更新于：2024-05-01

hemagglutinin

血凝素

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

血凝素类、HA、Hemagglutinin

+ [2]

简介

Binds to sialic acid-containing receptors on the cell surface, bringing about the attachment of the virus particle to the cell. This attachment induces virion internalization either through clathrin-dependent endocytosis or through clathrin- and caveolin-independent pathway. Plays a major role in the determination of host range restriction and virulence. Class I viral fusion protein. Responsible for penetration of the virus into the cell cytoplasm by mediating the fusion of the membrane of the endocytosed virus particle with the endosomal membrane. Low pH in endosomes induces an irreversible conformational change in HA2, releasing the fusion hydrophobic peptide. Several trimers are required to form a competent fusion pore. Binds to sialic acid-containing receptors on the cell surface, bringing about the attachment of the virus particle to the cell. This attachment induces virion internalization of about two third of the virus particles through clathrin-dependent endocytosis and about one third through a clathrin- and caveolin-independent pathway. Plays a major role in the determination of host range restriction and virulence. Class I viral fusion protein. Responsible for penetration of the virus into the cell cytoplasm by mediating the fusion of the membrane of the endocytosed virus particle with the endosomal membrane. Low pH in endosomes induces an irreversible conformational change in HA2, releasing the fusion hydrophobic peptide. Several trimers are required to form a competent fusion pore.

关联

项与 hemagglutinin 相关的药物

Influenza vaccine quadrivalent(Research Fdn for Microbial Diseases of Osaka University)

四价流感疫苗(Osaka University)

靶点

hemagglutinin

作用机制

hemagglutinin调节剂

在研机构

Research Fdn for Microbial Diseases of Osaka University

原研机构

Research Fdn for Microbial Diseases of Osaka University

在研适应症

流感病毒感染

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

日本

首次获批日期2008-11-17

Quadrivalent seasonal influenza vaccine (Clover Biopharmaceuticals)

靶点

hemagglutinin

作用机制

hemagglutinin调节剂

在研机构

四川三叶草生物制药有限公司 [+1]

原研机构

GenHunter Corp. [+1]

在研适应症

流感病毒感染

非在研适应症-

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

MEDI-8852

靶点

hemagglutinin

作用机制

hemagglutinin调节剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 hemagglutinin 相关的临床试验

NCT05567783 / Terminated临床2期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of VIR-2482 for the Prevention of Illness Due to Influenza A

The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of VIR-2482 compared to placebo in preventing influenza A illness in healthy adults 18 to <65 years of age without pre-existing risk factors for serious complications from influenza infection.

开始日期2022-10-30

申办/合作机构

Vir Biotechnology, Inc.

NCT05375838 / Completed临床1/2期

Phase 1/2, Randomized, Stratified, Observer-blind Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1073 (SARS-CoV-2 and Influenza Vaccine) Compared to Co-administered mRNA-1010 (Influenza) and mRNA-1273 (SARS-CoV-2) Vaccines and to mRNA- 1010 Vaccine and mRNA-1273 Vaccine Alone in Healthy Adults 18-75 Years of Age

The primary goal of this study is to evaluate the safety, reactogenicity, and immunogenicity of mRNA-1073 compared to co-administered mRNA-1010 and mRNA-1273 vaccines and to the individual vaccines alone in healthy participants.

开始日期2022-05-13

申办/合作机构

ModernaTX, Inc.

NCT04961541 / Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Randomized, Observer-Blinded Study to Evaluate the Safety and Immunogenicity of a Quadrivalent Hemagglutinin Nanoparticle Influenza and SARS-CoV-2 rS Nanoparticle Combination Vaccine With Matrix M1™ Adjuvant in Healthy Participants ≥ 50 to ≤ 70 Years of Age

This is a randomized, observer-blinded, Phase 1/2 study evaluating the safety and immunogenicity of a quadrivalent HA nanoparticle influenza and SARS-CoV-2 rS nanoparticle combination vaccine with Matrix-M1 adjuvant; this combination is referred to as ICC vaccine.

开始日期2021-09-08

申办/合作机构

Novavax, Inc.

100 项与 hemagglutinin 相关的临床结果

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100 项与 hemagglutinin 相关的转化医学

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0 项与 hemagglutinin 相关的专利（医药）

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18,467

项与 hemagglutinin 相关的文献（医药）

2024-11-17·Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)

Distinct Functional Humoral Immune Responses Are Induced after Live Attenuated and Inactivated Seasonal Influenza Vaccination.

Article

作者: Xin Tong ; Yixiang Deng ; Deniz Cizmeci ; Laura Fontana ; Michael A Carlock ; Hannah B Hanley ; Ryan P McNamara ; Daniel Lingwood ; Ted M Ross ; Galit Alter

Influenza viruses infect 5-30% of the world's population annually, resulting in millions of incidents of hospitalization and thousands of mortalities worldwide every year. Although annual vaccination has significantly reduced hospitalization rates in vulnerable populations, the current vaccines are estimated to offer a wide range of protection from 10 to 60% annually. Such incomplete immunity may be related to both poor antigenic coverage of circulating strains, as well as to the insufficient induction of protective immunity. Beyond the role of hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), vaccine-induced Abs have the capacity to induce a broader array of Ab effector functions, including Ab-dependent cellular cytotoxicity, that has been implicated in universal immunity against influenza viruses. However, whether different vaccine platforms can induce functional humoral immunity in a distinct manner remains incompletely defined. In this study, we compared vaccine-induced humoral immune responses induced by two seasonal influenza vaccines in Homo sapiens, the i.m. inactivated vaccine (IIV/Fluzone) and the live attenuated mucosal vaccine (LAIV/FluMist). Whereas the inactivated influenza vaccine induced superior Ab titers and FcγR binding capacity to diverse HA and NA Ags, the live attenuated influenza mucosal vaccine induced a more robust functional humoral immune response against both the HA and NA domains. Multivariate Ab analysis further highlighted the significantly different overall functional humoral immune profiles induced by the two vaccines, marked by differences in IgG titers, FcR binding, and both NK cell-recruiting and opsonophagocytic Ab functions. These results highlight the striking differences in Ab Fc-effector profiles induced systemically by two distinct influenza vaccine platforms.

2024-02-29·Heliyon

Quantification of surface-localized and total oxytocin receptor in myometrial smooth muscle cells.

Article

作者: Yingye Fang ; Erin L Reinl ; Audrey Liu ; Trinidi D Prochaska ; Manasi Malik ; Antonina I Frolova ; Sarah K England ; Princess I Imoukhuede

Oxytocin acts through the oxytocin receptor (OXTR) to modulate uterine contractility. We previously identified OXTR genetic variants and showed that, in HEK293T cells, two of the OXTR protein variants localized to the cell surface less than wild-type OXTR. Here, we sought to measure OXTR in the more native human myometrial smooth muscle cell (HMSMC) line on both the cell-surface and across the whole cell, and used CRISPR editing to add an HA tag to the endogenous OXTR gene for anti-HA measurement. Quantitative flow cytometry revealed that these cells possessed 55,000 ± 3200 total OXTRs and 4900 ± 390 cell-surface OXTRs per cell. To identify any differential wild-type versus variant localization, we transiently transfected HMSMCs to exogenously express wild-type or variant OXTR with HA and green fluorescent protein tags. Total protein expression of wild-type OXTR and all tested variants were similar. However, the two variants with lower surface localization in HEK293T cells also presented lower surface localization in HMSMCs. Overall, we confirm the differential surface localization of variant OXTR in a more native cell type, and further demonstrate that the quantitative flow cytometry technique is adaptable to whole-cell measurements.

2024-02-24·Scientific reports

Mosaic quadrivalent influenza vaccine single nanoparticle characterization.

Article

作者: Rong Sylvie Yang ; Maria Traver ; Nathan Barefoot ; Tyler Stephens ; Casper Alabanza ; Javier Manzella-Lapeira ; Guozhang Zou ; Jeremy Wolff ; Yile Li ; Melissa Resto ; William Shadrick ; Yanhong Yang ; Vera B Ivleva ; Yaroslav Tsybovsky ; Kevin Carlton ; Joseph Brzostowski ; Jason G Gall ; Q Paula Lei

Recent work by our laboratory and others indicates that co-display of multiple antigens on protein-based nanoparticles may be key to induce cross-reactive antibodies that provide broad protection against disease. To reach the ultimate goal of a universal vaccine for seasonal influenza, a mosaic influenza nanoparticle vaccine (FluMos-v1) was developed for clinical trial (NCT04896086). FluMos-v1 is unique in that it is designed to co-display four recently circulating haemagglutinin (HA) strains; however, current vaccine analysis techniques are limited to nanoparticle population analysis, thus, are unable to determine the valency of an individual nanoparticle. For the first time, we demonstrate by total internal reflection fluorescence microscopy and supportive physical-chemical methods that the co-display of four antigens is indeed achieved in single nanoparticles. Additionally, we have determined percentages of multivalent (mosaic) nanoparticles with four, three, or two HA proteins. The integrated imaging and physicochemical methods we have developed for single nanoparticle multivalency will serve to further understand immunogenicity data from our current FluMos-v1 clinical trial.

120

项与 hemagglutinin 相关的新闻（医药）

2024-03-26

·赛柏蓝

200亿市场，流感药大比拼：奥司他韦、帕拉米韦、玛巴洛沙韦...

编者按：本文来自药智网，作者吕鑫；赛柏蓝授权转载，编辑相宜今年呼吸道感染异于往年，肆虐的呼吸道传染病已不仅仅是流感以及支原体感染，而是各种混合交叉感染，伴随而来的还有新冠、诺如病毒、腺病毒以及多种病毒叠加感染，因此，具有抗流感病毒活性的药物成为治疗及控制感染的重要手段。据统计，2016年至2023年第二季度，国内三大类抗病毒药物市场销售额约200亿元，神经氨酸酶抑制剂占比都在90%以上，占据主要地位。值得注意的是，自2021年玛巴洛沙韦在中国上市以来，以它为代表的RNA聚合酶抑制剂销售额从0.4亿元增至1.38亿元，同比增长249.36%，可谓战斗值拉满。流感药「酣战升级」，谁将成为赢家？01流感人数持续上升高于近2年同期水平流行性感冒(influenza，简称流感)是一种由流感病毒引起的、具有高度传染性的急性呼吸道疾病，好发于春秋季、冬季。主要通过感染者打喷嚏和咳嗽等产生的呼吸道飞沫传播，也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。全球每年约有10亿流感病例，因流感导致的住院病例达300万至500万例，导致的呼吸系统疾病死亡病例达29万至65万例。根据中国国家流感中心的数据，2024年第9周（2024.02.26-2024.03.03）：南方省份哨点医院报告的ILI%为5.0%，高于2021~2022年同期水平（2.2%、3.8%）。北方省份哨点医院报告的ILI%为4.3%，持平前一周水平（5.1%），高于2021~2022年同期水平（1.6%、2.2%）。南、北方省份病原体均以B型Victoria系为主，其次为A型H3N2亚型。图1 2020－2024年度南方省份哨点医院报告的流感样病例%图2 2020－2024年度北方省份哨点医院报告的流感样病例%图片来源：中国国家流感中心全球范围内，由于北半球温带部分地区（包括欧洲、中亚、北美、东亚和西亚部分地区）的增加，流感检出增加，病原体以A(H3N2)亚型、B(Victoria)系为主。图3 北半球流感病毒流行情况图4 南半球流感病毒流行情况图片来源：WHO全球流感规划和全球流感监测系统02流感用药奥司他韦占主导具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制[5-6]，抗病毒药物主要分为神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦）、血凝素抑制剂（阿比多尔）和RNA聚合酶抑制剂（玛巴洛沙韦、法维拉韦）三大类。根据表1流感常用抗病毒药物对比分析，RNA聚合酶抑制剂的疗效更好、安全性更高，还可治疗重症患者和耐药流感病毒株，因此成为各大药企的研发重点。表1 流感常用抗病毒药物对比数据来源：《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)》《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》，药智咨询整理03销售额近200亿国内流感用药市场分析数据统计，2016年至2023年第二季度，国内三大类抗病毒药物市场销售额约200亿元，神经氨酸酶抑制剂占比都在90%以上，占据主要地位。自2021年玛巴洛沙韦在中国上市以来，以它为代表的RNA聚合酶抑制剂销售额从0.4亿元增至1.38亿元，同比增长249.36%，其市场占比也在逐渐上升，有一定的市场潜力。图5 2016.1-2023.6流感用药国内医院端销售额趋势变化（亿元）注：表中的销售额均指2016年1月至2023年6月的累计销售额。下同。图6 2016.1-2023.6流感用药国内医院端市场占比情况根据目前流感用药企业竞争格局，占据重要地位的是奥司他韦。其中神经氨酸酶抑制剂和血凝素抑制剂市场有较多企业参与，竞争激烈。对比RNA聚合酶抑制剂，市场几乎是两家独大，因此各大药企都在逐渐开展RNA聚合酶抑制剂相关靶点的临床试验，努力抢占市场份额。表2 2016.1-2023.6流感用药国内医院端销售额及企业市场份额不完全统计，以流行性感冒为适应症，共有18项临床试验涉及RNA聚合酶抑制剂；1项涉及血凝素抑制剂，处于临床III期；7项涉及神经氨酸酶抑制剂（1项临床II期、6项临床前）。由此可见，全球药企目前是围绕RNA聚合酶抑制剂靶点研发，其中国内药企快速跟进RNA聚合酶抑制剂研发，青峰药业/银杏树药业1类流感新药申报上市，征祥医药、众生药业、安谛康生物、太景医药、福泰制药的流感创新药处于临床III期。对比国内，国外药企多处于临床前或者临床I、II期。表3 全球抗流感病毒药物处于临床阶段的主要项目进展情况注：数据统计截至2024.2.19总体而言，春秋季、冬季是流感的高发季节，主要病原体是甲乙型流感病毒。近年来，流感常伴发交叉性感染，检测率不断升高，整体市场规模人群不断扩大，因此在抗流感病毒药物研发方面，无论是已获批产品之间的竞争，亦或是在研产品的较量，如今各大药企都在努力抢占市场份额，抗流感市场角逐战激烈打响。注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考文献：[1]吕菁君,赵光举,赵宏宇等.成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)[J].中国急救医学,2022,42(12):1013-1026.[2]WHO.Fact sheet on influenza(seasonal)[EB/OL].[2023-10-03].[3]LiL,LiuY,WuP,et al.Influenza-associated excess respiratory mortality in China,2010-15:a population-based study[J].Lancet Public Health,2019,4(9):e473-e481.[4]PutriW,MuscatelloDJ,StockwellMS,et al.Economic burden of seasonal influenza in the United States[J].Vaccine,2018,36(27):3960-3966.[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会，国家中医药管理局.《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》[J].中华临床感染病杂志,2020,13(6):401-405,411.[6]Meseko C,Sanicas M,Asha K,Sulaiman L,Kumar B.Antiviral options and therapeutics against influenza:history,latest developments and future prospects.Front Cell Infect Microbiol.2023 Nov 29;13:1269344.END内容沟通：13810174402医药代表交流群扫描下方二维码加入银发经济市场机遇交流群扫描下方二维码加入左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

生物类似药

2024-03-23

·药智网

流感药「酣战升级」

今年呼吸道感染异于往年，肆虐的呼吸道传染病已不仅仅是流感以及支原体感染，而是各种混合交叉感染，伴随而来的还有新冠、诺如病毒、腺病毒以及多种病毒叠加感染，因此，具有抗流感病毒活性的药物成为治疗及控制感染的重要手段。据药智数据统计，2016年至2023年第二季度，国内三大类抗病毒药物市场销售额约200亿元，神经氨酸酶抑制剂占比都在90%以上，占据主要地位。值得注意的是，自2021年玛巴洛沙韦在中国上市以来，以它为代表的RNA聚合酶抑制剂销售额从0.4亿元增至1.38亿元，同比增长249.36%，可谓战斗值拉满。流感药「酣战升级」，谁将成为赢家？注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。01流感人数持续上升，高于近2年同期水平流行性感冒(influenza，简称流感)是一种由流感病毒引起的、具有高度传染性的急性呼吸道疾病，好发于春秋季、冬季。主要通过感染者打喷嚏和咳嗽等产生的呼吸道飞沫传播，也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。全球每年约有10亿流感病例，因流感导致的住院病例达300万至500万例，导致的呼吸系统疾病死亡病例达29万至65万例。根据中国国家流感中心的数据，2024年第9周（2024.02.26-2024.03.03）：南方省份哨点医院报告的ILI%为5.0%，高于2021~2022年同期水平（2.2%、3.8%）。北方省份哨点医院报告的ILI%为4.3%，持平前一周水平（5.1%），高于2021~2022年同期水平（1.6%、2.2%）。南、北方省份病原体均以B型Victoria系为主，其次为A型H3N2亚型。图1 2020－2024年度南方省份哨点医院报告的流感样病例%图2 2020－2024年度北方省份哨点医院报告的流感样病例%图片来源：中国国家流感中心全球范围内，由于北半球温带部分地区（包括欧洲、中亚、北美、东亚和西亚部分地区）的增加，流感检出增加，病原体以A(H3N2)亚型、B(Victoria)系为主。图3 北半球流感病毒流行情况图4 南半球流感病毒流行情况图片来源：WHO全球流感规划和全球流感监测系统02流感用药，奥司他韦占主导具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制[5-6]，抗病毒药物主要分为神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦）、血凝素抑制剂（阿比多尔）和RNA聚合酶抑制剂（玛巴洛沙韦、法维拉韦）三大类。根据表1流感常用抗病毒药物对比分析，RNA聚合酶抑制剂的疗效更好、安全性更高，还可治疗重症患者和耐药流感病毒株，因此成为各大药企的研发重点。表1 流感常用抗病毒药物对比数据来源：《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)》《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》，药智咨询整理注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。03销售额近200亿，国内流感用药市场分析据药智数据统计，2016年至2023年第二季度，国内三大类抗病毒药物市场销售额约200亿元，神经氨酸酶抑制剂占比都在90%以上，占据主要地位。自2021年玛巴洛沙韦在中国上市以来，以它为代表的RNA聚合酶抑制剂销售额从0.4亿元增至1.38亿元，同比增长249.36%，其市场占比也在逐渐上升，有一定的市场潜力。图5 2016.1-2023.6流感用药国内医院端销售额趋势变化（亿元）注：表中的销售额均指2016年1月至2023年6月的累计销售额。下同。数据来源：药智数据，药智咨询整理图6 2016.1-2023.6流感用药国内医院端市场占比情况注：表中的销售额均指2016年1月至2023年6月的累计销售额。下同。数据来源：药智数据，药智咨询整理根据目前流感用药企业竞争格局，占据重要地位是奥司他韦。其中神经氨酸酶抑制剂和血凝素抑制剂市场有较多企业参与，竞争激烈。对比RNA聚合酶抑制剂，市场几乎是两家独大，因此各大药企都在逐渐开展RNA聚合酶抑制剂相关靶点的临床试验，努力抢占市场份额。表2 2016.1-2023.6流感用药国内医院端销售额及企业市场份额注：表中的销售额均指2016年1月至2023年6月的累计销售额。数据来源：药智数据，药智咨询整理据药智数据企业版——全球药物分析系统不完全统计，以流行性感冒为适应症，共有18项临床试验涉及RNA聚合酶抑制剂；1项涉及血凝素抑制剂，处于临床III期；7项涉及神经氨酸酶抑制剂（1项临床II期、6项临床前）。由此可见，全球药企目前是围绕RNA聚合酶抑制剂靶点研发，其中国内药企快速跟进RNA聚合酶抑制剂研发，青峰药业/银杏树药业1类流感新药申报上市，征祥医药、众生药业、安谛康生物、太景医药、福泰制药的流感创新药处于临床III期。对比国内，国外药企多处于临床前或者临床I、II期。表3 全球抗流感病毒药物处于临床阶段的主要项目进展情况数据来源：药智数据，药智咨询整理数据截至2024.2.19总体而言，春秋季、冬季是流感的高发季节，主要病原体是甲乙型流感病毒。近年来，流感常伴发交叉性感染，检测率不断升高，整体市场规模人群不断扩大，因此在抗流感病毒药物研发方面，无论是已获批产品之间的竞争，亦或是在研产品的较量，如今各大药企都在努力抢占市场份额，抗流感市场角逐战激烈打响。如各位医药同仁对流感研发有进一步的市场调研需求，可识别文末二维码，与药智咨询联系。注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考文献：[1]吕菁君,赵光举,赵宏宇等.成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)[J].中国急救医学,2022,42(12):1013-1026.[2]WHO.Fact sheet on influenza(seasonal)[EB/OL].[2023-10-03].[3]LiL,LiuY,WuP,et al.Influenza-associated excess respiratory mortality in China,2010-15:a population-based study[J].Lancet Public Health,2019,4(9):e473-e481.[4]PutriW,MuscatelloDJ,StockwellMS,et al.Economic burden of seasonal influenza in the United States[J].Vaccine,2018,36(27):3960-3966.[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会，国家中医药管理局.《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》[J].中华临床感染病杂志,2020,13(6):401-405,411.[6]Meseko C,Sanicas M,Asha K,Sulaiman L,Kumar B.Antiviral options and therapeutics against influenza:history,latest developments and future prospects.Front Cell Infect Microbiol.2023 Nov 29;13:1269344.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！阅读原文，是受欢迎的文章哦

2024-03-21

·药明康德

生成式AI设计靶向任意蛋白的抗体！David Baker团队公布最新突破

▎药明康德内容团队编辑本月初，人工设计蛋白领域先驱David Baker教授团队发布了增强版的蛋白模拟工具RoseTTAFold All-Atom和蛋白设计工具RFdiffuion All-Atom。仅仅2周后，Baker教授团队在bioRxiv上发表另一项突破性进展：通过对其生成式AI系统RFdiffusion进行微调，他们成功得以针对任意选定的抗原表位从头设计基于重链可变区（VHH）的单域抗体，且该抗体与靶向抗原的有效结合经过具有原子级解析度的冷冻电镜（cryo-EM）结构所验证。这项进展有望加速未来更精准、靶向范围更广抗体疗法的开发，造福广大患者。目前开发治疗性抗体的过程仍然主要依赖于动物免疫或抗体库筛选，这不仅耗时，而且不一定能够产生与治疗关键表位产生相互作用的抗体。在抗体的计算设计领域，虽然已有研究团队尝试通过计算手段来优化抗体结构，但完全从头设计出结构准确的抗体仍然是一个巨大挑战。近期，尽管在设计能够与多种与疾病相关的蛋白质紧密结合的非抗体蛋白方面，RFdiffusion系统取得了一定的进展，但这种方法未能实现抗体的从头设计。这是因为该方法设计的蛋白与目标蛋白之间的结合主要是通过与目标表位的规则二级结构（比如螺旋或链结构）进行相互作用，因而不适用于抗体设计。根据David Baker教授实验室网站的介绍，RFdiffusion是一款结合了结构预测网络和生成式扩散模型的创新型生成式AI系统，它可以创造出与自然界中任何已知蛋白质不同的新蛋白。传统设计方法可能需测试成千上万个分子才能找到一个性能符合预期的分子。而采用RFdiffusion新方法，研究团队在每个设计挑战中只需测试少量分子即可。▲RFdiffusion系统可以产生与目标分子结合的新型蛋白质（视频来源：David Baker实验室网站）为了突破RFdiffusion在生成抗体分子方面的限制，研究人员利用已有抗体和抗原结合生成的复合体的结构数据库对RFdiffusion进行了训练，让RFdiffusion学习了抗体中抗体互补决定区域（CDR）与抗原之间相互作用的规律，从而设计出维持抗体重链可变区整体结构，但是可以靶向特定抗原表位的新抗体。在完成RFdiffusion的优化后，研究人员针对多个与疾病相关的靶标，包括艰难梭菌毒素B（TcdB）、流感病毒H1血凝素（HA）、呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的I和III位点以及白介素-7受体α（IL-7Rɑ）等，设计了一系列抗体VHH结构。随后，再利用经过微调的RoseTTAFold2网络对所设计的抗体进行了筛选。▲利用RFdiffusion进行抗体设计的图示（图片来源：参考资料[1]）为了评估设计抗体的结合精度，研究团队通过cryo-EM结构测定，考察了所设计靶向流感病毒HA的VHH与天然糖基化的三聚体流感病毒HA糖蛋白复合物的相互作用。实验结果表明，具有原子级解析度的cryo-EM结构显示，其中一款所设计的VHH能够有效地与完全糖基化的HA三聚体结合，验证了通过计算方法所从头设计VHH的功能性，展示了RFdiffusion在抗体设计方面的高度精确性和创新潜力。▲从头设计的VHH与流感病毒HA结合的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）这项研究结果显示，采用RFdiffusion及其相关方法，能够精确地针对特定的抗原表位进行抗体设计、优化抗体的关键药物属性、扩大靶向抗原范围，有望在未来大幅改善现有抗体疗法开发的效率与成本。然而，虽然本研究证明从头设计VHH是可行的，但这一领域仍有很大的改进空间。例如作者在文中提出，这些抗体虽然能够与抗原结合，但是亲和力却一般，仍有进一步改进的空间。让我们期待通过人工智能在医学上应用的技术不断往前，在不远的将来，我们能够针对各式疾病，快速、有效地设计出适用于临床治疗的抗体，实际上造福广大患者。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Nathaniel R. Bennett, Joseph L. Watson, Robert J. Ragotte, Andrew J. Borst, DeJenae L. See, Connor Weidle, Riti Biswas, Ellen L. Shrock, Philip J. Y. Leung, Buwei Huang, Inna Goreshnik, Russell Ault, Kenneth D. Carr, Benedikt Singer, Cameron Criswell, Dionne Vafeados, Mariana Garcia Sanchez, Ho Min Kim, Susana Vazquez Torres, Sidney Chan, David Baker，”Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies.” bioRxiv 2024.03.14.585103; doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.14.585103免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床3期