替西罗莫司(Temsirolimus) - 药物靶点：FKBP1A x mTOR_在研适应症：晚期肾细胞癌，套细胞淋巴瘤，肾细胞癌_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

非降解型分子胶

别名

Temsirolimus (JAN/USAN/INN)、CCI-779、NSC-683864

+ [5]

靶点

FKBP1A x mTOR

作用方式

抑制剂

作用机制

FKBP12配体(FK506结合蛋白1A配体)、mTOR抑制剂(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病血液及淋巴系统疾病+ [4]

在研适应症

晚期肾细胞癌套细胞淋巴瘤肾细胞癌+ [7]

非在研适应症

大肠腺癌淋巴母细胞淋巴瘤晚期头颈部鳞状细胞癌+ [84]

原研机构

Pfizer Inc.

在研机构

Pfizer Europe MA EEIG

AstraZeneca PLC

Pfizer Inc.

+ [2]

非在研机构

Wyeth AB

Genentech, Inc.

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

权益机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2007-05-30),

肾细胞癌

最高研发阶段(中国)无进展

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (韩国)

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结构/序列

分子式C56H87NO16

InChIKeyCBPNZQVSJQDFBE-UHFFFAOYSA-N

CAS号162635-04-3

关联

226

项与替西罗莫司相关的临床试验

NCT04433572

/ Recruiting临床3期

Temsirolimus Adventitial Delivery to Improve ANGioplasty and/or Atherectomy Revascularization Outcomes Below the Knee: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Effect of Temsirolimus Perivascular Injection 0.1 mg/mL on the Incidence of Ischemia-Driven Major Amputation, Clinically Driven Target Lesion Revascularization, and Clinically Relevant Target Lesion Occlusion After Revascularization of Lesions Below the Knee in Patients With Symptomatic Rutherford 3-5 Peripheral Artery Disease

A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the effect of Temsirolimus Perivascular Injection 0.1 mg/mL on the incidence of ischemia-driven major amputation, clinically driven target lesion revascularization, and clinically relevant target lesion occlusion after revascularization of lesions below the knee in patients with symptomatic Rutherford 3-5 peripheral artery disease. The primary safety endpoint will be gathered at 1-month post-index procedure. The primary efficacy endpoint will be gathered at 6 months post-index procedure. Participants will be followed for up to 5 years post-index procedure.

开始日期2025-07-30

申办/合作机构

Mercator MedSystems, Inc.

NCT04199026

/ RecruitingN/AIIT

Pilot Trial of an Implantable Microdevice for In Vivo Drug Sensitivity Testing in Patients With Sarcomas

This early phase I trial studies the side effects of implanting and removing a microdevice in patients with sarcomas that have spread to other places in the body (metastatic) or have come back (recurrent). Microdevices are rice-sized devices that are implanted into tumor tissue and are loaded with 10 different drugs that are delivered at very small doses, or "microdoses," which may only affect a very small, local area inside the tumor. The purpose of this study is to determine which drugs delivered in the microdevice affect tumor tissue in patients with sarcomas.

开始日期2025-02-25

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

CTIS2024-520226-10-00

/ Recruiting临床3期IIT

Evaluation of the efficacy of treatment with mucosal bacterial vaccines(autovaccines) versus suppressive antibiotic treatment in subjects with hip or knee prosthesis infections.

开始日期2025-02-17

申办/合作机构-

100 项与替西罗莫司相关的临床结果

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100 项与替西罗莫司相关的转化医学

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100 项与替西罗莫司相关的专利（医药）

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1,454

项与替西罗莫司相关的文献（医药）

2026-07-21·Oncotarget

WIN-MTB-2024017 - WIN International Molecular Tumor Board: A 48-year-old female with multiple primary cancers

Article

作者: Liu, Jia ; Bresson, Catherine ; Oberoi, Arjun ; Hattum, Crystal ; Hernando-Calvo, Alberto ; Magidi, Shai ; Meissner, Tobias ; Cheng, Liang ; El-Deiry, Wafik S. ; Hu, Zhihuang ; Grisson, Ricky ; Liu, Liu ; Dizon, Don ; Kurzrock, Razelle ; Wunder, Fanny ; Frankel, Naftali Z.

Copyright: © 2026 El-Deiry et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited. Multiple primary cancers (MPC), the occurrence of two or more distinct malignancies in the same patient, pose significant clinical challenges due to their complexity and the need for individualized treatment strategies. This case, discussed at the WIN Consortium International Molecular Tumor Board, illustrates the clinical journey of a 48-year-old female with a BRCA1 germline mutation who developed multiple primary cancers: breast, skin, high-grade serous carcinoma of the ovary, colon and small bowel cancers. Her treatment history included doxorubicin and cyclophosphamide for breast cancer, Mohs surgery for basal cell carcinoma, and carboplatin and paclitaxel for ovarian cancer. After participating in the PRIMA trial with niraparib, she was diagnosed with PIK3CA-mutated colon cancer, leading to resection and CAPOX chemotherapy. A subsequent diagnosis of small bowel adenocarcinoma, molecularly resembling her colon cancer, along with a unique BRCA1-STARD3 fusion in inguinal lymph nodes prompted a comprehensive MTB review. The panel discussed several precision strategies, including combinations of cetuximab, niraparib, and temsirolimus; FOLFIRI with anti-EGFR inhibitors; anti-CTLA-4 and anti-PD-1 (botensilimab and balstilimab); regorafenib with anti-CTLA-4 and anti-PD-1 (ipilimumab and nivolumab); trifluridine/tipiracil with bevacizumab; regorafenib alone; aspirin for potential benefits in patients with PIK3CA mutations; therapies targeting PIK3CA and EGFR alterations; regular imaging and liquid biopsies assessments for monitoring disease progression and guide future treatment decisions; and vaccines targeting PIK3CA, STARD3 and TP53. This case underscores the complexity of managing MPC and highlights the essential role of international molecular tumor boards in generating innovative, tailored treatment recommendations for patients with rare and multifaceted disease courses.

2026-06-01·NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY

Temsirolimus safety evaluation: real-world adverse event analysis from the FDA adverse event reporting system database

Article

作者: Zhou, Renjie ; Su, Shuai ; Dan, Lifeng ; Ran, Yueli ; Li, Dongyang ; Zhou, Jiangtao ; Liu, Zhenyu ; Yin, Zhikang ; Zhao, Zecang

Temsirolimus is a mammalian target of rapamycin inhibitor primarily used to treat not only various types of renal carcinoma, but also various types of lymphomas and other tumors. However, its real-world safety profile remains inadequately characterized. By analyzing the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database, we identified risk signals associated with temsirolimus adverse reactions and gained valuable insights for clinical decision-making and risk management. We extracted temsirolimus-related reports of adverse events (AEs) from FAERS across 68 quarters (Q2 2007-Q2 2024) and analyzed the demographic characteristics. Disproportionality analyses-including Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN), and Empirical Bayes Geometric Mean (EBGM)-were conducted to evaluate the association between temsirolimus and adverse events. When a signal simultaneously meets the threshold criteria of all four algorithms, it is considered a significantly positive signal. We compared the significant positive signals obtained with those in the drug label and ultimately identified new adverse reactions that had not been discovered. We extracted 2,929 adverse event reports from the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database in which temsirolimus was identified as the "primary suspect"drug. Through disproportionality analysis, we identified 128 preferred terms (PTs) associated with temsirolimus across 17 organ systems. The significant adverse reactions consistent with the drug label were observed, including hypersensitivity/infusion reactions, liver injury, hyperglycemia/insulin resistance, infections, interstitial lung disease, hyperlipidemia, intestinal perforation, renal failure, wound complications, and intracranial hemorrhage. Additionally, the new positive signals not documented in the drug label were identified, including dehydration, pleural effusion, cardiac failure, and ascites. Our findings are basically consistent with prior clinical studies, and the new potential adverse events (AEs) associated with temsirolimus were identified. These insights contribute to ongoing pharmacovigilance efforts, enhancing safety monitoring and optimizing clinical application.

2026-05-13·Current Drug Safety

Descriptive Analysis of Adverse Drug Events of Three mTOR Inhibitors Using WHO-VigiAccess

Article

作者: Haloi, Prakash ; Bhati, Prerna ; Chitme, Havagiray R.

Introduction::

The mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway regulates cell growth, metabolism, and survival. Its dysregulation contributes to cancer, autoimmune disorders, neurodegeneration, and aging. While mTOR inhibitors such as Sirolimus, Everolimus, and Temsirolimus are therapeutically valuable, they are linked to significant adverse drug reactions (ADRs).

Objective::

To investigate adverse events (AEs) and ADRs associated with mTOR inhibitors using the World Health Organization’s VigiAccess database.

Methods::

A retrospective descriptive analysis was conducted using ADRs reports from WHOVigiAccess (2000 onward). Data included patient demographics and geographic distribution. Statistical measures such as odds ratios and relative risks were applied to assess risks.

Results::

Sirolimus showed a 132% increased risk of gastrointestinal (GI) hemorrhage, alongside oral ulceration, highlighting mucosal toxicity. It was also linked to a 67% higher risk of interstitial lung disease and a 63% increased likelihood of ascites. Temsirolimus was associated with a 40% higher risk of pneumonia and a 36% higher risk of sepsis, reflecting immunosuppressive effects.

Discussion::

The findings underscore the diverse and serious ADRs of mTOR inhibitors, ranging from gastrointestinal and pulmonary complications to heightened infection risk. These outcomes emphasize the need for careful monitoring and risk-benefit evaluation in clinical use.

Conclusion::

mTOR inhibitors, while effective, pose substantial risks of ADRs including hemorrhage, lung disease, ascites, and infections. Clinicians should weigh therapeutic benefits against potential harms and adopt vigilant monitoring strategies to optimize patient safety.

70

项与替西罗莫司相关的新闻（医药）

2026-08-07

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

2026-07-22

·产业智能官

【癌症与衰老】癌症与衰老的流行病学特征、调控通路及靶向药物研究

《衰老与癌症：现有认知与未来展望》全文详细总结该文发表于 2026 年《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为综述类开放获取论文，由香港大学中医药学院团队撰写，系统解析衰老与癌症间矛盾又紧密的分子关联，梳理四大共享信号通路、衰老对各类肿瘤治疗的影响，并提出 “抗癌药物老药新用、衰老机制转化抗癌” 双重药物研发新思路。全文分为流行病学证据、衰老 - 癌症悖论、四大核心共享通路、衰老对肿瘤治疗的调控、总结与展望五大核心板块，以下分层详述：一、流行病学基础：年龄与癌症发病、死亡的差异化关联 1.全球人口与癌症负担背景人口老龄化加剧，WHO 预测 2050 年全球 60 岁以上人口达 21 亿（占总人口 22%）；2022 年全球癌症死亡 970 万例，癌症高度依赖年龄，预计 2030 年 65 岁以上人群占全部癌症病例 70%。美国癌症协会 2025 统计数据显示，男女癌症发病率、死亡率均随年龄显著升高。 2.年龄分层关键规律（四大年龄段：0–49、50–64、65–84、85+）￮发病率：65–84 岁是癌症发病风险峰值；85 岁以上人群多数癌种发病概率小幅下降（衰老并非单向促癌，存在悖论）；23 种癌中 18 种随 0–84 岁发病风险持续上升。￮死亡率：与发病规律不同，85 岁以上患者癌症死亡风险未回落，乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等 9 类肿瘤高龄患者死亡率甚至高于 65–84 岁，提示衰老对肿瘤死亡的驱动作用更强。 3.高发癌排名￮发病前五：乳腺、前列腺、肺支气管、结直肠、子宫体癌；￮死亡前五：肺支气管、乳腺、前列腺、结直肠、胰腺癌。二、衰老 - 癌症悖论：协同一致、拮抗双重生物学效应文中定义衰老与癌症存在协同（促癌）、拮抗（抑癌）双向作用，端粒缩短、细胞衰老两大标志同时具备双重功能，是悖论核心载体：（一）衰老 - 癌症协同效应（衰老促进肿瘤发生）衰老核心特征可构建促癌微环境，统称衰老相关一致性机制： 1.基因组不稳定、表观遗传紊乱：原癌基因（KRAS、BRAF、EGFR）激活、抑癌基因（TP53、PTEN、APC）失活、DNA 修复基因（BRCA、MSH2）突变；p53 突变大幅提升老年人群癌症风险；表观标记 H3K4me3 同时调控衰老时钟与肿瘤 PD-L1 表达，介导免疫逃逸。 2.端粒持续缩短：造成染色体断裂融合循环，诱发基因组不稳定，结肠炎、肝硬化患者端粒提前缩短会诱发癌变。 3.炎症衰老（Inflammaging）：衰老细胞分泌 SASP 因子，伴随肠道菌群失调、线粒体功能障碍、免疫衰老，持续低度慢性炎症驱动肿瘤；肠道菌群紊乱或参与约 20% 肿瘤发生。 4.线粒体功能异常：mtDNA 突变累积、ROS 过量，激活 HIF-1α 重编程肿瘤代谢，促进增殖。 5.免疫衰老：CD8+T 细胞减少，Treg、MDSC 等免疫抑制细胞富集，肿瘤免疫监视失效。（二）衰老 - 癌症拮抗效应（衰老抑制肿瘤）衰老相关机制可限制肿瘤增殖，即衰老抗肿瘤表型： 1.端粒缩短 + 端粒酶失活：阻断癌细胞无限复制能力（复制永生化是肿瘤核心特征）； 2.干细胞耗竭：癌症干细胞可塑性下降，转移能力受限； 3.自噬衰退：正常细胞自噬缺陷抑制早期癌变，但晚期肿瘤会劫持自噬作为存活工具； 4.细胞衰老（Hayflick 极限）：正常细胞永久周期阻滞，阻止突变细胞无限增殖。（三）双重核心标志物：端粒缩短、细胞衰老二者同时兼具促癌、抑癌两面性，解释 85 岁以上人群发病率下降但死亡率上升的流行病学悖论：短期端粒损伤促突变，长期端粒耗竭阻断肿瘤增殖；细胞衰老一方面分泌 SASP 促瘤微环境，另一方面直接阻断细胞无限分裂。三、衰老与癌症四大共享核心信号通路（全文主体）文章将调控衰老、癌症的交叉通路划分为四大支柱，每条通路均从通路与衰老、通路与癌症、双重治疗潜力三方面解析，并汇总大量临床前 / 临床药物靶点（表 1 完整收录）：支柱 1：营养感知与能量代谢通路（胰岛素 / IGF-1/PI3K/AKT/mTOR + AMPK） 1. Insulin/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR 通路 •生理功能：营养充足时激活，促进合成代谢、细胞增殖；过度激活同时加速衰老、驱动肿瘤。 •衰老调控：线虫 age-1（PI3K 同源）突变、小鼠 IGF1R 杂合敲除均可延长寿命；下游 FOXO 为长寿转录因子；mTOR 过度蓄积衰老细胞、诱发免疫老化。雷帕霉素可延长雌雄小鼠最大寿命，改善老年免疫、提升疫苗应答。 •癌症调控：IGF1R、PIK3CA、AKT 高频突变驱动多种肿瘤；获批药物：阿培利司（PI3Kα 抑制剂）、卡维地司他（AKT 抑制剂）、西罗莫司 / 替西罗莫司（mTOR 抑制剂）用于乳腺癌、肾癌。 •双重治疗潜力：雷帕霉素、阿培利司、槲皮素 + 达沙替尼（D&Q 衰老清除鸡尾酒）兼具抗衰老与抑癌，多个 II 期临床探索雷帕霉素用于卵巢衰老、老年肌肉衰退。 2. AMPK 通路（能量感受器，营养匮乏激活） •衰老调控：激活 AMPK 启动分解代谢、自噬、清除损伤线粒体，抑制炎症；二甲双胍、白藜芦醇、NMN/NR（NAD + 前体）通过 AMPK-SIRT1-FOXO 通路延寿。 •癌症双重作用（高度依赖肿瘤类型、分期）：抑癌（抑制 mTOR、Warburg 效应、稳定 p53）；促癌（Kras 驱动肺癌、前列腺癌中 AMP 支持肿瘤代谢），因此 AMPK 抑制剂 / 激动剂临床应用存在场景限制。 •双重潜力：二甲双胍可作为放化疗辅助降低老年患者毒性、提升生存期；白藜芦醇调节肠道菌群增强 PD-1 疗效，但口服生物利用度低是转化瓶颈；NMN/NR 临床证实提升体能，但肿瘤人群补充 NAD + 存在促增殖风险。支柱 2：应激应答与基因组维持通路（DDR、细胞周期、凋亡）核心分子：ATM、ATR、p53、Bcl-2 家族、PARP、CDK4/6、WEE1、CHK1、MDM2 1.衰老调控：DNA 损伤持续累积驱动衰老；ATM/ATR 功能缺失诱发早衰，但适度抑制 ATM 可改善细胞衰老；p53 过度激活耗竭干细胞加速衰老；PARP 持续消耗 NAD + 抑制 SIRT 促衰老，PARP 抑制剂可提升 NAD + 水平；Bcl-2 调控衰老细胞存活。 2.癌症转化成熟度显著高于抗衰老：多条靶点已有 FDA 获批抗癌药￮Bcl-2 抑制剂维奈克拉：用于白血病、淋巴瘤；￮PARP 抑制剂奥拉帕利、鲁卡帕尼：BRCA 突变卵巢癌；￮CDK4/6 抑制剂哌柏西利等：HR+/HER2 - 乳腺癌；￮ATM、ATR、WEE1、APR-246（突变 p53 修复剂）处于 I/II 期肿瘤临床。 3.双向治疗矛盾：PARP 抑制剂会加剧细胞衰老，增加老年患者毒副作用；维奈克拉可作为衰老清除剂（senolytic）用于抗衰老，但存在骨髓抑制副作用；该通路抗癌药物成熟，抗衰老仅停留在动物实验，提出 “抗癌老药重定位抗衰老” 策略。支柱 3：炎症与微环境通路（NF-κB 为核心，下游 NLRP3、IL-6/JAK/STAT3、TGF-β/SMAD）本通路衰老、致癌一致性最高，慢性低度炎症是二者共同驱动因素： 1.NF-κB 通路：衰老激活 NF-κB，驱动 SASP、骨关节炎、干细胞衰老；lncRNA NFKBMARL-1 持续放大炎症；长寿人群 IκBα 突变抑制 NF-κB。靶点药物：SR12343（IKK 抑制剂）、萝卜硫素、姜黄素、硼替佐米。 2.NLRP3 炎症小体：IL-1β/IL-18 介导衰老炎症；卡那单抗（IL-1β 抗体）III 期临床证实降低肺癌发病；MCC950、曲尼司特可延寿抗炎。 3.IL-6/JAK/STAT3：IL-6 是核心 SASP 因子，促进衰老、肿瘤增殖、免疫抑制；托珠单抗、芦可替尼、STAT 抑制剂兼具抗炎抑癌。 4.TGF-β/SMAD：持续 TGF-β 诱导细胞周期阻滞、组织纤维化；SMAD7 为负向保护因子；伏司利木单抗、加利尼司布处于肿瘤临床。 5.双重价值：抗炎药物同步减轻衰老损伤、抑制肿瘤微环境，是同步干预衰老与癌症最优方向。支柱 4：沉默信息调节因子（Sirtuin）介导表观转录调控通路 SIRT1–SIRT7 均为 NAD + 依赖去乙酰化酶，活性由细胞 NAD + 水平决定： 1.SIRT1：经典长寿蛋白，抑制 NF-κB、稳定 FOXO、改善线粒体功能；肿瘤中作用双向：抑制转移，但可激活肿瘤干细胞、介导放化疗抵抗；激动剂白藜芦醇。 2.SIRT2、SIRT3、SIRT6、SIRT7：SIRT2 维持染色体稳定抑癌；SIRT3 调控线粒体抗氧化；SIRT6 作为 DNA 双链断裂感受器，抑制糖酵解、阻断 NF-κB；SIRT7 稳定 p53。 3.靶点药物：NMN、NR、NRPT 提升 NAD + 激活全部 sirtuins；二甲双胍上调 NAMPT 提升内源 NAD；sirtuin 调节剂大多仅临床前阶段，肿瘤中作用具有组织特异性，不可盲目用于抗衰老。四、衰老对各类肿瘤疗法的差异化影响 1. 传统治疗（手术、放化疗、靶向、干细胞移植） 75 岁以上老人手术并发症、死亡率升高；老年患者化疗毒副作用更强；放疗毒性存在争议；靶向药物老年人群不良反应略高；造血干细胞移植会加速机体早衰，增加感染风险。内分泌、消融、光动力对体弱老年患者更安全。临床需完善老年综合评估降低毒副反应。 2. 免疫治疗（免疫检查点抑制剂、CAR-T、肿瘤疫苗等，存在悖论）动物实验与临床结论矛盾： •动物：老年鼠 T 细胞衰老、Treg 增多，抗 CTLA4、抗 PD-L1 疗效变差； •大规模临床 / 荟萃分析：60 岁以上黑色素瘤、实体瘤患者使用 PD-1/PD-L1 获益优于年轻患者，原因是老年体内抑制性 Treg 比例更低。 3. 衰老相关通路调控免疫治疗疗效文中汇总 IGF-1R、mTOR、ATM、p53、Bcl-2、NF-κB、STAT3 七大通路对免疫治疗的调控机制，提出联合用药方案： •mTOR 抑制剂 + 免疫疫苗 / ICI：提升 CD8 + 肿瘤浸润 T 细胞； •ATM 抑制剂：激活 cGAS-STING 通路，增敏免疫检查点抑制剂； •p53 激活剂、维奈克拉、STAT 抑制剂均能重塑肿瘤微环境，解除免疫抑制。五、核心创新观点与未来药物研发方向 1.衰老 - 癌症干预五大共同策略靶向营养代谢、维持基因组稳定、抑制慢性炎症、清除衰老细胞（Senolytics：D&Q、维奈克拉、纳维克拉）、调控表观遗传。 2.研发核心矛盾：抗衰老、抗癌药物进展不均衡基因组通路、炎症通路抗癌药物大量获批 / 进入临床，但抗衰老应用多数仅动物实验；代谢、sirtuin 通路抗衰老研究丰富，但抗肿瘤证据有限。 3.两大转化新思路￮抗癌药物重定位：将已上市靶向药（雷帕霉素、维奈克拉、PARPi）开发抗衰老适应症；￮衰老基础研究反哺肿瘤：把二甲双胍、白藜芦醇、NAD + 前体等抗衰老分子开发为放化疗、免疫联合辅助药。 4.临床落地局限多数双重靶点存在双向效应（如 AMPK、PARP、SIRT1），依赖肿瘤类型、年龄、给药剂量；天然产物（白藜芦醇、槲皮素）生物利用度不足，纳米递送技术是突破方向；健康饮食 + 运动仍是最安全有效的延缓衰老、防癌手段。六、文章结构与附加内容 1.图表体系：图 1 流行病学热图；图 2 衰老癌症悖论示意图；图 3 四大通路总览；图 4 代谢通路分子轴；图 5 基因组应激通路；图 6 炎症 NF-κB 网络；图 7 Sirtuin 调控网络。 2.表 1：系统汇总全部靶点、药物、作用、临床试验编号，覆盖抗衰老、抗肿瘤单药 / 联合方案； 3.参考文献：400 余篇，覆盖衰老生物学、肿瘤靶向、免疫治疗、表观遗传领域经典与 2023–2025 最新研究； 4.基金：香港地区医学、创新技术资助；无利益冲突声明。论文图表完整中文翻译（图 1~ 图 7、表 1）一、图 1 不同年龄段癌症最新流行病学统计图图注原文翻译图 1 不同年龄段癌症最新流行病学统计。(a)(b) 分别为 2025 年全癌种预估新发病例数、死亡数；年龄分层：0–49、50–64、≥65 岁。(c)(d) 为 2018–2021（剔除 2020 新冠）各年龄段患癌概率、2020–2022 各年龄段癌症死亡概率。(e)(f) 为 23 类癌症患癌、死亡概率热图，年龄分为 0–49、50–64、65–84、85 岁以上四组。原始数据来自 2025 年美国癌症协会，风险数据由美国国家癌症研究所 DevCan 6.9.0 软件计算，图表由作者使用 Excel、GraphPad Prism 绘制。子图说明 a 2025 年所有癌症预估新增病例数：分男女、合计三组柱状b 2025 年所有癌症预估死亡病例数：分男女、合计三组柱状c 不同年龄段人群患癌概率（2018–2021）d 不同年龄段人群癌症死亡概率（2020–2022）e 23 类癌症随年龄升高的患病概率热图（由高到低排序）f 23 类癌症随年龄升高的死亡概率热图（由高到低排序）关键数据简述 1.发病峰值：65–84 岁，85 岁以上多数癌症发病概率小幅下降； 2.死亡特征：85 岁以上乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等 9 类肿瘤死亡率不降反升； 3.高发癌发病前五：乳腺、前列腺、肺支气管、结直肠、子宫体； 4.死亡前五：肺支气管、乳腺、前列腺、结直肠、胰腺。二、图 2 衰老与癌症悖论机制示意图图注翻译图 2 衰老与癌症复杂悖论示意图，展示衰老与癌症的协同、拮抗作用，揭示衰老对肿瘤发生的双重效应。衰老特征分为 “促癌一致性”“抑癌拮抗性” 两类；端粒缩短、细胞衰老同时兼具两种作用，是二者交叉核心。绘图工具 BioRender。核心图示模块中文释义 1. 衰老→促癌（一致性）模块基因组不稳定、表观遗传异常、线粒体功能障碍、肠道菌群失调、蛋白稳态失衡、炎性衰老（炎症老化）、免疫衰老、衰老相关分泌表型 SASP；共同塑造促肿瘤微环境。 2. 衰老→抑癌（拮抗性）模块端粒持续缩短、干细胞耗竭、巨自噬缺陷、细胞衰老；阻断癌细胞无限增殖、削弱肿瘤干细胞转移能力。 3. 双重核心通路（兼具促 / 抑癌） •端粒缩短：短期损伤致基因组不稳定促癌；长期耗竭阻断无限复制抑癌 •细胞衰老：分泌 SASP 促炎促瘤；永久周期阻滞阻止细胞恶变三、图 3 衰老 - 癌症四大核心调控支柱总览图图注翻译图 3 衰老与癌症交互四大支柱：调控衰老、癌症的共享信号通路。综述系统梳理每条通路的衰老 - 癌症交叉串扰，同时汇总临床前、临床试验药物靶点，为新药研发提供思路。绘图工具 BioRender。四大通路分类图示 1.营养感知与能量代谢通路（胰岛素 / IGF-1/PI3K/AKT/mTOR、AMPK） 2.应激应答与基因组维持通路（DNA 损伤应答 DDR、细胞周期、凋亡） 3.炎症与肿瘤微环境通路（NF-κB、NLRP3、JAK/STAT3、TGF-β） 4.Sirtuin 表观转录调控通路下方研发阶段坐标轴靶点发现→靶点优化→先导化合物→临床前→I 期→II 期→III 期临床试验四、图 4 营养感知与能量代谢通路示意图图注翻译图 4 衰老、癌症相关营养感知通路：左侧胰岛素 / IGF-1/PI3K/AKT/mTOR 通路，右侧 AMPK 通路。营养充足激活 mTOR 促进增殖、加速衰老；能量匮乏激活 AMP 抑制 mTOR、启动自噬、延寿抑癌。图中红 = 激动剂，紫 = 抑制剂；标注临床前 / 临床药物靶点。缩写中文对照 ADP 二磷酸腺苷 | ATP 三磷酸腺苷 | AMP 单磷酸腺苷AKT 蛋白激酶 B | FOXO 叉头框转录因子 | mTORC1 雷帕霉素复合物 1ULK1 自噬起始激酶 | SIRT1 沉默信息调节蛋白 1HIF-1α 缺氧诱导因子 1α | NF-κB 核因子 κBROS 活性氧 | PGC-1α 过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子 1αPI3K 磷脂酰肌醇 3 激酶 | PTEN 磷酸酶张力蛋白同源物Rheb 小 GTP 酶 | TSC1/2 结节性硬化复合物OXPHOS 氧化磷酸化 | Autophagosome 自噬体通路逻辑简图中文 1.营养充足：胰岛素 / IGF1 受体激活 PI3K→AKT→抑制 TSC→激活 Rheb→mTORC1 活化，促进合成、增殖、衰老； 2.能量不足：LKB1 激活 AMPK→抑制 mTOR、激活 ULK1 启动自噬；AMPK 上调 NAM 提升 NAD+，激活 SIRT1/FOXO 通路抗氧化延寿。五、图 5 应激应答与基因组维持通路示意图图注翻译图 5 衰老、癌症相关应激与基因组调控通路。外源（辐射、致癌物）/ 内源（端粒损耗、氧化应激）DNA 损伤激活 ATM/ATR 介导 DDR 通路，调控 p53、细胞周期、凋亡；红 = 激动，紫 = 抑制；标注 ATM、p53、Bcl-2、PARP、CDK4/6 等药物靶点。缩写中文对照 DSB DNA 双链断裂 | ATM 共济失调毛细血管突变激酶ATR ATR 激酶 | CHK1/2 检查点激酶 1/2p53 抑癌蛋白 | MDM2 p53 负调控蛋白Bax/Bak 促凋亡蛋白 | Bcl-2 抗凋亡蛋白PARP 多聚 ADP 核糖聚合酶 | CDK 周期蛋白依赖性激酶Rb 视网膜母细胞瘤蛋白 | SA-β-gal 衰老相关 β- 半乳糖苷（衰老标志物）MOMP 线粒体外膜通透化 | Caspase 半胱天冬酶通路流程中文 DNA 损伤→ATM/ATR 激活 CHK→p53 稳定上调 p21/p16→Rb 抑制 E2F，细胞周期阻滞；损伤不可逆时激活 Bax/Bak 线粒体通透→激活 Caspase 切割 PARP，诱导凋亡。六、图 6 NF-κB 为核心炎症微环境通路示意图图注翻译图 6 衰老与癌症炎症相关通路，NF-κB 为核心调控轴。胞内外刺激激活 IKK 复合物降解 IκB，NF-κB 入核诱导 SASP、IL-6、NLRP3 等促炎基因；同时与 IL-6/JAK/STAT3、TGF-β/SMAD 通路交叉。紫色 = 通路抑制剂，SMAD7 红色 = 通路激活剂。关键通路中文串扰 1.NF-κB 通路：上游 TLR、TNFα、DNA 损伤 (ATM) 激活 IKK→NF-κB 入核，分泌 TNFα、IL-6 等 SASP 因子，形成炎症正反馈； 2.NLRP3 炎症小体：NF-κB 预先转录 NLRP，刺激后活化 caspase-1 切割 IL-1β/IL-18； 3.IL-6/JAK/STAT3：IL-6 激活 STAT3 上调 PD-L1、MMP、抗凋亡蛋白，介导免疫抑制、转移； 4.TGF-β/SMAD：诱导 p15/p21 细胞衰老，SMAD7 负反馈抑制该通路。七、图 7 Sirtuin 家族表观调控通路示意图图注翻译图 7 Sirtuin 介导衰老、癌症表观转录调控示意图。所有 SIRT 均为 NAD + 依赖去乙酰化酶，细胞 NAD + 水平决定其活性；热量限制上调 AMPK-NAMPT 提升 NAD+，激活 SIRT1/2/3/6/7。红色 = NAD+、NAMPT、Sirtuin 激动剂。各 SIRT 核心功能中文 1.SIRT1：去乙酰 FOXO、NF-κB、p53；抗氧化、抑制炎症，肿瘤中双向作用； 2.SIRT2：调控微管、维持染色体稳定，抑制非整倍体、抑癌； 3.SIRT3 线粒体定位，激活 SOD2 清除活性氧； 4.SIRT6 双链断裂感受器，抑制 HIF-1α 糖酵解、阻断 NF-κB； 5.SIRT7 核仁蛋白，稳定 p53，维持核糖体稳态。表 1 全表中文翻译（靶向四大通路抗衰老 / 抗肿瘤药物汇总表）统一表头中文 | 通路分类 | 用途（抗衰老 / 抗肿瘤） | 作用靶点 | 药物名称 | 作用机制、临床试验信息 | 文献引用 | 一、第一部分：胰岛素 / IGF-1/PI3K/AKT/mTOR 通路抗衰老药物 1.AMPK 激动剂 / 间接 FOXO 激活：二甲双胍；机制：激活 AMPK 降低氧化应激与炎症，延长小鼠寿命 2.mTORC1 抑制剂：雷帕霉素；小鼠实验延长雄性 9%、雌性最大寿命 14%；II 期临床 NCT05836025（卵巢衰老）、NCT05414292（老年肌肉） 3.多靶点衰老清除剂：槲皮素；清除衰老细胞、降低 SASP 与氧化应激 4.达沙替尼 + 槲皮素（D&Q 衰老鸡尾酒）：清除衰老细胞、抑制炎症因子，多项 I/II 期临床招募中抗肿瘤药物 1.PI3Kα 抑制剂：阿培利司；III 期临床联合氟维司群延长 PIK3CA 突变 HR+/HER2 - 乳腺癌无进展生存期 2.泛 AK 抑制剂：卡维地司他；联合多西他赛克服前列腺癌耐药 3.mTOR 抑制剂：替西罗莫司；FDA 获批晚期肾细胞癌，阻滞细胞周期、下调 HIF/VEGF 抑制血管生成联合疗法 mTOR 抑制剂联合免疫疫苗、抗 PD-1/CTLA4 提升 CD8+T 浸润，增强抗肿瘤免疫二、第二部分 AMPK 通路抗衰老 1.二甲双胍：灵长类实验延缓脑衰老，临床辅助降低放化疗毒性 2.白藜芦醇：激活 AMPK/SIRT1/FOXO 改善线粒体；临床试验研究卵母衰老 3.NAD + 前体 NMN、NR：健康人群口服提升耐力，帕金森相关临床试验进行中抗肿瘤 1.AMPK 抑制剂复合 C：抑制前列腺癌细胞增殖 2.AMPK 激动剂 MT 63-78：抑制脂肪生成、抗前列腺癌 3.二甲双胍：卵巢化疗联合延长总生存期，降低乳腺癌化疗副作用 4.白藜芦醇：多肿瘤体外抑癌，调节肠道菌群增强 PD-1 疗效（口服生物利用度低为短板） 5.NMN：通过 SIRT1 通路抑制三阴性乳腺癌转移，但高 NAD + 存在促癌风险三、第三部分应激应答与基因组维持通路抗衰老靶点药物 1.ATM 激活剂氯喹：通过 ATM-Sirt6 通路延长早衰小鼠寿命；抑制 ATM 可改善衰老线粒体损伤 2.Bcl-2 模拟物（维奈克拉）：衰老清除剂，清除衰老细胞减轻 SASP 炎症 3.PARP 抑制剂 PJ34：抑制 PARP 消耗 NAD+、激活 SIRT1 改善代谢；但奥拉帕利会加剧巨噬细胞衰老抗肿瘤获批 / 临床药 1.Bcl-2 抑制剂：维奈克拉，FDA 批准白血病、淋巴瘤 2.PARP 抑制剂：奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕尼，BRCA 突变卵巢癌合成致死疗法 3.CDK4/6 抑制剂：哌柏西利、瑞博西利、HR+/HER2 - 乳腺癌标准用药 4.ATM 抑制剂 AZD0156、ATR 抑制剂 ceralasertib、CHK1 抑制剂 prexasertib、WEE1 抑制剂 adavosertib、MDM2 抑制剂 ALRN-6924、突变 p53 修复剂 APR-246 均处于 I/II 期实体瘤临床联合方案维奈克拉 + PARP 抑制剂、ATM 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂提升抗肿瘤效果四、第四部分炎症与微环境通路（NF-κB/NLRP3/JAK/STAT3/TGF-β）抗衰老药物 1.IKK 抑制剂 SR12343：破坏 IKKβ-NEMO 结合，抑制 SASP、延缓肌肉衰老 2.IL-6R 单抗托珠单抗：缓解早衰相关炎症3 IL-1 通路：阿那白滞素、利纳西普、卡那单抗，减轻造血干细胞衰老4 NLRP3 抑制剂：曲尼司特、MCC950、CY-09，缓解衰老神经炎症5 JAK 抑制剂芦可替尼：改善早衰表型6 天然产物：姜黄素、萝卜硫素抑制 NF-κB 炎症抗肿瘤药物 1.硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）：多发性骨髓瘤一线，抑制 NF-κB 通路 2.卡那单抗：III 期 CANTOS 证实大幅降低肺癌发病与死亡风险 3.IL-6 单抗司妥昔单抗、托珠单抗：用于巨淋巴结增生、CAR-T 细胞因子风暴4 JAK/STAT 抑制剂芦可替尼、OPB-51602：骨髓纤维化、实体瘤免疫联合用药5 TGF-β 抑制剂：弗雷洛单抗、加利尼司布，用于肝癌、胰腺癌、乳腺癌 II 期临床五、第五部分 Sirtuin 介导表观通路抗衰老 1.NAD + 前体 NMN、NR、NRPT：提升体内 NAD、激活全部 Sirtuin，改善肌肉、代谢、血管老化 2.SIRT1 激动剂白藜芦醇：抑制 IL-6、NF-κB 炎症；缺点口服利用率极低 3.二甲双胍上调 NAMPT，提升内源 NAD 水平，激活 SIRT 通路抗肿瘤 1 SIRT1 双向调控：抑黑色素瘤、胰腺癌转移，但可促进肝癌、子宫内膜癌线粒体自噬、耐药2 SIRT2 维持基因组稳定，抑制肿瘤非整倍体；SIRT3、SIRT6、SIRT7 通过调控代谢、DNA 修复发挥抑癌作用补充饮食限制、适度运动为无副作用、证据最充分的抗衰老、防癌干预手段生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物产业+物理AI=生物智能产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

2026-07-15

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路：活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

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套细胞淋巴瘤	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2007-11-19
套细胞淋巴瘤	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2007-11-19
套细胞淋巴瘤	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2007-11-19
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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期乳腺癌	临床3期	英国	-	2004-02-12
晚期肝细胞癌	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2012-10-05
晚期癌症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2012-02-09
前列腺癌	临床2期	希腊	Pfizer Inc.	2011-07-13
难治性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2011-02-01
难治性B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2011-02-01
多发性骨髓瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2011-02-01
多发性骨髓瘤	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2011-02-01
难治性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2011-02-01
难治性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2011-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01552434 (Pubmed \| Oncologist)	临床1期	卵巢癌 \| 肿瘤	48	Bevacizumab + Temsirolimus	糧選簾蓋艱獵願餘餘構(餘鏇觸鹹積觸獵壓醖鏇) = 製蓋簾範餘積鏇遞網繭艱積醖簾糧壓夢選構鏇 (膚憲淵繭夢淵憲艱衊蓋 ) 更多	积极	2026-02-05
				Bevacizumab + Temsirolimus (ovarian)	糧選簾蓋艱獵願餘餘構(餘鏇觸鹹積觸獵壓醖鏇) = 鏇膚獵選築積簾齋範願艱積醖簾糧壓夢選構鏇 (膚憲淵繭夢淵憲艱衊蓋 ) 更多
NCT01552434 (Pubmed \| Oncologist)	临床1期	卵巢癌 \| 肿瘤	48	Bevacizumab + Temsirolimus	製範鹹蓋網積獵壓淵膚(淵醖顧構製齋鏇廠壓選) = 廠製築鬱繭襯簾鏇齋鹹製夢壓艱鹹網願憲鹽淵 (齋積壓夢衊糧艱餘糧觸 ) 更多	积极	2025-12-13
				Bevacizumab + Temsirolimus (ovarian)	製範鹹蓋網積獵壓淵膚(淵醖顧構製齋鏇廠壓選) = 醖鏇壓壓簾鏇淵觸積淵製夢壓艱鹹網願憲鹽淵 (齋積壓夢衊糧艱餘糧觸 ) 更多
NCT01529593 (Phase I study of temsirolimus in combination with metformin, Pubmed \| Gynecol Oncol)	临床1期	复发性子宫内膜癌 PI3K/AKT \| Ras/Raf/MEK/ERK pathways	-	Temsirolimus + Metformin	鑰獵蓋顧顧夢範顧夢壓(醖蓋製積糧鹹艱窪襯醖) = reported in 32 patients 觸衊遞選壓淵鬱築遞顧 (餘獵簾膚衊鑰遞選願繭 ) 更多	不佳	2025-02-01
NCT Neuro Master Match (N2M2) (SNO2024)	临床1/2期	CDK4 amplification \| CDKN2A/B codeletion \| mTOR activation	301	Temozolomide	願構夢蓋遞膚網窪淵獵(製積鬱醖壓網選鬱願憲) = 襯鹽構築願構壓構淵網憲繭鬱襯獵構繭鏇網鹹 (餘繭鹹範願遞製齋衊簾 ) 更多	积极	2024-11-11
				Asunercept	願構夢蓋遞膚網窪淵獵(製積鬱醖壓網選鬱願憲) = 淵簾餘鹹膚鏇廠齋積憲憲繭鬱襯獵構繭鏇網鹹 (餘繭鹹範願遞製齋衊簾 ) 更多
NCT03158389 (N2M2/NOA-20, ASCO2024)	临床1/2期	胶质母细胞瘤 alectinib \| idasanutlin \| palbociclib ... 更多	301	Palbociclib	獵憲顧衊蓋鏇積獵廠選(選廠壓餘糧築繭選鬱遞) = 鹹顧鑰獵齋鹹鑰構構製繭廠遞鑰蓋範醖蓋廠淵 (蓋艱艱齋鏇糧廠觸遞獵 ) 更多	积极	2024-05-24
				Temsirolimus	獵憲顧衊蓋鏇積獵廠選(選廠壓餘糧築繭選鬱遞) = 範繭鑰艱鏇鏇範鹹齋觸繭廠遞鑰蓋範醖蓋廠淵 (蓋艱艱齋鏇糧廠觸遞獵 ) 更多
NCT01010126 (phase II study of bevacizumab and temsirolimus in advanced extra-pancreatic neuroendocrine tumors, Pubmed \| Endocr Relat Cancer)	临床2期	胰腺外神经内分泌肿瘤	-	Temsirolimus 25 mg	鑰艱夢選獵憲繭選艱艱(醖遞網蓋築憲憲觸構獵) = 窪簾齋網窪窪廠鹽齋蓋鑰遞顧鹹窪鹽簾遞範膚 (憲壓製簾選鬱範蓋齋顧 ) 更多	不佳	2023-11-01
				Bevacizumab 10 mg/kg	襯遞鬱衊艱膚壓衊鏇網(膚選鬱鑰鬱鬱範鑰製憲) = 衊繭鹽積廠夢糧廠衊鏇構淵遞蓋鑰窪壓簾積衊 (鑰築鹹齋製淵糧鏇壓顧 )
NCT01517243 (CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌	37	Sunitinib+Temsirolimus	願顧壓願觸積膚鏇夢艱(廠鏇獵選製選鑰顧鏇鹹) = 淵築壓獵願憲顧繭選製壓膚窪遞範憲壓淵窪觸 (繭餘衊夢餘簾積範齋鬱, 衊鬱壓憲窪衊襯醖築鬱 ~ 艱簾顧蓋夢壓憲糧鏇憲) 更多	-	2023-09-21
NCT01614197 (TACL 2014-001, CTgov)	临床1期	复发性成人急性淋巴细胞白血病 \| 外周T细胞淋巴瘤 \| 淋巴母细胞淋巴瘤	16	Etoposide+Cyclophosphamide+Hydrocortisone+Methotrexate+Cytarabine+Temsirolimus (Dose Level 1)	簾構廠願衊夢膚網繭獵 = 憲鑰構憲範築獵製築簾願衊淵糧製製願構鹽鏇 (遞築憲選築鏇鑰淵製淵, 蓋網範醖簾齋構壓醖網 ~ 觸鬱膚鏇夢觸顧廠積積) 更多	-	2023-07-27
				Etoposide+Cyclophosphamide+Hydrocortisone+Methotrexate+Cytarabine+Temsirolimus (Dose Level 2)	簾構廠願衊夢膚網繭獵 = 膚蓋廠夢願獵範餘餘積願衊淵糧製製願構鹽鏇 (遞築憲選築鏇鑰淵製淵, 蓋齋顧窪餘壓鹹衊蓋蓋 ~ 憲觸齋鬱顧廠膚憲壓築) 更多
NCT01552434 (Pubmed)	临床1期	晚期恶性实体瘤	47	Bevacizumab	窪壓願鑰築鏇獵願膚簾(遞齋淵鹹壓淵獵顧願網) = grade 3 infection, rash, mucositis, bowel perforation, elevated lipase, and grade 4 cerebrovascular ischemia 獵顧衊鏇廠築構鹹壓醖 (積觸網鑰選築鬱鏇衊選 ) 更多	-	2023-06-13
NCT02693535 (TAPUR, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	PIK3CA H1047R突变的实体瘤 PIK3CA Mutation	41	Temsirolimus (BC: pts with breast cancer)	膚製觸衊壓積艱淵餘繭(遞範築獵鏇壓夢鬱廠糧) = 觸鑰壓積顧蓋鹽襯蓋繭範襯齋鏇繭積衊獵構壓 (簾網選餘鏇鏇鹹鏇選簾, 0.95 ~ 100) 更多	不佳	2023-05-26
				Temsirolimus (HP: Low accruing histology-specific cohorts with PIK3CA and T tx were collapsed)	膚製觸衊壓積艱淵餘繭(遞範築獵鏇壓夢鬱廠糧) = 顧製選遞膚鏇壓膚繭衊範襯齋鏇繭積衊獵構壓 (簾網選餘鏇鏇鹹鏇選簾, 17 ~ 100) 更多