients.我们还在ASH年会上发布了二线治疗的相关数据。美国的二线治疗定义，与中国的一线治疗后二线场景略有差异。在中国，也有部分患者一线使用达沙替尼或尼洛替尼，这些一线第二代TKI治疗失败的患者，使用我们的药物能获得更好的缓解。WealsohavedatapresentedatASHforsecond-linetreatment.Thesecond-linesettingintheUSisslightlydifferentfromChinaintermsoffirst-linetreatment.InChina,therearealsosomepatientsusingdasatinibornilotinibasfirst-linetreatment.Sopatientswhofailedfirst-linesecond-generationTKIshavebetterresponsetoourdrug.所以我们的药物有两大核心差异化优势：第一，对末线、五线治疗后携带突变的患者，甚至普纳替尼和阿西米尼均治疗失败的患者，仍能带来治疗获益；第二，对二线治疗患者同样有效，一线第二代TKI治疗失败的患者使用后，缓解效果更优。Sofortwokeydifferentiationpoints:first,itshowsbenefitforpatientswithmutationsinthelate-line,fifth-linesetting,eventhosewhofailedbothponatinibandasciminib;italsodemonstratesbenefitforpatientsinthesecond-linesetting,withevenbetterresponseinpatientswhofailedfirst-linesecond-generationTKIs.我们还证实了药物对罕见FGFR重排突变患者的疗效，这类患者在临床上没有有效的治疗手段。该队列入组20例患者花费了一定时间，但可以看到，单药治疗后患者获得了非常优异的缓解效果。同时在白血病急变期，我们的药物能为患者带来深度缓解，包括急变期后接受移植的患者。WealsoshowedefficacyinpatientswithrareFGFR-rearrangedmutations,whohavenoeffectiveclinicaltreatmentoptions.Ittookawhiletoenroll20patientshere,butyoucanseetheyachievedexcellentresponsewithsingle-agenttreatment.Alsointheblastphase,ourdrugcandeliverdeepremissionforpatients,includingthosewhounderwenttransplantaftertheblastphase.所以总的来说，在第三代BCR-ABL抑制剂和绝大多数多激酶抑制剂中，我们的药物展现出了深度缓解能力和长期安全性特征，治疗后不良事件发生率持续降低。从血液学不良事件来看，血小板减少、贫血、中性粒细胞减少的发生率，在治疗1年后降至10%以下，这是因为药物清除了骨髓中的癌细胞。Sobasically,amongthird-generationBCR-ABLinhibitorsandmostmulti-kinaseinhibitors,ourdrugdemonstratesdeepresponse,long-termsafetyprofile,andreducedadverseevents(AEs)aftertreatment.Ifyoulookathematologicaladverseevents:thrombocytopenia,anemia,neutropenia,theincidencedroppedtolessthan10%afteroneyearoftreatment,becausethedrugclearsthecancercellsinthebonemarrow.非血液学不良事件，尤其是3级及以上的不良事件，在治疗1年后也显著下降，降至10%-20%以下。长期治疗的血液学不良事件多为1级或2级，例如轻微的皮肤色素沉着，整体耐受性非常好。Non-hematologicadverseevents,especiallygrade3andaboveevents,alsoreducedsignificantlytolessthan10-20%afteroneyear.Thelong-termhematologicalAEsaremostlygrade1or2,forexample,mildskinpigmentation,butoverallthedrugisverywelltolerated.与丽莎妥克拉的联合治疗是一个典型示例：我们的两款口服药物，对激酶抑制剂或BCL-2抑制剂治疗失败的患者，包括儿童ALL患者，均能带来临床获益。AcombinationwithLisaftoclaxisjustoneexample:ourtwooraldrugsdeliverclinicalbenefitforpatientswhofailedeitherkinaseinhibitorsorBCL-2inhibitors,includingpediatricALLpatients.接下来我们详细介绍我们的高选择性BCL-2抑制剂丽莎妥克拉，我们简称它为“Lisa”，方便记忆。各位都知道，维奈克拉在过去9年里，是全球首款也是唯一一款获批的BCL-2抑制剂。Butlet'stalkalittlemoreaboutourBCL-2selectiveinhibitorLisaftoclax,whichwecall"Lisa"forshort,easytoremember.Asyouknow,VenetoclaxwasthefirstandonlyBCL-2inhibitorgloballyfornineyears.因此，我们是全球首个进入临床试验、进入注册试验、成功上市的国产高选择性BCL-2抑制剂。目前，我们是全球首个在中国完成II期临床试验、获批“BTK抑制剂治疗失败后单药治疗”适应症的BCL-2抑制剂。我们正在推进4项注册临床试验，其中2项已获得FDA、EMA及多个国家的监管许可。SowearethefirstselectiveBCL-2inhibitorgloballytoenterclinicaltrials,enterregistrationtrials,andenterthemarket.Currently,wearethefirstgloballytocompleteaphase2studyinChina,forsingle-agentBCL-2inhibitortreatmentafterBTKinhibitorfailure.Wearerunningfourregistrationtrials,twoofwhichareclearedbyFDA,EMAandmanyothercountries.GLORY-1试验采用联合增效策略，针对单药BTK抑制剂治疗未获得最佳缓解的患者。该试验正在顺利推进中，预计明年公布数据结果。GLORY-2和GLORY-3试验正在包括中国在内的多个国家开展，受对照组设计的影响，这两项试验未在美国及部分欧洲国家开展。GLORY-1istheadd-onstrategyforpatientswhodonothaveanoptimalresponsetoBTKinhibitoralone.Thisadd-onstrategyiswellunderway,andwearelookingforpotentialdatareadoutnextyear.GLORY-2andGLORY-3arerunninginmultiplecountriesincludingChina,butwearenotrunningthesetwointheUSorsomeEuropeancountriesduetothecontrolarmdesign.GLORY-2试验是一线固定疗程联合阿卡替尼治疗，对照组为化学免疫治疗，该试验将于今年完成全部患者入组。GLORY-3试验的设计与维奈克拉的相关试验类似，采用联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药的方案，针对初治AML患者，同样在多个国家开展。GLORY-2isthefirst-linefixed-durationcombinationwithacalabrutinib,withthecontrolarmbeingchemoimmunotherapy.Completeenrollmentforthistrialwillbeachievedthisyear.GLORY-3hasasimilardesigntoVenetoclax'strials:combinationwithazacitidineversusazacitidinealone,fornewlydiagnosedAMLpatients,alsorunninginmultiplecountries.但我认为最重要的试验是GLORY-4。各位都知道，维奈克拉的VERONA试验公布了阴性结果，稍后我会详细说明。而GLORY-4试验，正是我们证实丽莎妥克拉在全球MDS领域核心价值的关键。ButIthinkthemostimportantoneisGLORY-4.Asyouallknow,theVERONAtrialhadanegativereadout.I'lltalkmoreaboutthis,butGLORY-4iswherewecandemonstratethatLisaftoclaxcanplayamajorroleintheglobalMDSsetting.当然，无需赘述，BCL-2是多种恶性肿瘤，尤其是B细胞恶性肿瘤的关键靶点。维奈克拉已证实了该靶点在CLL和AML领域的治疗价值，我们也期待通过我们的药物的全球注册试验，进一步验证其价值。Ofcourse,Idon'tneedtomentionthatBCL-2isacriticaltargetinmultiplemalignancies,especiallyB-cellmalignancies.ItsvalueinCLLandAMLhasalreadybeenvalidatedbyVenetoclax,andweexpecttovalidateitnextwithourdruginglobalregistrationtrials.而在MDS领域，目前市场潜力尚未被充分挖掘，因为过去20年里，该领域没有任何靶向药物获批，是真正未被满足的临床需求市场。从我们的全球数据来看，包括中国上市后接受治疗的患者，我们已累计治疗了超过2000例患者。FortheMDSspace,thereisnoclearmarketpotential,becausenotargeteddrughasbeenapprovedforMDSinthelasttwentyyears.It'satrulyunmetmarket.Lookingatallourdataglobally,wehavetreatedalmostover2000patients,includingthoseinChinaaftermarketing.我们是中国首个获批CLL适应症的BCL-2抑制剂，也是全球首个获批BTK抑制剂治疗失败后单药治疗适应症的药物。我们针对高危MDS的全球注册临床试验，是目前全球唯一正在开展的同类型靶向治疗试验。我们的药物在CLL、AML、MDS等多个适应症中均展现出了优异的缓解效果，尤其是在美国的研究中，对维奈克拉治疗失败的AML患者仍有效。WearethefirstapprovedfortheCLLindicationinChina,andthefirstgloballyforsingle-agenttreatmentafterBTKinhibitorfailure.Ourtargetedtherapyintheglobalregistrationtrialforhigh-riskMDSistheonlyoneongoinggloballyrightnow.Wedemonstrateveryfavorableresponseinmultipleindications:CLL,AML,MDS,especiallywecanshowefficacyinUSpatientswhofailedVenetoclaxtreatment.稍后我会详细展示安全性数据，相较于维奈克拉，我们的药物有三大核心差异化优势。第一，我们拥有便捷的每日给药方案，与维奈克拉差异显著。尤其是对于CLL患者，维奈克拉需要每周进行剂量滴定，从1mg起始，分9个步骤，耗时约2个月才能达到320mg的目标剂量。I'lldemonstratemoreofthesafetyprofile,buttherearethreekeydifferentiationpointscomparedtoVenetoclax.First,wehavethisdailydosingregimen,whichisverydifferentfromVenetoclax.EspeciallyforCLLpatients,Venetoclaxrequiresweeklydosetitration,startingat1milligram,takingninestepsoverabouttwomonthstoreachthetargetdoseof320milligrams.而我们的药物半衰期仅5小时，更短的半衰期带来了更优的安全性特征，肿瘤溶解综合征（TLS）的整体发生风险极低。更重要的是，相较于维奈克拉和其他竞品，我们的药物没有药物相互作用（DDI）风险，与任何抗真菌药物均无药物相互作用，这是我们相较于维奈克拉及其他竞品的明确优势。Ourdrughasashorterhalf-lifeof5hours,whichgivesusabettersafetyprofile,andanoverallverylowriskoftumorlysissyndrome(TLS).Moreimportantly,comparedtoVenetoclaxandothercompetitors,wehavenodrug-druginteraction(DDI)issues,noDDIwithanyantifungaldrugs,whichgivesusaclearadvantageoverVenetoclaxandothercompetitors.我想再详细介绍一下GLORY-4试验的设计。正如我所说，业内所有人都在密切关注VERONA试验的数据，而该试验最终公布了阴性结果。我们的GLORY-4试验，针对的是完全相同的适应症，采用了完全相同的试验设计，已获得FDA、中国NMPA及多个国家的监管许可。IwanttospendalittlemoretimeontheGLORY-4trialdesign.AsIsaid,everyonewascloselywatchingtheVERONAtrialdata,whichturnedoutnegative.OurGLORY-4trialhasthesameindicationandsametrialdesign,clearedbyFDA,NMPAandmultiplecountries.能获得全球监管机构的同步许可，我们非常振奋，因为我拥有20年的药物研发经验，要让所有监管机构同步批准针对初治一线患者、完全相同适应症和试验设计的研究，难度非常大。比如我们的CLL项目，就不得不在不同国家开展多项不同的注册试验。Ithinkweareveryexcitedtoseethisclearance,becauseIhavebeendoingdrugdevelopmentforthelasttwentyyears.It'sveryhardtohavethesameindicationandsametrialdesign,especiallyfornewlydiagnosedfirst-linepatients,clearedbyallregulatoryagencies.Forexample,inourCLLprogram,wehadtodomultipledifferentregistrationtrialsindifferentcountries.MD安德森癌症中心白血病科的主任，正是VERONA试验的牵头主要研究者，同时也是我们GLORY-4试验的牵头主要研究者。目前该试验正在顺利推进，入组情况非常好，也获得了全球各地研究者的高度关注。ThechairmanoftheLeukemiaDepartmentatMDAndersonCancerCenter,whowastheleadingPIfortheVERONAtrial,isalsotheleadingPIforourGLORY-4trial.Thetrialisongoing,withverygoodenrollmentprogress,andstronginterestfromPIsaroundtheworld.这是我们去年在ASCO和ASH年会上发布的一张幻灯片，展示了我们的差异化优势。首先，说实话，维奈克拉是一款优秀的药物，已成为美国AML治疗的标准方案。但在美国的研究中，我们针对维奈克拉治疗失败的AML患者，实现了32%的缓解率，这个结果非常出色。Here'soneslidetoshowthedifferentiation,whichwepresentedatASCOandASHlastyear.First,tobehonest,Venetoclaxisagooddrug,ithasbecomethestandardofcare(SOC)inAMLintheUS.ButintheUS,wetreatedAMLpatientswhofailedVenetoclax,andachieveda32%responserate,whichisreallyremarkable.再看MDS患者的数据：初治患者的总缓解率（ORR）达到了80%；即便是维奈克拉治疗失败的患者，总缓解率仍达到了50%，这是非常亮眼的疗效数据。IfyoulookatMDSpatients:intreatment-naivepatients,weachievedan80%overallresponserate(ORR);andinpatientswhofailedVenetoclax,westillachieveda50%ORR.Thisisveryimpressiveefficacydata.这是我们在中国获批的每日口服给药方案标签。可以看到，我们有3个剂量规格，仅需5天即可达到目标剂量，与BTK抑制剂联合使用时，无需起始剂量滴定，为CLL患者带来了极大的用药便利。ThisisourapproveddailyoraldosinglabelinChina.Youcanseewehavethreedosestrengths,anditonlytakesfivedaystoreachthetargetdose,withnolead-intitrationrequiredwhencombinedwithBTKinhibitors.ThisbringsgreatconvenienceforCLLpatients.更重要的是，这是我们去年在ASH年会上首次发布的数据。首先有一个非常关键的背景：4-5年前，中国CDE为我们的注册试验设定了非常高的标准，要求入组的CLL患者100%必须是BTK抑制剂治疗失败，且同时CD20单抗治疗也失败的患者，这些是真正的末线治疗患者。Moreimportantly,thisisthefirsttimewereleasedthisdataatASHlastyear.First,averyimportantpoint:theCDEsetaveryhighbarforus4-5yearsago,requiringthat100%ofCLLpatientsenrolledinourregistrationtrialmusthavefailedBTKinhibitortreatment,andalsofailedCD20antibodytreatment.Thesearetrulylast-linepatients.我们的单药治疗实现了67%的总缓解率，同时展现出了优异的完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）活性和无进展生存期（PFS），这也是我们获批适应症的核心依据。当然，该药的PFS和总生存期（OS）数据同样非常出色。在中国的真实世界数据中，即便在上市后的前3-5个月，我们就已观察到药物不仅对CLL患者有效，对AML和MDS患者同样能带来治疗获益。Asasingleagent,ourdrugdemonstrateda67%ORR,withexcellentCR/CRiactivityandPFS.Thisisthebasisofourapprovedlabel.Ofcourse,thePFSandOSdataarealsoexcellent.Inreal-worldpatientdata,wehaveseenbenefitnotjustinCLL,butalsoinAMLandMDSinChina,eveninthefirst3-5monthsofsales.可以看到，我们的药物整体安全性特征显著优于维奈克拉，尤其是3级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率，这与我们更短的半衰期和更低的骨髓毒性完全一致。YoucanseethattheoverallsafetyprofileismuchbetterthanVenetoclax,especiallytheincidenceofgrade3thrombocytopeniaandneutropenia.Thisisconsistentwithourshorterhalf-lifeandlowerbonemarrowtoxicity.这类药物与其他靶向药物联合使用也拥有巨大的潜力。这里我们举两个例子：第一个是与我们的奥雷巴替尼联合。费城染色体阳性突变AML患者的数据显示，由于奥雷巴替尼同时也是一款多激酶抑制剂，我们可以为初治患者和维奈克拉治疗失败的患者开发联合治疗方案。Thereisalsogreatpotentialforthisclassofdrugstobecombinedwithothertargetedagents.Wehavetwoexampleshere:oneiscombinationwithourOlverembatinib.ThedatainPhiladelphiachromosome-positivemutantAMLpatientsshowsthat,asOlverembatinibisalsoamulti-kinaseinhibitor,wecandevelopcombinationregimensforbothtreatment-naivepatientsandVenetoclax-failedpatients.第二个是与我们的MDM2抑制剂联合，目前我们已获得部分临床数据，临床前数据也证实了两药联合具有合成致死的作用机制，同时整体安全性特征良好。ThereisalsogreatpotentialforcombinationwithourMDM2inhibitor.Wehavesomeclinicaldata,andpreclinicaldatademonstratingasyntheticlethalitymechanismofaction(MOA)andfavorableoverallsafetyprofile.我们还拥有非常丰富的后续管线。第一个要介绍的是核心在研产品BTK蛋白降解剂APG-3288，目前已获得FDA和中国CDE的临床试验许可，已完成首例患者给药。临床前数据显示，该药与其他BTK降解剂相比具有差异化优势。Wealsohaveastrongpipelinecomingup.ThefirstonewewanttoshareistheveryimportantBTKdegrader,APG-3288.WehavealreadyreceivedclearancefromFDAandCDE,andhavedosedthefirstpatient.Basedonpreclinicaldata,wehavedemonstrateddifferentiationfromotherBTKdegraders.我们的表观遗传靶点药物EED抑制剂（第二代PRC2抑制剂），在肿瘤领域也展现出了巨大的潜力。目前我们正在美国和中国同步开展肿瘤领域的I期临床试验，证实在多发性骨髓瘤中与特定靶向药物联合使用具有良好潜力，在前列腺癌中也获得了类似的研究数据。Ourepigenetictarget,theEEDinhibitor(second-generationPRC2inhibitor),alsodemonstratesgreatpotentialinoncology.Wearerunningphase1trialsinoncologyinboththeUSandChina,andhaveshowngreatpotentialforcombinationwithcertaintargetedagentsinmultiplemyeloma,withsimilardatainprostatecancer.总的来说，这款药物在贫血领域也拥有治疗潜力。我们正在中国开展贫血相关的临床试验，已完成健康志愿者研究，目前已推进至贫血患者的第3个剂量队列。临床前模型中，我们也观察到该药对慢性肾病相关贫血和化疗诱导的贫血均有效。Basically,thisdrugalsohaspotentialinanemia.WearerunninganemiaclinicaltrialsinChina,withhealthyvolunteerdatacompleted,andhavedosedthethirdcohortinanemiapatients.Wehavealsoseenefficacyinpreclinicalmodels,bothinCKD-relatedanemiaandchemo-inducedanemia.因此，我们的EED抑制剂APG-591，在肿瘤和贫血两大领域均拥有治疗潜力。当然，我们还布局了针对小细胞肺癌的全新三重激酶抑制剂，目前正在开展注册临床试验。针对其他激酶靶点，我们也在开发与其他靶向药物的联合治疗方案。Sobasically,ourEEDinhibitorAPG-591haspotentialinbothoncologyandanemia.Ofcourse,wealsohaveanoveltriplekinaseinhibitorforsmallcelllungcancer,forwhichweareconductingregistrationtrials.Forotherkinasetargets,wearedevelopingcombinationregimenswithothertargeteddrugs.最后，我们的MDM2抑制剂正在美国和中国开展临床试验，该靶点目前在全球范围内尚无获批药物。我们发现该药在部分罕见肿瘤适应症中具有治疗潜力，目前已获得美国的研究数据，正与FDA沟通监管申报路径。Lastly,wealsohaveactivetrialsforourMDM2inhibitorintheUSandChina,anindicationwithnoapproveddrugsglobally.Weseepotentialforsomerareoncologyindications,andwehaveUS-baseddata,andareindiscussionswiththeFDAontheregulatorypathway.我相信，我们的双靶点BCL-2/XL抑制剂，在特定血液肿瘤和实体瘤中也拥有治疗潜力。以上是我们2025年取得的核心成果，以及2026年的关键里程碑和潜在催化剂。IbelievethereisalsopotentialforourdualBCL-2/XLinhibitorincertainhematologicandsolidtumors.Thisisasummaryofwhatwehaveachievedin2025,andourforward-lookingmilestonesandcatalystsfor2026.首先最重要的是，我们团队非常自豪地完成了2025年的全部里程碑目标。尤其是，我们不仅成功在纳斯达克上市、在中国获得新药上市申请（NDA）批准，还获得了FDA和EMA对两项关键注册临床试验的许可：GLORY-4和POLARIZED-1。目前我们所有的注册临床试验都在顺利推进，尤其是全球市场的相关试验。Firstandmostimportantly,asateam,weareveryproudtohaveachievedallourmilestonesfor2025.Especially,wenotonlysuccessfullylistedonNASDAQandreceivedNDAapprovalinChina,butalsoreceivedclearancefromFDAandEMAfortwokeyregistrationtrials:GLORY-4andPOLARIZED-1.Wearemakinggoodprogressonallourregistrationtrials,especiallythoseintheglobalmarket.对于今年，我一直和团队强调两件事：唯一的核心要务是患者入组。我们将聚焦临床试验的患者入组，全力推进所有注册临床试验的执行，充分释放我们产品的全部潜力——既包括中国市场的商业化，也包括依托我们丰富、高效的管线，拓展全球市场。Forthisyear,therearetwothingsIalwaystelltheteam:theonlythingthatmattersisenrollment.Wewillfocusonpatientenrollment,executealltheseregistrationtrials,andfullyunlockthepotentialofourproducts,bothinourcommercializationinChina,andintheglobalmarketwithourbroad,potentpipeline.正如我之前提到的，我们拥有7个处于临床阶段的在研化合物，我们非常期待并开放寻求全球合作伙伴，共同推进我们在全球市场的下一阶段发展。Aswementioned,wehavesevenactiveclinical-stagecompounds,andwearehighlyinterestedandopentoseekingpartnersforournextphaseofdevelopmentintheglobalmarkets.我的演讲到此结束，感谢各位的聆听。现在进入问答环节。That'sallformypresentation,thankyouforattending.AndnowweareopenforQ&A.