Valacyclovir Hydrochloride

文献来源：中华炎性肠病杂志，2026年第10卷第5期 作者：张文婷1  冯鑫1  尹凡2  张子璇1  朱晓静1  何东东1  时永全1  陈敏1 作者单位：1空军军医大学西京医院消化内科；2广安市人民医院消化内科 通信作者：陈敏 引用本文：张文婷,冯鑫,尹凡,等. 乌帕替尼治疗急性重度溃疡性结肠炎的有效性和安全性分析[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2026,10(05)：450-455.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20260422-00067 【摘要】目的  评估乌帕替尼在急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）患者一线及挽救治疗中的临床疗效和安全性。方法  采用回顾性队列研究方法。纳入2023年7月至2026年1月在空军军医大学西京医院消化内科接受乌帕替尼治疗的ASUC患者，将其分为一线治疗组与挽救治疗组（包含二线、三线治疗）。主要研究终点为90 d结肠切除率与第1周临床应答率；次要研究终点为治疗第0~7天每日Lichtiger评分，治疗第8周临床应答率、临床缓解率、内镜应答率、内镜缓解率，以及随访不良反应发生率。结果  共纳入22例ASUC患者，其中男11例，女11例；年龄36.0（33.3，46.8）岁；中位病程3.0（1.0，5.1）年；9例接受乌帕替尼一线治疗，6例接受二线治疗，7例接受三线治疗。一线、二线及三线治疗组患者90 d结肠切除率呈升高趋势，依次为11.1%（1/9）、33.3%（2/6）和57.1%（4/7），而第1周临床应答率呈逐步下降趋势，依次为77.8%（7/9）、66.7%（4/6）和42.9%（3/7）。所有组别第0～7天的Lichtiger评分均明显改善，其中一线治疗组评分下降更为迅速。3个治疗组第8周临床缓解率与内镜缓解率均呈下降趋势，依次为88.9%/88.9%（一线）、50.0%/33.3%（二线）、28.6%/14.3%（三线）。中位随访时间105.0（67.0，226.0）d，不良事件发生率为13.6%（3/22），均较轻微。结论  乌帕替尼在ASUC患者治疗中展现出较好的临床疗效和安全性。 【关键词】急性重度溃疡性结肠炎；乌帕替尼；一线治疗；挽救治疗；临床疗效；安全性 急性重度溃疡性结肠炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）是危及生命的急症，约25%的溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者会经历至少一次急性发作 ［ 1 , 2 ］ 。静脉糖皮质激素是ASUC的标准一线治疗，环孢素和英夫利西单克隆抗体（简称单抗）（infliximab，IFX）则常作为激素无效患者的挽救治疗。然而，仍有18%～30%患者在接受挽救治疗后最终仍需行结肠切除术 ［ 2 , 3 , 4 ］ ，提示临床中迫切需要更为有效的治疗策略。乌帕替尼作为一种口服小分子选择性Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）抑制剂，具有起效迅速、半衰期短、生物利用度高、给药便捷、无免疫原性等优势 ［ 5 , 6 ］ ，为ASUC的治疗提供了新方向。多项临床研究及病例报道已证实，乌帕替尼作为挽救治疗可有效改善ASUC病情 ［ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ］ 。近期一项纳入11项研究共55例患者的系统评价进一步表明，乌帕替尼能够快速并持续缓解ASUC患者的临床症状 ［ 18 ］ 。但目前关于乌帕替尼作为ASUC一线治疗的临床证据仍较为有限。本研究旨在探讨乌帕替尼作为一线、二线及三线方案治疗ASUC患者的临床疗效。 对象与方法 一、研究对象 采用回顾性队列研究方法，连续纳入2023年7月至2026年1月就诊于空军军医大学西京医院消化内科并接受乌帕替尼治疗的ASUC患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据改良Truelove和Witts标准明确诊断为ASUC的患者：黏液脓血便排便频率≥6次/d，同时伴下列全身中毒征象中任意1项，包括血红蛋白（hemoglobin，HGB）<105 g/L、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）>30 mm/1 h或超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）>30 mg/L、发热>37.8℃、脉搏>90次/min ［ 19 ］ ；（3）接受乌帕替尼规范治疗。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）妊娠或哺乳期妇女，合并恶性肿瘤、严重感染、肝肾功能不全等。本研究通过空军军医大学西京医院伦理委员会审核批准（批准号：KY20252556-F-1），豁免知情同意。 二、资料收集和相关定义 通过系统查阅并回溯电子病历系统，收集患者资料，包括性别、确诊年龄、病程、体质量指数（body mass index，BMI）、病变范围蒙特利尔分型（E1：直肠型；E2：左半结肠型；E3：广泛结肠型）、改良Mayo评分、既往用药史（糖皮质激素、IFX、阿达木单抗、维得利珠单抗）、白蛋白（albumin，ALB）、HGB、血小板（platelet，PLT）、ESR和hs-CRP、临床应答率、临床缓解率、内镜应答率、内镜缓解率、Lichtiger评分、结肠切除率及不良反应（严重机会性感染、痤疮、高脂血症、血栓形成等）发生率。 参考相关文献 ［ 20 ］ ，临床应答定义为改良Mayo评分较基线下降≥30%且≥3分，同时伴随便血分项评分下降≥1分或便血绝对评分为0或1分；临床缓解定义为改良Mayo评分≤2分且无单个分项>1分；内镜应答定义为Mayo内镜评分较基线下降≥1分；内镜缓解定义为Mayo内镜评分≤1分且无糜烂。 Lichtiger评分共包含8项临床指标（排便次数、便血、夜间腹泻、排便失禁、腹痛或痉挛、腹部压痛、全身情况及止泻药使用），总分范围0～21分，分值越高提示疾病活动越重，评分下降>3分和绝对评分<10分为治疗有效。 为了减少评估偏倚，由2名高年资内镜及炎症性肠病专科医师（均具有10年以上工作经验，且未参与原始患者的临床诊治），在完全不知晓治疗分组的情况下，对所有患者的内镜图像和Lichtiger评分进行了独立评估，若评分不一致则邀请第3名高年资医师共同裁定。 三、用药方法及分组 所有患者均接受乌帕替尼缓释片，每次口服45 mg，每日1次诱导治疗，8周后减量为每次口服30 mg，每日1次维持治疗。停药规则包括出现严重不良事件、治疗7～14 d后未达临床应答或患者主动要求停药。 将患者分为一线治疗和挽救治疗（包含二线、三线治疗）。乌帕替尼一线治疗定义为本次急性发病期未使用糖皮质激素或生物制剂，初次使用乌帕替尼治疗（允许纳入既往使用过生物制剂的患者）；乌帕替尼二线治疗定义为本次急性发病期静脉输注甲泼尼龙（40～60 mg/d）治疗3～5 d后疗效不佳，继而换用乌帕替尼治疗；乌帕替尼三线治疗定义为本次急性发病时，先后经静脉输注甲泼尼龙（40～60 mg/d，治疗3～5 d后疗效不佳）、IFX治疗（IFX标准剂量5 mg/kg，治疗7～14 d仍未达临床应答）均失败，后续启动乌帕替尼治疗。 随访起点为乌帕替尼首次给药时间，随访终点为发生终点事件（结肠切除或治疗相关严重不良事件）或末次临床随访日期。随访截止日期为2026年1月31日。 四、观察指标 主要研究终点包括90 d结肠切除率及第1周临床应答率；次要研究终点为治疗第0～7天每日Lichtiger评分，治疗第8周临床应答率、临床缓解率、内镜应答率、内镜缓解率，随访不良反应发生率。 五、统计学分析 采用SPSS 29.0统计软件，不符合正态分布的连续变量以 M（ Q 1， Q 3）表示，分类变量以例数和百分比表示。因样本量较小、统计效能有限，本研究仅做描述性分析。 结果 一、基线特征 共纳入22例患者，其中男性11例，女性11例；中位确诊年龄36.0（33.3，46.8）岁；中位病程3.0（1.0，5.1）年；BMI为18.7（16.2，21.2）kg/m 2；左半结肠3例，全结肠19例；中位随访时间105.0（67.0，226.0）d。所有患者均完成了乌帕替尼规范治疗≥8周。9例（40.9%）患者接受一线治疗；13例（59.1%）患者接受挽救治疗，其中含二线治疗6例（27.3%）、三线治疗7例（31.8%）。基线Mayo评分波动于10～12分。既往用药史：8例曾使用糖皮质激素，22例曾使用IFX，2例曾使用阿达木单抗，9例曾使用维得利珠单抗。见 表1 。 二、主要和次要研究终点 共有7例（31.8%）ASUC患者在90 d内接受结肠切除术，其中一线治疗组1例、二线治疗组2例、三线治疗组4例。第1周时，共计14例（63.6%）患者达到临床应答，其中一线治疗组7例、二线治疗组4例、三线治疗组3例。 所有治疗组Lichtiger评分均在第0～7天呈持续改善趋势，且一线治疗组评分下降速度快于挽救治疗组。乌帕替尼治疗ASUC患者的第8周总体临床应答率与临床缓解率均为59.1%（13/22），临床应答与临床缓解在一线治疗组均为8例（8/9，88.9%）、二线治疗组均为3例（3/6，50.0%）、三线治疗组均为2例（2/7，28.6%）；共有11例（50.0%）患者达到内镜缓解，一线、二线、三线治疗组内镜缓解率分别为88.9%（8/9）、33.3%（2/6）、14.3%（1/7）。 随访期间，22例ASUC患者中共记录到3例（13.6%）轻微不良事件，整体耐受良好。其中一、二、三线治疗组各1例。一线治疗组发生高脂血症1例，患者基线血脂正常，治疗后第4周总胆固醇轻度升高，继续乌帕替尼治疗，仅作饮食调整后恢复正常。二线治疗组发生带状疱疹1例，中年女性患者乌帕替尼治疗后第3周出现左侧胸背部簇集性水疱，伴局部疼痛，无发热。短暂停用乌帕替尼，给予口服抗病毒药物（伐昔洛韦）治疗10 d后，水疱结痂脱落，疼痛消失，重新启用乌帕替尼。三线治疗组发生血栓事件1例，患者于乌帕替尼治疗后第4周发现下肢深静脉微小血栓。未停用乌帕替尼，给予低分子肝素抗凝治疗2周后复查血栓较前缩小，未见新发血栓，随访无进展。 讨论 本研究为真实世界背景下探讨乌帕替尼作为ASUC患者一线治疗及挽救治疗有效性的临床研究。目前，已发表的真实世界研究多聚焦于乌帕替尼在ASUC患者挽救治疗中的应用 ［ 7 ， 9 ， 11 , 12 ， 14 ， 18 ］ ，仅Berinstein等 ［ 21 ］ 的一项多中心回顾性研究报道了乌帕替尼联合静脉糖皮质激素治疗ASUC的疗效。迄今为止，尚无临床研究报道乌帕替尼单药作为ASUC一线治疗的临床疗效。 ASUC是危及生命的急危重症，快速控制肠道炎症、改善临床症状、降低结肠切除风险是临床救治的核心目标，因此药物的快速起效能力对ASUC的治疗尤为关键。既往研究已证实，乌帕替尼可在用药早期快速缓解UC患者临床症状，自用药第1天即可发挥抗炎效应 ［ 22 ］ 。本研究结果表明，乌帕替尼在ASUC患者中具备快速起效的优势，尽早启用一线治疗能够更快阻断炎症进展、缓解UC症状。 降低短期结肠切除率是评估ASUC治疗效果的关键结局指标。本研究发现，乌帕替尼一线治疗组90 d结肠切除率仅为11.1%，而二线、三线治疗组分别为33.3%与57.1%。多项既往研究报道指出，乌帕替尼作为ASUC患者二线治疗的90 d结肠切除率为11%～33% ［ 7 ， 9 ， 16 ］ ，与本研究结果基本一致。同时，乌帕替尼作为挽救治疗，一项纳入55例ASUC患者的荟萃分析报道，90 d结肠切除率为16.3% ［ 18 ］ ；另一项纳入35项研究共664例患者的荟萃分析指出，90 d结肠切除率为21.2% ［ 23 ］ ，进一步佐证了本研究数据的可靠性。总体而言，本研究发现：从一线到三线治疗，患者90 d结肠切除率呈逐渐升高趋势，与第1周临床应答率变化趋势相反。该结果进一步提示，快速控制炎症是改善ASUC患者短期预后的关键。 值得注意的是，治疗第8周临床缓解率呈下降趋势，一线、二线、三线治疗组依次为88.9%、50.0%、28.6%。既往研究显示，乌帕替尼用于挽救治疗时，临床缓解率为26.0%～83.0% ［ 7 ， 11 ， 15 ， 24 , 25 ］ ，与本研究结果相近。本研究中，第8周内镜缓解率同样呈下降趋势，一线、二线、三线治疗组分别为88.9%、33.3%和14.3%。多项回顾性研究表明，乌帕替尼作为挽救治疗时，8周内镜缓解率为14.3%～50.0% ［ 7 ， 9 ， 15 , 16 ］ ，与本研究结果基本一致。既往糖皮质激素是ASUC标准一线治疗方案，但临床中约1/3的患者对激素原发或继发性耐药 ［ 3 ］ ，后续挽救治疗选择有限，且多线治疗失败后患者炎症负荷更高、黏膜损伤更重，是挽救治疗疗效不佳的重要原因。本研究中三线治疗人群疗效显著下降，而一线尽早使用乌帕替尼可最大程度保留药物疗效，实现临床症状改善与肠道黏膜双重愈合。其机制可能包括以下三点：首先，ASUC患者肠道炎症负荷随疾病持续时间和治疗失败次数呈累积性增加，多线治疗失败的患者炎症暴露时间更长，肠道黏膜屏障损伤更重、隐窝结构破坏更明显，形成难以逆转的组织损伤。其次，反复使用生物制剂（尤其是IFX）可诱导抗药抗体产生，降低药物有效浓度和生物利用度；同时IFX作为嵌合性单克隆抗体具有一定免疫原性，在多次暴露后可能通过免疫复合物形成或细胞因子中和等机制影响后续治疗的微环境。最后，黏膜愈合存在“时间窗口期”，在炎症尚未造成不可逆的组织损伤前进行干预，更有利于维持肠道黏膜的完整性和免疫稳态，这是早期干预改善长期预后的重要机制。相比之下，尽早使用乌帕替尼可早期阻断JAK1介导的炎症瀑布、快速控制黏膜炎症、保留肠道修复潜能，避免前续生物制剂治疗失败所累积的“免疫记忆”，从而实现更高的临床及内镜缓解率，降低短期结肠切除风险。 在安全性方面，本研究中乌帕替尼的整体耐受性良好，不良事件发生率为13.6%，与既往研究报道的4%～16.6%相符 ［ 18 ］ 。不良事件主要包括高脂血症、带状疱疹及血栓事件，程度较轻且无需停药。其中，高脂血症与JAK1抑制剂通过抑制白细胞介素6信号通路影响肝脏脂质代谢、诱发血脂异常相关；带状疱疹的发生与乌帕替尼抑制JAK1信号通路、削弱抗病毒免疫应答相关。对于本例血栓事件，鉴于ASUC本身即为静脉血栓栓塞高危状态，且患者合并使用糖皮质激素进一步增加血栓风险，考虑该血栓事件可能与乌帕替尼有相关性。在无法完全排除混杂因素的前提下，倾向于认为乌帕替尼起“促进”而非“直接导致”的作用。因此，对于接受乌帕替尼治疗的患者，需充分告知其潜在不良反应风险，包括血栓形成、带状疱疹病毒感染、痤疮及血脂异常等。 本研究存在一定的局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，可能存在一定的选择性偏倚；其次，样本量相对较小，未能进行组间疗效差异的比较；此外，随访周期有限，未能评估乌帕替尼长期疗效、远期并发症及远期结肠切除风险。 综上所述，本研究探索了乌帕替尼作为ASUC一线治疗和挽救治疗的潜在价值，发现其在ASUC患者治疗中展现出较好的临床疗效和安全性。乌帕替尼或可作为ASUC治疗的潜在选择之一，未来仍需开展多中心、前瞻性、随机对照研究以进一步验证本研究结论。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献略 本刊刊发文章可通过中华医学期刊网下载阅读 本文版权归《中华炎性肠病杂志》所有 转载请与cjibd@cmaph.org联系。 推荐阅读 我就知道你“在看”

一、缘起 时间回到20世纪90年代中后期。当时全球制药巨头辉瑞（Pfizer）正经历一场典型的“高通量筛选（HTS）繁荣后的幻灭”。 组合化学与高通量筛选的结合，使化合物库规模从“千级”暴涨至“百万级”，体外靶点活性（IC₅₀）也变得越来越漂亮。然而，一个残酷的现实摆在面前：能够真正完成口服给药、抵达作用靶点并发挥药效的分子，比例却低得惊人，大约只有10%的候选分子能够跨过吸收、分布、代谢和排泄（ADME）这道门槛。 问题究竟出在哪里？ 1997年，辉瑞资深药物化学家克里斯托弗·A·利平斯基（Christopher A. Lipinski）站了出来。他带领团队对2287个已上市口服小分子药物进行了一次解剖式统计，试图回答一个朴素而关键的问题：“能够被人体成功口服吸收的小分子，究竟长什么样？” 统计结果出奇地整齐，绝大多数成功的口服药，都集中在几个简单的数值窗口之内。Lipinski将其中最核心的四条规则整理成文，随后又补充“可旋转键”形成五条，并发表在以下两篇标志性文献中： Lipinski, C. A., et al. (1997).Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings.Advanced Drug Delivery Reviews, 23(1–3), 3–25. 这篇论文被视为Ro5的出生证，目前被引用已超过3万次。 Lipinski, C. A. (2004).Lead and drug-like compounds: the rule-of-five revolution.Drug Discovery Today, 9(1), 3–4. 这篇论文对Ro5及其应用边界作了进一步延展。 这便是后来在制药界广为人知的类药五规则（Rule of Five，Ro5）。所谓五，既指规则的条数，也指向其中几个以5为特征的阈值，例如500、5、5和10等。 Lipinski本人在后来的多次访谈中反复强调：Ro5的初衷只是“为药物化学家提供一个早期过滤器，避免直到临床阶段才发现化合物吸收不佳”，而并非一条不可逾越的死板红线。 现实是，这套原本用于早期预警的经验工具，最终演变成了制药界最被滥用的“铁律”之一。 二、拆解五规则 Ro5主要针对口服小分子药物。口服给药意味着药物分子必须依次跨过“胃肠道溶解—肠上皮渗透—肝脏首过效应”三道关口，而分子大小、极性、亲脂性和结构柔性都会直接影响这一过程。2.1 分子量：MW＜500 Da 小肠上皮的脂质双分子层对较大分子的通透性通常更低。统计显示，已上市口服药物的分子量中位数大约为330—370 Da，绝大多数集中在500 Da以下。分子量超过500 Da的化合物，不仅膜渗透可能下降，也更容易被P-糖蛋白（P-gp）等外排转运蛋白识别。2.2 脂水分配系数：LogP＜5 药物分子需要在水相血液、脂相细胞膜以及不同组织之间反复穿梭，因此既不能过度亲水，也不能过度亲脂。 当LogP＞5时，化合物往往水溶性下降，容易非特异性分配进入脂肪组织，并可能出现细胞色素P450代谢加快、血浆蛋白结合增加以及hERG相关心脏风险升高等问题。换言之，分子既不能像旱鸭子一样无法进入脂膜，也不能浑身涂满油，导致难以在体液中运输。2.3 氢键供体数：HBD≤5 氢键供体主要是指能够给出质子的基团，如羟基（-OH）和氨基（-NH—）等。氢键供体较多的分子在水相中会形成较厚的水化层。进入脂膜前，分子必须先完成部分“脱溶剂化”，而打破这些水分子需要消耗能量。HBD数量过多时，脱溶剂化成本升高，膜渗透性随之下降。经验研究表明，当HBD≥5时，Caco-2细胞渗透性可能显著降低。2.4 氢键受体数：HBA≤10 氢键受体主要是指能够接受氢键的氮、氧原子，其作用逻辑与氢键供体相似：HBA数量过多，也会形成较厚的水化壳，使分子难以从水相进入脂膜。 原始Ro5采用的口径是“N和O原子总数≤10”，后来这一指标逐渐被泛化为氢键受体数，但不同计算软件对HBA的计数规则并不完全一致，实际使用时应当注意算法差异。2.5 可旋转键数：RB≤10 可旋转键（Rotatable bonds，RB）虽然不属于Lipinski原始论文中的四条规则，但由于其对口服利用度和代谢稳定性具有重要影响，现已成为类药性评价的标配指标。 可旋转键过多意味着分子构象熵较大，一方面不利于与靶点形成稳定、精准的“锁—钥”匹配；另一方面也更容易被代谢酶识别并发生氧化、水解或裂解。 对于普通口服药物，通常要求RB≤10；对于中枢神经系统药物，由于还需要跨越血脑屏障，要求往往更加严格，一般以RB≤7-8为宜。类药五规则速查表： 参数 符号 经验阈值 超标后的主要影响 分子量 MW ＜500 Da 膜渗透下降，外排风险增加 脂水分配系数 LogP或LogD ＜5 水溶性下降、代谢加快、毒性风险可能增加 氢键供体数 HBD ≤5 脱溶剂化困难，膜渗透下降 氢键受体数 HBA ≤10，原始口径为N＋O原子数 水化作用增强，膜渗透下降 可旋转键数 RB ≤10；中枢药物通常≤7—8 构象不稳定，结合能力下降，代谢风险增加 判定口径： 原始Ro5的核心逻辑是：若同时违反两条及以上规则，化合物的口服吸收大概率不佳，但现代药物化学通常采用更加灵活的判定方式： 违反1条：一般仍可接受，需结合具体结构和数据判断； 违反2条：应提高警惕，补充溶解度、渗透性及代谢评价； 违反3条及以上：通常难以直接开发为口服药物，除非存在特殊递送机制或明确的结构优化空间。 Ro5是早期筛选的警示器，而不是决定分子命运的判决书。真正优秀的候选药物，最终仍要由实验数据而非单一计算指标来证明。 三、为什么有的文献敢说成药性优异？ 回到本公众号此前编译的文献：Journal of Agricultural and Food Chemistry，2025，DOI：10.1021/acs.jafc.5c05477（Jiang B. B.等发表的异噁唑啉D36研究）。文章在密度泛函理论（DFT）计算部分给出了ClogP＝4.36，并补充了一句“符合Lipinski规则”。这并非简单的套话，而是对分子类药性作出的初步判断。 基于D36的化学结构，可对其主要参数作如下估算： 参数 D36估算值 Ro5阈值 合规情况 分子量（MW） 约448 Da ＜500 Da 符合 脂水分配系数（ClogP） 4.36 ＜5 符合 氢键供体数（HBD） 1，主要为酰胺NH ≤5 符合 氢键受体数（HBA） 约8个N、O原子 ≤10 符合 可旋转键数（RB） 约6 ≤10 符合 从类药五规则角度看，D36五项指标均未超标，属于“零违反”。这正是作者提出“D36具有良好药物开发潜力”的重要依据。但笔者认为这里所说的“药物开发潜力”首先是针对小分子整体开发而言，并不意味着D36已经成为成熟药物或农药产品，其作用机制仍需通过实验进一步确认。D36的优势不只体现在理化参数。文献数据显示，该化合物对小菜蛾具有较高杀虫活性，LC₅₀约为0.025 mg/L，活性明显优于对照药剂氟噁唑酰胺。换言之，D36同时具备两个早期开发特征： 活性突出：对目标害虫表现出较强抑制作用； 类药性良好：分子量、ClogP、HBD、HBA及RB均处于Ro5经验窗口内。 因此，文献使用“具有良好开发潜力”具有数据基础。不过，这仍然只是早期评价。Ro5只能说明分子在口服吸收和类药性方面没有明显硬伤，并不能证明安全性、环境行为、田间防效及实际成药性均已得到验证。 此外，D36属于农药候选物，而非人用药物。Ro5最初针对的是口服小分子药物，但其中涉及的分子量、LogP和氢键供体等指标，同样会影响农药的跨膜吸收、组织分布和环境暴露行为。因此，欧洲食品安全局（EFSA）、美国环境保护署（EPA）等机构在风险评估中，也会关注MW、LogP、HBD及代谢稳定性等参数。由此可见，论文作者所谓“成药性优异”，本质上是将高生物活性与Ro5类药性窗口结合起来作出的初步判断，只能说明D36值得继续研究，但距离真正优异的农药产品，仍需要毒理、环境、工艺和田间数据共同证明。 四、哪些分子可以合法违规？ Lipinski本人曾多次强调：“Ro5不是法律，而是一条经验法则”，适用于传统口服小分子药物的早期筛选，却不能覆盖所有药物类型。以下几类分子即使违反一条甚至多条规则，仍然可以在临床上发挥作用。4.1 天然产物与大环内酯 红霉素的分子量约为733 Da，万古霉素约为1449 Da，均远远超过500 Da的限制，却仍能作为有效药物使用。原因在于，它们并不主要依赖被动扩散吸收，而是能够借助PEPT1等转运蛋白完成主动吸收。 在此基础上，研究者进一步提出了“大环规则”：对于含有至少12元环的大环化合物，即使分子量超过500 Da，也可能通过分子内折叠形成较为紧凑的构象，从而维持可接受的膜渗透性。 因此，大环分子不能简单套用普通口服小分子的尺寸限制。4.2 中枢神经系统药物 中枢神经系统药物需要跨越血脑屏障，其要求比普通口服药物更加严格。由此发展出“类脑三规则”，重点关注分子量、LogP及极性表面积等参数。这类药物不仅要能够进入血液循环，还必须通过血脑屏障并在中枢神经系统达到有效暴露。因此，CNS药物通常需要更低的LogP上限、更少的氢键供体和更严格的极性表面积控制。换言之，普通口服药物能够接受的参数，对脑靶向药物未必适用。4.3 前药 罗匹尼罗前药、伐昔洛韦等化合物采用了“先修饰、后释放”的策略。通过将氢键供体转化为酯或其他可裂解基团，可以降低分子的极性和氢键数量，使其更容易跨膜吸收，进入体内后再经酶促反应释放出活性形式。 在这种情况下，Ro5应当主要评价最终发挥作用的活性分子，而不是只分析前药本身。前药设计实质上是通过结构改造，让原本不适合直接给药的分子获得更好的吸收和生物利用度。4.4 非口服给药药物 注射、吸入、透皮和外用等给药途径并不依赖胃肠道吸收，因此不需要完全遵守Ro5。 以异噁唑啉类兽药氟雷拉纳和阿福拉纳为例，其LogP可能达到5-7，仍然能够作为宠物外用滴剂或口服咀嚼片使用。因为这类产品的开发重点并非人用口服药物所强调的肠道被动吸收，而是皮肤滞留、口服暴露、靶标结合及环境安全性。 这说明，给药途径一旦改变，评价分子优劣的尺子也必须随之改变。4.5 农药场景的特殊性 农药研发关注的往往是叶面吸附、害虫体壁穿透、体内转运、土壤淋溶和环境归趋。Ro5可以提供参考，却不能直接作为“及格线”。 我们公众号此前讨论的M31和L35等化合物，文献中并未刻意强调Ro5。M31对小菜蛾的LC₅₀约为0.135 mg/L，L35对草地贪夜蛾的LC₅₀约为1.69 mg/L。农药化学更关注GABA等靶点的作用强度、作用方式、田间防效、对非靶标生物的影响以及环境行为。 在实际评价中，ClogP、水溶性、蒸气压和土壤吸附系数等指标通常比Ro5更具解释力。Ro5可以帮助判断分子是否“不太可能”具有良好口服利用度，却不能单独证明某个农药是否具有开发价值。 由此可见，所谓“合法违规”，并不是说Ro5可以被随意抛弃，而是强调：规则必须服从给药途径、作用场景和具体科学问题。Ro5是一把有用的尺子，但尺子的刻度不能代替对分子真实行为的测量。 五、从Ro5 → Ro3 → Ro4 → 变体 Ro5提出以后，药物化学界又根据不同研发阶段和应用场景，发展出一系列“兄弟规则”。它们并不是对Ro5的简单否定，而是对分子评价标准进行更细颗粒度的划分。 规则 提出者及时间 主要场景 核心阈值 Ro5 Lipinski，1997 口服小分子药物 MW＜500，LogP＜5，HBD≤5，HBA≤10 Ro3 Oprea，2000 高通量筛选苗头化合物及早期片段 MW＜300，ClogP＜3，HBD≤3，HBA≤6 Ro4 Vieth，2004 排除过度亲脂分子 LogP＜4 农药Ro5变体 学界常用 农用化学品早期评价 MW＜500仍具参考意义，LogP容忍范围可放宽至6—7 PAINS及REOS 后续补充过滤器 排除假阳性和反应性结构 与Ro5叠加使用 Ro3面向的是早期苗头化合物和片段分子，其参数更加严格，目的在于为后续结构优化预留足够的化学空间。Ro4则专门针对亲脂性风险，将LogP阈值进一步收紧至4。农药变体则考虑叶面附着、虫体穿透和环境归趋，对高LogP分子表现出更大的容忍度。 六、AI制药时代，Ro5还香吗？ Ro5不仅没有过时，反而在人工智能辅助药物设计中找到了新的位置。只不过，其角色已经从最终裁判转变为早期守门员。 第一，用于早期数据库过滤。 在从ZINC、PubChem、Enamine等化合物库中选择候选分子前，先运行Ro5筛选，可以剔除一部分先天存在吸收或类药性问题的分子。虽然不同数据库和阈值下剔除比例有所区别，但30%左右可作为经验性参考。这一步能够减少后续高通量筛选和实验验证的资源浪费。 第二，作为预测模型的重要输入。 SwissADME、ADMETlab、pkCSM和DeepChem等平台在预测口服利用度、肠渗透性、代谢稳定性及毒性时，通常都会将Ro5参数作为重要特征。Ro5所代表的分子量、亲脂性和氢键特征，仍然是描述小分子行为的基础变量。 第三，约束分子生成过程。 DiffSBDD、REINVENT等分子生成模型可以将“Ro5违规数≤1”写入奖励函数或约束条件，防止模型单纯追逐高活性，生成一批虽然计算活性突出、却难以被机体吸收的分子。 第四，推动农药智能设计。 我们公众号曾介绍的M31、L35和D36等化合物虽然没有明确宣称使用人工智能，但3D-QSAR本身已经属于利用统计方法进行构效关系学习。下一代农化创制很可能将Ro5、ClogP、水溶性、蜂毒QSAR以及环境行为参数共同纳入生成模型，实现活性、安全性和应用性能的多目标优化。 Ro5在当代药物研发中的价值，不是给分子判死刑，而是帮助研究者尽早节省经费。在临床Ⅱ期失败一个候选药物，可能损失数亿美元；而在计算机筛选阶段排除一个存在明显类药性缺陷的分子，成本则要低得多。 七、为什么药物化学家常把Ro5挂在嘴边？ Christopher Lipinski于1997年发表在Advanced Drug Delivery Reviews上的论文，目前已被引用3.2万余次，是药物化学领域最具影响力的文献之一。这篇论文的真正威力并不在于提出了多么复杂的理论，而在于将“什么样的分子有可能成为口服药”这一复杂问题，压缩成了几条能够直接计算、比较和筛选的经验规则。药物化学家可以在Excel、化学信息学软件或分子设计平台中快速判断大量候选分子，而不必等到体内实验才发现问题。 对于农药创制而言，Ro5未必是一条不可逾越的红线。异噁唑啉类兽药中不乏LogP超过5的成熟产品，这说明农药和兽药研发具有自身逻辑。但Ro5仍应被视为与3D-QSAR、DFT和分子对接并列的“第四重保险”。 如果分子活性很高，但ClogP达到7、HBD增加到6，那么即使计算指标十分漂亮，也可能在实际配制、溶解、叶面附着或虫体穿透环节出现问题。高亲脂性可能带来制剂困难、环境残留及非靶标暴露风险；过多氢键供体则可能影响跨膜能力。因此，Ro5所反映的理化平衡不能被忽视。 所以，当下次在文献中看到类似表述，“ClogP值表明D36具有良好的药物开发潜力”便不难理解其含义：这并不是为了凑字数，而是向审稿人和读者传递一个明确信号，即该分子至少在分子量、亲脂性、氢键供体和可旋转键等方面，没有明显违反口服类药性经验规则。这不是成功的保证，却是一张说明分子“没有先天明显缺陷”的合格证。 八、结论与展望 Lipinski类药五规则（Rule of Five，Ro5）并非一条决定分子成败的铁律，而是一套基于已上市口服药物统计规律建立的经验性早期筛选工具。其通过分子量、脂水分配系数、氢键供体数、氢键受体数和可旋转键数等有限参数，为药物化学家提供了一条快速识别潜在口服吸收问题、减少无效投入的实用规则。 Ro5最重要的价值，在于将复杂的类药性判断压缩为可执行、可计算、可批量筛选的早期过滤器，能够帮助研究者尽早识别明显不合理的分子，却不能替代溶解度、膜渗透性、代谢稳定性、安全性、毒理学和临床研究。一个分子符合Ro5，只说明其没有明显违反经验阈值，并不意味着一定能够成为成功药物；同样，一个分子违反Ro5，也不意味着其完全不具备开发价值。 从Ro5到Ro3、Ro4，再到针对中枢神经系统药物、天然产物、大环化合物、前药、农药及兽药等不同场景发展出的规则变体，可以看出，类药性评价正在从统一阈值走向场景化标准。口服药物、注射药物、透皮制剂、农药和兽药面对的吸收屏障及评价重点并不相同，不能用同一把尺子机械衡量。 展望未来，Ro5仍将在药物发现和农药创制中发挥基础作用，但其应用方式将发生进一步变化： 由单点规则转向多维评价。未来的类药性判断不会只看Ro5是否合规，而会将理化性质、ADMET预测、靶点结合、合成可行性和专利空间纳入统一框架。 由静态阈值转向动态模型。人工智能和机器学习模型能够处理更多结构及生物活性数据，但Ro5仍将是重要的基础特征，而非被完全取代。 由人药标准转向多场景标准。农药、兽药、天然产物和中枢神经药物将逐步形成更专业化的评价口径，避免把口服人药规则生搬硬套到其他领域。 由是否违规转向为什么违规。真正有价值的不是简单统计违反了几条规则，而是解释分子违反规则后可能产生的吸收、溶解、代谢或毒性问题，并提出有针对性的结构优化方案。 归根结底，Ro5不是判断分子命运的判决书，而是一张帮助研究者少走弯路的早期地图。优秀的药物或农药分子，最终仍须由严谨的实验数据证明，而不能只靠五个数字“算”出来。