Phase II Study of Dose-Adjusted EPOCH ± Rituximab + Ponatinib for Adults With Newly-Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma

This phase II trial tests the effect of dose-adjusted etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin (DA-EPOCH) with or without rituximab plus ponatinib in treating patients newly diagnosed with Philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia or lymphoma (ALL). Etoposide is in a class of medications known as podophyllotoxin derivatives. It blocks a certain enzyme needed for cell division and deoxyribonucleic acid (DNA) repair and may kill cancer cells. Prednisone is in a class of medications called corticosteroids. It is used to reduce inflammation and lower the body's immune response to help lessen the side effects of chemotherapy drugs. Vincristine is in a class of medications called vinca alkaloids. It works by stopping cancer cells from growing and dividing and may kill them. Cyclophosphamide is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's DNA and may kill cancer cells. It may also lower the body's immune response. Doxorubicin is a drug that is used to treat many types of cancer and is being studied in the treatment of other types of cancer. Doxorubicin comes from the bacterium Streptomyces peucetius. It damages DNA and may kill cancer cells. It is a type of anthracycline antitumor antibiotic. DA-EPOCH involves a longer exposure time to doxorubicin, vincristine and etoposide compared to a higher concentration over a shorter time which may provide better tumor response. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Ponatinib blocks BCR::ABL1 and other proteins, which may help keep cancer cells from growing and may kill them. It may also prevent the growth of new blood vessels that tumors need to grow. Ponatinib is a type of tyrosine kinase inhibitor and a type of antiangiogenesis agent. Giving DA-EPOCH with or without rituximab plus ponatinib may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with newly diagnosed Ph+ ALL.

开始日期2026-03-15

申办/合作机构

University of Washington

[+1]

CTR20251915

/ CompletedN/A

评估受试制剂泊那替尼片与参比制剂泊那替尼片（ICLUSIG®）作用于健康成年受试者的单中心、开放、随机、单剂量、交叉生物等效性研究

研究餐后状态下单次口服受试制剂泊那替尼片与参比制剂泊那替尼片（ICLUSIG®）在健康成年受试者体内的药代动力学，评价餐后状态下口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2025-05-26

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

NCT06860269

/ Recruiting临床2/3期IIT

A 3-cohort Randomized Study Evaluating the Role of New Immunotherapeutic Agents and of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) in Frontline Therapy of Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia

Adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) includes Ph-positive (Phpos) ALL, Ph-negative (Phneg) B-cell precursor (BCP) ALL and T-ALL/lymphoblastic lymphoma (LL), accounting for approximately 25, 50 and 25% of all cases, respectively. In younger adults, the results associated with standard therapy have markedly improved in these 3 groups, due to chemotherapy intensification in the BCP and T groups and addition of TKIs in the Phpos group, respectively. This led to reevaluate the role of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission, which is generally now indicated only in higher-risk patients, mostly defined as those with persistent high levels of minimal residual disease (MRD). Nevertheless, event-free survival (EFS) remains at 60-70% at 3 years, meaning there is still room for further improvements.
Fortunately, new immunotherapies have been approved to treat relapsed/refractory (R/R) BCP-ALL patients, including the anti-CD19 bispecific T-cell engager blinatumomab (BLINA, Blincyto®, Amgen). 4 BLINA is also approved for the frontline treatment of patients with persistent high measurable residual disease (MRD) levels after initial therapy (IG/TR MRD ≥0.1% (≥1.10-3
)). BLINA has been also evaluated frontline in combination with TKI in the Phpos group leading to promising outcome improvements. Toxicities associated with these combined treatments seem to be limited and manageable. In the Phpos ALL subset, the third-generation tyrosine kinase inhibitor ponatinib (PONA, Iclusig®, Incyte) has also been evaluated frontline with promising results when compared to 1st or even 2nd generation TKI. In the T-ALL/LL subset, anti-CD38 antibodies, approved to treat patients with multiple myeloma, are potential drugs of interest. The anti-CD38 antibody isatuximab (ISA, Sarclisa®, Immunogen, Sanofi-Aventis) is currently approved to treat myeloma patients in 2nd line. In vitro and in vivo preclinical studies suggest that CD38 is a relevant target in T-ALL and that isatuximab may be useful to eradicate residual disease in this subgroup of patients. Incorporation/combination of these new agents into frontline adult ALL therapy could allow reducing relapse incidence and prolonging survival in these patients, challenging the indication for HSCT in first complete remission (CR).
The present GRAALL-2024 study is a prospective multicenter multi-country 3-cohort randomized clinical trial.
The 3 cohorts are :
GRAALL-2024/B : Phneg BCP-ALL GRAAPH-2024 : Phpos ALL GRAALL-2024/T : T-ALL/LL
Eligible patients will be allocated to one on the 3 study cohorts during a common treatment prephase. The primary objective of the study is to improve the outcome of younger adults with ALL through optimal frontline incorporation of new antibody-based therapies, including BLINA in Phneg/pos BCP-ALL patients and ISA in T-ALL/LL patients, and to refine indication for allogeneic HSCT in first remission in Phneg/pos BCP-ALL patients.

开始日期2025-05-06

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

100 项与盐酸普纳替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸普纳替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸普纳替尼相关的专利（医药）

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1,535

项与盐酸普纳替尼相关的文献（医药）

2026-03-01·BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY

Pharmacokinetic Determinants of Ponatinib‐Induced Vascular Toxicity: A Possible Role of Perivascular Adipose Tissue

Article

作者: Kurylowicz, Zuzanna ; Benbouziane, Iwaine ; Buczek, Elzbieta ; Gdula, Anna ; Bar, Anna ; Chlopicki, Stefan ; Marczyk, Brygida ; Kij, Agnieszka ; Czamara, Krzysztof ; Karas, Agnieszka

ABSTRACT:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have revolutionised chronic myeloid leukaemia treatment but cause cardiovascular toxicities through incompletely understood mechanisms. This study characterised the pharmacokinetics of imatinib, nilotinib and ponatinib, focusing on perivascular adipose tissue (PVAT) accumulation and vascular toxicity in C57BL/6 mice. Ponatinib showed unique pharmacokinetics with high apparent mean residence time (5.22 h vs. 1.51 h for imatinib, and 3.20 h for nilotinib) and high apparent distribution volume (2891.33 mL/kg vs. 683.75 mL/kg for imatinib, and 74.84 mL/kg for nilotinib). Importantly, ponatinib had exceptionally high tissue‐to‐plasma ratio in aorta with PVAT (8.44 vs. 0.37 for imatinib, and 0.14 for nilotinib). Chronic ponatinib treatment (10 mg/kg, 4 weeks) severely impaired endothelium‐dependent vasodilation assessed by magnetic resonance imaging in vivo (thoracic aorta −7.4 ± 1.1% vs. controls 5.1 ± 1.3%). Ponatinib accumulated in aorta with PVAT after chronic treatment and directly impaired adipocyte maturation in in vitro experiments. In isolated aorta, ponatinib reduced vascular nitric oxide (NO) release. In conclusion, endothelial dysfunction and impaired NO‐dependent function induced by ponatinib were related to a unique profile of ponatinib distribution compared with other TKIs, along with direct effects on adipocyte maturation. Our results suggest that after chronic treatment, ponatinib accumulation in PVAT leads to the impairment of the vasoprotective function of PVAT, contributing to endothelial dysfunction induced by ponatinib.

2026-03-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Discovery and mechanistic insights of novel Piperlongumine analogs as potent Bcr-Abl kinase inhibitors

Article

作者: Wang, Zhenchao ; Li, Chengpeng ; Meng, Jiao ; Ren, Fuqiang ; Zhang, Guanglong ; Long, Xuesha ; Yang, Xue ; Zheng, Yuguo

In the exploration and discovery of potential anticancer candidates with novel mechanisms of action, a series of novel piperlongumine (PL) analogs was designed and synthesized. The majority of compounds demonstrated significant anti-proliferative effects in vitro, particularly with the 2-Cl analogs C1-C16. Notably, compound C5 exhibited the most potent anti-proliferative activity against K562 cells (IC₅₀ = 0.11 μM). Inspiringly, C5 was also found to selectively enhance the accumulation of ROS and induce apoptosis. Transcriptomic analysis revealed that the differentially expressed genes (DEGs) primarily encompassed apoptotic, PI3K/AKT signaling pathways, and other associated information. Molecular docking results revealed that C5 exhibited robust hydrogen bond interactions with specific amino acid residues in the Imatinib-Bcr-Abl^WT and Ponatinib-Bcr-Abl^T315I protein kinase models, suggesting a plausible binding model based on the docking scores. The findings suggest that C5 exhibits promising potential as a highly efficacious for an anti-leukemia agent, thereby providing a valuable avenue for further exploration and application.

2026-02-01·Blood vessels, thrombosis & hemostasis

Distinct endothelial cell toxicities of Abl tyrosine kinase inhibitors lead to arterial thrombosis

Article

作者: Redford, Sebastiana ; Jaffe, Iris Z ; Svedberg, Nicole L ; Stepanian, Alec ; Flaumenhaft, Robert ; Merrill-Skoloff, Glenn ; Chen, Christopher ; Travers, Richard ; Martin, Gregory ; Xu, Kun

Inhibitors targeting Abl kinase have dramatically improved survival in Philadelphia chromosome-positive leukemias. First-generation imatinib has minimal cardiovascular side effects, whereas newer agents such as dasatinib, ponatinib, and nilotinib are more effective cancer treatments but carry a high risk of arterial thrombosis. The allosteric Abl kinase inhibitor asciminib was recently approved without long-term cardiovascular follow-up. Previous studies reveal disparate effects of dasatinib, ponatinib, and nilotinib on platelets with consistent evidence of endothelial cell (EC) toxicity. Here, we explore prothrombotic endothelial toxicity mechanisms by comparing exposure to vehicle vs clinically relevant concentrations of imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib, and asciminib on primary human coronary artery ECs (HCAEC) and mouse models of endothelial injury and vascular thrombosis. Dasatinib and ponatinib increased adhesion of human platelets to HCAEC, specifically when ECs, but not platelets, were exposed to drugs. Dasatinib, ponatinib, and nilotinib impaired HCAEC healing in vitro, whereas only nilotinib impaired healing in vivo and increased von Willebrand factor levels in mice. Dasatinib and ponatinib increased early platelet but not fibrin accumulation in the mouse cremaster arteriole laser injury-induced thrombosis model, and only ponatinib increased platelet-leukocyte aggregate formation. Asciminib had no toxic effect in any of these assays, similar to imatinib. These studies reveal novel and distinct mechanisms by which EC damage induced by dasatinib, ponatinib, and nilotinib contributes to a prothrombogenic EC state. The findings suggest the need for distinct side effect prevention strategies and provide preclinical data supporting vascular safety of asciminib, while awaiting long-term vascular safety follow-up results.

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项与盐酸普纳替尼相关的新闻（医药）

2026-02-26

·优爱蛋白

RIPK2研究迎来爆发：肿瘤、代谢、免疫领域的“跨界明星”

引言受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2（Receptor-Interacting Serine/Threonine Kinase 2, RIPK2，又称RIP2）是先天免疫信号通路中的关键适配蛋白，作为NOD1/NOD2和Toll样受体（TLRs）的下游信号分子，在炎症性肠病（IBD）、自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病中发挥核心作用。近年来，针对RIPK2的小分子抑制剂研发取得了显著进展，多个候选药物已进入临床试验阶段，展现出良好的治疗前景。 01 RIPK2的生物学功能与信号机制 1.1 分子结构与激活机制 RIPK2是一种含有CARD（Caspase激活与募集结构域）的丝氨酸/苏氨酸激酶，其N端激酶结构域和C端CARD结构域通过中间连接区相连。2025年最新研究通过冷冻电镜技术解析了RIPK2-CARD的寡聚化结构，揭示了"RIPosome"复合物的形成机制：NOD1/NOD2的CARD结构域与RIPK2-CARD相互作用，诱导RIPK2发生寡聚化，从而启动下游信号传导。 1.2 信号通路整合 RIPK2处于多条先天免疫信号通路的交汇点： - NOD1/NOD2-RIPK2轴：识别细菌肽聚糖成分，激活NF-κB和MAPK通路，诱导促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-12/23p40）产生 - TLRs-RIPK2轴：Toll样受体通过RIPK2传递信号，在IBD中发挥促炎作用 - 泛素化调控：XIAP、cIAP1/2等E3泛素连接酶介导RIPK2的K63位泛素化，是信号激活的关键步骤值得注意的是，最新研究表明RIPK2的激酶活性对于NOD2信号传导并非必需，而抑制剂主要通过阻断RIPK2与XIAP的相互作用、抑制RIPK2泛素化来发挥抗炎作用。 02 RIPK2与疾病关联 2.1 炎症性肠病（IBD） RIPK2在IBD发病机制中扮演双重角色： - 保护作用：NOD2-RIPK2通路通过激活IRF4和ATG16L1，抑制TLRs诱导的促炎反应，维持肠道免疫稳态 - 致病作用：TLRs-RIPK2通路驱动过度的炎症反应临床研究显示，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者结肠黏膜中RIPK2及其信号分子（cIAP2、TRAF6、TAK1）表达显著升高，且与炎症因子水平正相关。NOD2功能缺失突变与CD发病风险增加相关，但有趣的是，IBD患者炎症黏膜中NOD2表达并未升高，提示TLRs-RIPK2通路可能是更有效的治疗靶点。 2.2 肿瘤 2025年4月发表在《Cell Death & Disease》的最新研究揭示了RIPK2在结直肠癌转移中的新机制：RIPK2通过保护YAP蛋白免受ITCH介导的泛素化降解，促进肿瘤转移。这一发现拓展了RIPK2抑制剂在肿瘤治疗中的应用前景。 2.3 其他自身免疫疾病 RIPK2还参与类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病等疾病的发病过程，使其成为广谱抗炎治疗的潜在靶点。 2.4 代谢性疾病 2026年Endocrine Connections发表的一项研究利用棕榈酸诱导的大鼠L6肌管胰岛素抵抗模型，结果显示，在胰岛素抵抗状态下，RIPK2表达显著升高，而X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）表达降低。该研究揭示的XIAP-RIPK2调控轴为2型糖尿病的干预提供了新靶点，上述发现提示RIPK2可能也适用于代谢性疾病。通过恢复RIPK2的泛素化修饰或抑制其激酶活性，或可改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。这一概念的提出拓展了RIPK2靶点的应用场景，从炎症性疾病延伸至代谢紊乱领域。 03 RIPK2抑制剂研发进展 3.1 第一代抑制剂：多靶点激酶抑制剂早期RIPK2抑制剂多为已上市药物的重新定位：关键发现：Canning等人（2015）首次证明Type II激酶抑制剂（结合DFG-out构象）对RIPK2的抑制效果比Type I抑制剂提升两个数量级，并解析了RIPK2-Ponatinib共晶结构，发现变构位点可用于选择性抑制剂设计。 3.2 第二代抑制剂：高选择性RIPK2抑制剂 3.2.1 GSK系列（葛兰素史克） - GSK583：高选择性RIPK2抑制剂，能有效抑制CD患者结肠活检样本中自发性促炎细胞因子释放 - GSK2983559：GSK583的前药，在TNBS诱导的结肠炎模型中显示出与泼尼松龙相当疗效，曾进入I期临床试验（NCT03358407），但因毒理学发现和安全性边际不足而终止开发 3.2.2 大环类抑制剂 OD36和OD38（Tigno-Aranjuez等，2014）： - IC50分别为5.3 nM和14.1 nM - 高选择性（366激酶谱中仅抑制少数激酶） - 在SAMP1/YitFc CD模型中下调MDP诱导的炎症因子 - 提出9基因RIPK2激活标志物（GPR84、ICAM1、IRG1等）用于预测患者响应 3.3 临床阶段候选药物 BI 706039（勃林格殷格翰） - 通过高通量筛选优化获得，结构未公开 - 285激酶谱中仅抑制18个激酶（3 μM浓度） -正在开展与Ustekinumab联合治疗CD的临床试验（NCT04978493） 04 新兴治疗策略 4.1 PROTAC降解剂除传统抑制剂外，基于PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术的RIPK2降解剂在IBD临床前模型中展现出卓越疗效，为克服激酶抑制剂耐药性问题提供了新思路。 4.2 靶向蛋白-蛋白相互作用目前所有RIPK2抑制剂均靶向激酶结构域的ATP结合位点。鉴于RIPK2的CARD-CARD相互作用是信号启动的关键步骤，开发阻断NODs与RIPK2相互作用的变构调节剂代表了一个尚未探索但极具吸引力的方向，有望实现更高的选择性和更少的脱靶效应。 4.3 组织特异性递送由于RIPK2在多种组织中广泛表达，系统性抑制可能导致副作用。针对IBD等肠道疾病的局部递送策略（如直肠给药的siRNA载体）已在动物模型中验证有效，未来可结合纳米技术实现炎症部位的精准靶向。 05 结论 RIPK2作为先天免疫信号网络的核心节点，在IBD、自身免疫病和肿瘤等多种疾病中展现出显著的治疗潜力。随着结构生物学研究的深入（如RIPosome复合物解析）和药物化学的进步，从早期多靶点抑制剂到高选择性Type II抑制剂，再到新兴的PROTAC降解剂和变构调节剂，RIPK2靶向治疗正快速走向成熟。BI 706039等候选药物进入临床试验标志着该领域进入转化医学的关键阶段。未来通过解决组织选择性、机制精细调控等挑战，RIPK2抑制剂有望成为炎症性疾病治疗的重要武器。 06 相关产品推荐货号产品名称 UA085022 RIPK2 Flag Tag Protein, Human UA085035 RIPK2 GST Tag Protein, Human 部分数据分享 RIPK2 Flag Tag Protein, Human（UA085022） The specific activity of RIPK2 Flag Tag Protein, Human was determined to be >35 pmol/min/ug. 纯度＞90% by SDS-PAGE &＞95% by HPLC 参考文献： 1. Amélie Barczyk; Perrine Six; Morgane Rivoal; C. Devos; Xavier Dezitter; et al. 4-Anilinoquinazoline Derivatives as the First Potent NOD1-RIPK2 Signaling Pathway Inhibitors at the Nanomolar Range. Journal of Medicinal Chemistry.2024. 2. Matouš Hrdinka; Lisa Schlicher; Bing Dai; Daniel M. Pinkas; Joshua C. Bufton; et al. Small molecule inhibitors reveal an indispensable scaffolding role of RIPK 2 in NOD 2 signaling. The EMBO Journal.2018. 3. Anh‐Tuan Pham; Amanda Franceschini Ghilardi; Lijun Sun. Recent advances in the development of RIPK2 modulators for the treatment of inflammatory diseases. Frontiers in Pharmacology.2023. 4. Chen Lu; Hongda Liu; Tianyu Liu; Sizheng Sun; Yanan Zheng; et al. RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination. Cell Death & Disease.2025. 5. Chunnan Zhao; Zezhi Zhang; Ran Li; Xueli Geng. XIAP down-regulation inhibits RIPK2 ubiquitination-mediated insulin resistance. Endocrine Connections.2026. 关于我们优爱蛋白是优宁维集团旗下品牌，始终专注于为药物研发、细胞治疗、基因治疗及基础科研等领域提供全面的蛋白类试剂与技术服务。我们的产品涵盖药物靶点蛋白、细胞因子、工具酶、药物筛选与激酶检测试剂盒，同时承接蛋白定制表达、全长跨膜蛋白开发等项目。优爱蛋白秉持"品质驱动创新，服务赋能科研"的理念，致力于为客户提供优质可靠的科研产品与高效定制化服务，持续推动生命科学前沿发展，矢志成为具有国际竞争力的高新技术企业。南京优爱生物科技研发有限公司邮箱：order@ua-bio.com 官网：买重组蛋白，找南京优爱 (ua-bio.com)

2026-02-25

·DrugIntel

Nat. Biotechnol. | 评估生成式AI对药物化学的影响

作者：W. Patrick Walters & Mark Murcko （原载《Nat. Biotechnol.》2020年）药物研发面临的巨大挑战及其社会重要性，使得我们必须探索新颖、有创造力的方法来提升设计新药的能力。近年来，开发和部署各类计算方法以支持药物研发的尝试不断加速——有时甚至伴随着对其重要性的非凡断言。新的计算方法需要经过严格的评估，以确定其在真实世界药物研发环境中的实际效用。遗憾的是，新方法在发布时常常缺乏充分的文档记录，使得这种客观评估难以或根本无法进行。过去几年中，将人工智能技术应用于药物研发的兴趣日益增长[1,2]。AI领域中的一个活跃分支，即生成式建模[3–9]，已成为近期大量活动的焦点。在该技术中，基于现有分子的数据库训练一个深度学习模型。该模型通常将一种高维度的表示形式（如SMILES[10]）"编码"成一个低维度的表示形式，常被称为潜在空间。然后，这个潜在空间可以被"解码"回高维度的表示形式，以创造新的分子。对潜在空间的探索可以与一个预测模型结合，旨在发现新颖的活性分子。从某种意义上说，生成式模型可以看作是20世纪90年代和21世纪初流行的从头设计[11]程序的变体。与从头设计一样，评估这些模型输出结果的重要性并非易事。尽管已有两个团队在开发生成式模型基准测试方法方面做出了初步努力[12,13]，但如何评估这些方法生成的分子的新颖性，并最终确定其重要性，仍然是一个悬而未决的问题。此类基准为评估和比较提供了共同基础，但生成式模型的最终价值将通过对其识别的新分子进行合成和生物学评价来证明。首个报道合成并测试源自生成式模型的分子的例子之一，见于Merk及其同事2018年发表的论文[14]。在该论文中，作者首先基于ChEMBL数据库中超过50万个生物活性分子集合训练了一个生成式模型。然后，他们对该模型进行微调，以生成能作为类视黄醇X受体或过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的分子。此微调过程涉及基于一组已知是PPAR或RXR激动剂的25个脂肪酸模拟物进行训练。生成式模型产生的分子通过一个针对PPAR和RXR活性的定量构效关系模型进行评估。然后，作者利用QSAR模型的排名结果，结合对合成可行性和化学构建单元可获得性的人工评估，选择了五个分子进行合成。尽管作者报告说，选定用于合成的五个分子在已报道分子的数据库中并未找到，但他们并未披露训练过程中使用的25个脂肪酸模拟物的结构。随后合成了这五个选定分子，发现其中两个是PPAR激动剂，其半数有效浓度值在4 μM到14 μM之间。另外两个化合物是PPAR和RXR的双重抑制剂，EC50值在60 nM到13 μM之间。第五个化合物被报道为无活性。另一个更近期的、基于生成式模型合成一组化合物的例子，来自Zhavoronkov等人在《Nature Biotechnology》2019年发表的一篇论文[15]。在该论文中，作者基于从科学和专利文献中提取的大量盘状结构域受体家族成员1（(DDR1）抑制剂数据集训练了一个生成式模型。基于生成式模型的输出，他们合成了六个分子。在这六个分子中，四个具有可测量的生化活性，其中最佳者"化合物1"的生化半数抑制浓度是10 nM。随后在U2OS骨肉瘤细胞系中测试了化合物1，显示其IC50为10.3 nM。在后续的小鼠药代动力学研究中，它还显示出合理的生物利用度以及3.5小时的半衰期。这一结果在科学界和大众媒体上引起了相当多的关注，并被一些专家誉为"革命性的"[16]，其中一些专家有明显的竞争性经济利益。发表该论文公司的一位投资者甚至称之为"制药业的AlphaGo时刻"，指的是近期谷歌程序AlphaGo[17]在复杂的策略游戏围棋中击败了职业九段樊麾的事件。但大多数专家似乎忽略了一个事实，即Zhavoronkov论文中的化合物1与帕纳替尼（商品名：Iclusig；图1）有着惊人的相似性。帕纳替尼最初由ARIAD制药公司开发，作为一种BCR-ABL抑制剂[18]，用于治疗急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。随后的测试表明，该化合物是一种有效的多重酪氨酸激酶抑制剂[19]。这种广泛的激酶抑制谱被认为是不良副作用的原因，导致美国食品药品监督管理局在2013年给帕纳替尼加上了黑框警告。帕纳替尼抑制的众多激酶之一就是DDR1，即Zhavoronkov等人论文中用作靶点的激酶。包括那些为Zhavoronkov论文提供数据库的论文在内的多篇文献[18,20]，列出了帕纳替尼对DDR1的IC50在1 nM到9 nM之间。鉴于这种与已上市多激酶抑制剂的相似性，化合物1的细胞活性和药代动力学特征就变得不那么令人惊讶了。还应注意的是，在Gao及其同事2013年的一篇论文中[18]，发表了一个对帕纳替尼的咪唑并哒嗪部分进行轻微修饰的类似物，其对DDR1的IC50为6 nM。这篇论文也是用于训练Zhavoronkov模型的DDR1抑制剂数据库的一部分。鉴于帕纳替尼的多激酶活性，人们不得不质疑Zhavoronkov等人报道的化合物1的选择性。在他们的论文中，作者声称化合物1具有选择性。这一说法得到了一个针对44种激酶的选择性筛选的支持，筛选结果记录在其论文的补充图8中。不幸的是，该选择性筛选并未包含任何已被报道[19]为帕纳替尼靶点（IC50值在1.5到72.2 nM之间）的激酶，例如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、c-SRC、c-KIT、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）、RET和ABL。若不对这些已知的帕纳替尼脱靶激酶进行测试，关于选择性的说法很难站得住脚。生成式模型产生的分子与训练数据集中已知活性分子的相似性，提出了几个问题，这些问题更普遍地适用于其他使用生成式模型识别抑制剂的论文。第一个问题是，用于生成式模型的训练数据应以何种程度呈现。尽管Zhavoronkov等人确实提供了其训练集中分子的参考文献，但他们并未公开完整的训练数据库以供比较。此外，作者在论文或补充材料中均未展示帕纳替尼或其任何类似物。我们坚信，若要发表生成式模型的结果，用于构建模型的完整训练集应以电子形式公开。此外，与最终分子最相似的训练集分子应以化学结构形式在论文中展示。或许更重要的问题是，应根据什么标准来评判生成式模型产生的分子。对新颖性、活性以及构效关系广度的要求，是否会与人类化学家团队的标准相同？人们不禁要问，如果一个化学家团队的工作报告只是用异恶唑替换了一个酰胺羰基，产生了一个与已发表化合物效力大致相当的化合物，这样的论文能否通过审稿，更不用说发表了。在评估生成式模型性能时必须考虑的另一个问题是，不采用AI的更简单方法是否也能产生相同的分子。多年来，计算化学家们一直在使用能够自动插入等排替换的方法。在某些情况下，这些替换基于药物化学的先例[21]，而在其他情况下，则会替换具有相似形状和静电特性的分子片段[22]。另一种常见的方法是采用环支撑[23]策略来降低分子的构象灵活性。虽然进行直接的比较可能很困难，但这些替代方法的存在应予以关注。 2010年，Stahl和Bajorath[24]发表了一套明确的指导原则，针对提交给《 J. Med. Chem.》发表的计算论文。这些指导原则后来被纳入该期刊的作者指南，对于提高JMC中计算药物化学论文的质量以及确保计算论文以一致的方式进行审稿十分重要。我们现在已经到了这样一个时刻：科学期刊需要为生成式模型制定类似的指导原则。这将使我们能够更快速、更系统地评估这类方法，从而惠及整个学界。因此，我们建议发表生成式模型及相关研究结果的期刊联合起来，制定一套用于审阅披露AI方法生成的分子的论文的指导原则。尽管这些指导原则需要学界共同讨论和意见输入，但我们想先提出三条建议：用于训练生成式模型的活性分子应以公开。数据的可获取性将使大多数读者能够轻松进行子结构和相似性搜索，并将输出分子与训练集进行比较。报告AI生成分子的论文应包含一个表格，展示与每个生成分子最相似的训练集分子。评估分子相似性的方法有很多，虽然此表格不能替代结构披露（第1点），但普通读者将能够快速评估所报告分子的重要性。期刊应使用与评估药物化学家团队产生的分子相同的标准，来评估AI生成分子的新颖性。我们希望有一天，AI生成的分子与药物化学家创造性工作产生的分子将难以区分。尽管能够将生成式模型的结果与等排替换及其他从头设计方法的结果进行比较将是有益的，但我们尚未找到实现这一点的实用方法。从头设计软件往往仍属于定制解决方案，且这些方法并未广泛普及。 AI方法已经超越了其过去30年所处的专业领域，即将成为科学发现过程（更具体地说是药物发现过程）不可或缺的一部分。然而，为了让这些方法成为主流，我们必须清楚地区分炒作与真正的效用。我们需要在使用这些方法时保持透明，并对所取得的发现提供清晰的情境说明。为发表生成式模型结果制定指导原则，将使审稿人和读者能够更准确地评估和理解这个日新月异的科学新领域。参考文献：Walters, W.P., Murcko, M. Assessing the impact of generative AI on medicinal chemistry. Nat Biotechnol 38, 143–145 (2020).

2026-02-19

·分子砌块探索者

【ChemRxiv】四步构建手性“高立方烷”Homocubanes：开启苯环生物等排体的新维度

图片来源ChemRxiv 前言：桥连或笼状多环烃因其更高的三维性和通常改善的理化性质，作为苯环的生物电子等排体在药物化学领域备受关注。立方烷被认为是一类特别有效的苯环生物电子等排体，但实现其经济性规模化制备仍具挑战。尽管高立方烷与立方烷在结构上高度同源，但令人惊讶的是，高立方烷作为苯环生物电子等排体的潜力迄今尚未得到充分开发。本文报道了作为潜在间位苯环生物电子等排体的手性2,4-二取代高立方烷的简洁合成方法。通过不对称催化可获得两种对映异构体系列，其对映体过量值均达97%，后期通过标准交叉偶联反应实现结构多样化修饰。还制备了抗白血病药物普纳替尼(Iclusig)的高立方烷类似物的两种对映异构体，其中药物的1,3,4-三取代苯环被替换为2,4-二取代高立方烷。图片来源ChemRxiv 桥连或笼状多环烃作为刚性、富含sp³杂化碳原子的苯环生物电子等排体备受关注。这些骨架用于制备具有更高三维性的先导化合物，且相较于苯环类似物通常具有更优的理化性质，这是新药研发中的有利特征。立方烷被视为一种特别有效的苯环生物电子等排体，因为它与苯的尺寸高度匹配：立方烷对角碳原子之间的贯穿距离为2.72 Å，与苯环的对位距离几乎相同。此外，通过对1,4-、1,3-和1,2-二取代立方烷的修饰，可分别获得对位、间位和邻位取代苯的生物电子等排体。这种特性组合至今尚无其他刚性多环烃可媲美。然而，双官能团化的立方烷在经济规模上并不易于制备。1,4-二取代立方烷是最易获得的，因为立方烷-1,4-二甲酸二甲酯已有商品化供应，但它是通过从环戊酮出发经八步反应的成熟路线制备的。尽管1,2-二取代和1,3-二取代立方烷二酯的合成也取得进展，但这些路线步骤冗长且难以放大。此外，从立方烷二酯转化为目标化合物通常还需要额外多个步骤。这些合成挑战阻碍了立方烷作为苯环生物电子等排体的常规应用。使用立方烷作为苯环生物电子等排体时需考虑的另一个因素源于其高度对称性。如果取代基本身不产生手性，则二取代立方烷的所有排列方式都是非手性的，而合成更具挑战性的三取代立方烷也仅有特定排列方式具有手性。手性在先导化合物中通常具有优势，因为它能够探索更广阔的化学空间，调节与手性生物系统的相互作用，从而微调生物活性和理化性质。有研究者发现，含一个或多个立体中心的发现化合物比例为53%，而在最终药物中这一比例增至64%，这表明手性与临床成功率呈正相关。由于手性药物的不同对映体通常具有不同的结合亲和力和生物活性，将手性药物作为单一对映体上市已日益普遍。然而，生产单一对映体药物带来了额外的合成挑战。因此，开发高效、可规模化的方法来合成笼状烃，使其不仅与立方烷在结构上高度同源于苯，而且具有手性并可方便地获得任一 enantiomeric 系列，将是一项极具推动力的进展。二取代高立方烷作为二取代立方烷的手性替代物是显而易见的候选者，因为它们结构相似且通常更易制备。本文描述了从市售但也可由廉价试剂经三步反应轻松制备的4-氧代环丁-1-烯-1-甲酸甲酯出发，经四步反应合成多样化的手性2,4-二取代高立方烷，作为潜在的间位苯环生物电子等排体。通过不对称催化可获得对映体过量值达97%的两种对映异构体系列，并通过烯醇三氟甲磺酸酯的交叉偶联反应轻松实现后期多样化修饰。还制备了抗癌药物普纳替尼的高立方烷类似物的两种对映异构体，其中药物的1,3,4-三取代苯环被替换为2,4-二取代高立方烷。图片来源ChemRxiv 总结：报道了从4-氧代环丁-1-烯-1-甲酸甲酯(4)出发，通过4步反应简洁合成手性2,4-二取代高立方烷的方法，其中最后一步采用光化学[2+2]环加成反应。通过催化对映选择性Diels-Alder反应可获得两种对映异构体系列，其对映体过量值均达97%。后期通过交叉偶联反应进行多样化修饰，可实现芳基、杂芳基、炔基、羰基或烷基取代高立方烷的合成。通过结构对比研究2,4-二取代高立方烷与其立方烷和苯环类似物的差异，并通过合成抗白血病药物普纳替尼(Iclusig)两种对映异构体系列的高立方烷类似物，探究其作为间位苯环生物电子等排体的潜力。该工作将手性高立方烷纳入苯环生物电子等排体的工具箱，预期其可便捷制备两种对映异构体系列的特性将使其成为新药研发中的重要骨架。参考文献： Enantioselective Synthesis of 2,4-Disubstituted Homocubanes as meta-Benzene Bioisosteres ChemRxiv， https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-077c0

100 项与盐酸普纳替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09951	盐酸普纳替尼	L01XE24	DB08901

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性粒细胞性白血病	澳大利亚	Takeda Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2014-11-26
加速期慢性骨髄性白血病	欧盟	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
加速期慢性骨髄性白血病	冰岛	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
加速期慢性骨髄性白血病	列支敦士登	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
加速期慢性骨髄性白血病	挪威	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	欧盟	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	冰岛	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	列支敦士登	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	挪威	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
慢性期慢性髓性白血病	欧盟	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
慢性期慢性髓性白血病	冰岛	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
慢性期慢性髓性白血病	列支敦士登	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
慢性期慢性髓性白血病	挪威	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	欧盟	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	冰岛	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	挪威	Incyte Biosciences Distribution BV	2013-07-01
急性淋巴细胞白血病	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2012-12-14
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2012-12-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
T315I 突变的慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	申请上市	欧盟	Incyte Biosciences Distribution BV	2026-01-29
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	临床3期	意大利	-	2021-05-03
慢性白血病	临床3期	意大利	ARIAD Pharmaceuticals, Inc.	2012-10-11
淋巴母细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2026-03-15
前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤	临床2期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2026-03-15
费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	临床2期	意大利	-	2022-08-09
残留肿瘤	临床2期	意大利	Incyte Biosciences International SARL	2021-01-28
Ph样急性淋巴细胞白血病	临床2期	中国	大冢制药研发（北京）有限公司	2020-07-09
淋巴瘤	临床2期	比利时	Incyte Biosciences International SARL	2020-01-29
淋巴瘤	临床2期	法国	Incyte Biosciences International SARL	2020-01-29

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


GIMEMA ALL2820 (ASH2025)	临床3期	急性淋巴细胞白血病	236	Ponatinib + blinatumomab	顧遞齋顧築淵齋鬱顧艱(積鹽選艱願窪網鑰膚遞) = 鹽衊構製鑰簾選遞蓋壓願鑰構襯醖蓋壓憲繭衊 (夢鹹糧艱鬱糧鏇艱淵鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
GIMEMA ALL2820 (ASH2025)	临床3期	急性淋巴细胞白血病	236	imatinib + chemotherapy	顧遞齋顧築淵齋鬱顧艱(積鹽選艱願窪網鑰膚遞) = 憲夢艱艱鹹選簾廠齋網願鑰構襯醖蓋壓憲繭衊 (夢鹹糧艱鬱糧鏇艱淵鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	急性转化期慢性粒细胞性白血病	13	CLIA + TKI (frontline)	壓繭膚齋製蓋網獵夢鏇(蓋製範鏇艱醖窪簾醖鏇) = Eight of 13 patients (62%) experienced at least one adverse event, most commonly infections, febrile neutropenia, or laboratory evidence of renal or hepatic dysfunction. Three patients required hospitalization for infection-related complications. Non-infectious AEs were generally mild and often unrelated to study treatment. No unexpected or treatment-related deaths occurred. 築選餘鑰鏇觸窪鬱顧壓 (襯簾簾醖艱鬱願蓋衊艱 )	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	急性转化期慢性粒细胞性白血病	13	CLIA + TKI (R/R)		积极	2025-12-06
JPRN-jRCTs041190117 (JALSG CML RE-STOP219, ASH2025)	临床2期	慢性期慢性髓性白血病	49	Ponatinib maintenance therapy	願齋鬱顧襯網廠顧齋餘(構窪齋觸夢遞選憲鑰蓋) = 鏇範蓋衊觸簾廠餘簾築艱製鬱願鏇鏇襯簾築鬱 (憲構鑰鹹繭憲製繭襯壓, 24.1 ~ 50.6) 更多	积极	2025-12-06
NCT06207123 (ASH2025)	临床1/2期	T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤	21	LP-118+Ponatinib+Vincristine+Dexamethasone	鏇鹽鏇壓膚艱壓鏇糧構(蓋鬱窪膚鹽顧築鏇艱簾) = 醖觸製艱範鹹蓋顧鑰壓夢壓廠艱築壓艱餘選積 (艱範範製積鹹壓淵淵遞 )	积极	2025-12-06
ASH2025	临床2期	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病一线	85	Blinatumomab+Ponatinib	網遞獵製築醖遞觸窪鏇(糧鹽繭製簾願淵淵鹽餘) = The most common grade >3 AE were increased ALT (n=13), increased lipase (n=14), febrile neutropenia (n=11), pneumonia (n=10), HTN (n=9). 築觸範窪艱遞艱鹹餘鏇 (襯廠憲獵襯選積淵顧廠 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 \| 慢性期慢性髓性白血病	148	Ponatinib	遞鏇鹽選獵構蓋糧餘艱(壓顧鏇構願衊糧鹽壓蓋) = 2 顧夢製顧鑰憲網餘獵鹹 (鑰積蓋壓廠製鏇壓選衊 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	慢性期慢性髓性白血病	288	Ponatinib	糧淵選淵淵網鏇鏇鬱鹽(鬱築齋觸襯繭顧鬱餘積) = 鹹繭窪築衊顧繭糧觸網廠繭製鬱網顧製窪鬱鏇 (憲簾獵願積獵淵襯範蓋 ) 更多	不佳	2025-12-06
ASH2025	N/A	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病一线	23	HyperCVAD with Ponatinib	製衊鏇選獵鑰鏇製製夢(鑰積窪製壓製製壓襯齋) = 淵簾簾齋觸窪鬱膚顧鏇積簾鹹簾觸窪選蓋鬱願 (範觸鑰鬱製窪積衊廠顧 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	临床2期	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	172	Blinatumomab + Ponatinib	膚廠膚襯簾窪獵衊構壓(壓膚襯壓淵願夢遞顧顧) = 壓蓋膚憲構遞憲衊選膚鏇淵製顧鹹餘憲鹽醖壓 (構鬱製艱遞壓夢簾鬱廠 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	临床2期	费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病	172	Hyper-CVAD + Ponatinib	膚廠膚襯簾窪獵衊構壓(壓膚襯壓淵願夢遞顧顧) = 範襯夢簾築餘膚蓋繭膚鏇淵製顧鹹餘憲鹽醖壓 (構鬱製艱遞壓夢簾鬱廠 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	-	212	Intensive Chemotherapy (IC)	積醖繭衊艱簾窪夢夢艱(壓鹹鬱選獵鑰鹽鏇衊廠) = 鹽獵鑰積艱網壓顧衊鬱獵構顧鬱範製築淵鹹願 (膚壓選鹹醖窪範簾廠鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	-	212	Intensive Chemotherapy + Tyrosine Kinase Inhibitor (IC + TKI)	積醖繭衊艱簾窪夢夢艱(壓鹹鬱選獵鑰鹽鏇衊廠) = 糧壓鹽積淵壓餘糧築齋獵構顧鬱範製築淵鹹願 (膚壓選鹹醖窪範簾廠鹹 ) 更多	积极	2025-12-06