RESPONSE: A Placebo-controlled, Randomized, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Seladelpar in Patients With Primary Biliary Cholangitis (PBC) and an Inadequate Response to or an Intolerance to Ursodeoxycholic Acid (UDCA)

The purposes of this study are to evaluate the treatment effect of seladelpar on composite biochemical improvement in cholestasis markers based on ALP and total bilirubin and to evaluate the safety of seladelpar over 12 months of treatment compared to placebo.
The study also checked the effect of treatment on the symptoms of PBC, including pruritus.

开始日期2021-04-21

申办/合作机构

CymaBay Therapeutics, Inc.

NCT04467684 / Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Dose-Escalation Study Investigating the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety and Tolerability of CB-0406 Tablets in Healthy Volunteers

The study is designed as a single center, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the PK, safety, tolerability and PD of CB-0406 in healthy participants. The study will be conducted as a 2-part study.

开始日期2020-07-07

申办/合作机构

CymaBay Therapeutics, Inc.

NCT04024813 / Completed临床2期

A Phase 2, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Multiple Center Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Seladelpar Administered for 24 Weeks in Adult Patients With Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)

The objectives of this study are to evaluate the effect of seladelpar treatment compared to placebo on efficacy, safety, and tolerability in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC).

开始日期2019-11-12

申办/合作机构

CymaBay Therapeutics, Inc.

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2024-02-01·American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology

Seladelpar combined with complementary therapies improves fibrosis, inflammation, and liver injury in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis

Article

作者: Matthews, Marcy ; Hellerstein, Marc K ; Choi, Yun-Jung ; Song, Jiangao ; Johnson, Jeff D ; Lee, Jin-Ju ; McWherter, Charles A

NASH is a chronic, progressive, and increasingly problematic liver disease that has been resistant to treatment with individual therapeutics. In this study using a diet-induced mouse model of NASH, we found that the PPARδ agonist seladelpar reduced fibrosis and NASH pathology alone and in combinations with a GLP-1-R agonist (liraglutide) or an ASK1 inhibitor (selonsertib). Liver transcriptome analysis comparing each agent and coadministration suggests seladelpar should be effective in combination with a variety of therapeutics.

2024-01-01·Alimentary pharmacology & therapeutics

Open‐label, clinical trial extension: Two‐year safety and efficacy results of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis

Article

作者: Kremer, Andreas E ; Dörffel, Yvonne ; Mayo, Marlyn J ; Shiffman, Mitchell L ; Vierling, John M ; Hirschfield, Gideon M ; Trivedi, Palak ; Bowlus, Christopher L ; Swain, Mark G ; Sheridan, David A ; Goel, Aparna ; McWherter, Charles A ; Jones, David E J ; Gordon, Stuart C ; Neff, Guy W ; Borg, Brian B ; Harrison, Stephen A ; Thuluvath, Paul J ; Choi, Yun-Jung ; Aspinall, Richard J ; Levy, Cynthia ; Yang, Ke ; Galambos, Michael R

Summary:

Background:

Seladelpar is a potent and selective peroxisome proliferator‐activated receptor‐δ agonist that targets multiple cell types involved in primary biliary cholangitis (PBC), leading to anti‐cholestatic, anti‐inflammatory and anti‐pruritic effects.

Aims:

To evaluate the long‐term safety and efficacy of seladelpar in patients with PBC.

Methods:

In an open‐label, international, long‐term extension study, patients with PBC completing seladelpar lead‐in studies continued treatment. Seladelpar was taken orally once daily at doses of 5 or 10 mg with dose adjustment permitted for safety or tolerability. The primary analysis was for safety and the secondary efficacy analysis examined biochemical markers of cholestasis and liver injury. The study was terminated early due to the unexpected histological findings in a concurrent study for non‐alcoholic steatohepatitis, which were subsequently found to predate treatment. Safety and efficacy data were analysed through 2 years.

Results:

There were no serious treatment‐related adverse events observed among 106 patients treated with seladelpar for up to 2 years. There were four discontinuations for safety, one possibly related to seladelpar. Among 53 patients who completed 2 years of seladelpar, response rates increased from years 1 to 2 for the composite endpoint (alkaline phosphatase [ALP] <1.67 × ULN, ≥15% decrease in ALP, and total bilirubin ≤ULN) and ALP normalisation from 66% to 79% and from 26% to 42%, respectively. In those with elevated bilirubin at baseline, 43% achieved normalisation at year 2.

Conclusions:

Seladelpar was safe, and markedly improved biochemical markers of cholestasis and liver injury in patients with PBC. These effects were maintained or improved throughout the second year. Clinicaltrials.gov: NCT03301506; Clinicaltrialsregister.eu: 2017‐003910‐16.

2022-08-01·Journal of hepatology

A phase II, randomized, open-label, 52-week study of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis

Article

作者: Mayo, Marlyn J ; Dörffel, Yvonne ; Vierling, John M ; Steinberg, Alexandra ; Goel, Aparna ; Bowlus, Christopher L ; Kremer, Andreas E ; Hirschfield, Gideon M ; Sheridan, David A ; Levy, Cynthia ; Harrison, Stephen A ; Shiffman, Mitchell L ; Swain, Mark G ; Galambos, Michael R ; Gordon, Stuart C ; Stanca, Carmen M ; Jones, David E J ; Aspinall, Richard J ; McWherter, Charles A ; Thuluvath, Paul J ; Choi, Yun-Jung ; Berg, Christoph P ; Neff, Guy W ; Boudes, Pol

BACKGROUND & AIMS:

We examined the efficacy and safety of seladelpar, a selective peroxisome proliferator-activated receptor-delta agonist, in adults with primary biliary cholangitis (PBC) at risk of disease progression (alkaline phosphatase [ALP] ≥1.67xupper limit of normal [ULN]) who were receiving or intolerant to ursodeoxycholic acid.

METHODS:

In this 52-week, phase II, dose-ranging, open-label study, patients were randomized (1:1) to seladelpar 5 mg/day (n = 53) or 10 mg/day (n = 55) or assigned to 2 mg/day (n = 11; United Kingdom sites after interim analysis) for 12 weeks. Doses could then be uptitrated to 10 mg/day. The primary efficacy endpoint was ALP change from baseline to Week 8.

RESULTS:

Mean baseline ALP was 300, 345, and 295 U/L in the 2 mg, 5 mg, and 10 mg cohorts, respectively. Twenty-one percent of patients had cirrhosis, 71% had pruritus. At Week 8, mean ± standard error ALP reductions from baseline were 26 ± 2.8%, 33 ± 2.6%, and 41 ± 1.8% in the 2 mg (n = 11), 5 mg (n = 49), and 10 mg (n = 52) cohorts (all p ≤0.005), respectively. Responses were maintained or improved at Week 52, after dose escalation in 91% and 80% of the 2 mg and 5 mg cohorts, respectively. At Week 52, composite response (ALP <1.67xULN, ≥15% ALP decrease, and normal total bilirubin) rates were 64%, 53%, and 67%, and ALP normalization rates were 9%, 13%, and 33% in the 2 mg, 5 mg, and 10 mg cohorts, respectively. Pruritus visual analog scale score was decreased in the 5 mg and 10 mg cohorts. There were no treatment-related serious adverse events, and 4 patients discontinued due to adverse events.

CONCLUSIONS:

Seladelpar demonstrated robust, dose-dependent, clinically significant, and durable improvements in biochemical markers of cholestasis and inflammation in patients with PBC at risk of disease progression. Seladelpar appeared safe and well tolerated and was not associated with any increase in pruritus.

CLINICALTRIALS:

GOV NUMBER:

NCT02955602 CLINICALTRIALSREGISTER.

EU NUMBER:

2016-002996-91 LAY SUMMARY: Current treatment options for patients living with primary biliary cholangitis (PBC) are not optimal due to inadequate effectiveness or undesirable side effects. Patients with PBC who took seladelpar, a new treatment being developed for PBC, at increasing doses (2, 5, or 10 mg/day) for 1 year had clinically significant, dose-dependent improvements in key liver tests. Treatment appeared safe and was not associated with any worsening in patient self-reported itch scores.

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2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2024-10-19

·Pharmaceutical Technology

Intercept’s liver disease drug Ocaliva faces FDA approval delay

The original FDA full approval decision date was 15 October, but this has been delayed. Credit: Tada Images via Shutterstock. Intercept Pharmaceuticals will have to keep waiting for a decision about Ocaliva (obeticholic acid) after the US Food and Drug Administration (FDA) has asked for more time to determine whether to grant the drug full approval. It’s been a rocky ride for the rare liver disease drug, and now its subsidiary is also facing delays despite the original Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) date for the drug’s supplemental New Drug Application (sNDA) being on 15 October. The treatment is only available to primary biliary cholangitis (PBC) patients through accelerated approval in the US. The FDA did not provide a new anticipated action date, however, Intercept’s president Vivek Devaraj said: “We will continue to engage with the FDA regarding our pending application.” Bologna, Italy-based Alfasigma inherited the drug as part of its $794m acquisition of Intercept Pharmaceuticals in September 2023 and the company has continued operating as a subsidiary of Alfasigma. However, the treatment has faced a series of setbacks since its 2016 accelerated approval. In 2018, the FDA had to add a boxed warning after Ocaliva was being incorrectly dosed as a daily treatment, instead of a weekly treatment. A September 2024 FDA advisory committee (AdCom) recommended against full approval for Ocaliva by a 13-1 vote, concluding that confirmatory evidence did not verify the treatment provided clinical benefit. In a separate vote, panellists voted 10-1 that the benefits of Ocaliva did not outweigh its risks, with three abstentions. In the same month, the European Commission (EC) withdrew Ocaliva’s conditional marketing authorisation as a second-line treatment for patients with PBC. This followed a June recommendation from the European Medicines Agency’s (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use, which reassessed the benefit-risk profile of the drug. In a surprise decision just days later, the President of the General Court of the European Union overruled the decision, allowing Ocaliva to remain on the market. See Also: Testosterone by M et P Pharma for Male Hypogonadism: Likelihood of Approval Integrin Alpha M drugs in development, 2024 PBC is a chronic autoimmune disease where the immune system attacks the small bile ducts in the liver, causing bile buildup, liver inflammation, and eventually scarring or cirrhosis. Ocaliva activates the farnesoid X receptor (FXR) to reduce bile acid production and promote its removal. Ocaliva now faces competition in the PBC space. In August 2024, the FDA granted accelerated approval to Gilead’s Livdelzi (seladelpar), a drug it inherited as part of the $4.3bn CymaBay Therapeutics deal in March 2024. According to GlobalData forecasts, Livdelzi is set to generate $558m in 2030. Before it was acquired by Alfasigma, Ocaliva earned $285.7m in 2022, as per Intercept’s financials. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology. In September 2024, the EC gave Ipsen’s Iqirvo (elafibranor) the green light for the treatment of PBC in combination with ursodeoxycholic acid in adults who do not respond adequately to ursodeoxycholic acid alone. The decision in Europe follows an accelerated approval granted by the FDA in June this year.

加速审批并购上市批准

2024-10-14

·医药观澜

了解中国，投资世界：生物医药行业全新视角

▎医药观澜/报道生物医药行业的核心动力源自创新药物的研发，而资金支持则是推动这一创新的重要引擎。尽管近年来融资环境波动不断，生物技术公司凭借其适应力与创新能力，依然展现了蓬勃的生命力。2024年，复苏的融资交易活动不仅为企业带来新的发展契机，也为整个行业注入了重振的信心。在这一背景下，9月26日，药明康德于年度投资者开放日上以“CRDMO赋能之旅：坚定前行，助力创新，拥抱未来”为主题，深入探讨了行业趋势与机遇。通过独特的CRDMO模式、深厚的客户基础和创新平台，药明康德正在不断增强作为全球生物技术公司首选合作伙伴的地位。接下来，我们将回顾其中的一些关键洞见，为行业未来的发展提供新的思考方向。生物技术公司探索多元化融资途径 VC融资一直是推动新兴生物技术公司创新的重要力量，但自2021年后，随着市场环境的变化，融资规模有所收缩。令人欣喜的是，尽管VC融资遇到了挑战，医药交易的首付款金额却呈现出增长势头。 2023年，全球新药研发公司获得的融资总额约为186亿美元，而药物研发相关的交易合作事件，首付款总额却达到了371亿美元，几乎是融资金额的两倍。这一趋势不仅揭示了交易在资金支持方面的日益重要性，也反映了行业的创新动力并未减弱。 Source: Jefferies; DXY Insights; internal analysis. This analysis includesdeals of global drug development companies aimed at expanding pipelines and technological capabilities, including drug licensing, co-development and M&A. 首付款金额的显著增长，反映了生物医药公司在运营策略上的转变。在融资环境紧缩的背景下，药物管线交易首付款成为公司获取资金、推进新药研发的重要渠道。特别是对于小型生物技术公司而言，授权合作或收并购提供的资金支持，有效地确保了研发活动的连续性和稳定性。这一策略转变自2021年已显现出端倪， 2023年达到巅峰。交易成为融资之外，支持小型生物技术公司药物研发的重要来源之一。具备卓越研发能力和前景广阔药物管线的公司，一直都更加赢得资本青睐。赛诺菲与Novavax达成的5亿美元疫苗项目、Idorsia与Viatris的3.5亿美元小分子药物项目，以及诺华与PeptiDream的1.8亿美元肽药物合作项目，均成为今年行业内的亮点。这类交易不仅为相关公司提供了资金支持，还进一步加强了行业内的合作，推动创新药物的研发和商业化进程。 Source: publicinformation; internal analysis. This analysis includesdeals of pure-play drug developers, excluding medtech, distribution-only, CMO/CDMO-only and digital health. 除了前期支付的首付款，交易可能还会带来里程碑付款、销售分成等长期付款项目，为生物技术公司的药物研发提供了长线支持。近五年，全球药物研发相关交易每年平均发生1300起，平均每年涉及2837亿美元交易总金额，成为生物技术公司多元化发展的重要途径。2023年，交易总金额创历史新高，达到4275亿美元，达到2019年的2.36倍。生物技术公司通过交易获得流动资金、推进药物管线研发、扩大市场影响力和提高竞争力，实现可持续发展。 Source: Jefferies; DXY Insights; internal analysis. This analysis includesdeals of global drug development companies aimed at expanding pipelines and technological capabilities, including drug licensing, co-development and M&A. 作为交易活动的重要部分，并购对医药行业的格局也产生重要的影响。并购活动的活跃，吸引更多资本进入行业，促进整体资金流动和投资。 2024年1到6月，医药行业的并购活动呈现出强劲势头，多家生物技术公司的平台能力及药物管线获得认可。4月，Vertex以49亿美元收购Alpine，后者关注IgA肾病这一目前治疗选择有限的“增量”市场，核心产品Povetacicept是BAFF/APRIL双重拮抗剂，进度最快的IgA肾病适应症今年下半年将启动3期关键临床。2月，吉利德斥资43亿美元收购CymaBay，后者拥有治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的PPARδ激动剂Seladelpar，已于8月获FDA加速批准上市。 Source: publicinformation; internal analysis. This analysis includesdeals of pure-play drug developers, excluding medtech, distribution-only, CMO/CDMO-only and digital health. 深入了解中国创新，布局全球未来在全球融资交易新趋势下，中国生物医药行业也正迎来重要的变革和发展机遇，呈现出新的特点与模式。这不仅为本土企业提供了更多发展空间，也为全球投资者打开了了解中国市场的新窗口。自2019年以来，中国药企在对外授权和并购中的活跃度持续上升，2023年交易总额达到421亿美元。2024年上半年，已完成了42笔对外授权交易，总金额达255亿美元。这些数字展示了中国药企在全球资本和创新领域的吸引力。 Source: Frost & Sullivan, July 2024; internal analysis. 康方生物与Summit Therapeutics的合作是这一趋势的典型代表。首付款高达5亿美元，规模与美国本土市场的交易不相上下，这一合作进一步体现了中国企业通过国际授权合作，进入全球市场的能力。通过与Summit的合作，康方生物不仅成功将其创新药物Ivonescimab推向国际市场，还借助双方的技术与市场资源，赢得了全球投资者的高度认可。此外，康方生物与Summit的成功合作，充分诠释了“了解中国，投资世界”的战略思路。凭借领先的研发平台与管线，康方生物吸引了全球合作伙伴的目光。Summit通过这一合作，成功推动了Ivonescimab的临床开发。今年9月，该药物的3期临床试验结果表现优异，疗效优于现有治疗方案，令Summit的市值在合作后增长超过10倍。这一合作成果不仅展现了中国创新药的潜力，也表明投资者通过深入了解中国生物技术企业，能够抓住全球医药行业的关键机遇，做出更具前瞻性的投资决策。更为重要的是，这样的国际合作正在加速新疗法的研发与上市，帮助创新药物尽早惠及全球患者。这一趋势在收并购交易中同样显著。2024年4月，Genmab以 18亿美元收购普方生物，获得其三款处于临床阶段的抗体偶联药物（ADC）管线。8月，默沙东（MSD）以13亿美元收购同润生物的双抗药物资产，其中7亿美元为首付款。这些交易规模与全球市场的类似交易相当，进一步展示了全球投资者对中国生物医药市场日益增强的信心。 Source: Frost & Sullivan, July 2024; internal analysis. Note: 1. Curon Biopharma (CN201). 不仅是通过合作和交易，中国生物医药企业的创新药物在国际市场上也取得了显著的认可。2024年，百济神州的替雷利珠单抗（tislelizumab）获得FDA批准上市，基石药业的舒格利单抗（Sugemalimab）、和黄医药的呋喹替尼（Fruquintinib）、亿帆医药的Efgbemalenograstim alfa则获得了EMA批准。这些来自中国的创新药物，不仅改善了全球患者的健康状况，也进一步提升了中国在全球医药行业中的影响力，证明了中国药企的全球化布局正在走向成熟。 CRDMO模式助力创新，迎接未来机遇在当前的行业发展新趋势中，药明康德的CRDMO模式不仅为中国创新药企提供了强有力的支持，也为国际药企搭建了深入了解和参与中国药物创新的桥梁。这种双向赋能在推动全球医药创新与合作的过程中，发挥了独特的作用。通过提供覆盖从早期研发到商业化的一站式服务，药明康德帮助全球企业加速创新疗法的开发进程，已成为医药行业中至关重要的合作伙伴。未来，药明康德将继续依托CRDMO模式的独特优势，深化与全球药企的合作，积极推动创新疗法的研发与上市，造福全球患者。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

并购疫苗

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管线布局

2024年11月22日管线快照

管线布局中药物为当前组织机构及其子机构作为药物机构进行统计，早期临床1期并入临床1期，临床1/2期并入临床2期，临床2/3期并入临床3期

临床前

批准上市

其他

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当前项目

药物(靶点)	适应症	全球最高研发状态

Seladelpar ( PPARδ )	原发性胆汁性胆管炎更多	批准上市
CB 001 (CymaBay therapeutics)	炎症更多	临床前
阿卤芬酯 ( PPARγ x URAT1 )	2型糖尿病更多	无进展
磷酸西格列汀 ( DPP-4 )	糖尿病更多	无进展
SAR-260093 ( GPR119 )	2型糖尿病更多	无进展