Wyeth AB

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 默沙东2024年Q3业绩新鲜出炉，K药（帕博利珠单抗）依旧强势，前三季度销售额高达216亿美元，同比增长18%，预计全年销售额接近300亿美元，已然蝉联药王之位。 对于MNC们来说，最担心的莫过于”眼见他起高楼，眼见他宴宾客，眼见他楼塌了“。 K药拯救了2015年销售额跌到谷底的默沙东，为其重铸辉煌。但在辉煌之下，却似乎埋藏着默沙东的一场大败局。 1 逝去的黄金年代与涅槃 1953年，美国默克（Merck& Co.）与沙东（Sharp & Dohme）公司合并，诞生了未来的制药巨头默沙东。合并而来的默沙东开启了对于创新药品研发与商业化的不断深耕，并成功开发出了一系列重磅首发产品。 如1977上市的Pneumovax（肺炎球菌疫苗多价），这是第一种肺炎疫苗。如1985年获得FDA批准的依那普利（Vasotec），依那普利是一种用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶 （ACE）抑制剂。由于强大的疗效，依那普利于1988年成为默沙东的第一个价值10亿美元的产品。 随后，1986年、1987年默沙东还分别推出了第一种FDA获批的人用重组乙型肝炎疫苗（Recombivax Hb）以及第一种FDA获批的他汀类药物洛伐他汀。 1985年-2000年间，由于重磅新药和疫苗的热销，默沙东如愿坐上了全球药企榜首的位置，进入了属于其最辉煌的黄金时代。 辉煌之下，暗藏杀机。 黄金时代后半程，默沙东的销售增速明显下滑。一方面是由于医药创新领域的“低垂之果“已被摘取以及监管趋严，导致默沙东的研发产出显著下降。另一方面，则是由于其许多现金牛产品由于专利到期销售额已经大幅缩水。 尽管默沙东在90年代陆续开发出了如辛伐他汀（Zocor）、顺尔宁（Singulair）、福善美（Fosamax）等新品，但并不能抵挡默沙东的颓势，最终默沙东在2001年跌下了药企之王的宝座。 图1：默沙东历年来制药营收情况 来源：公开财报整理 对于曾经的王者默沙东而言，2000年到2009年可谓是一段屈辱的历史。其销售额将近十年几乎没有增长，曾经的小弟辉瑞由于选择了外延扩张（收购华纳兰伯特、法玛西亚和惠氏等企业）的策略，2009年其销售额竟已几乎高达默沙东两倍。且与辉瑞、赛诺菲的”4字头“销售额相比，”2字头“的默沙东已然掉出了药企的第一梯队。 图2：2009年全球TOP10企业销售额 来源：参考来源2 此外，2004年8月25日，FDA药物安全部公布了一项令人吃惊的结果：大剂量的万络（Vioxx，属于昔布类药物）服用者会导致患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。这一消息导致默沙东年销售额高达25亿美元的治疗风湿性关节炎的王牌药物Vioxx召回退市，且面临高额赔偿。 内忧外患之下，默沙东终于下定决心与先灵葆雅牵手，进行一场凤凰涅槃。 2009年3月10日，默沙东以411亿美元的巨额交易，宣布收购先灵葆雅。这一场收购为默沙东带来的不仅仅是并表后重新跟上第一梯队的销售额（2010年并表后，默沙东销售额约400亿美元，大涨58%），更主要的是为默沙东带来了一个新的契机。 说来好笑，一个本被打入冷宫的PD-(L)1产品，不仅成就了后来闻名全球的新药王帕博利珠单抗（Keytruda），也为默沙东带来了进入一个新时代的机会。 尽管收购了先灵葆雅获取了不少管线产品与并表后所带来的销售额提升，但随着辛伐他汀、顺尔宁、福善美等重磅产品专利到期，默沙东的销售额从并表后的高值约410亿美元，一路下跌至2015年的约347亿美元。 K药入市，默沙东的销售额终于止住了颓势。虽然K药是第二个上市的PD-(L)1药物，但其凭借着优异的疗效（2016年，K药在非小细胞癌一线治疗领域击败O药）与高速扩张的商业策略，在2018年后”适应症+销售额“双双碾压先发者纳武单抗（Opdivo，也称O药），奠定了自己的PD-(L)1药物龙头地位。 图3：K药历年销售额及其制药营收占比 来源：公开财报整理 其后，随着K药销售额一路直线上涨，最终在2023年以250亿美元销售额击败蝉联10年“药王”桂冠的修美乐(144亿美元),夺下全球药王之位。默沙东的制药销售额也屡破新高，2023年已经高达约536亿美元。 药王K药的起势，不仅开创了PD-(L)1药物市场的黄金盛世，更是见证了默沙东的成功涅槃。 2 默沙东的隐伤 盛世之下，必有危卵。 K药的崛起让默沙东重铸荣光，但随着时间的推移，默沙东”单品抗大旗“的隐痛也逐渐显现。 自入市以来K药在默沙东制药销售额中的占比不断提升，目前已经接近50%。而其核心专利将于2028年到期，届时将陷入大量生物类似药的围攻。虽然默沙东已经通过如联合用药、快速拓展适应症的方式来延缓专利悬崖，但失去专利保护的药王就如同没有牙的老虎，前任药王修美乐已是前车之鉴。 目前，K药占据了全球PD-(L)1药物市场约60%的份额。而随着专利到期时间临近，PD-(L)1药物市场的竞争者们已开始躁动不安。 从全球来看，FDA目前已经批准超12个PD-(L)1产品，其中包括两款国产药物，,君实生物的特瑞普利单抗与百济神州的替雷利珠单抗，分别于2023年10月与2024年3月获批。 从国内来看，截至2024年8月，国内已上市20个PD-(L)1产品，约50%为国产药物。其中最为惊艳的药物便是全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，即康方生物的依沃西单抗。9月8日结果公布当天，默沙东股价应声下跌，困境已显。 图4：中国已上市PD-(L)1 来源：参考来源3 从研发端口来看，据2022年Nature上一篇文献的数据，PD-(L)1单抗作为单一疗法或与其他疗法联合使用已有超5000项临床实验在进行中。 图5：PD-(L)1临床实验分布 来源：参考来源4 一张勒住K药的大网正在收紧，一旦专利悬崖来临竞争者们就会将K药的市场残忍的分食待尽。 对于默沙东而言，悲催之处还不止如此。其另外一款23年销售额超80亿美元的重磅药物HPV九价疫苗Gardasil/Gardasil 9已经先于K药进入失速状态。据Q3业绩报告，HPV疫苗销售额同比下滑10%，主要是由于竞争对手的蜂拥而至以及疫苗品类的非重复消费性质，导致HPV疫苗已经进入惨烈的内卷。 图6：默沙东HPV疫苗2024年Q3业绩 来源：参考来源1 对于默沙东而言，一场大败局似乎已在酝酿之中。 3 合纵连横：跑起来 默沙东早该明白，作为巨头，纯粹基于研发、基于内生生长的商业效率是不够的。 虽然在先灵葆雅的收购中尝到甜头之后，默沙东也陆续并购了一些企业如IOmet、ArQule、VelosBio。但在2021年以115亿美元的天价收购了Acceleron（一家专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药研发公司）之后，默沙东似乎才真正走向了大幅外延扩张这一道路。 2022年默沙东开启了围猎ADC的大战役。先是通过三次交易超百亿美元的首付款和里程碑款从科伦博泰处拿下了近10款ADC产品的海外权益，创下了国产药企海外授权金额的记录。进入2023年，默沙东更是于10月20日宣布与第一三共达成220亿美元的合作协议，获取三款新ADC药物，并包括40亿美元的首付款和未来可能达成的额外165亿美元的销售款。 进入2024年，默沙东加快了并购的步伐，已经完成了包括与Modifi Biosciences达成的13亿美元收购（2024年10月23日最新一笔）在内的六笔并购交易。 图7：默沙东24年主要扩张情况 来源：参考来源5 除此之外，默沙东还通过与其他制药巨头如阿斯利康、卫材、拜耳等企业合作开发了如奥拉帕利（Lynparza）和乐伐替尼（Lenvima）、维立西呱（Verquvo）等药物。其中，奥拉帕利与乐伐替尼23年销售额已分别达到约12亿与10亿美元，仍处于放量通道。 经过这几年的加速外延扩张+自主研发，截至2024年8月，默沙东的后期临床实验项目已经超过140项，包括至少80项Ⅱ期、30项Ⅲ期、10项处于上市申请。 图8：默沙东临床管线 来源：参考来源1 而令人欣慰的是，虽然目前待批准上市项目中几乎一半是基于K药驱动的适应症扩展，但是我们可以看到在待上市审批的新分子药物批准里有一个令人惊喜的名字Winrevair。该药此前于2024年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗动脉性肺动脉高压（PAH）。其正是由2021年所收购的Acceleron处所获取的孤儿药品种（Q3销售额1.49亿美元，预计潜在年销售额50亿美元），说明默沙东的外扩投入已经开始得到回报。 此外，我们还可以看到Ⅲ期项目大部分都是K药以外的药物分子所驱动的。因此，在不远的将来，默沙东大概率可以跑出不少K药以外的新品种。 对于默沙东来说，其优势在于K药带来的充裕现金流及其作为基石药物的万金油能力。充裕的现金流能够支撑默沙东大量的并购、研发投入，而K药作为基石药物又能够让并购所得的新药物与其发生1+1＞2的效用，如K药+ADC、K药+双抗、K药+基因疗法等，其未来充满无限想象力，破局之日指日可待。 参考来源： 1.各公司官网 2.Pharm Exec榜单 3.《中国PD-(L)1药物市场动态报告（2024上半年）》，IQVIA艾昆纬 4.Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape 5.3年近500亿美元！默沙东开启疯狂并购模式，贝壳社 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

欢迎欣赏药时代头条文章！~ 药时代今日头条：投票前遭反对！《生物安全法案》没戏了？ 正文共： 9925字 2图 预计阅读时间： 25分钟 仿制药，是原研药专利到期后由市场上其他厂家生产的等效药物。所谓等效，是指两者的活性成分相同，医学特性、治疗效果相等。出于人道和经济等因素，世界无疑是需要仿制药的。但是仿制药出现之后，确保仿制药“等效”的监管机构决定着仿制药使用者的健康和安全。 在全球最大的仿制药生产国印度，曾经的仿制药巨头企业兰伯西一度行销全世界，但如日中天之后，终于梦断美国，最终倒闭收场。今天的文章讲述的是兰伯西制药公司的研发主任拉金·库马尔博士发起的一项公司内部调查如何改变了公司的命运。 本文经授权摘选自《仿制药的真相》（民主与建设出版社2020年9月版），有删改，标题为编辑所拟。 早晨8点30分，外面的热浪已经令人窒息。迪内希·萨库尔环顾会议桌旁的六名项目经理，看见六张疲倦的面庞。他们知道这次会议很重要，但不知道议程是什么。萨库尔将给他的团队布置企业尽职调查史上最奇怪的任务之一，但他决定先将真正的原因保密。 “库马尔博士给我们布置了一项新任务。”他开口说道，“他想知道我们能否证明公司提供给各国的所有数据是真实的。这将是对公司全部药品的一次回顾性调查，他想知道在过去20年中，我们对提供给各国监管机构的信息有多大的自信。” 他的团队成员看起来都很惊讶，但这项任务又确实没有超出他们的职责范围。他们的本职就是绘制出兰伯西的所有数据图表，因此，首先确定这些数据是否准确就是再自然不过的事了。 萨库尔示意他们看一块白色书写板，他已经在上面画了一张图表。图的纵轴是世界上所有兰伯西出售药物的地区，横轴是各式各样的问题：市场上有哪些产品？它们是在什么时候注册的？注册时使用的真实档案在哪里？支持的数据又在哪里？在那个市场出售了多少批次？它们是在哪家工厂生产的？ 萨库尔给每个手下分配了一片区域，并吩咐他们，将公司在那些市场的原始生产数据和提交给监管机构的陈述进行对比：两份数据对得上吗？还是有所差异？那些陈述符合当地法规吗？ 在这之前，还从来没有人拼出过公司运营的完整图景。在这之前，兰伯西的内部各自为政。不同的地区由不同的团队负责开发产品，他们相互之间几乎从不见面比对记录。公司的药物是如何获得批准的，乃至是在哪里获得批准的，谁都没有一个完整概念。而现在萨库尔却要求他的团队做一次多角度评估，范围上要覆盖全世界，时间上要回溯好几年。 至于萨库尔自己，他首先拜访了负责法规事务的副主任阿伦·库马尔 (ArunKumar)，阿伦已经得到拉金·库马尔 (两人不是亲戚) 的指示来配合萨库尔的工作。 阿伦的办公室就在萨库尔楼上，他带着一脸困惑等来了萨库尔。“其实大家都知道的。”他在迎接萨库尔时说。 “知道什么？”萨库尔问道。 “知道真实的情况。”阿伦说。他接着描述了兰伯西在一些地区是如何任意妄为的，那些地方的监管最弱，被发现的风险也最低。 “你是说，那些地区市场上的产品并没有充分的数据支持？” “嗯，不是全部都有。”阿伦翻弄着办公桌上的一份报告随口说道，“我们知道漏洞在哪里。” 萨库尔被他的漫不经心惊呆了。“这个情况你向管理层汇报过吗？” “有什么好汇报的？”阿伦回答，“他们都知道了。实际上他们很可能比我还清楚。” 萨库尔心想他肯定是弄错了。他问阿伦，既然申请中包含这样的漏洞，他身为审核数据准确性的人员，又怎么能够放行呢？ “这就说到根子上了。”阿伦回答。虽说申请文件是他准备的，但是各地区负责法规的领导，比如美国的艾卜哈·潘特，都可以按照自己的喜好修改任何一份申请。他们直接听命于最高管理层，不需要知会阿伦或征得他的同意就能签发申请文件。 萨库尔觉得这简直不可思议。在类似BMS（编者注：百时美施贵宝，源于美国的跨国制药公司）这样的公司，法规事务主任对提交给美国药监局的文档全权控制，这样的安排也有充分的理由。负责法规事务的高管一旦签发了申请，就表示他们确认了申请数据是准确的。在政府机构的记录中做虚假陈述，这可是犯罪行为。 “你告诉我，你说的不是那个意思！”萨库尔追问道。 “美国和欧洲市场太高端，如果被抓，损失太大，所以对那些地区的药物不能公然冒险。”阿伦解释道，“但是像拉丁美洲、印度 (和非洲)，就完全是另一码事了。” 萨库尔听得目瞪口呆：“这些事还有谁知道？” “大家都知道的嘛。”阿伦回答，接着补充了一句，“大家都知道命令是从哪里来的。” “就不怕会引起反弹吗？” “都控制好了。”阿伦说，“一切都控制好了。” 萨库尔震惊不已，他不得不宣布会议结束，好离开让自己冷静冷静。 当他走进自己办公室的大门时，他的行政助理问他：“你怎么了？你这样子像见了鬼似的。” 萨库尔瘫坐在椅子上。 他知道品牌药产业内部也有不遵守规章和有失操守的现象。在他离开BMS之后，公司的财务总监以及全球药品团队的负责人就成了被告，罪名是刑事共谋、证券欺诈，通过隐瞒滞销的存货来夸大销售和利润。这些指控后来被撤销了。 操纵股市或危害股东利益是一回事，被告人可以和美国证券交易委员会达成协议，不必认罪。但阿伦刚刚描述的完全是另一回事。对新药必须开展检测，才能确认它们符合配方、稳定且有效。得出的数据是证明这种药物能救人而非杀人的唯一凭证。但是在兰伯西员工的眼里，数据却是一件完全可以替换的营销工具，他们似乎完全不必考虑这样做会对患者产生什么影响。 这是赤裸裸的欺诈，结果可能危及患者的生命。 萨库尔觉得这件事太过严重，让他一时难以接受。但职责仍然驱使他在当天晚些时候回到了阿伦·库马尔的办公室。 “把这些事都挖出来没有意义。”阿伦告诉他，“继续调查，你只会被公司开掉。你就告诉拉金都查过了，没有什么好再查的了。” “我不能对上级撒谎。”萨库尔说。 “你们这些美国回来的是怎么回事？去了几年就当自己是世界道德警察了？”阿伦质问他，“你以为美国那些大型药企就不做这些事？” 在大型药企工作的10年间，萨库尔从来没有见过或者想象过这样的行为。他是很年轻，有点天真，但他也很固执，不会轻易让步。“工作还是要做的。我们从哪里开始？”他不耐烦地问道。 阿伦不情愿地走到一块白色书写板前，画出一张图表，上面列出了兰伯西在不同地区的品质问题：美国和加拿大最低，欧洲其次，拉丁美洲高一点，印度更高，最顶上的是“世界其他地区”，包含几个最穷的非洲国家。 “我会从这里开始。”阿伦指着图表上的最高点说。 萨库尔仍觉得眼前一团黑。他需要的是数字。阿伦把行政助理叫来帮忙。萨库尔问那个小伙子，提交给监管机构的文档中，与公司档案不符的数据占了多大比例？那名助理闪烁其词：“这个……各个地区都是不同的。” “你给我估算一下各个地区的数字。”萨库尔说，“美国大概多少？” 助理思索片刻，估算出一个数字：“50%到60%？”萨库尔简直喘不过气来：兰伯西提交给美国药监局的文档，有超过一半都作假了？就这样还算品质最好的地区？ “那欧洲的情况怎么样？” “差不太多。”助理回答。 “印度呢？” 支吾了一番之后，助理答道：“100%。”他解释说，在印度检测新药纯属浪费时间，因为监管者根本不看数据。因此印度的销售代表干脆自己编一份文档，然后提交给印度药品管控总局 (缩写DCGI，以下简称印度药控局)。要通过印度药控局的审批，需要的不是真实的数据，而是良好的人脉。人脉他们是有的，助理表示。 这样的欺诈规模把萨库尔吓坏了。想到那些服药的患者，他就感到浑身不舒服。萨库尔告诉两人，他需要了解详细的情况：每种产品要逐年列出，还有每份申请中的作假情况。 当萨库尔手下的项目经理们着手分析时，包括收集数据、开展访谈以及参观实验室和工厂，公司内部森严的等级成了主要障碍。萨库尔的团队不仅太新，而且根据印度企业文化中不成文的规定，团队成员的资历也太浅，不够格向部门领导问话。团队的一名成员负责追查亚洲和巴西市场的数据，他回忆说：“我们是不受欢迎的人。”于是他们只能靠突然到访和死缠烂打来开展工作。他们不打招呼就来到工厂。他们等候几小时就为了能和部门领导谈话。他们驱车几小时前往远处的生产工厂。一点一滴地，团队成员们将信息组合在一起，艰难地拼凑出了兰伯西的秘密：公司操纵了生产过程的几乎每个环节，从而快速制造出漂亮的数据，确保公司盈利。 萨库尔团队的每个成员都汇报了相似的案例：在经理的授意下，公司的科学家们将高纯度成分替换成低纯度成分以节约成本。他们修改检测参数，使杂质过多的配方也能通过。他们伪造溶解研究。为了生成最佳结果，他们将品牌药磨碎了装进胶囊，代替公司自己的药物接受检测。他们将品牌药的检测结果叠加在自家药物的检测结果上，再用于申请。在一些市场，公司还偷偷对数据流做了混合和匹配，把某一个市场的最佳生产检测数据伪装成另一个市场独有的数据，再交给当地的监管部门。而在其他市场，公司干脆编造数据。文件作假无处不在。公司甚至捏造了自己的标准生产流程，让美国药监局的调查员对照着检查公司是否遵循了规章。有一次，几名员工在文档上写下更早的日期，然后连夜将文档放进一个潮湿的房间以加速其老化，以此在视察中糊弄监管者。 公司也懒得隐瞒这种经营手段。这是大家都知道的事，从高级经理、研发主任到负责配方和临床试验的人员，个个如此。基本上，兰伯西的生产标准可以归结为不出事就行。 萨库尔从多年的训练中得出经验，好药不是通过最后检测的那一个。它的品质必须在生产的每一个环节接受评估，品质就体现在随每一个环节相伴生成的数据里。在生产过程中要记下一系列检测结果，每一个都是通向品质的关键路标。但由于兰伯西只注重结果，规章和要求都受到了漠视。良好生产规范好比停车标识和不方便的弯路。而为了达成有利的结果，兰伯西想怎么开就怎么开，一路上绕开路标，重设交通灯，事后再调整里程数。就像公司的分析研究主任后来对一名审计员说的那样：“开展实验的同时记录数据不符合印度文化。” 萨库尔团队的一名成员几个月前刚刚激动地加入兰伯西，现在却陷入左右为难的境地：他没有数据证明这些药物不安全，但也没有可靠的数据证明它们是安全的。他只能下班回家后力劝亲友不要购买兰伯西的产品。 萨库尔每天工作14个小时。他试着把每个市场的情况做成电子表格，其中包括申请时和药物一同上交的数据，公司提交给监管者让产品获得批准的数据以及支持这些主张的现有数据。他晚上要在办公室待到9点，准备次日的工作计划。回到家里，他还要不顾妻子苏娜尔的反对，走进他位于地下室的办公室一直工作到半夜，将团队上报的数据汇总起来。和平常一样，他对这个项目含糊其词，苏娜尔也不问他。他同样没有追问自己那个更大的问题：调查自己的公司，会对他的事业产生什么后果？如果他能后退一步，或许就能看清这项任务潜伏着怎样的危机。 他只是一门心思想了解这场危机的规模：欺诈怎么会严重到这个地步？这种远远超出他想象的行为，该用什么词来描述呢？最后，经过几天的工作，一个词语在他的脑海中浮现出来，只有它能明确地描述他所了解到的现象：犯罪。是的，就是这个。他正在揭露的，是一场在全球蔓延的犯罪。 经过几周详尽的研究，萨库尔将团队关于拉丁美洲、印度和其他市场的初步发现呈交给他的上级拉金·库马尔。 那是早晨7点30分，库马尔平常上班的时间，两人在他的办公室见面。外面的走廊还很安静。萨库尔将几张初步调查表格摆到库马尔面前。它们显示，多种药物根本没有经过恰当的检测，甚至没有检测，也没有数据可以支持公司声称的情况。库马尔一言不发地仔细阅读着。“这肯定不对。”他最后说道。这看起来确实不可能：兰伯西在提交档案前居然没有对药物做过检测？库马尔从来没听过这样的荒唐事。“你肯定是看漏了数据。” “我们仔细查了，没有这样的数据。”萨库尔坚持。 “你们必须回去重新检查。”库马尔也不让步，“这肯定错了。” 在库马尔看来，唯一可信的解释是，萨库尔要么看漏了现有的检测结果，要么对调查结果做了错误分析。要不然，就是萨库尔揭露了一种还没有先例的做法。在之后的几周内，库马尔一遍遍地叫他回去复查，乃至萨库尔最后召集团队开了一场会议，好让库马尔直接听听他们的说法。 这些团队成员也被这次调查的结果惊呆了，他们面对自己的发现不知所措。迪内希·卡斯胡里尔后来回忆道：“对我来说，腐败是安然那种公司做的事，他们更可能在利润的数据上含糊其词。”文卡特·斯瓦米纳坦起初只预料到公司有“裙带关系和低效率”的问题。他完全没有想到公司的所作所为在危害人们的生命。 在听完萨库尔团队每位成员的汇报之后，库马尔终于醒悟了：公司正在全球范围内欺诈并危害患者。他将这些信息浓缩成一份四页的报告，呈交给公司CEO布赖恩·坦皮斯特。报告的标题虽然平平无奇，叫《在不同国家就不同产品提交的不充分申请文件》，使用的也是公司保证品质的那一套灰色地带的语言，内容却是爆炸性的。它揭露了兰伯西提交给世界各国监管机构的文件中的系统性诈骗。“对于大多数提交给巴西、墨西哥、中东、俄罗斯、罗马尼亚、缅甸、泰国、越南、马来西亚和非洲国家审核的产品，它们要么捏造了不存在的数据，要么挪用了其他国家其他产品的数据。” 库马尔的报告指出，公司一边削减成本，使用那些市场上最便宜的原料，一边从其他监管更严格的市场调来数据上报，用这种危险的偷换手法来掩盖产品的低劣品质。报告还指出，公司将未通过纯度检测的有效药物成分与检测结果良好的成分混合，直到其符合要求。 报告还指出，在印度及拉丁美洲，公司产品的验证方法、稳定性结果以及生物等效性报告都“无法找到”。简单地说，就是兰伯西无法确认这些市场的药物成分。例如，萨库尔团队收集的数据显示，自2000年起在巴西获批的163种药物中，几乎每一种药的申请文件包含的都是虚假的批次记录和不存在的稳定性数据。 报告指出，在大多数申请文件中，兰伯西都将小型研发批次 (约2000剂) “有意夸大”成规模为100倍的展示批次，然后对较易控制的小批次欺骗性地开展关键的生物等效性和稳定性检测。结果造成商业规模的批次未经检验就出售，将数百万患者的生命置于危险之地。 库马尔还写了一封标记为“机密”的电子邮件，连同报告一起呈给了坦皮斯特。他在电子邮件中说，不遵守规章只是问题的一部分。“看来有些问题在一年多以前就暴露出来了，但我找不到任何旨在陈述或解决这些问题的文件。”在电子邮件末尾，他表明自己最终忠于的并不是公司，而是真相。他写道：“如果没有充分的数据支持，我不能允许任何信息用在任何申请文件中。”后面还补充了一句，“如您允许，我将就目前我与上述问题有关的责任及保障，听取伦敦法律顾问的意见。” 在回复中，坦皮斯特向库马尔保证公司会公正处理。 虽然形势严峻，但库马尔向萨库尔透露，如果给他权限，他应该可以解决问题。 其他员工也渐渐怀疑起来。2004年5月，就在萨库尔开始调查的三个月前，凯西·施普伦 (Kathy Spreen) 博士加入兰伯西的美国办公室，成为负责临床药及药物监督的执行董事。她之前在惠氏和阿斯利康工作过15年，这次加盟是为了设立兰伯西的品牌药分部，为现有药物创造新的剂量和配方。在施普伦看来，她的工作是为兰伯西提供法规辅导，引导它通过美国药监局错综复杂的监管体系。 一开始，公司的生产技术似乎超出了她的预想。一次，入职才几个月的她正为公司的Riomet（译注：糖尿病药物二甲双胍的一个版本）发布会准备幻灯片，她注意到一件不同寻常的事。这种药物在血液中的浓度数据似乎和品牌药完全一致。她记得当时心想：看看这家公司多有能耐，仿制药的生物等效性数据竟然可以直接叠加到它模仿的原版药上。 大概一个月后，施普伦又对比了抗痤疮药Accutane和公司曾暗暗下过功夫的仿制药Sotret的数据，发现两者的数据几乎完全相同。她这才开始担心起来。如果数据好得不像是真的，那它就很可能是假的。 她知道这些数据中有鬼：即便是同一种药的两个批次，在同一家公司的同一个工厂，在同样的条件下生产，也会有轻微的不同。而另一家公司用另一种配方生产的相似药或模仿药，其检测结果理应是不同的。 带着内心的疑惑，施普伦要求印度同事给她发送支持检测结果的数据。对方一次次承诺马上发来，又一次次地爽约。她得到的只有借口：数据“太乱”，他们“不好意思”发给她。她哀求印度的同事们：“就算写在厕纸背面也没关系，总之得发送给我。”但他们始终没有发来。 施普伦一直以为，只要她能更清楚地解释美国的法规，兰伯西的高管们就会明白。但无论她怎么解释，似乎都不能改变公司的经营方式。在印度的高管们看来，监管系统是需要绕过的障碍。他们常会吹嘘某人用最巧妙的手法骗过了监管者。当一种糖尿病药物滞销时，一名高管问施普伦能否利用她的行医执照给公司里的每个人开这种药，好让记录上多出几百份的销量。施普伦拒绝了。 她曾经要求兰伯西的全球生产总监给她发送一份文件，证明一种抗菌痤疮胶是遵循良好生产规范生产出来的，但对方却提出要给她寄一张“样子很好看”的证书。在施普伦听来，他似乎是想寄一份伪造的证书过来。她努力解释：“证书的样子我不关心，我只要美国药监局说这符合良好生产规范。” 2004年10月，在新泽西州，萨库尔的上级拉金·库马尔悄悄向施普伦承认，她怀疑的事都是真的：对于公司的许多药物，关键的检测数据并不存在，提交给监管者的文件都是伪造的。一次，施普伦找到公司当时的药物总监马尔文德·辛格，直接提出自己的怀疑。辛格要她耐心，并向她许诺一切都会得到解决。但如果真要如此，公司就必须诚心服从规章，并对保护患者有一种紧迫感。 但在兰伯西，这种觉悟似乎是缺乏的，而且缺乏之彻底令人震惊。在一次公司的电话会议上，施普伦向与会的12名高管表示她很担忧兰伯西供应给非洲的抗艾滋病药物的品质。公司的一名顶层医疗高管答道：“谁在乎？就是死几个黑人的事。” 和凯西·施普伦一样，库马尔也对下一步要做什么感到迷茫。一次出差回美国时，他去见了公司的律师杰伊·德希穆克。他说：“我想跟你像律师和委托人那样谈谈。”德希穆克说他代表的是公司，不能作为他的律师和他谈话。“但你不明白出了什么事。”库马尔说，他详述了公司内部的可怕问题，“我害怕会失去人身自由。” “我也不能给你建议。”德希穆克说，“这方面我不是专家。”不过在接待库马尔之后，德希穆克还是悄悄打听了一番，并了解了库马尔发起的调查。这位律师觉得，这种没有适当保障措施的企业自查是极危险的。这种调查一旦开始就无法取消，而且谁也说不准查出的信息会导致什么后果。他后来表示：“让不通世故的人来做这件事是很糟的。”就好像库马尔任凭几个孩子在没有看管的情况下玩火。 这时，萨库尔的分析已经在公司内部悄悄流传开了。在曼谷举行的一次高层管理会议上，库马尔向与会者分发了萨库尔制作的一张表单，上面按区域和字母顺序列出了兰伯西的各个市场，从阿尔及利亚开始，到越南结束。其中的一列是各种药物的问题，另一列的标题是“风险” (萨库尔指的是对于患者的风险)，还有一列是“行动计划”。萨库尔在患者风险那一列填写了“高”“中”“低”三档，分档依据是公司的记录中缺失了多少数据以及怎样的数据。 但是在会上，阅读表单的公司高管们却把这一列误解成了对于公司的风险。在“行动计划”一列中，负责全球营销和法规事务的两名高管在空白处草草写下笔记。笔记表明公司会考虑两种方案：一是直接中止这些药物的供应；二是暂时从市场上召回它们，重新检测，检测内容是权衡事情败露和失去市场份额哪个危害更大。至于患者面临的风险则根本没有被纳入考虑。 会议结束时，库马尔收回了表单，连同那两个男人在上面手写的笔记。不知是有意还是无意，他开始收集证据了。 2004年10月14日，在委任萨库尔挖掘真相几个月之后，库马尔站在新德里兰伯西总部的董事会议室中，面对着董事会科学委员会的各位成员。他的听众包括布赖恩·坦皮斯特，当时担任药物总监的马尔文德·辛格，董事会主席、曾任新德里副市长的特金德拉·康纳 (TejendraKhanna)，著名心脏病专家P.S.乔希 (P.S.Joshi) 博士和其他几个人。公司秘书被吩咐离开了会议室。 库马尔向听众展示了萨库尔准备的一个演示文稿，包含24张幻灯片，标题是“简化新药申请组合的风险管理”。在某种程度上，这个文件尚未完成，其中还不包含美国市场的数据。但现有的内容已经清楚地表明，在追求利益的过程中，兰伯西对监管者撒了谎，伪造了数据，并在出售药物的几乎每一个国家都危害了患者安全。幻灯片指出：“我们在40多个国家出售的200多种产品数据中都有为满足业务需求而编造的成分。”报告还显示，所谓的“业务需求”，只是一种粉饰兰伯西最小化成本、最大化利益并哄骗监管者批准不达标药物的种种行径的说辞。 没有一个市场或者一种药物是例外，包括美国和世卫组织采购的用于对抗非洲艾滋病的抗逆转录病毒药。在欧洲，公司使用来源未经批准的成分；捏造保质期数据，卖的是一种药，检测时用的却是其他配方的药；更改生产过程却不记录存档。幻灯片还指出，最初促使库马尔去南非的那次维姆塔审计的结果已经被监管者注意到了，可能会进一步破坏公司的声誉。 在一个又一个市场，公司干脆捏造了所有数据，在巴西、肯尼亚、埃塞俄比亚、乌干达、埃及、缅甸、泰国、越南、秘鲁和多米尼加共和国都是如此。提到为品牌药公司生产某些药物的企业协议时，一张幻灯片指出：“因为在申请文件中使用了可疑的数据，我们也给合作伙伴 (在墨西哥和南美是拜耳和默克) 带来了风险。” 库马尔提出了一个激进的方案：将全部问题药物从市场上召回；重做全部有疑点的检测；向每一个案子的监管者通报调包的数据；制定一套流程，把相应的数据和药物关联起来。有一张题为“指导原则”的幻灯片列出了库马尔心目中公司应负的义务：“患者安全是我们的首要责任。我们的产品必须被证明是安全有效的。短期的损失好过整个业务的长期亏损。” 库马尔在一片沉默的会议室中完成了报告。只有一位董事也是一位科学家，对他的发现表示了一点惊讶。其他人更惊讶的是库马尔的宣言：如果不让他全权解决问题，他就辞职走人。 “就不能把数据都藏起来吗？”一名董事转头问坦皮斯特。没有人回答。这片沉默让库马尔明白了他需要知道的一切。坦皮斯特下令销毁这个演示文稿的每一个副本，并将制作这个文件的手提电脑拆毁。这次会议没有留下记录。 库马尔曾经确信，在看到无可辩驳的证据、明白自己做了这么长时间的错事之后，兰伯西将不得不拨乱反正。但事实并不如他所愿，在这次董事会议结束之后不到两天，他就提交了辞呈。这距他来兰伯西上任才不到四个月。他对坦皮斯特写道，“鉴于我们讨论的问题的严重性质”，他的唯一选择只能是“优雅而迅速”地离开。 作为一位公司高管创建的文件，库马尔的这个演示文稿可谓毫不留情。在未来的年月里，它的幽灵还将继续在高管之间制造分裂。在公司内部，它将被称为“自我评估报告” (缩写SAR，以下简称“报告”)。这份指控罪行的文件仿佛一根缓缓燃烧的导火索，直接烧向公司的顶层高管。 萨库尔仍留在公司。但是库马尔一走，他就失去了保护。在那次董事会报告的三个月之后，公司内部的审计员来到他的部门，做所谓“例行检查”。他们待了整整10周，其间翻看了部门账簿，约谈了部门员工。在萨库尔团队的成员文卡特·斯瓦米纳坦看来，这些审计员就是“公司派来的秘密警察。我们最终发现，这是公司整体计划的一部分，迪内希·萨库尔就是他们的目标”。 4月下旬，公司突然指控萨库尔在办公室的电脑上浏览黄色网站。萨库尔激烈否认。盛怒之下，他让网络管理员查看了计算机记录，结果发现公司IT部门的人登入过他所在部门的服务器，并在几次搜索中植入了他的IP地址。 回到家，萨库尔告诉妻子苏娜尔他将离开公司。他没有多谈细节，她也没有追问，他只说要工作下去已经不可能了。 “我们接下来怎么办呢？”苏娜尔问他。 萨库尔不知道该怎么回答。但是想到发生的种种，他明白自己在兰伯西的日子已经结束了。 一个周四的早晨，萨库尔拟了一封辞职信，并打印了能证明黄色网站是被植入他的IP地址的证据。次日下午，他来到坦皮斯特博士的办公室，他费了点功夫才预约到和坦皮斯特会面30分钟。 萨库尔给他看了电脑被动过手脚的证据。他表示：“因为做了本职工作被人打击报复，这样的环境我待不下去。”接着他就递上了辞呈。 不过坦皮斯特态度和蔼，他说：“我明白你为什么要走。”他告诉萨库尔今天下午不要去办公室，等下周直接去取东西。 到了周一，萨库尔去了。在一旁的人力资源部长的注视下，他从办公桌上拿走几张儿子的照片。他们甚至不允许他打开抽屉，或者和团队成员道个别。他在别人的护送下离开了公司大楼，司机维贾伊正在外面的汽车里等着他。他在兰伯西度过了动荡的22个月，离开时只花了不到10分钟。他的事结束了——至少他是这么想的。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 14.09亿美元！礼来达成两笔交易 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近日，辉瑞和阿斯利康（AZ）持续多年的专利战，终于落幕。据路透社报道，美国特拉华州联邦法官驳回了陪审团就“阿斯利康Tagrisso（奥希替尼）因侵犯辉瑞的抗癌药物Nerlynx（奈拉替尼）专利而赔偿1.075亿美元”的裁决，法官Matthew Kennelly认为辉瑞指控阿斯利康畅销肺癌药物Tagrisso侵犯其两项专利无效。 结果反转的专利战 奈拉替尼是一款表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可以与EGFR（HER1）、HER2 和 HER4不可逆结合，抑制受体的磷酸化，进而阻断下游信号传导。最终可以抑制癌细胞的增殖、存活、迁移等并改善肿瘤微环境。 2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，将奈拉替尼收入囊中。2011年，Puma Biotechnology从辉瑞获得了奈拉替尼的授权，并全权负责该药物的全球开发和商业化。 2017年7月，奈拉替尼被FDA批准上市，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。2020年， FDA批准奈拉替尼联合卡培他滨用于既往使用过两种以上晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者。随着这项适应症的获批，奈拉替尼不仅仅可以适用于早期乳腺癌患者，也可以适用于晚期或转移性乳腺癌患者。 奥希替尼是阿斯利康开发的一种第三代EGFR-TKI，2015年11月获FDA批准上市，用于T790M基因突变阳性（T790M+）NSCLC患者二线治疗，目前已在NSCLC领域获批多项适应症。作为上市的第三代EGFR-TKI，奥希替尼的销售额不断刷新记录，2023年达到57.99亿美元，是阿斯利康的当家花旦。 2021年，辉瑞子公司惠氏和Puma Biotechnology开始起诉阿斯利康，指控奥希替尼侵犯其两项关键专利，分别为：“314专利”，涉及用一种与蛋白质半胱氨酸773残基共价结合的EGFR阻断剂治疗对吉非替尼（gefitinib）和/或厄洛替尼（erlotinib）耐药的NSCLC患者的方法。 另一项是惠氏的“162专利”，该专利保护使用这些不可逆抑制剂治疗对吉非替尼或厄洛替尼耐药的、携带EGFR蛋白上特定T790M突变的NSCLC患者。 2023年5月，特拉华联邦陪审团裁定，阿斯利康确实侵犯了辉瑞的专利，同时将赔偿的金额定为1.075亿美元。虽然阿斯利康提出了辉瑞专利无效的论点，但陪审团们并未有所动摇。对此结果，阿斯利康提出“额外辩护”。 在这次最新裁决中，法官认为辉瑞指控奥希替尼侵犯其两项专利无效。因为这些专利缺乏对其发明的有效书面描述，并且该领域的普通科学家无法重新创造它们。 阿斯利康最终在这场专利战中赢得了反转，取得胜利。但对于奥希替尼来说，则面临着诸多挑战。 EGFR-TKI：大市场 强竞争 目前，肺癌是全球第二大常见癌症，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，2020年，全球肺癌占全部癌症种类的11.1%。肺癌患者中85%为NSCLC，其余15%为小细胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC最重要的致癌驱动基因之一，研究显示，EGFR突变在全球转移性NSCLC患者中发生率为30%。中国NSCLC患者中EGFR突变占比约51%。 EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者的标准疗法。 截至目前，全球已有三代EGFR-TKI产品获批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR19外显子缺失突变（EGFR ex19del）和21外显子L858R突变（EGFR 21L858R）患者，第三代药物除了用于敏感突变以外，对第一、二代TKI获得性耐药产生的T790M突变同样有效。 作为获批上市的EGFR-TKI，奥希替尼上市后销量一直创新高，成为阿斯利康的业绩支柱。不过第三代EGFR-TKI市场虽然巨大，但竞争也十分激烈，全球已获批7款同类产品，国内已批准6款。 另外奥希替尼国内化合物专利CN103702990将于2032年7月到期，作为国内进口抗癌药中市场潜力巨大的产品，目前国内江苏万邦生化医药集团的奥希替尼仿制药，已以仿制4类递交上市申请，并成功获批。 在创新药方面，国内江苏豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼均已获NMPA批准上市。此外，奥赛康的limertinib、强生的兰泽替尼、同源康医药的TY-9591、艾森医药的艾维替尼等，已在国内提交上市申请或进入III期临床阶段。 除了同类产品的竞争，奥希替尼还面临双抗等的围攻。近日，强生的EGFR/C-MET双抗Amivantamab联合第3代EGFR-TKI拉泽替尼（A+L），在与奥希替尼单药用于EGFR+晚期NSCLC一线治疗的头对头临床试验中，达到了PFS终点。结果显示，与奥希替尼相比，A+L组显著降低30% PFS风险 (HR, 0.70; 95% CI, 0.58–0.85; P<0.001)，mPFS达23.7个月（vs 16.6个月），ORR达86%（vs 85%)。OS方面，A+L组中位OS无法估计（HR，0.77），奥希替尼组为37.3个月(HR, 0.77)。OS达到统计学有效终点。A+L有可能成为一线治疗EGFR+ NSCLC的新标准。 在仿制药和创新药的围攻下，阿斯利康的奥希替尼正面临激烈竞争。无论如何，此次专利战的胜利，为阿斯利康省下了1.07亿美元的赔偿金。 参考来源：        1、https://www.fiercepharma.com        2、Xuhong JC,Qi XW,Zhang Y,et al.Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer.[J].Am J Cancer Res,2019,10:2103-2119.        3、CDE官网 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇