Amivantamab-VMJM

【导读】 从IPASS到FLAURA，EGFR突变晚期非小细胞肺癌的靶向治疗已走过二十余年历程。然而，EGFR突变患者伴有不同类型的共突变，其中TP53共突变占比近半，成为制约靶向单药疗效的关键瓶颈。2026年，TOP研究与ACROSS 2研究相继取得突破，为这一高危人群的精准治疗提供了高级别循证依据。 从2004年IPASS研究确立EGFR-TKI在EGFR突变晚期非小细胞肺癌中的一线治疗地位，到FLAURA研究将三代EGFR-TKI推向标准治疗，肺癌靶向治疗在过去二十年中经历了跨越式发展。然而，在精准医学的纵深推进中，我们越来越清晰地认识到：EGFR突变并非一个同质化的整体。高达92.9%的EGFR突变患者携带不同类型的共突变，其中以TP53为代表的抑癌基因共突变最为常见，真实世界发生率高达40%～68%。这类共突变肿瘤侵袭性强、进展更快，即便接受标准的三代EGFR-TKI单药治疗，临床获益仍远未达预期，成为制约靶向治疗疗效的关键瓶颈。 正是在这一临床痛点的驱动下，近期两项具有里程碑意义的III期临床研究——ACROSS 2研究和TOP研究——相继取得突破性进展，为EGFR共突变人群的精准治疗提供了高级别循证依据。值此之际，笔者结合自身临床实践与最新研究数据，围绕两项研究的核心发现进行深度解读，并就未来方向提出几点思考。 临床之惑：EGFR共突变的治疗困境 EGFR突变在亚洲肺腺癌患者中的发生率高达40%～60%，三代EGFR-TKI一线治疗可使中位PFS达到18～20个月。然而，随着二代测序技术的普及，我们逐渐发现，仅关注EGFR单一驱动基因已经远远不够。TP53共突变是EGFR突变NSCLC中最普遍的现象，多项回顾性研究表明其与EGFR-TKI疗效降低及不良预后显著相关：携带EGFR-TP53共突变的患者较TP53野生型患者往往表现出更短的PFS和OS、更低的客观缓解率，以及更高的耐药风险和更具侵袭性的生物学行为（如小细胞肺癌转化）。在FLAURA研究的亚组分析中，TP53共突变患者接受奥希替尼单药治疗的mPFS约为11～14个月，显著低于整体人群的18.9个月。 面对这一困境，“靶向+化疗”的联合策略成为破局的重要方向。FLAURA2研究已在整体人群中证实奥希替尼联合化疗可显著延长mPFS（研究者评估mPFS 25.4个月 vs 16.7个月，HR=0.62），其预设亚组分析也提示EGFR-TP53共突变患者可能从中获益。但问题在于：联合化疗带来的毒性负担不容忽视——FLAURA2联合组≥3级不良事件发生率高达64%，其中血液学毒性最为突出——而部分低风险患者单药治疗即可获得长期获益。因此，精准识别真正需要强化治疗的人群，而非对所有EGFR突变患者“一刀切”地实施联合治疗，成为临床亟待回答的核心命题。 重磅突破：TOP研究与ACROSS 2研究的核心发现 TOP研究：首次前瞻性验证“靶化联合”在EGFR-TP53共突变人群中的显著价值 2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的TOP III期临床研究公布了令人振奋的结果：奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者的一线治疗，中位PFS达到34.0个月，较奥希替尼单药组的15.6个月延长了18.4个月，疾病进展或死亡风险降低56%（HR=0.44，95%CI 0.32～0.60，p<0.001）。所有预设亚组的获益趋势保持一致，包括伴脑转移或L858R突变的亚组。尽管OS数据尚未成熟（成熟度30.6%），但联合化疗组已显示出OS获益趋势（HR=0.57）。 数据的临床校准： 需特别指出，TOP研究中单药组PFS达15.6个月，较FLAURA研究中TP53共突变亚组的11～14个月略优，提示研究入组人群的基线状态可能经过了严格筛选（如排除了PS评分较差或活动性脑转移未控的患者）。因此，34.0个月的突破性数据固然令人振奋，但在真实世界临床实践中，受限于患者体能状态、合并症及治疗依从性的差异，实际获益幅度可能有所折减。临床医生在引用该数据与患者沟通时，应避免过度拔高预期。 核心价值： TOP研究是全球首个在前瞻性III期研究中专门聚焦EGFR-TP53共突变人群的临床试验，填补了该领域前瞻性循证证据的空白。正如张力教授所言， “EGFR-TP53共突变是晚期NSCLC中的高危亚型，此类患者即便接受了标准的三代EGFR-TKI治疗，其临床获益仍未达预期”。 TOP研究以前瞻性设计验证了“靶向+化疗”在这一高危人群中的显著优势，为精准分层治疗提供了强有力的循证依据。 ACROSS 2研究：以生物标志物驱动的精细化分层，终结“一刀切” 几乎与TOP研究同期，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头开展的ACROSS 2研究正式发表于国际顶尖肿瘤学期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（IF 232.4），为EGFR共突变NSCLC的精准治疗树立了全新标杆。 ACROSS 2研究是首个基于生物标志物筛选进行分层治疗的前瞻性III期临床研究，共入组126例伴有EGFR敏感突变及抑癌基因（包括TP53、RB1、APC、PTEN等）共突变的晚期NSCLC患者，随机接受阿美替尼联合卡铂-培美曲塞或阿美替尼单药治疗。研究结果显示：联合治疗组中位PFS达19.8个月，较单药组的16.5个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58）。 更为重要的是，研究通过精准分层揭示了差异化获益的精细图谱： TP53突变患者是联合治疗的核心获益人群（HR=0.55），且仅携带TP53突变（无其他TSG共突变）的患者获益更为显著（HR=0.50）； 然而，同时存在TP53和RB1共突变的患者（n=20），联合化疗未显示出明确的PFS获益。需要审慎强调的是，该亚组样本量较小（仅20例），统计学效能有限，目前尚不能据此完全否定化疗在该特殊亚群中的价值。但这一信号具有重要的提示意义：TP53/RB1双突变肿瘤的生物学行为更接近小细胞肺癌转化前状态，其对传统化疗的响应模式可能不同于单纯TP53突变，未来需探索靶向联合抗血管生成药物或新型ADC药物的可能路径，而非简单叠加化疗； 在19外显子缺失突变患者中，联合治疗获益尤为突出（联合组中位PFS尚未达到，单药组16.3个月，HR=0.46）。 王洁教授团队自2018年起便基于肿瘤异质性，提出“精细化分层诊治”新理念，ACROSS 2研究正是这一理念从概念走向验证的典范。该研究的核心创新在于：通过前瞻性的分子分诊流程，明确哪些患者需要联合治疗、哪些患者可能从单药治疗中充分获益——在确保疗效的同时减少不必要的化疗暴露，真正实现了“有所为、有所不为”的精准医疗。值得称道的是，该研究入组速度之快，也反映了中国肺癌医生对这一临床痛点的高度共识与强大的临床研究执行力。 里程碑背后的深层意义与临床落地考量 回顾两项研究的整体脉络，笔者提炼出以下三方面的重要启示： 其一，EGFR共突变治疗正式迈入“精准分层”新时代。 过去我们谈论EGFR突变，往往聚焦于19Del与L858R的区分；而TOP研究和ACROSS 2研究告诉我们，共突变谱系是决定治疗策略的又一关键维度。TP53共突变患者占EGFR突变人群的近半数，是一个不可忽视的巨大临床需求群体。两项研究分别以奥希替尼和阿美替尼联合化疗，在不同的人群中验证了“靶化联合”策略的有效性——TOP研究聚焦于TP53单一共突变，ACROSS 2研究则纳入了更广泛的TSG共突变谱系并进行精细分层。两者相得益彰，共同夯实了这一策略的循证基础。 其二，“靶向+化疗”从整体人群推荐走向精准人群推荐。 FLAURA2研究确立了联合治疗在整体EGFR突变人群中的价值，但随之而来的问题是：是否所有患者都需要接受联合治疗？ACROSS 2研究给出了更为精细的回答——TP53共突变患者是强化治疗的核心获益人群，而对于TP53/RB1双突变患者，现有证据尚不充分，需谨慎解读并探索其他治疗路径。这一发现推动我们从一个“要不要联合”的简单二分法，走向“哪些亚群应该联合、哪些亚群可以单药、哪些亚群需要另辟蹊径”的精准决策模式。 其三，NGS检测的临床价值从“可选”走向“必须”——但可及性仍是最大瓶颈。 无论是TOP研究还是ACROSS 2研究，其研究设计的核心前提都是全面的NGS检测以明确共突变状态。研究提示我们，仅检测EGFR突变本身已不足以指导临床决策——了解患者是否伴有TP53等抑癌基因共突变，对于制定个体化一线治疗方案至关重要。然而现实困境在于：经济欠发达地区仍普遍使用ARMS-PCR法检测单基因，大Panel NGS的可及性和医保覆盖严重不足。没有NGS的普及，一切分层治疗策略都将是空中楼阁。2026版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南已将“阿美替尼联合化疗”作为新增联合方案给予关注与初步推荐，这标志着共突变分层治疗正在从研究证据走向临床实践。但要实现真正落地，推动包含TP53、RB1等关键基因的大Panel检测纳入医保覆盖，是当前最为紧迫的工作之一。 毒性管理：不可回避的临床现实 在聚焦疗效突破的同时，必须正视联合化疗带来的毒性管理挑战。TOP研究采用四药联合方案（奥希替尼+培美曲塞+铂类+培美曲塞维持），其血液学毒性发生率及严重程度均高于ACROSS 2方案和FLAURA2方案。FLAURA2研究中联合组≥3级不良事件发生率已达64%，TOP研究的完整安全性数据虽尚未正式发表，但从会议披露信息来看，骨髓抑制是需要重点关注的毒性信号。 在临床实践中，以下几点值得特别关注： 人群筛选至关重要。 对于年龄≥75岁、PS评分≥2、合并中度以上肾功能不全或严重骨髓储备功能减退的患者，ACROSS 2模式（阿美替尼联合卡铂/培美曲塞，毒性谱相对温和）可能是更优选择，而TOP研究的四药联合方案应谨慎应用； 化疗周期的“适可而止”。 TOP研究中铂类为4周期，后续以培美曲塞联合奥希替尼维持。临床上切忌为了追求PFS数值而无限延长维持化疗周期，应动态评估患者的耐受性，避免骨髓功能不可逆损伤； 支持治疗的全程介入。 预防性使用G-CSF、定期监测血常规及肾功能、及时处理化疗相关不良反应，是保障联合方案安全实施的基本前提。 延伸与展望：从“联合化疗”到“多维整合” 站在2026年这一关键节点，我们对EGFR共突变领域的前景保持审慎乐观，但也必须正视当前仍存在的诸多挑战与未解之谜。 第一，共突变谱系的精细化分层仍有大量工作要做。 ACROSS 2研究的亚组分析已经揭示，不同TSG组合（如TP53单独突变 vs TP53/RB1双突变）对联合治疗的响应存在显著差异。这提示我们：“共突变”并非一个同质的概念，未来需要更大样本量的研究，结合多组学数据，深入解析不同共突变组合的生物学本质及其对治疗策略的差异化影响。除TP53外，其他共突变基因（如PIK3CA、PTEN、APC等）的预后价值和治疗指导意义也亟需进一步探索。 第二，联合治疗的最优模式有待持续优化。 当前的“靶向+化疗”模式虽然取得了显著的PFS获益，但化疗相关毒性仍然是制约患者长期依从性和生活质量的现实问题。未来，我们期待探索更多“去化疗”或“减化疗”的联合策略。例如，靶向联合抗血管生成药物（如阿美替尼联合安罗替尼）、靶向联合抗体药物偶联物等新型组合，有望在保证疗效的同时进一步降低毒性负担。 第三，关于靶向联合免疫的学术禁区——必须明确警示。 近期有研究探索免疫检查点抑制剂联合化疗在三代EGFR-TKI耐药后人群中的应用，取得了一定进展。但必须严厉指出：在EGFR敏感突变（含共突变）的一线治疗中，将PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合使用，已被多项研究（如TATTON、CAURAL、KEYNOTE-789等）证实会显著增加间质性肺炎的发生风险，且并未带来生存获益。靶向联合免疫在EGFR突变一线治疗中目前仍是临床禁区，除非有极其严格的安全性监测方案和新型低毒药物问世，否则不应在临床实践中贸然尝试。这是对患者安全负责的底线思维。 第四，耐药机制与后续治疗策略的匹配。 TOP研究和ACROSS 2研究聚焦一线治疗，但共突变患者在接受联合治疗后，其耐药谱系是否与单药治疗存在差异？TP53突变是否会影响耐药后的克隆演化路径？在耐药后的二线治疗中，如何根据共突变状态选择最优方案？目前，amivantamab联合lazertinib（针对EGFR/MET双靶点）、savolitinib联合奥希替尼（针对MET扩增）、ivonescimab（依沃西单抗，PD-1/VEGF双特异性抗体）等新型策略已在积极探索中，但针对TP53共突变耐药人群的专属后线方案仍有待开发。 第五，从“基线静态共突变”到“纵向动态监测”。 我们在临床实践中观察到，部分基线TP53野生型患者在奥希替尼单药治疗耐药后，会出现TP53突变克隆的富集。这意味着共突变状态并非一成不变。未来，基于ctDNA的动态监测有望实现治疗过程中的实时分子分型调整，推动适应性治疗策略的发展——即在基线共突变患者中实施强化一线治疗，待疾病得到充分控制后探索降阶梯维持的可能；或在单药治疗过程中，根据ctDNA中TP53等共突变信号的出现或清除情况，及时升级或调整治疗策略。 第六，加快针对TP53通路的新型药物研发。 34.0个月的PFS固然令人鼓舞，但我们需清醒认识到：这部分高危患者一旦发生耐药，后续治疗极为棘手，小细胞肺癌转化的风险尤高。在庆祝PFS延长的同时，我们必须加快针对TP53功能缺失的合成致死策略（如WEE1抑制剂、ATR抑制剂、POLQ抑制剂等）以及靶向p53突变蛋白功能恢复的新型小分子药物的临床研发，为耐药后的二线及后线治疗储备弹药。 结语 回望过去二十年，肺癌精准治疗走过了一条从“粗放分类”到“精细分型”的漫长道路。TOP研究与ACROSS 2研究的突破，不仅为EGFR共突变人群带来了切实的生存获益，更标志着肺癌精准医学迈入了一个新的阶段——从“靶向一个基因”走向“整合一个图谱”。 作为临床医生，我们应当以更开放的姿态拥抱NGS技术，以更精准的眼光审视每一位患者的基因组图景，以更务实的态度权衡联合治疗的获益与风险，以更敬畏的心态尊重临床研究的边界与局限。唯有如此，我们才能真正兑现精准医学对每一位肺癌患者许下的承诺——在正确的时间，为正确的患者，选择正确的治疗。 文中观点仅代表个人立场，供交流参考 版权申明：本公众号旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展，传递更多信息之目的，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。同时，本公众号所有文章系出于且注明来源和作者，不希望被转载的媒体及人可与微信530944657联系，立即进行删除处理。