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关注『HemaOnco前研』，跟踪最新血液肿瘤动态  全文共14050字，全文阅读时间约1小时 急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种淋系祖细胞的血液系统恶性肿瘤。遗传学分析的改善导致鉴定出超过23种B细胞和17种T细胞ALL亚型。与此同时，高灵敏度可测量残留病检测的发展也完善了疾病监测和风险分层。分子治疗和免疫治疗的突破提高了治疗效果，同时减少了毒性，挑战了传统的2.5至3年强化疗的概念。值得注意的进展还包括使用更有效的BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，以及靶向CD19和CD22白血病表面抗原的抗体，它们在BCR::ABL1阳性ALL中取得了前所未有的成果。 历史上，成人病例的预后比儿童病例差，主要是由于不良遗传亚型的高发率和不良遗传亚型。然而，新疗法的发展已将B细胞ALL的总生存率提高到大约80%至90%，即使在成人和婴儿人群中也是如此。CAR-T细胞疗法也改变了对难治性或复发性ALL儿童的预后，并且现在正在被纳入成人ALL的一线治疗中。这些创新有望提高治愈率，同时减少对强化疗和异基因干细胞移植的依赖。 《The Lancet》近日发表综述“Acute lymphocytic leukaemia”，MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian教授等阐述了ALL的临床表现、生物学、诊断、预后、治疗（包含儿童和成人）、MRD监测、T-ALL及特殊情况等。 引言 急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种由骨髓中淋系祖细胞克隆性增殖引起的肿瘤，通常伴有髓外浸润。据估计，2019年全球ALL的发病人数超过15万，自1990年以来，年龄标化发病率每年增加1.61。遗传学研究已经发现了与ALL易感性相关的遗传变异，这些变异的频率因种族而异，反映出ALL发病率的差异。ALL的发病年龄呈双峰分布，在大约5岁和50岁左右达到高峰，中位年龄为14岁；60%的患者年龄小于20岁，25%的患者年龄在20至60岁之间，11%的患者在诊断时年龄超过60岁。ALL的管理较为复杂，需要在专家护理下进行2.5至3年的强化疗。 在过去的六十年中，通过在诱导、巩固、强化和维持阶段使用10至15种化疗药物的化疗方案的改进，以及中枢神经系统预防措施，已在专业中心实现80%至90%的儿童ALL治愈率。然而，由于治疗的复杂性、毒性效应、治疗方案依从性差或放弃治疗，整体治愈率更接近60%至70%。 治疗结果往往取决于经济资源和地理位置，富裕家庭的儿童和高收入国家的治愈率更高。在成人ALL中，类似的方案使20至39岁成人的5年总生存（OS）率约为60%，40至59岁患者约为40%，60岁以上患者不到20%至30%。这些按年龄划分的差异部分是由于不同预后的ALL亚型的发病率差异，以及与儿童相比，成人中不良风险亚型的发病率更高。此外，年龄较大的患者（年龄≥60岁）对强化疗的耐受性较低，通常需要减少剂量、省略关键药物或中断治疗。即使在相同的ALL亚群（例如，费城染色体[Ph]阳性ALL）或治疗策略（例如，强化疗、BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂[TKI]、免疫疗法和CA-RT细胞疗法）中，儿童的疗效也始终优于成人。 过去十年中的主要进展得益于对疾病病理生理学的更深入了解、能够密切监测可测量残留病（MRD）以及引入针对特定ALL亚群的新型疗法。根据风险调整治疗正在改善生存率，特别是针对选择性转录本（例如，BCR::ABL1 TKIs）或表面抗原（例如，CD19和CD22靶向抗体）的疗法，减少了对异基因造血干细胞移植（HSCT）的需求，但高危患者除外。 临床表现 ALL的症状和体征缺乏特异性，与骨髓受累、肿瘤负荷、增殖和器官浸润有关。骨髓受累可导致血细胞减少，从而引起与贫血相关的症状（例如，呼吸急促、疲劳和影响心脏、肺部及大脑的氧供不足）、感染以及由于血小板减少引起的出血。白血病的负荷可导致全身症状，如发热、体重减轻和夜间盗汗，以及自发性或治疗相关肿瘤溶解，还有化学性弥散性血管内凝血（偶尔具有临床意义）。最常见的症状包括疲劳、发热以及容易出现瘀伤和出血。与急性髓系白血病不同，由于淋巴母细胞体积较小且黏性较低，ALL中严重的白细胞淤滞较为罕见。儿童可能会因白血病浸润关节滑膜或滑液而出现四肢和关节疼痛。 大约20%的患者会出现因ALL浸润导致的肝脾肿大。其他髓外浸润包括睾丸、皮肤、中枢神经系统（CNS）、肺、肾或纵隔（特别是在T细胞ALL中）。5%至8%的患者可发生初始CNS受累，表现为颅神经病变和脑膜浸润。在40-50%的Burkitt样 ALL患者中观察到下颌麻木（因下颌骨髓扩张并压迫三叉神经的下牙槽支）。 生物学 基因组分析已经识别出超过23种B细胞ALL亚型和17种T细胞ALL亚型。这些研究揭示了这些亚型背后的驱动因素和协同基因组改变，并表明许多ALL患者存在影响白血病易感性和治疗反应的胚系基因组变异。B细胞ALL的全基因组关联研究发现了与ALL风险相关的非编码多态性，这些多态性通常位于编码造血转录因子和肿瘤抑制因子的基因座。这些多态性带来细微但累积的风险，其中部分可影响体细胞突变、胚系GATA3改变以及BCR::ABL1样ALL中的CRLF2重排。TP53、IKZF1、ETV6和PAX5等基因中的致病变异与罕见的家族性病例和高达4%的散发性ALL病例相关。一些变异与特定亚型具有相关性，例如低亚二倍体中的TP53，以及高超而倍体ALL中的ETV6。胚系IKZF1变异也与药物耐药相关。 由于总体病例较少，T细胞ALL亚型的生物学和临床特征定义不甚明确。药物分型研究表明，T细胞ALL对药物的敏感性与T细胞分化相关。未成熟亚型，如早期T前体（ETP）-ALL和近ETP-ALL，表现出高BCL2活性和对维奈克拉的敏感性，而成熟亚型则具有更高的BCL-XL和LCK激活，较低的BCL2活性，以及对达沙替尼的敏感性。 诊断评估和预后 ALL通过骨髓评估进行诊断，包括形态学、免疫表型以及细胞遗传学和分子学检查。形态学诊断定义为骨髓中淋巴母细胞比例超过20%。流式细胞术免疫表型用于识别细胞表面标志物，从而诊断B细胞ALL（约占病例的80%）或T细胞ALL（占剩余的20%）。 前体B淋巴母细胞表达CD19、CD22、CD79a或PAX5，以及未成熟标记物，如TdT和CD34，但缺乏表面免疫球蛋白。细胞表面标志物（如CD10和CD20）的表达根据B淋巴母细胞的成熟度而有所不同。因此，B细胞ALL可以进一步分为前体B细胞ALL或成熟B细胞ALL。T淋巴母细胞表达CD3（表面或细胞质）、CD5、CD7以及其他T系标记物（例如CD2、CD4或CD8），也表达TdT和CD34。WHO标准分为T细胞ALL、ALL非特指型和ETP-ALL。T细胞ALL包括以下几种亚型：胸腺型（CD1a+）、成熟型（表面CD3+）、早期型（CD1a和表面CD3均为阴性）以及ETP-ALL亚型。ETP-ALL以CD5表达缺失或低表达、缺乏CD1a和CD8表达以及髓系（例如CD11b、CD13、CD33、CD65或CD117）或干细胞标志物阳性为特征。最近识别出的新型ETP样T细胞ALL病例占T细胞ALL的18%，与更差的预后相关。罕见情况下，患者可能呈现缺乏单一谱系分化的原始细胞群体，称为混合表型急性白血病或系列未明的急性白血病（acute leukaemia of ambiguous lineage）。 B细胞ALL和T细胞ALL病例还可根据细胞遗传学和分子学改变分为各种亚型，以指导根据风险调整的治疗。应进行常规细胞遗传学和荧光原位杂交，以检测如BCR::ABL1等遗传异常，以帮助选择适当的治疗和预后。9号和22号染色体之间的重排[t(9;22)]导致Ph染色体和BCR::ABL1癌基因的形成。通常来说，BCR::ABL1易位导致形成p190或p210癌蛋白，具体取决于22号染色体上BCR基因断裂点的位置。识别特定的癌蛋白可以确定患者是否患有de novo Ph阳性B细胞ALL或慢性髓性白血病急淋变。B细胞ALL的其他亚型包括几种预后良好的亚型：高超二倍体（以特定染色体的增加为特征，尤其是4、10和17号染色体）、ETV6::RUNX1（通常在子宫内启动，成人中罕见）、DUX4重排（尽管对泼尼松、长春新碱和门冬酰胺酶的诱导缓解反应不佳）和NUTM1重排（特别是在12个月以下的婴儿中）。预后不良的亚型包括低亚二倍体ALL（与TP53改变相关，包括半数儿童病例中的胚系变异）、近单倍体、PAX5、KMT2A重排（特别是在12个月以下的婴儿中）以及BCR::ABL1样ALL（一个基因组异质性亚型）等。BCR::ABL1样ALL的频率随年龄增长而增加，从儿童（年龄<18岁）ALL的10-15%，到青少年（16-20岁）的20%，年轻成人（21-39岁）的25-30%，然后在老年成人（>60岁）中降至10%。在美国，BCR::ABL1样ALL在西班牙裔患者中更为常见，并与GATA3多态性和复发风险增加相关。Burkitt白血病（t[8;14]）是B细胞ALL的一个罕见亚型，以MYC重排为特征，导致MYC的组成性表达。 儿童ALL的治疗 ALL是儿童中最常见的癌症，其在儿童群体中表现出显著的治疗成果。尽管尚未明确具体病因，但诸如唐氏综合征、Li-Fraumeni综合征和共济失调毛细血管扩张症等遗传易感性，以及PAX5、IKZF1或ETV6等遗传性癌症易感基因，均为发展ALL的风险因素。 传统的儿童ALL治疗通常包括诱导缓解、巩固治疗、延迟强化、中枢神经系统预防以及持续治疗，整个过程持续约2.5至3年。低危患者（即患有B细胞ALL、年龄在1至10岁之间、白细胞计数低于50×10^9/L、具有ETV6::RUNX1基因融合或高超二倍体且在诱导缓解期间对微小残留病[MRD]反应良好的患者）通常接受五药治疗方案，包括糖皮质激素、长春新碱、门冬酰胺酶、硫鸟嘌呤和甲氨蝶呤。中危和高危患者则额外接受三种药物：蒽环类药物、环磷酰胺和阿糖胞苷。 MRD导向治疗的引入显著改善了治疗成果，5年OS率在十多年前就已超过90%。然而，随后缺乏新药研发导致传统治疗的强化使用未能带来进一步改善，表明传统方法的效果可能已达平台期。研究表明，对所有患者省略预防性颅脑照射是可行的。在早期诱导缓解和巩固治疗期间使用优化的鞘内治疗成功地将中枢神经系统复发率降低至不到2%。 近年来，儿童ALL的新药不断涌现。BCR::ABL1阳性ALL是首个从靶向治疗中受益的亚型。与成人ALL一致，伊马替尼的加入显著改善了该亚组的预后，与单纯传统化疗相比效果显著。在一项随机试验中，达沙替尼在中枢神经系统控制和无事件生存（EFS）方面优于伊马替尼。达沙替尼的使用也大幅减少了对异基因HSCT的需求。在BCR::ABL1样ALL的各个亚型中，只有携带ABL类融合的亚型可以用BCR::ABL1 TKI进行靶向治疗。尽管多种分子治疗在B细胞ALL的其他亚型中显示出有希望的早期结果，但尚未进入3期临床试验。 贝林妥欧单抗是一种双特异性T细胞衔接剂（BiTE），靶向CD3和CD19，在复发性B细胞ALL儿童的随机试验以及新诊断标危B细胞ALL中显示出显著疗效。两项单臂试验报告了在新诊断KMT2A重排ALL婴儿中，将一疗程的贝林妥欧单抗添加到标准或减量化疗中，取得了2年无病生存率78%至82%的良好疗效。奥加伊妥珠单抗也显示出极佳的治疗成果，使复发或难治性B细胞ALL患者的缓解率超过50%，并使许多患者得以继续接受异基因HSCT。正在进行的研究旨在完善剂量方案和时间表，与熊去氧胆酸联合使用，以减轻肝毒性，特别是在移植前使用时。 靶向CD19或双靶向CD19和CD22抗原的CAR-T细胞疗法也极为有效，即使在对多种先前治疗（包括异基因HSCT）无反应的患者中也是如此；完全缓解率超过90%，大多数患者可实现MRD转阴，12个月EFS率在50%至70%之间。CAR-T细胞疗法也对髓外白血病有效，尤其是睾丸疾病，避免了局部放疗的需要。研究现在专注于推进CAR-T细胞技术，使其成为一种确定性治疗，并完善标准以识别可能从巩固性HSCT中受益的患者。通过PCR或二代测序（NGS）检测到MRD（灵敏度从10^-5到10^-6细胞），无论是否伴有B细胞发育不全，均为CD19 CAR-T细胞治疗后复发的强预测因子。 T细胞ALL的精准治疗发展仍面临挑战。达沙替尼在涉及LCK的T细胞ALL中显示出疗效，这一结论得到了临床前研究和病例报告的支持，并促使对达沙替尼治疗T细胞ALL的持续研究。一项纳入复发或难治性T细胞ALL儿童和成人的研究使用维奈克拉和navitoclax的联合治疗方案，激发了儿童临床试验（NCT05192889）的启动。维奈克拉也正在针对ETP-ALL患者进行研究（NCT06390319）。Nelarabine与改善T细胞ALL的中枢神经系统控制相关（儿童肿瘤学组AALL0434试验）。达雷妥尤单抗是一种针对CD38的人类免疫球蛋白Gκ单克隆抗体，具有直接的抗肿瘤和免疫调节作用机制，与化疗安全联合使用，并在复发或难治性T细胞ALL儿童中诱导83.3%的总缓解率（在任何时间点）。这些发现显示了达雷妥尤单抗作为有效治疗选择的潜力。最近还开发了抗自相残杀的CD7 CAR-T细胞，并成功用于治疗复发或难治性T细胞ALL患者。 成人ALL的治疗 成人ALL的治疗通过纳入靶向治疗而发生了革命性变化，导致前体B细胞ALL的长期OS率达到80%，Ph阳性ALL达到80-90%，T细胞ALL达到60-70%（表1）。 成功实施ALL治疗不仅需要了解治疗方案，还需要适当管理预期的毒性效应（表2）。 BCR::ABL TKI的持续使用还需要血液学家和普通提供者（general provider）共同进行毒性管理。 Ph阳性ALL Ph阳性ALL约占成人ALL病例的20-25%，儿童病例不到5%。Ph阳性ALL的发病率随年龄增长而增加，在≥60岁患者中占比超过50%。历史上，Ph阳性ALL被认为是一种高危亚型，直到2000年BCR::ABL1 TKI的引入，与细胞毒化疗联合使用，Ph阳性ALL已从以前的高致死性疾病转变为一种高度可治愈的疾病。通过PCR检测BCR::ABL1转录本以及包括NGS在内的新技术进行疾病监测，对于早期识别分子复发和识别可能从异基因HSCT中受益的患者至关重要。 在过去二十年中已经探索了多种治疗策略，包括单药TKI单独使用或联合最小化疗（主要在老年患者中），以及TKI联合强化疗和首次完全缓解时异体HSCT。在美国食品药品监督管理局批准用于治疗Ph阳性ALL的六种商业BCR::ABL1 TKI中，伊马替尼、达沙替尼和泊那替尼也被欧洲药品管理局批准。所有三种TKI均通过结合BCR::ABL1癌蛋白的ABL1酪氨酸激酶结合口袋发挥作用，ABL1结合口袋中的突变可能导致对各种BCR::ABL1 TKIs的耐药性和随后的失活。Thr315Ile突变可导致对所有BCR::ABL1 TKI（除了更有效的第三代TKI泊那替尼和阿思尼布）产生耐药。具有Thr315Ile突变的患者预后不良，可以考虑进行异基因HSCT。目前观察到的最佳结局是通过早期、每日和持续使用更有效的TKI（例如，达沙替尼、尼洛替尼和泊那替尼），与强化疗联合使用，并最初在首次完全缓解时进行异基因HSCT。然而，最近研究证实贝林妥欧单抗联合贝林妥欧单抗和达沙替尼或泊那替尼显示出出色结局和毒性改善，从而改变了Ph阳性ALL治疗的框架。 最常使用的强化疗方案（超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松交替使用高剂量阿糖胞苷和甲氨蝶呤）与伊马替尼或第二代TKI（即，达沙替尼和尼洛替尼）联合使用，获得40-65%的5年OS率。在这种情况下，复发通常是由Thr315Ile ABL1激酶结构域突变的出现所驱动的，该突变导致75%的复发。第三代TKI泊那替尼与超分割方案联合使用取得了更好的结果，包括6年的OS率达到70%。PONALFIL试验（NCT02776605）也显示，泊那替尼（4年OS率92%）比伊马替尼的历史结果（3年OS率53%）更好。 多中心3期PhALLCON试验（NCT03589326）将新诊断Ph阳性ALL患者随机分配至接受低强度化疗联合泊那替尼30毫克每日或伊马替尼600毫克每日。泊那替尼与更高的诱导结束时MRD阴性完全缓解率（34% vs 17%，p=0.002）和深度分子学缓解率（42% vs 21%）相关。这些发现导致泊那替尼在2024年3月被批准为Ph阳性ALL的一线治疗。 贝林妥欧单抗单药在复发或难治性Ph阳性ALL患者中的疗效促使其在一线中评估联合治疗。在D-ALBA试验（NCT02744768）中，达沙替尼和类固醇治疗85天，随后在持续达沙替尼的基础上加入贝林妥欧单抗，并进行12次鞘内化疗预防，长期随访显示OS率为81%。一项单臂试验在一线中评估了泊那替尼联合贝林妥欧单抗，与D-ALBA试验不同，泊那替尼和贝林妥欧单抗在诱导时一起开始，贝林妥欧单抗给药五疗程。在60名接受治疗的患者中（中位年龄60岁；范围20-83岁），完全分子反应率为83%，通过NGS（灵敏度1×10^-6）检测的MRD阴性率为98%。只有两名患者在首次完全缓解时接受了异基因HSCT（可检测到的BCR::ABL1转录本0.01-0.05%）。3年EFS率为77%，3年OS率为91%。贝林妥欧单抗和泊那替尼的同时联合使用似乎改善了一线的治疗结果，并减少了对异基因HSCT的需求。 几项研究表明，对于在3个月或更晚时获得主要分子反应的患者，异基因HSCT可能提供的获益有限；在不接受异基因HSCT的患者中，3个月完全分子反应与更好的OS相关；泊那替尼可能比其他TKI更有效。使用NGS可以进一步确定哪些患者应考虑接受异基因HSCT，因为NGS和PCR检测之间存在不一致性。NGS可能在大约10%的PCR MRD阴性患者中检测到MRD阳性，而PCR MRD阳性患者中高达30%可能通过NGS检测为MRD阴性。在未来，NGS可能成为评估Ph阳性疾病中MRD的主要工具；然而还需要更多关于NGS与PCR检测的预后影响的有力数据。 Ph阴性前B细胞ALL 成人Ph阴性前B细胞ALL的治疗方案传统上与儿童方法不同，强调长期使用皮质类固醇和纳入门冬酰胺酶。相比之下，成人方案通常特征为降低治疗强度，缩短维持治疗持续时间，以及更多依赖于骨髓抑制剂和异基因及自体HSCT。然而，比较儿童和成人方案的研究显示，儿童样方案的疗效更优，特别是在青少年和年轻成人（15-39岁）中，5年OS为65%。hyper-CVAD方案于1992年开发，与儿童样方案一样有效，但不同之处在于它减少了门冬酰胺酶的使用，并依赖于与更多骨髓抑制相关并发症的细胞毒药物。相比之下，儿童样方案与更多门冬酰胺酶相关并发症相关（例如，血栓形成、胰腺炎和肝功能障碍）。成人方案，特别是hyper-CVAD，在过去二十多年中通过将新型单克隆抗体纳入细胞毒化疗基础中不断发展，以努力继续改善成人B细胞ALL患者的治疗结果，同时保持安全性。这种治疗进展始于加入CD20单克隆抗体利妥昔单抗，最近包括了CD22抗体药物偶联物奥加伊妥珠单抗和CD19 BiTE贝林妥欧单抗。在3期GRAALL-R 2005试验中，将利妥昔单抗加入hyper-CVAD方案改善了OS，并与仅接受标准化疗相比，显著改善了EFS（2年EFS率65% vs 52%，p=0.038）。 自3期TOWER研究显示与传统化疗相比在复发性B细胞ALL患者中显著改善OS以来，贝林妥欧单抗彻底改变了B细胞ALL的治疗（中位OS 7.7个月 vs 4.0个月，p=0.01）。此后，贝林妥欧单抗改善了MRD阳性和MRD阴性B细胞ALL患者的预后，因此被纳入儿童样和成人一线方案。一项单臂试验研究了hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗的序贯使用，以及后来加入奥加伊妥珠单抗。在75名患者的队列中，完全缓解率为100%，NGS-MRD阴性率为73%，4年OS率为89%。E1910研究显示了贝林妥欧单抗在新诊断Ph阴性B细胞ALL中的获益，该研究随机分配了224名在一线儿童样化疗后达到MRD阴性的患者，接受贝林妥欧单抗联合化疗（四个周期）或标准化疗进行巩固治疗。贝林妥欧单抗巩固治疗显著改善了OS：中位OS未达到vs 71.4个月（p=0.0003），3年OS为85% vs 68%。 治疗年龄≥60岁的Ph阴性ALL老年患者也面临挑战。历史上，由于不良的细胞遗传学和分子特征，导致诱导死亡率高和缓解期死亡率高，强化疗的长期OS不足20%。因此，已经探索了省略或显著减少传统化疗药物剂量的低强度方案，但收效甚微。与贝林妥欧单抗类似，奥加伊妥珠单抗在3期INO-VATE试验中作为单药治疗，与传统化疗相比也改善OS（中位OS 7.7个月 vs 6.2个月，p=0.04）。因此，奥加伊妥珠单抗已被整合到许多在老年患者中研究的低强度方案中，以替代更有毒性的传统化疗药物。其中一种方案包括mini-hyper-CVD方案（低剂量超分割环磷酰胺、长春新碱和地塞米松），该方案显著减少了传统hyper-CVAD方案中的化疗药物剂量，并省略了阿霉素，同时按序贯方式加入奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗。该方案在80名老年B细胞ALL患者（中位年龄68岁，范围60-87岁）中显示出99%的ORR和46%的5年OS。Alliance A041703研究也使用奥加伊妥珠单抗联合贝林妥欧单抗（少量化疗）在年龄≥60岁的B细胞ALL老年患者中取得了97%的ORR和1年的EFS及OS分别为75%和74%。其他研究将低剂量化疗与奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗联合用于新诊断ALL老年患者，与历史数据相比显示出更优的结果。 T细胞ALL 在T细胞ALL亚型中，ETP-ALL被认为是高危，其特征是复发率高，因此在首次完全缓解时从异基因HSCT中获益。由于靶向治疗的可用性有限，改善T细胞ALL的治疗结果尤其具有挑战性，而是依赖于改良的化疗方案（例如，高剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤、门冬酰胺酶和nelarabine）。受临床前研究的启发，这些研究显示出BH3模拟物（例如，维奈克拉和navitoclax）在T细胞ALL中的活性，这些药物现在正在成人T细胞ALL中开发。hyper-CVAD方案联合nelarabine、门冬酰胺酶和维奈克拉显示出64%的5年OS。在老年患者中，维奈克拉与低强度化疗的联合使用产生了83%的MRD阴性完全缓解率。针对T细胞ALL的CAR-T细胞疗法也在研究中。最初，利用和重定向正常T细胞以识别和消除恶性T淋巴母细胞是一个挑战，但多种创新策略已经解决了这些障碍。CD7 CAR-T细胞显示出有希望的结果，包括96%的MRD阴性完全缓解率和63%的2年OS。 特殊情况 BCR::ABL1样ALL BCR::ABL1样ALL约占21–39岁年轻成人B细胞ALL的25%。约70–80%的BCR::ABL1样ALL病例存在CRLF2过表达；其中50%同时携带JAK突变，即使采用新型方案，预后仍较差。约20–30%的患者存在ABL类融合（包括ABL1或PDGFR易位），将BCR::ABL1 TKI纳入治疗方案可能获益。CRLF2或JAK改变的BCR::ABL1样ALL定义为高危ALL，可能需要在首次完全缓解期即进行异基因allo-HSCT，因为这些突变对标准化疗更具耐药性，且与20–30%的不良OS相关。在Ⅲ期TOWER研究中，贝林妥欧单抗对BCR::ABL1样ALL显示出高度活性。靶向治疗（如针对ABL1基因改变的达沙替尼）联合一线免疫治疗有望改善这些患者的预后。 CNS预防与复发管理 CNS是ALL细胞的“豁免部位”，因此CNS监测与疾病预防是ALL治疗的重要组成部分。尽管初诊时原发性CNS受累相对少见（<5–10%），但若不进行预防性治疗，CNS复发率可高达75%。而有效的CNS预防可将风险降至<10%。Ph阳性ALL患者CNS疾病风险升高，尤其是在TKI联合化疗显著改善总生存后，10–15%的患者会出现晚期、孤立性CNS复发。 大剂量静脉甲氨蝶呤（MTX）和阿糖胞苷（Ara-C）虽可穿透CNS，但不足以彻底清除CNS内的白血病细胞。因此，鞘内化疗（MTX、Ara-C或三联鞘内疗法：MTX+氢化可的松+Ara-C）是CNS预防的核心。根据方案不同，患者通常需接受8–17次预防性鞘内化疗。鞘内和全身治疗的有效性已使预防性颅脑放疗在成人及儿童ALL中不再必要，从而避免了放疗相关并发症。 初诊伴CNS白血病的患者采用标准全身化疗联合强化三联鞘内治疗，直至脑脊液中白血病细胞清除，随后再追加至少8–12次鞘内治疗。在此情况下，其生存结局与CNS阴性患者相当。 随着低强度方案及无化疗方案（如贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗）的普及，CNS复发风险可能增加，需更频繁的鞘内化疗。在三联鞘内治疗的基础上，挽救方案应包括全身化疗、CNS穿透药物（大剂量MTX、Ara-C）。对于CNS受累患者，通常每周两次三联鞘内治疗直至CNS缓解，之后每周一次持续4–8周，再每两周一次追加4–8次。放疗仅用于对三联鞘内治疗无效者。 CAR-T细胞治疗对CNS复发有效，在复发/难治B细胞ALL中CNS缓解率达85%，12个月CNS复发率为11%。五项研究的汇总分析亦支持CAR-T治疗CNS复发的疗效。未来试验将探索CAR-T巩固治疗用于CNS复发高危患者。 MRD监测及其管理 无论是 Ph 阳性还是 Ph 阴性ALL，完全缓解期仍存在持续 MRD 均视为显著的不良预后因素。一项荟萃分析显示，完全缓解时 MRD 检测不到与良好预后相关：EFS和OS的风险比为 0.28；10 年 OS 在 MRD 阴性者为 60%，而持续 MRD 阳性者仅 15%。因此，应在关键时点检测 MRD：诱导治疗后达到完全缓解时、治疗开始后 3–4 个月，此后每 3–6 个月复查一次。 当前 MRD 检测方法包括多参数流式细胞术（MFC）、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和下一代测序（NGS）。MFC 虽普遍可及，但相对于分子学方法的灵敏度较低（10⁻⁴）。高灵敏度（10⁻⁴–10⁻⁵）的 RT-PCR 可用于定量 Ph 阳性 ALL 的 BCR::ABL1 转录本，以及 Ph 阴性和 T 细胞 ALL 的 MRD。NGS 则追踪白血病特异性的免疫球蛋白重链可变区（IGH V区）或 T 细胞受体（TCR）基因重排，灵敏度可达 1 × 10⁻⁶，比常规 MFC 或 PCR 高 1–2 个对数级。 由于检测方法与灵敏度不同，不同方法之间可出现结果不一致。最近一项 Ph 阳性 ALL 的分析显示，11% 的患者 NGS-MRD 阴性，但 RT-PCR 仍可检测到 BCR::ABL1 转录本；然而，在这些 NGS-MRD 阴性患者中，RT-PCR 能否检出 BCR::ABL1 转录本并不影响预后，提示持续低水平的 BCR::ABL1 转录本并不代表真正的淋系 MRD。因此，仅凭 RT-PCR 持续低水平 BCR::ABL1 转录本不应作为升级治疗（特别是allo-HSCT）的依据；如有 NGS-MRD 结果，应以 NGS 为准。 在 Ph 阴性 B 细胞 ALL 或 T 细胞 ALL 中，将灵敏度 1 × 10⁻⁶ 的 NGS-MRD 与灵敏度 10⁻⁴ 的 MFC-MRD 对比发现，在 MFC-MRD 阴性的患者中，46% NGS-MRD 仍为阳性。在完全缓解时 NGS-MRD 阴性的患者，5 年复发率为 0%，5 年 OS 达 90%。因此，采用高灵敏度方法监测 MRD 有助于识别低危患者以接受低强度治疗，或识别高危患者以强化治疗（如 CAR-T 细胞或 allo-HSCT）。现代 MFC 的灵敏度已提高至 2 × 10⁻⁶，未来需要 NGS 与高灵敏度 MFC 的对比研究，以确定最佳 MRD 监测技术。 对于 MRD 阳性的 B 细胞 ALL，单周期贝林妥欧单抗可使 78% 患者转为 MRD 阴性，其无复发生存和 OS 均优于持续 MRD 阳性者。贝林妥欧单抗已获批用于 MRD ≥0.1% 的患者，且对低肿瘤负荷同样有效。经贝林妥欧单抗获得 MRD 缓解的患者是否仍需巩固性 allo-HSCT（或改用 CAR-T 细胞）仍在研究中。 所有治疗结束后，患者应由全科医生定期随访（每年或更频繁，视情况而定），以管理并存疾病。建议每年复查全血细胞计数、体格检查，以便早期发现临床复发。一旦复发，患者可出现与初诊时相似的症状（发热、乏力、易瘀青、反复感染）。MRD 监测可在出现明显复发征象或症状前提前发现分子学复发。 挽救治疗 传统挽救化疗（无论是否在第二次完全缓解期联合异基因造血干细胞移植）在成人 ALL 中历来疗效不佳，完全缓解（CR）率为 30–50%，5 年OS率<10%，后续多线挽救方案的 CR 率更是降至<20%。因此，复发 ALL 患者应优先入组临床试验，以获得仅能通过试验获得的新疗法。儿童复发 ALL 是否也需入组临床试验，则需根据复发部位、复发时间、免疫表型、基因型及既往治疗综合评估。 成人化疗挽救方案的选择取决于一线治疗暴露及首次 CR 持续时间。常用化疗骨架包括 hyper-CVAD、氟达拉滨、大剂量伊达比星，并在此基础上可叠加新药。免疫治疗（抗 CD19/CD22 抗体、CAR-T 细胞）显著改善了复发/难治 B 细胞 ALL 的预后。Ph 阳性 ALL 中，泊那替尼+ 贝林妥欧单抗+ 强化疗，序贯 CAR-T 或 allo-HSCT，随后 TKI 维持，可获得高 CR 与生存率。一项 22 例首次接受 泊那替尼一线治疗后复发的报告显示，第二次 CR 率为90%，28% 患者成功桥接 allo-HSCT，中位无复发生存期14.7 个月，中位总生存期 22.6 个月。对于复发/难治 T 细胞 ALL 且未用过 nelarabine 的患者，基于 nelarabine 的方案可能有效；若检出 ABL 类融合（主要为 NUP214::ABL1、EML1::ABL1、ETV6::ABL1），可加用 BCR::ABL1 TKI。 贝林妥欧单抗联合奥加伊妥珠单抗方案 贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗（InO）均已单药获批用于复发 B 细胞 ALL，但随机试验显示两种单药相比强化疗仅能带来有限 OS 获益（中位 OS 约 7.7 个月，2–3 年 OS ≤25%）。在复发背景下，最佳疗效需通过联合方案而非单药实现。 mini-hyper-CVD方案同时整合贝林妥欧单抗与 InO，在110 例复发 B 细胞 ALL中的ORR可达83%，3 年 OS 达52%。InO 的显著但罕见毒性为肝窦阻塞综合征（SOS），药动/药效学研究表明，分次低剂量 InO 可保持疗效并显著降低 SOS 风险。因此，mini-hyper-CVD 已调整为分次低剂量 InO： 原方案 67 例中 9 例（13%）发生 SOS，分次低剂量 43 例中仅 1 例（2%）发生 SOS（p=0.02）若将 InO 与贝林妥欧单抗以剂量密集方式嵌入化疗疗程，疗效有望进一步提高。 新型皮下注射贝林妥欧单抗正在研究中，其给药便捷，且可比静脉制剂达到更高血药浓度。Ib 期扩展试验（重度经治复发/难治 B 细胞 ALL）显示CR 率 89%，缓解者 MRD 阴性率 91%。若皮下制剂的疗效与安全性得到证实，其便利性与高效性有望在全球层面改变 ALL 治疗格局，甚至可能取代静脉贝林妥欧单抗。 CAR-T 细胞治疗 CAR-T 细胞是经过基因改造、表达特异性抗体结合结构域（如靶向 CD19 的嵌合抗原受体）的自体 T 淋巴细胞。总体而言，CAR-T 治疗在回输时肿瘤负荷极小的患者中疗效最佳。然而，从单采到回输的制备过程需要数周至数月，许多患者在此期间需额外的挽救治疗以维持疾病控制。 CAR-T 治疗的主要毒性包括细胞因子释放综合征（与肿瘤负荷相关）和神经毒性。由于这些不良反应的严重性和复杂性，治疗应由具备 CAR-T 产品使用经验的多学科团队执行与监测。 尽管 CD19 CAR-T 可获得高缓解率，但>50% 患者仍会复发，主要原因包括白血病细胞 CD19 表面抗原下调/缺失以及 CAR-T 细胞在体内存续时间有限。目前正在开展针对其他或双靶点（如 CD19 与 CD22）CAR-T 的临床试验。真实世界的 CAR-T 联盟数据显示，治疗时肿瘤负荷低或无可检测病灶的患者疗效更佳。在挽救性免疫化疗诱导缓解后，以 CAR-T 巩固治疗的研究也在进行中。 总结  在识别新的 ALL 亚型、阐明 MRD 预后意义以及开发新型靶向治疗方面已取得显著进展。将更强效的 BCR::ABL1 TKI、靶向抗体及其他创新靶向药物整合至一线方案，已显示出令人鼓舞的结果，或标志着 ALL 治疗模式的转变。 未来策略包括： · 在同一方案中联合多种针对 CD19、CD20 与 CD22 的靶向抗体； · 降低化疗强度并缩短治疗时长； · 用靶向治疗替代强化化疗（如 Ph 阳性 ALL 采用 泊那替尼+ 贝林妥欧单抗，KMT2A 重排 ALL 采用 贝林妥欧单抗+ menin 抑制剂）； · 对 MRD 阳性或高危患者在首次完全缓解期即使用 CAR-T 治疗； · 实施标准化的 NGS-MRD 监测，以指导治疗方案的动态调整。 参考文献 Lancet. 2025 Aug 1:S0140-6736(25)00864-5. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00864-5                                                                                                                                                                                    . 【免责声明】 信息性质：本文内容为健康知识科普，仅基于公开信息进行整理与分享。文章内容不属于医疗诊断、治疗建议或专业医学意见，不可替代专业医疗建议。 信息准确性：我们力求内容准确，但医学知识更新迅速，不保证信息的绝对准确性与完整性，若有疏漏欢迎指正。 版权声明：尊重原创与版权。如内容涉嫌侵权，请提供证明与我们联系，我们将及时处理。 点分享 点收藏 点在看 点点赞

Cumulative major molecular response (MMR) rate of 69% by 24 weeks, with 53% of patients achieving MMR by 24 weeks in ongoing randomized Phase 1b cohorts ELVN-001 continues to demonstrate a favorable safety and tolerability profile across all dose levels evaluated, consistent with previously reported data Data further reinforce ELVN-001's positioning as the potentially best-in-class active-site TKI in CML Multiple key data, regulatory and operational catalysts expected in 2026 BOULDER, Colo., Jan. 8, 2026 /PRNewswire/ -- Enliven Therapeutics, Inc. (Enliven or the Company) (Nasdaq: ELVN), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery and development of small molecule therapeutics, today announced positive initial data from the ongoing Phase 1b ENABLE clinical trial evaluating ELVN-001 in patients with chronic myeloid leukemia (CML) that is relapsed, refractory or intolerant to available tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (NCT05304377). "We are excited about these initial Phase 1b data, the progress we made throughout 2025 and the year ahead. Our data continue to demonstrate that ELVN-001 has the potential to be the best-in-class active-site TKI for the treatment of CML and an important treatment option across all lines of therapy," said Helen Collins, M.D., Chief Medical Officer of Enliven. "Momentum has been building over the last year leading to significant interest in our Phase 3 clinical trial from sites all around the world. We are preparing for upcoming regulatory interactions with the FDA to align on dose selection and support initiation of the Phase 3 trial in the second half of 2026." ELVN-001 Program Updates ELVN-001 is a potent, highly selective, potentially best-in-class small molecule kinase inhibitor designed to specifically target the BCR::ABL gene fusion, the oncogenic driver for patients with CML. Encouraging ELVN-001 Phase 1b Data by 24 Weeks As of the cutoff date of December 22, 2025, 60 patients were enrolled in the initial cohorts of the Phase 1b trial. Patients were first enrolled in the 80 mg once daily (QD) cohort. Subsequent patients were randomized to either 60 mg QD or 120 mg QD. Patients enrolled were heavily pretreated, consistent with patients from previously reported datasets. In these 60 patients: 53% of patients received four or more unique prior TKIs. 67% of patients received prior asciminib and 32% received prior ponatinib. Despite the heavily pretreated patient population, the efficacy data below highlights that ELVN-001 continues to demonstrate the profile of a best-in-class active-site TKI. As of the data cutoff in December: In the 80 mg QD Phase 1b cohort (n=19), all patients were evaluable for efficacy by 24 weeks. In these mature data, rates of MMR achievement (38%) and DMR (16%) compare favorably to precedent Phase 1 trials of approved BCR::ABL1 TKIs, including asciminib. In the randomized 60 mg and 120 mg cohorts (n=41), 26 patients were evaluable for efficacy by 24 weeks, reflecting their more recent enrollment. In this cohort, highly encouraging rates of MMR achievement (53%) and DMR (35%) were observed. Across all Phase 1b cohorts, 100% of evaluable patients in MMR at enrollment maintained, or deepened, their response. As expected, robust clinical activity was observed at doses from 60 mg to 120 mg QD, with no clear evidence of dose response (efficacy or safety) within this range. ELVN-001 continues to demonstrate a favorable safety and tolerability profile across all evaluated doses. The safety profile observed in these Phase 1b cohorts remained consistent with previously reported data, with no maximum tolerated dose and no new safety signals identified. Expected 2026 Clinical Milestones for ELVN-001 Mid-year presentation of additional Phase 1 data from the ongoing ENABLE trial Regulatory alignment with the FDA on dose selection and Phase 3 trial design Initiation of ENABLE-2, the Phase 3 clinical trial of ELVN-001, in the second half of 2026 About the ENABLE Trial The ENABLE study (NCT05304377) is a Phase 1 study of ELVN-001 in patients with previously treated CML. ENABLE is a dose escalation and expansion trial designed to evaluate safety and tolerability and to determine the recommended dose for further clinical evaluation of ELVN-001 in patients with CML with and without T315I mutations that is relapsed, refractory or intolerant to TKIs. Secondary endpoints include pharmacokinetics, MMR by central quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, duration of MMR, BCR::ABL1 transcript levels and complete hematologic response. About ELVN-001 ELVN-001 is a potent, highly selective, potentially best-in-class small molecule kinase inhibitor designed to specifically target the BCR::ABL gene fusion, the oncogenic driver for patients with chronic myeloid leukemia. As a highly selective active-site TKI, ELVN-001 has a mechanism of action that is complementary to allosteric BCR::ABL1 inhibitors, which may play an increasingly important role in the standard of care. ELVN-001 was also designed to have activity against the T315I mutation, the most common BCR::ABL1 mutation, which confers resistance to nearly all approved TKIs, as well as activity against mutations known to confer resistance to allosteric BCR::ABL1 inhibitors. About Enliven Therapeutics Enliven is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery and development of small molecule therapeutics to help people not only live longer, but live better. Enliven aims to address existing and emerging unmet needs with a precision oncology approach that improves survival and enhances overall well-being. Enliven's discovery process combines deep insights in clinically validated biological targets and differentiated chemistry to design potentially first-in-class or best-in-class therapies. Enliven is based in Boulder, Colorado. Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements (including within the meaning of Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, and Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended) concerning Enliven and other matters that involve substantial risks and uncertainties. These statements may discuss goals, intentions and expectations as to future plans, trends, events, results of operations and financial condition, or otherwise, based on current beliefs of the management of Enliven, as well as assumptions made by, and information currently available to, management of Enliven. Forward-looking statements generally include statements that are predictive in nature and depend upon or refer to future events or conditions, and include words such as "may," "will," "should," "would," "expect," "anticipate," "plan," "likely," "believe," "estimate," "project," "intend," and other similar expressions or the negative or plural of these words, or other similar expressions that are predictions or indicate future events or prospects, although not all forward-looking statements contain these words. Statements that are not historical facts are forward-looking statements. Forward-looking statements in this press release include, but are not limited to, statements regarding the potential of, and plans regarding, market opportunities, and expectations regarding Enliven's programs, including ELVN-001; expected milestones for ELVN-001, including the potential timing for the presentation of additional Phase 1 data from the ongoing ENABLE trial, the potential timing of regulatory and operational catalysts including regulatory alignment with the FDA on dose selection and Phase 3 trial design, and potential timing of the initiation of ENABLE-2; and statements by Enliven's Chief Medical Officer. Forward-looking statements are based on current beliefs and assumptions that are subject to risks and uncertainties and are not guarantees of future performance. Actual results could differ materially from those contained in any forward-looking statement as a result of various risks and uncertainties, including, without limitation: the potential for the results of the ongoing or any future clinical trial of ELVN-001 to differ from the results from earlier trials of ELVN-001; the risk of delays in completing the ongoing ENABLE trial or initiation of a Phase 3 trial of ELVN-001; risks associated with unexpected events during the remainder of the ongoing ENABLE trial, including serious adverse events, toxicities or other undesirable side effects; the risk of difficulties in enrolling or maintaining patients in clinical trials of ELVN-001; the limited operating history of Enliven; the ability to advance product candidates through preclinical and clinical development; the ability to obtain regulatory approval for, and ultimately commercialize or license, or identify and complete strategic alternatives for, product candidates; the outcome of preclinical testing and early clinical trials for product candidates and the potential that the outcome of preclinical testing and early clinical trials may not be predictive of the success of later clinical trials, including extrapolations or predictions regarding the safety and efficacy of ELVN-001 based on comparisons to published results of trials of other products, which may be different when evaluated in head-to-head studies; Enliven's limited resources; the risk of failing to demonstrate safety and efficacy of product candidates; Enliven's limited experience as a company in designing and conducting clinical trials; the potential for interim, topline, and preliminary data from Enliven's preclinical studies and clinical trials to materially change from the final data; potential delays or difficulties in the enrollment or maintenance of patients in clinical trials; developments relating to Enliven's competitors and its industry, including competing product candidates and therapies; the potential market opportunity for any of Enliven's programs; the decision to develop or seek strategic collaborations to develop Enliven's current or future product candidates in combination with other therapies and the cost of combination therapies; the ability to attract, hire, and retain highly skilled executive officers and employees; the ability of Enliven to protect its intellectual property and proprietary technologies; the scope of any patent protection Enliven obtains or the loss of any of Enliven's patent protection; reliance on third parties, including medical institutions, contract manufacturing organizations, contract research organizations and strategic partners; geo-political developments, general market or macroeconomic conditions; Enliven's ability to obtain additional capital to fund Enliven's general corporate activities and to fund Enliven's research and development; and other risks and uncertainties, including those more fully described in Enliven's filings with the Securities and Exchange Commission (SEC), which may be found in the section titled "Risk Factors" in Enliven's Annual and Quarterly Reports on Form 10-K and 10-Q filed with the SEC and in Enliven's future reports to be filed with the SEC. Except as required by applicable law, Enliven undertakes no obligation to revise or update any forward-looking statement, or to make any other forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise. Head-to-Head Comparisons The Company has not performed any head-to-head trials for ELVN-001. As a result, the data referenced in this press release is derived from different clinical trials at different points in time, with differences in trial design and patient populations. As a result, conclusions from cross-trial comparisons cannot be made. This press release contains hyperlinks to information that is not deemed to be incorporated by reference into this press release. SOURCE Enliven Therapeutics, Inc. 21% more press release views with Request a Demo