Deuruxolitinib Phosphate

2026年第1期文章目次 NEW DRUGS 欢迎各位专家学者阅读    中国药品质量检验检测的国际化协调与思考 基于风险评价的化学药品残留溶剂控制策略研究 黄朝瑜,严菲,姚枝玉,邵方娴,李睿,王玉 AQbD理念下的《中华人民共和国药典》与ICH Q2分析方法验证指导原则解析与实例探讨 邵方娴,黄朝瑜,严菲,王玉,李睿   新药述评与论坛 基于人工智能的临床试验质量管理体系建设与应用评价 赵仕杰,王婷,郑靖,王铮,解萌,梁婧,余杭,张旭东 中药非处方药的简化注册路径研究 莫啟晖,李泽宇,李远恒,张璐娜,董晨东,王勇,杨悦 大数据在国家药品标准物质供应中的应用研究 高志峰,骆晨,安然,赵宗阁,吴先富,杨会英 人工智能技术对医药制造业创新效率的影响研究 张文林,王淑玲 从仿制药视角看中国药品专利链接之典型案例 宋洁梅,王华萍,徐丹 综述 药物转运体多态性对抗肿瘤药物体内处置的影响 田冠芳,杨紫薇,陈玥雯,王晓良,王泽 杜仲中环烯醚萜类化合物的研究进展 张宝军,洪燕龙,张磊,王健英 新型抗斑秃药物deuruxolitinib作用机制与临床评价 钱青,杜文林,王强 临床研究 克拉霉素片在中国健康受试者体内的生物等效性研究 王华伟,李晓斌,曹莹,隋鑫,陈璐,窦晓燕,倪峰,沈文婧,刘颖,王文萍 英克司兰在ASCVD不同风险人群血脂管理中的临床应用分析 范例,韩志华,张阿莲,薛超,卞玲,张俊峰,顾俊    实验研究 清肺排毒汤miR-320—靶基因谱检测方法构建与分析 吴地尧,雷金月,章新友,徐铁龙,李龙雪 药食同源物质定量结构-活性关系肝毒性预测与评估方法研究 章新友,李莹,吴地尧,闵捷 基于HPLC指纹图谱和含量测定的潞党参口服液质量评价 孙妮妮,刘彩霞,莫雅丹,杜晨晖,董露露,裴香萍 牛黄清心丸（局方）中汞、砷含量测定及价态汞、价态砷安全性分析 王若昱,连云岚,杜娟,张璇,史宪海,裴香萍,张凯 期刊介绍     《中国新药杂志》是由国家药品监督管理局主管，中国医药科技出版社有限公司、中国医药集团有限公司和中国药学会共同主办的药学领域学术期刊。期刊拥有一支高层次、高知名度的编委和专家团队，现任主编为陈凯先院士，编委会由133位知名专家和学术带头人组成，其中包括院士编委18位。目前期刊常设新药研发论坛、新药注册与审评技术、生物医药前沿、临床研究、实验研究、药物安全与合理应用等栏目，深受广大医药工作者的支持与信赖，作者、读者已遍布全国各知名医院、高等院校、研发机构、制药企业、药监部门等。《中国新药杂志》在中国药学会系列期刊中独具特色、名列前茅，连续多年为北大中文核心期刊、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库来源期刊，被中国知网、万方数据、Scopus、CA、EmBase等国内、国际主要检索收录，并荣获国家新闻出版署授予的中国精品期刊、中国百强科技期刊等多项荣誉。 请扫码关注我们！

摘要 脱发是一种多因素疾病，其中免疫、内分泌、代谢和微生物系统汇聚于毛囊微环境。在斑秃中，免疫豁免的丧失，连同γ-干扰素和白细胞介素-15驱动的JAK/STAT级联激活，促进了细胞毒性浸润，而选择性抑制剂，包括巴瑞替尼、利特西替尼和度鲁索利替尼，可恢复免疫平衡并允许生长期重新进入。在雄激素性脱发中，过量的二氢睾酮和雄激素受体信号传导会增加DKK1和前列腺素D2，抑制Wnt和β-连环蛋白活性，并驱动毛囊微型化。利用低剂量口服米诺地尔、富血小板血浆、外泌体制剂和低强度光疗的组合方法增强了血管化，改善了线粒体功能，并重新激活了代谢，共同支持了持续的再生。对JAK/STAT、Wnt/BMP、AMPK/mTOR和线粒体氧化还原调节等细胞内轴的阐明，为合理的多模式干预提供了机制基础。干细胞类器官、生物材料支架和外泌体疗法的进展将治疗从抑制扩展到结构性毛囊重建。对微生物组和线粒体相互作用的认知强调了维持微生物稳态和氧化还原稳定性对于持久再生的重要性。本综述综合了斑秃和雄激素性脱发在分子和临床前方面的进展，概述了定义精准和持续毛囊再生框架的交织信号网络和再生界面。 关键词： 斑秃；雄激素性脱发；JAK抑制剂；毛囊再生；头皮微生物组 1.引言 脱发（脱发症）日益被认为是不仅是一个美容问题，而且是源于免疫、内分泌、代谢和微生物失衡的系统性疾病。分子生物学和皮肤基因组学的进展已确立毛囊是一个动态的微型器官，它整合了免疫豁免、激素调节和细胞生物能量学。斑秃和雄激素性脱发仍然是两种主要形式，分别作为自身免疫性和雄激素依赖性疾病的原型。在斑秃中，毛囊免疫豁免的破坏源于γ-干扰素驱动的JAK-STAT信号通路激活，导致CXCL9/10/11趋化因子上调和自身反应性CD8+NKG2D+细胞毒性T细胞浸润。由此产生的免疫攻击损害了基质增殖；然而，包含毛囊干细胞的隆突区仍得以保留，使得在免疫稳态恢复时存在潜在的恢复可能。相比之下，雄激素性脱发起源于雄激素介导的终毛囊微型化为毫毛样结构，由真皮乳头细胞内过量的二氢睾酮-雄激素受体信号驱动。这种激活诱导转化生长因子-β1和Wnt信号通路抑制因子DKK1的表达，抑制再生的Wnt/β-连环蛋白通路，并促进过早的退行期转变。线粒体功能障碍、氧化应激和代谢灵活性差通过干扰ATP合成和氧化还原平衡进一步加剧了这些过程。 最近的证据将脱发特征化为一种由相互交织的免疫、内分泌、代谢和微生物紊乱驱动的疾病，而非单一致病通路。多组学分析表明，糖酵解、脂质代谢和氧化还原平衡的改变可以调节不同脱发亚型中的毛囊易损性。头皮微生物组的改变可能进一步调节毛囊周围炎症和脂质周转，早期研究表明针对微生物组的方法可能有助于稳定局部头皮环境。总体而言，脱发反映了多种生物信号在毛囊生态位中的汇聚。基于此框架，表1总结了脱发的主要临床类型及通常适用于各类别的主要治疗策略，为理解不同致病过程如何指导治疗选择提供了实用参考。 表1 脱发类型及主要治疗方法 除了病因学和机制分类外，目前可用的药物干预手段仍然有限。仅有少数几种药物获得了美国FDA的正式批准用于治疗脱发，这反映了将机制理解转化为有效疗法的复杂性。这些药物包括外用米诺地尔和口服非那雄胺，作为雄激素性脱发的两个主要标准治疗，其药效学靶点分别主要集中在毛囊钾通道和雄激素代谢上。表2简要概述了FDA批准的抗脱发药物及其典型给药途径和常见不良反应，为后续讨论新兴疗法提供了监管和临床框架。总体而言，这些获批药物突显了症状管理与适当毛囊再生之间的差距，强调了持续需要整合分子精准性与长期安全性和有效性的下一代策略。 表2 FDA批准的抗脱发药物及其常见副作用 2.斑秃 2.1. 病理生物学与治疗原理 斑秃是一种慢性、复发性、器官特异性自身免疫性疾病，其特征是突然的、非瘢痕性脱发，其中自身反应性细胞毒性淋巴细胞选择性攻击处于生长期的毛囊。该疾病体现了免疫失调、线粒体功能障碍和上皮-免疫相互作用之间的交汇。在健康个体中，毛囊通过多种耐受机制维持“免疫豁免”，包括主要组织相容性复合物分子下调、分泌免疫抑制细胞因子如TGF-β和α-黑色素细胞刺激素，以及通过吲哚胺2,3-双加氧酶局部产生犬尿氨酸。这些特征共同保护毛囊抗原免受免疫识别，从而防止自身免疫激活。这种免疫豁免的崩溃是斑秃的主要病理事件。在压力下或响应自然杀伤细胞和辅助性T细胞1产生的干扰素-γ时，毛囊角质形成细胞和真皮乳头细胞上的MHC I类和II类表达上调。这种上调使得毛囊抗原得以呈递，从而触发来自CD8+NKG2D+ T细胞和NK细胞的细胞毒性反应。同时分泌CXCL9、CXCL10和CXCL11等趋化因子进一步将额外的效应细胞招募到毛囊周围环境，形成持续的炎症环路。 在此微环境中，白细胞介素-15信号通过Janus激酶1/3和信号转导及转录激活因子5通路维持T细胞活化，从而将局部炎症与全身免疫反应性联系起来。由此产生的CD8+NKG2D+ T细胞浸润不仅损害毛囊基质细胞，而且加剧角质形成细胞凋亡和氧化应激，建立了慢性炎症环境。值得注意的是，包含毛囊干细胞的隆突区不受影响，如果免疫平衡能够恢复，则有可能实现再生。 最近的多组学分析，包括单细胞RNA测序和空间代谢组学，揭示了斑秃病变表现出独特的代谢重编程，其特征是糖酵解升高、脂肪酸β-氧化抑制和线粒体呼吸紊乱。这种代谢转变支持了持续的T细胞活化和细胞因子产生，表明能量代谢直接影响免疫持续性。活性氧积累加剧组织损伤，而受损的NAD+/SIRT1信号降低了线粒体复原力，进一步延续了自身免疫循环。 表观遗传调控也已作为疾病慢性化的决定因素出现。免疫调节基因（如IL2RA、PTPN22和HLA-DRB1）中的异常DNA甲基化与延长的疾病活动和自发性缓解的可能性降低相关。此外，组蛋白乙酰化失衡和改变的microRNA表达（例如miR-155、miR-211、miR-125b）影响T细胞极化和细胞因子产生。单细胞转录组学研究已鉴定出共表达耗竭标志物（PD-1、TIM-3）和促炎细胞因子的毛囊周围T细胞亚群，暗示着一种“尽管耗竭但仍慢性活化”的矛盾状态。总体而言，斑秃代表了免疫/代谢/表观遗传相互作用的一种动态模型，其中免疫豁免崩溃、生物能量失衡和转录重编程融合产生了复发性自身免疫表型。 2.2.JAK抑制剂与新兴疗法 JAK-STAT通路是斑秃中干扰素-γ和白细胞介素-15信号传导的关键调节因子，通过激活毛囊角质形成细胞和浸润淋巴细胞中的JAK1/2/3驱动自我强化的炎症循环。针对该轴的靶向抑制中断了上游细胞因子扩增并阻止了持续的细胞毒性招募。 巴瑞替尼是一种选择性JAK1/2抑制剂，可减少STAT1/3磷酸化和下游趋化因子（CXCL9/10/11）。在BRAVE-AA1/AA2试验中（n=1200；36周），30-40%的患者达到SALT75，同时改善了头发密度和心理社会幸福感。扩展数据显示疗效维持至104周，主要为轻微不良事件，如鼻咽炎和头痛。利特西替尼（JAK3/TEC抑制剂）选择性调节γ-链细胞因子，减少CD8+NKG2D+细胞毒性的同时保留调节性T细胞的完整性。在ALLEGRO 3期研究中（n=718；24周），SALT75应答率从29%到41%不等。度鲁索利替尼，另一种强效JAK1/2抑制剂，在CTP-543试验中（n=1157；48周）维持了持久的再生，约38%达到SALT75，主要为轻微不良事件。持续治疗维持了缓解，而停药常导致复发，表明免疫稳态未完全恢复。最近的扩展研究证实了持续治疗的持久获益。巴瑞替尼维持疗效长达104周，利特西替尼显示持续应答达24个月，度鲁索利替尼保持了48周的结果。 下一代JAK抑制剂旨在提高选择性和长期耐受性。酪氨酸激酶2抑制剂，如德乌拉瓦替尼，调节假激酶结构域并选择性抑制IL-12、IL-23和I型干扰素通路，同时保留JAK1/2相关的造血信号。这些药物在自身免疫性皮肤病中显示出早期前景，并可能为斑秃提供更安全的免疫再平衡策略。除了细胞因子抑制外，线粒体支持化合物，包括辅酶Q10和线粒体靶向类似物MitoQ，增强了氧化磷酸化并减少了活性氧诱导的毛囊细胞凋亡。 尽管与JAK抑制剂的协同活性尚未确立，但这些抗氧化剂有助于稳定免疫耐受和毛囊修复所需的氧化还原和代谢环境。维生素D类似物也促进支持调节性T细胞的VDR信号传导。药物递送的进展扩大了JAK抑制的治疗潜力。巴瑞替尼和利特西替尼的纳米乳化和脂质体制剂在离体人及猪皮肤模型中显示出改善的真皮渗透和毛囊定位。 人体头皮药代动力学数据仍然有限，但靶向纳米递送可能减少全身暴露，同时延长毛囊滞留时间。尽管巴瑞替尼、利特西替尼和度鲁索利替尼显示出良好的短期耐受性，但新出现的证据表明，长期的JAK抑制可能增加对机会性感染的易感性，包括水痘-带状疱疹病毒再激活，并可能增加血栓栓塞风险，在自身免疫人群中偶有恶性肿瘤报道。这些观察结果强调了在长期治疗期间需要进行仔细的患者选择和常规监测。 斑秃不断扩大的治疗格局总结于表3，该表按分子靶点、机制和开发阶段组织了新兴药物。除了已批准的JAK抑制剂外，研发管线还包括TYK2抑制剂和线粒体保护化合物如辅酶Q10和MitoQ，反映了向整合免疫-代谢调节的转变。 表3 斑秃的治疗管线 * CoQ10：辅酶Q10。** MitoQ：甲磺酸米托蒽醌（辅酶Q10的合成类似物）。 越来越多的证据将免疫驱动的细胞因子活化与线粒体功能障碍联系起来。持续的JAK/STAT和NF-κB信号传导升高线粒体活性氧，破坏ATP和氧化还原平衡，并激活mtDNA-NLRP3炎症环路。总之，支持线粒体功能的策略可能有助于创造有利于毛囊恢复的代谢条件。然而，由于目前的证据主要来源于临床前研究，且长期临床数据仍然稀缺，进一步的系统研究对于确定其持久性、临床意义以及在未来治疗框架中的潜在作用至关重要。 2.3.其他免疫调节剂与辅助策略 除了JAK抑制剂外，正在探索多种免疫调节和再生方法以重建毛囊免疫耐受并稳定斑秃中的代谢环境。这些策略针对细胞因子失衡、氧化应激和微环境破坏，反映了向更具选择性的免疫再校准的转变。磷酸二酯酶-4抑制剂如阿普司特可增加细胞内cAMP，抑制IL-2、IL-17、TNF-α和IFN-γ，同时增强IL-10。这种抗炎特性减少了毛囊周围活化，小型研究表明部分再生且耐受性良好，提示其在包括斑秃在内的免疫驱动性头皮疾病中可能具有补充作用。 调节2型细胞因子的生物制剂也显示出潜力。度普利尤单抗通过阻断IL-4Rα来阻断IL-4/IL-13信号传导，改善了具有特应性特征的斑秃患者的头发密度和毛囊周围炎症。针对IL-13的抗体（如曲罗芦单抗和来金珠单抗）的早期评估支持选择性Th2调节可能使特定斑秃亚组获益的观点。 线粒体靶向抗氧化剂，包括N-乙酰半胱氨酸和褪黑素，有助于恢复氧化还原平衡并保护毛囊细胞免受活性氧介导的损伤。这些化合物减轻了线粒体应激，该因素日益被认为与斑秃的病理生理有关。生物材料的进展引入了局部递送平台。透明质酸水凝胶允许持续释放JAK抑制剂、抗氧化剂或细胞因子阻断剂，并且可以与纳米颗粒结合以增强组织保留和控制释放。 总体而言，这些新兴模式展示了向多层恢复毛囊稳态的转变。它们与JAK抑制或再生疗法的整合可能支持更一致的疾病控制并改善毛发周期的恢复力。 3. 雄激素性脱发 3.1. 病理生物学与核心疗法 雄激素性脱发（AGA）是一种渐进性、雄激素依赖性的疾病，其特点是头皮毛囊逐渐从粗壮的终毛退化成细软的毳毛样结构。其发病机制反映了遗传易感性与全身内分泌信号之间的相互作用。受累毛囊底部的真皮乳头细胞（DPCs）对二氢睾酮（DHT）变得过度敏感，DHT是睾酮经Ⅰ型及Ⅱ型5α-还原酶催化生成的活性更强代谢产物。DHT与真皮乳头细胞内的雄激素受体（AR）结合后，会触发下游转录级联反应，抑制Wnt/β-catenin信号通路，同时诱导TGF-β1、DKK1和前列腺素D2（PGD2）等促进退行期的介质表达。 这种雄激素信号通过促进毛母质角质形成细胞凋亡，并削弱真皮乳头细胞提供的旁分泌营养支持，从而缩短毛发生长期。同时，升高的氧化应激、线粒体功能障碍以及促炎细胞因子（尤其是IL-6和TNF-α）的增加，加速了毛囊向退行期的转变及结构退化。最近对AGA患者真皮乳头细胞的整合转录组及代谢分析揭示出一种僵化的生物能量表型，其特征为糖酵解活性降低、线粒体呼吸受损以及代谢调控基因下调。这些发现表明，长期的雄激素暴露使真皮乳头细胞在代谢上重编程为适应能力更差、能量匮乏的状态，从而削弱了其维持毛囊生长和再生的能力。 从遗传学角度看，AR、SRD5A2和EDA2R位点的多态性已成为男性AGA的重要易感标志。值得注意的是，SRD5A2中的单核苷酸变异（SNPs），如rs523349（V89L），可调节5α-还原酶活性并与AGA的严重程度相关。在女性中，CYP19A1（编码芳香化酶）和ESR2（雌激素受体β）的遗传变异影响局部雄激素向雌激素的转化，从而微调AR敏感性并导致性别特异性的表型。 在治疗方面，5α-还原酶抑制剂（如非那雄胺和度他雄胺）仍然是男性AGA治疗的基石，能够在多数受试者中将头皮DHT水平降低60-90%。非那雄胺选择性抑制毛囊中主要的Ⅱ型同工酶，而度他雄胺则同时靶向Ⅰ型和Ⅱ型同工酶，为顽固病例提供更强的雄激素抑制效果。为避免全身性副作用，外用非那雄胺制剂的应用日益增多，因其能在局部发挥DHT抑制作用，同时系统吸收极低。 3.2. 辅助疗法、设备与女性型脱发的考量 虽然5α-还原酶抑制剂和外用米诺地尔构成雄激素性脱发（AGA）的治疗支柱，但实际临床效果往往不尽如人意。个体治疗反应的差异、初期改善后的平台效应以及耐受性问题（如全身性抗雄激素药物引起的性功能副作用或外用制剂的局部刺激）均影响了患者的长期治疗依从性。这些局限性推动了治疗策略向多层次、机制互补的方向转变，旨在强化毛囊支持的同时弥补传统药物的不足。 在此背景下，低剂量口服米诺地尔（LDOM，通常每日0.25–2.5 mg）已成为一种实用的辅助治疗手段。通过激活血管平滑肌中的ATP敏感性钾通道（KATP通道），米诺地尔降低小动脉阻力，改善头皮微循环，从而增强毛囊微环境的氧和营养供应。在真皮乳头细胞中(DPCs)，米诺地尔上调促血管生成程序（如VEGF的表达），进而促进毛囊周围毛细血管重塑、维持毛母质角质形成细胞活性，并推动毛囊周期向生长期延长方向转化。多项对照研究显示，LDOM治疗6–12个月可使毛发密度提升约20–30%，最常见的代价为剂量依赖性、通常较轻微的多毛症。值得注意的是，口服给药可突破外用制剂固有的渗透局限，扩大男性和女性患者的有效应答群体。 富血小板血浆（PRP）通过生物刺激进一步拓展了血管营养修复的治疗逻辑。富含PDGF、IGF-1、EGF及相关介质的自体浓缩物可增强干细胞/祖细胞活性、调节细胞外基质代谢，并促进微型化毛囊周围的血管新生。Meta分析证据表明，无论单独使用PRP还是联合标准治疗，其终毛计数均较安慰剂组显著提升，且耐受性良好。在作用机制上，PRP激活真皮乳头细胞及外根鞘中的经典生长通路，提供AGA患者即便在充分抗雄激素治疗下仍常缺失的再生信号。细胞外囊泡疗法的精进进一步聚焦于PRP来源的外泌体（PRP-Exos）。这些纳米级囊泡携带的miRNA和蛋白质可激活Wnt/β-catenin信号通路（如上调β-catenin/LEF-1同时缓解SFRP1介导的拮抗作用），从而在器官培养和体内模型中促进毛囊延长并维持生长期。相较于传统PRP，外泌体具有批间成分稳定性更高、靶向递送潜力更强等优势，使其成为新一代治疗选择。此类无细胞生物制剂可与系统性或器械治疗方案联用。 低能量激光治疗（LLLT）通常采用约630–680 nm的红光波长，通过调控线粒体功能与药物及生物治疗形成互补。细胞色素c氧化酶的光子激活可提升电子传递效率、增加ATP生成并减轻毛囊细胞内氧化应激，从而创造有利于生长期维持及退行期逆转的微环境。经FDA批准的家用设备对照试验证实了终毛计数的统计学显著增长，而LLLT与米诺地尔或PRP的预设联合方案更显示出叠加至协同的毛发再生效果，这与多种机制共同改善毛囊能量平衡和微血管支持的特性相符。 在女性型脱发（FPHL）中，虽然系统性雄激素水平可能正常，但局部雄激素信号通路仍具致病性，因此常需进行激素调控。螺内酯和氟他胺等药物可降低雄激素受体活性和皮脂-雄激素张力，而外用雌激素或选择性雌激素受体调节剂（SERMs）则能重塑雌激素/DHT平衡，促进毛囊周期稳定。实践中，顽固性女性患者常受益于在激素调控基础上联合LDOM、PRP和LLLT的整合方案，通过协同调控血管、代谢、炎症及内分泌通路以突破单药治疗的瓶颈。 最后，创新性分子策略正在毛囊层面重新定义抗雄激素治疗的精准性。靶向雄激素受体的小干扰RNA胶束（SAMiRNA）通过特异性抑制AR mRNA，选择性下调生发皮肤中的受体合成，从而实现局部疗效最大化并降低全身暴露风险。与此同时，雄激素受体蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC-AR）利用泛素-蛋白酶体途径直接降解AR蛋白，有望实现疗效与剂量限制性脱靶毒性的解离。尽管这些方案仍处于研究阶段，但它们代表了治疗模式向靶向化、可组合干预策略的广泛转型，未来可与LDOM、PRP/PRP-Exos及LLLT进行理性整合，以获得更深入持久的临床应答。 基于上述创新，表4从药物/方法、主要靶点、作用机制及临床阶段四个维度，对当前及新兴的AGA治疗方案进行了系统性梳理。该总结既涵盖非那雄胺和度他雄胺等通过抑制I/II型5α-还原酶降低头皮DHT的药理学标准方案，也包含LDOM、PRP和LLLT等通过血管调节、线粒体支持和再生机制发挥作用的补充疗法。在女性型AGA治疗中，螺内酯和氟他胺通过调节雄激素受体进一步拓展了内分泌平衡恢复的治疗维度。总而言之，现代AGA治疗正从单一维度的雄激素抑制转向多模态的毛囊生态系统修复策略，整合血管功能增强、线粒体支持、再生信号传导及个体化内分泌调控。这一范式不仅解释了传统药物治疗出现平台效应的原因，更为纳入新一代分子工具（包括SAMiRNA、PROTAC-AR降解剂及新兴生物能量调节剂）建立了可扩展的框架，随着证据基础的持续完善，这些创新方案将不断丰富临床实践。 表4 雄激素性脱发的当前治疗方案 4. 脱发中的分子与细胞信号传导框架 4.1. 斑秃中的免疫-炎症回路 在斑秃中，一个紧凑但持续的细胞因子环路将短暂的危险信号转变为慢性的毛囊周围免疫。干扰素-γ授权毛囊上皮和真皮乳头表达白细胞介素-15和CXCR3配体（CXCL9/10/11），进而吸引并维持细胞毒性CD8+NKG2D+ T细胞围绕生长期毛球。同样的干扰素-γ压力上调了MHC I/II类和应激配体，瓦解了毛囊免疫豁免，并使通常在静默状态下的抗原得以呈递。从功能上讲，白细胞介素-15-JAK1/3-STAT5使驻留记忆T细胞在代谢上保持“开启”，而干扰素-γ-STAT1增强了趋化因子转录；这两个臂形成了一个前馈环路，解释了药物撤药后的复发。机制导向的JAK阻断中断可减少STAT磷酸化、趋化因子输出和淋巴细胞浸润，并且单细胞数据集现在支持克隆性扩增的CD8+细胞在活动性病变中的因果作用，而非次要存在。氧化应激和炎症小体启动通过增强危险信号和抗原性进一步降低了此环路的阈值，提示在慢性疾病中需要分层的免疫学和代谢策略。总的来说，这些发现描绘了一个自我强化的免疫回路，其中干扰素-γ和白细胞介素-15信号传导维持了围绕生长期毛囊的细胞毒性生态位。如图1a所示，该免疫-炎症网络的总体框架描绘了Th1来源的干扰素-γ如何激活毛囊角质形成细胞和真皮乳头细胞中的JAK1/2-STAT1通路，诱导MHC I/II类、应激配体、白细胞介素-15和CXCL9/10/11趋化因子的表达。这些介质招募并激活CD8+NKG2D+ T细胞，这些细胞通过释放干扰素-γ和溶细胞颗粒，使上皮损伤持续存在。持续的干扰素-γ-白细胞介素-15反馈最终废除了毛囊免疫豁免，驱动毛球凋亡性退化，并建立了斑秃的免疫病理基础。 图1 脱发信号传导基础的免疫-炎症及雄激素-旁分泌通路。 (a) 斑秃中的免疫-炎症回路。在斑秃中，Th1细胞释放的干扰素-γ激活毛囊角质形成细胞和真皮乳头细胞中的JAK1/2-STAT1信号传导，诱导MHC I/II类、白细胞介素-15和趋化因子（CXCL9/10/11）的表达。这些因子招募细胞毒性CD8+NKG2D+ T细胞，强化干扰素-γ-白细胞介素-15环路，破坏免疫豁免，并促进上皮细胞凋亡和毛囊微型化。(b) 雄激素性脱发中的雄激素-旁分泌和代谢信号传导。在雄激素性脱发中，DHT激活的雄激素受体上调DKK1，抑制Wnt/β-连环蛋白信号传导，并通过PTGDS增加PGD₂，后者通过GPR44/CRTH2限制毛囊再生。DHT-雄激素受体信号传导还下调线粒体生物发生调节因子（PGC-1α、NRF1、TFAM），减少ATP产生并增强氧化应激驱动的退化。 4.2. 雄激素性脱发中的雄激素-旁分泌信号传导 雄激素性脱发较少由循环雄激素驱动，而更多由局部的雄激素受体依赖性旁分泌“刹车”驱动，这些刹车使毛囊偏向于退化。在真皮乳头细胞中，二氢睾酮迅速诱导DKK1，这是一种Wnt/β-连环蛋白通路的强效拮抗剂。Wnt信号的丧失去除了来自外根鞘和基质区室的生存信号，从而加速了退行期进入。与此同时，PGD2及其合酶PTGDS在脱发头皮中积聚，通过GPR44发出信号，直接抑制毛囊伸长和再生，包括在创伤后。这些“刹车”解释了即使在“正常”全身雄激素水平下也会发生的微型化。脱发真皮乳头的线粒体分析揭示了呼吸灵活性降低和应激易感的生物能量学，为DKK1/PGD2破坏凋亡-生存平衡提供了肥沃的土壤。从概念上讲，雄激素受体-旁分泌-线粒体三联体将激素信号转化为持久的结构变化，并且每个节点都是可药物干预的（雄激素受体调节、抗DKK1/抗GPR44概念、线粒体稳定剂）。如图1b总结所示，该示意图整合了雄激素性脱发中雄激素-旁分泌信号传导的关键要素。二氢睾酮与雄激素受体结合，导致DKK1和PTGDS的核内激活，这两者分别抑制Wnt/β-连环蛋白驱动的干细胞更新，并通过GPR44/CRTH2刺激PGD2介导的毛囊生长抑制。同时，二氢睾酮-雄激素受体信号传导减弱线粒体生物发生调节因子，降低ATP产生并增加氧化应激。总的来说，这些汇聚的机制将雄激素敏感性转化为进行性的毛囊微型化。 4.3. 再生门户：Wnt/BMP与β-连环蛋白控制 生长期诱导作为一个调控检查点起作用。经典的Wnt输入，如Wnt10b和Wnt7a，必须首先阻止β-连环蛋白降解以启动LEF1和AXIN2程序，但前提是BMP限制被充分解除。Wnt激活与BMP抑制之间的相对平衡，而非绝对的Wnt水平，决定了毛囊干细胞是否承诺生长。证据范围广泛，从丙戊酸盐抑制GSK3β（可增强人类毛囊伸长），到情境敏感激活剂如KY19382（可在代谢应激下恢复再生和伤口诱导的新生）。最近的发现还将先天传感器如TLR2和机械张力与Wnt和BMP的交叉调节联系起来，表明生态位环境条件影响药物反应性。与单一通路方法相比，增强Wnt信号传导的治疗组合，连同氧化还原支持或基于生物材料的递送，可能在受压力头皮中提供更长的生长期维持。 如图2所示，该图呈现了“再生门户：Wnt、BMP和β-连环蛋白控制”的整合示意图，总结了通过Wnt、BMP和β-连环蛋白通路相互作用控制毛囊干细胞激活和再生的协调分子信号传导。真皮乳头来源的Wnt10b和Wnt7a通过Frizzled、LRP5/6、DVL和GSK3β信号激活经典的Wnt和β-连环蛋白级联，导致β-连环蛋白保留和LEF1及AXIN2的转录激活。这一过程促进了毛囊干细胞激活、祖细胞扩增和生长期进入。相反，BMP2、BMP4和BMP6刺激BMPR1A和BMPR1B，以及SMAD1、SMAD5、SMAD8和SMAD4复合物，以抵消Wnt依赖的β-连环蛋白活性，维持毛囊干细胞静止并限制毛囊再生。这些相反信号轴之间的动态平衡因此调控着毛囊生态位的再生平衡。 4.4. 线粒体-氧化还原与应激整合 毛囊命运与线粒体能力明确对应。PGC-1α/SIRT1程序维持电子传递链效率，限制活性氧溢出，并维持毛囊干细胞的克隆形成能力。当这一回路因衰老、雄激素副产物或全身代谢负荷而失效时，活性氧-NF-κB信号传导授权趋化因子和黏附模块降解生态位并缩短生长期。在雄激素性脱发中，真皮乳头细胞表现出僵化的生物能量学（备用呼吸能力低，最大呼吸功能受损）；在斑秃中，持续的T细胞细胞因子创造了一种维持高抗原呈递的氧化还原环境。这些观察将线粒体提升为一个连接免疫张力与再生能力的汇聚节点。因此，线粒体导向的佐剂（例如辅酶Q10/MitoQ、NAD+/SIRT1激活剂、自噬增强剂）是JAK抑制剂或抗雄激素药物的合理搭档，在上游炎症被控制的同时缓冲氧化负荷。 图2 毛囊干细胞中的再生门户：Wnt/BMP与β-连环蛋白控制。真皮乳头来源的Wnt10b和Wnt7a通过Frizzled/LRP5/6-DVL-GSK3β信号激活毛囊干细胞中的经典Wnt/β-连环蛋白通路，导致β-连环蛋白稳定化和LEF1及AXIN2的转录激活。该级联促进毛囊干细胞激活、祖细胞增殖和生长期诱导。相反，通过BMPR1A/B和SMAD1/5/8-SMAD4复合物的BMP2/4/6信号传导抑制Wnt驱动的β-连环蛋白活性，维持毛囊干细胞静止并限制毛囊再生。 4.5. 营养感知与生长控制：AMPK-mTOR 交互对话 毛囊干细胞的活化状态受以AMPK和mTOR为中心的营养感知通路影响，这些通路平衡能量保存与再生准备状态。AMPK作为应激反应检查点，促进自噬和线粒体维护，从而帮助毛囊干细胞在代谢应激后保持静止和恢复。相比之下，过度的mTORC1活性驱动合成代谢程序，损害干细胞稳定性，并降低对再生信号（如Wnt信号）的反应性。最近的人类毛囊和类器官研究表明，升高的mTORC1信号传导限制毛囊生长并破坏黑色素生成通路，将代谢失衡与微型化和色素丢失联系起来。AMPK相关的自噬和线粒体质量支持有助于氧化还原稳定性并促进结构修复，尽管其对糖酵解的影响因细胞状态而异。总之，这些发现表明，调节AMPK-mTOR平衡可能通过增强代谢韧性，同时结合细胞因子和Wnt导向的疗法，来改善脱发中的再生结果。 4.6. 凋亡与生存检查点 当外根鞘和祖细胞区室内的应激诱导凋亡通路超过生存信号传导时，就会发生微型化和早期退行期进入。持续的炎症或雄激素刺激通过增加真皮乳头来源的DKK1（抑制Wnt/β-连环蛋白活性）以及提升前列腺素D2-GPR44信号传导（促进线粒体通透性和胱天蛋白酶激活）来放大这种转变。相反，Wnt/β-连环蛋白和PI3K-AKT通路维持代谢功能和抗凋亡基因表达。长期暴露于DKK1或细胞因子信号逐渐使毛囊偏向于退化。加强Wnt或AKT信号传导或改善氧化还原平衡的疗法，结合抑制DKK1或前列腺素D2-GPR44，在自身免疫性和雄激素介导的脱发模型中显示出有益效果。 总之，毛囊稳态应被理解为一个整合了免疫、内分泌和代谢信号的调控网络，而非单一的线性级联。如表5所组织，脱发的细胞内景观将细胞因子驱动的炎症、雄激素调节的转录反应和能量感知的代谢检查点整合到一个共同的调控矩阵中，该矩阵决定了毛囊是再生还是退化。 表5 脱发中的关键细胞信号传导框架 ** PROTAC-AR：AR蛋白水解靶向嵌合体。 *** SAMIRNA-AR：自组装胶束抑制性RNA。 **** MitoQ：甲磺酸米托醌（辅酶Q10的合成类似物）。 **** AICAR：5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸。 5. 干细胞与再生方法 再生皮肤病学已将脱发治疗转向恢复功能性毛囊生态位，而非仅仅抑制炎症或激素损伤。毛囊干细胞完整性对于毛囊周期仍至关重要，类器官系统已证明了部分离体毛囊重建，尽管尚无基于类器官的疗法达到临床验证。间充质干细胞来源的外泌体作为无细胞调节剂，通过microRNA和生长因子介导的信号传导增强血管生成、支持毛囊干细胞增殖并减少毛囊周围炎症。早期研究显示改善了头发密度和生长期延长，这是通过激活Wnt/β-连环蛋白和PI3K-AKT通路介导的。生物材料支架，如胶原或透明质酸基质的支架，通过模拟真皮的生物力学和生化特性提供结构支持并促进毛囊干细胞黏附。补充技术，包括3D生物打印和芯片上毛囊系统，实现了可控的毛囊组装和再生化合物的临床前筛选。整合患者来源的毛囊干细胞或诱导多能干细胞来源的祖细胞代表了实现个性化毛囊重建的潜在途径。总的来说，这些策略概述了再生毛发学的基础，该学科旨在重建一个能够长期修复的自我维持的毛囊生态系统。尽管这些平台仍处于临床前阶段，但它们为定义下一代治疗方法提供了必要的工具。 6. 微生物组相关研究 头皮微生物组最近被认知为一个动态生态系统，它影响皮肤免疫、皮脂腺脂质代谢和屏障恢复力，从而塑造了维持毛囊稳态所需的局部环境。下一代测序分析显示，以痤疮角质杆菌过度代表和表皮葡萄球菌耗竭为特征的菌群失调，与斑秃和雄激素性脱发中的毛囊周围炎症和脂质氧化相关。这种组成变化增加了活性氧并触发了先天免疫信号级联，在微生物组失衡和毛囊变性之间架起了一座代谢-炎症桥梁。 最近的代谢组学和宏基因组学研究进一步确定了微生物来源的代谢物，如短链脂肪酸、吲哚衍生物和次级胆汁酸，这些是生物活性介质，通过G蛋白偶联受体和芳烃受体信号传导来维持免疫耐受和上皮能量平衡。这些发现表明，微生物组不仅调节免疫张力，还参与毛囊生态位内的营养感知和线粒体通讯。 在治疗上，通过益生菌衍生的裂解物或后生元肽来恢复头皮微生物稳态已显示出可测量的临床获益。含有植物乳杆菌裂解物或热灭活副干酪乳杆菌的外用制剂在初步人体试验中显示出改善的毛囊密度、减少的皮脂氧化和微生物多样性的正常化。来自酵母菌和脂质基团的后生元也被报道可最大限度地减少头皮敏感性并恢复微生物平衡，而无需使用抗生素。总之，这些见解强调了毛囊生物学中一个代谢-微生物轴的存在，表明协调调节头皮微生物组、线粒体氧化还原状态和局部免疫信号传导可能在脱发性疾病中产生持续的再生结果。 7.结论 脱发日益被认为是一种系统水平的疾病，其中免疫、内分泌、代谢和微生物网络在一个共享的毛囊生态系统中相互交织。在斑秃和雄激素性脱发中，新兴的研究将疾病重新定义，不是作为单轴缺陷，而是作为协调的免疫豁免、生物能量恢复力以及上皮和间充质通讯的丧失。在治疗上，这些见解产生了两个趋同的方向。在斑秃中，机制指导的中断干扰素-γ、白细胞介素-15、JAK和STAT信号传导，以巴瑞替尼、利特西替尼和度鲁索利替尼为例，重新建立了免疫平衡并促进了生长期重新进入。在雄激素性脱发中，二氢睾酮和雄激素受体轴的调节现在与使用低剂量口服米诺地尔的血管和线粒体增强、使用富血小板血浆或富血小板血浆来源的外泌体等营养性生物制剂，以及通过低强度光疗进行的基于设备的生物能量调节相结合，以对抗毛囊微型化并延长生长。 在细胞内水平，网络分析揭示了跨JAK和STAT信号传导的可操作检查点，以及雄激素反应性旁分泌抑制剂如DKK1和前列腺素PGD2，Wnt和β-连环蛋白信号传导，以及BMP、AMPK和mTOR在能量感知、线粒体氧化还原调节和凋亡生存阈值中的平衡，这些共同决定了毛囊退化或再生。再生平台现在正超越抑制，通过重建上皮和间充质组装的干细胞来源类器官、重编程炎症生态位的间充质外泌体疗法，以及以空间精度递送Wnt激动剂、抗氧化剂或细胞因子调节剂的生物材料支架，向精确重建迈进。同时，微生物组-线粒体轴已成为实现持久生态位恢复的可控杠杆，支持将微生物稳态与氧化还原平衡和免疫再校准相结合的联合策略。 最终，精准毛发学的轨迹将由整合性的临床框架塑造，这些框架连接了跨免疫、代谢和微生物领域的多组学生物标志物，利用人工智能驱动的建模和患者来源的毛囊系统。这种方法实现了预测性、机制导向和可持续的再生，在细胞、组织和生态系统水平重建了毛囊结构并恢复了功能。 ✦ ✦ ✦ 本文译自杂志《Cosmetics》，2025, 12, 287。 限于学识水平，难免有欠缺，希望同行予以指正。 END