Temsirolimus

靶向药物：开启肾癌全程管理新时代Targeted Drugs for Kidney Cancer 在泌尿系统恶性肿瘤中，肾癌是常见的一种。近年来，靶向治疗的发展为肾癌患者带来了新的曙光，而全程管理理念的普及，更是显著提升了治疗效果。本期健康科普专题访谈，我们特别邀请到天津市肿瘤医院生物治疗科的曹水主任，为大家全面科普靶向药物在肾癌全程管理中的应用。 01 基础概念认知 1. 肾癌全程管理：靶向治疗的关键支撑 肾癌的全程管理，是从患者确诊开始，涵盖术前新辅助治疗、手术治疗、术后辅助治疗，到晚期患者的一线、二线及后线治疗，再到康复随访的系统化、个性化综合管理。它将各个治疗环节有机结合，依据患者病情、身体状况、基因特征等制定个性化方案，兼顾疗效、安全性和生活质量。  靶向治疗是肾癌全程管理的核心手段之一。全程管理能让靶向治疗价值充分发挥，因为靶向药物使用需严格把握适应症和时机，不同阶段患者的靶向治疗目标和方案不同。例如，术前新辅助靶向治疗是为缩小肿瘤、创造手术条件；术后辅助治疗是预防复发；晚期治疗是控制病情、延长生存期。全程管理确保靶向药物精准有效使用，避免盲目用药，还能监测治疗反应和不良反应，及时调整方案，提高患者治疗依从性和获益风险比。 2. 肾癌治疗发展：靶向时代的变革 肾癌治疗经历了多个阶段。最早是细胞因子时代，以干扰素、白细胞介素等为核心治疗药物，虽能激活免疫系统抑制肿瘤生长，但疗效有限，不良反应明显，患者耐受性差。  随着对肾癌发病机制的深入研究，发现其为富血管肿瘤，血管生成在肿瘤生长和转移中起关键作用，为靶向治疗研发提供了靶点。随后进入靶向治疗时代，索拉非尼、舒尼替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂问世，能特异性抑制血管内皮生长因子受体，阻断肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长和转移。  靶向治疗时代带来了多方面改变：疗效显著提升，大幅延长患者无进展生存期和总生存期，使晚期肾癌变为可控制的慢性疾病；不良反应优化，对正常细胞损伤小，患者耐受性好，生活质量提高；治疗理念转变，推动了全程管理理念的普及，治疗更精准、个性化。近年来，肾癌治疗进入免疫联合靶向治疗时代，两种治疗手段协同作用，提高了疗效，为中高危患者带来更好的生存获益。 3. 肾癌靶向治疗核心靶点与药物 肾癌靶向治疗的核心靶点主要集中在肿瘤血管生成相关通路和细胞增殖信号通路，最主要的靶点是血管内皮生长因子受体，还有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等。  针对血管内皮生长因子受体的代表性药物有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼等。索拉非尼是最早用于肾癌治疗的靶向药物之一，能抑制多个与肿瘤血管生成相关的靶点；舒尼替尼作用靶点更广泛，是晚期肾癌常用药物；培唑帕尼血管抑制作用强，常用于术前新辅助治疗和晚期治疗；阿昔替尼对血管内皮生长因子受体抑制更具特异性，常用于晚期肾癌二线或后线治疗。  针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的代表性药物有依维莫司和替西罗莫司。依维莫司常用于晚期肾癌二线治疗，对血管内皮生长因子受体靶向药物耐药的患者有显著生存获益；替西罗莫司在高危晚期肾癌患者中有一定疗效优势。此外，卡博替尼等多靶点药物也在肾癌后线治疗中表现优异。 02 肾癌全程管理 1. 风险分层模型：靶向治疗决策的依据 临床常用的肾癌预后风险分层模型有纪念斯隆凯特琳癌症中心模型和国际转移性肾癌数据库联盟模型。纪念斯隆凯特琳癌症中心模型包含确诊肾癌至系统治疗时间短、体能状态评分低、血红蛋白低于正常值下限、血清校正钙大于10mg/dL、乳酸脱氢酶超过正常值上限1.5倍等不良预后因素，根据因素数量将患者分为低危、中危和高危三组。  国际转移性肾癌数据库联盟模型在前者基础上增加了中性粒细胞计数绝对值和血小板计数绝对值两个不良预后因素，分层更全面精准，同样分为低危、中危和高危三组，是临床最常用的风险分层工具。  这两个模型在靶向治疗决策中至关重要：帮助医生判断患者疾病进展风险和预后；指导靶向治疗方案选择，低危患者可能适合单一靶向药物治疗，中高危患者可能需要联合治疗方案；设定合理治疗目标，低危患者是长期控制病情、预防复发，中高危患者是延长生存期、控制症状。 2. 术前新辅助靶向治疗：创造手术条件 术前新辅助靶向治疗适用于特定的高危或局部进展期患者，目标是创造更好的手术条件，提高手术成功率和患者长期预后。  高风险双侧肾癌或孤立肾肾癌患者，通过术前新辅助靶向治疗缩小肿瘤体积，降低肿瘤侵袭性，可更安全地进行部分肾切除术，保留更多正常肾组织，保护肾功能。肿瘤较大、原本不可切除的肾癌患者，术前使用靶向药物缩小肿瘤体积，可将不可切除肿瘤转化为可切除肿瘤。合并静脉癌栓且无法直接手术切除的肾癌患者，术前新辅助靶向治疗能缩小肿瘤和癌栓体积，降低癌栓分级，使手术更安全彻底。部分肿瘤位置特殊、手术难度大或需从根治性肾切除术转变为部分肾切除术的患者，也可考虑术前新辅助靶向治疗。 3. 培唑帕尼：术前新辅助治疗的常用药物 培唑帕尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肾癌术前新辅助治疗中应用广泛。疗效方面，能有效缩小肿瘤体积，提高手术可行性和根治率。多项临床研究显示，接受培唑帕尼术前治疗的患者，肿瘤临床获益率高，部分原本不可切除的患者可成功转化为可切除并接受肾切除术。对于合并癌栓的患者，也能缩小癌栓大小，降低癌栓解剖高度，降低手术难度和风险。  安全性方面，培唑帕尼术前治疗不良反应以轻度至中度为主，患者耐受性好。常见不良反应包括高血压、肝功能不全、甲状腺功能减退、手足综合征等，大多可通过对症治疗或调整剂量控制，不影响手术进行。临床研究数据显示，严重的三级以上围手术期并发症发生率低，极少数患者因不良反应无法完成术前治疗或进入手术阶段。此外，培唑帕尼还能降低手术难度，让更多患者接受部分肾切除术，保留更多正常肾实质，保护术后肾功能。 03 术后辅助治疗 1. 术后辅助靶向治疗：预防复发的关键 术后辅助靶向治疗适用于具有高危复发风险的非转移性肾癌患者，目标是清除可能残留的微小肿瘤病灶，降低复发和转移风险，延长患者无病生存期，改善长期预后。  局部进展性肾癌患者，肿瘤已突破肾包膜，侵犯肾周组织、肾窦内脂肪或发生区域淋巴结转移，体内可能残留微小病灶，术后辅助靶向治疗可抑制残留病灶生长，降低复发风险。具有高危复发因素的局限性肾癌患者，如肿瘤核分级高、体积大、伴有肿瘤坏死、肉瘤样分化、淋巴血管侵犯等，术后复发和转移风险高，辅助靶向治疗可降低风险，改善预后。部分术前接受过新辅助靶向治疗的患者，术后也需根据病情继续辅助靶向治疗，巩固术前治疗效果，降低复发风险。 2. 常用术后辅助靶向药物 临床上常用的术后辅助靶向药物有舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂。  舒尼替尼能抑制多个与肿瘤血管生成和细胞增殖相关的靶点，作用范围广泛，疗效确切。临床研究显示，能显著延长高危非转移性肾癌患者的无病生存期，降低复发风险，适用于肿瘤体积较大、侵犯范围较广的患者。不良反应主要包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征等，多为轻度至中度，可通过对症治疗或剂量调整控制。  培唑帕尼用于术后辅助治疗的临床研究未取得理想结果，目前不作为常规推荐药物。  索拉非尼主要用于晚期肾癌一线或后线治疗，在术后辅助治疗中的应用未获明确证据支持，一般不作为常规辅助治疗方案。其疗效相对温和，适用于复发风险较低的患者或不耐受其他药物的患者，不良反应主要包括皮疹、腹泻、高血压、脱发等，耐受性良好。 04 晚期肾癌治疗 1. 晚期透明细胞肾癌一线靶向治疗 晚期透明细胞肾癌一线靶向治疗方案基于患者的IMDC风险分层。低危患者疾病进展缓慢，肿瘤侵袭性低，治疗目标是长期控制病情、预防复发，延长无病生存期，保证生活质量，一线首选单一靶向药物，如舒尼替尼、培唑帕尼等，部分低危患者也可考虑“观察等待”策略。  中危患者疾病进展风险高于低危患者，治疗目标是控制病情进展、延长生存期，兼顾生活质量，一线推荐靶向药物联合免疫治疗或强效单一靶向药物，常用联合方案有阿昔替尼联合帕博利珠单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗等。  高危患者疾病进展迅速，肿瘤侵袭性强，预后差，治疗目标是快速控制病情、缓解症状、延长生存期，一线首选免疫联合靶向治疗或双免疫联合治疗，常用方案有阿昔替尼联合帕博利珠单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等。 2. 非透明细胞肾癌的特点与治疗 非透明细胞肾癌是除透明细胞肾癌以外的所有肾癌亚型统称，特点包括分型繁多，有乳头状肾癌、嫌色细胞肾癌、未分类肾癌等多种亚型；发病率相对较低，相关临床研究数据有限；发病机制复杂，与透明细胞肾癌以血管生成异常为主不同，部分亚型与遗传因素、代谢异常等密切相关，对传统靶向药物反应较差。  靶向治疗方案选择需个体化，根据患者具体亚型、病情进展情况、身体状况等综合判断。乳头状肾癌尤其是2型，舒尼替尼和培唑帕尼较常用；嫌色细胞肾癌对血管内皮生长因子受体靶向药物反应差，治疗方案选择困难，舒尼替尼、培唑帕尼等可尝试，新型靶向药物研发为这类患者带来希望；未分类或其他罕见亚型的非透明细胞肾癌，治疗方案依赖医生临床经验，可选择常用靶向药物或参加临床试验。 3. 二线及后线靶向治疗 晚期肾癌患者一线治疗进展后，二线及后线治疗目标是控制病情进展、缓解症状、延长生存期，提高生活质量。选择治疗方案需遵循一定原则：参考一线治疗方案和反应，一线用血管内皮生长因子受体靶向药物且治疗时间长、进展后可选择哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂或更换另一种血管内皮生长因子受体靶向药物，一线用免疫联合靶向治疗、进展后可选择单一靶向药物或其他联合方案；考虑患者身体状况和不良反应耐受情况，身体状况好可选择疗效更强的联合方案，身体状况差选择不良反应轻微的单一靶向药物；结合患者基因特征和生物标志物检测结果；重视患者意愿和经济情况。  常用的二线及后线靶向治疗药物有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司、替西罗莫司）和血管内皮生长因子受体靶向药物（阿昔替尼、卡博替尼、索拉非尼、舒尼替尼等）。此外，二线及后线治疗也可考虑靶向联合免疫治疗方案。 4. 靶向治疗不良反应管理 肾癌靶向治疗可能出现不良反应，主要集中在皮肤、胃肠道、心血管、血液系统等方面，绝大多数可控。  皮肤相关不良反应包括手足综合征、皮疹、脱发等。应对时要避免手足摩擦压迫，保持皮肤清洁湿润，症状轻可观察，必要时用外用糖皮质激素、保湿剂等，症状严重需告知医生调整药物剂量或方案。  胃肠道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、食欲下降等。腹泻症状轻可使用止泻药物并补液，严重时停用靶向药物并就医；恶心、呕吐可少食多餐、与食物同服药物，必要时用止吐药物；食欲下降患者可选择喜欢的食物，必要时用营养补充剂。  心血管系统不良反应主要是高血压、心悸等，高血压最常见。应对时要定期监测血压，发现升高及时告知医生，遵医嘱服用降压药物，注意低盐饮食，避免情绪激动和过度劳累。  血液系统不良反应包括血小板减少、白细胞减少、贫血等。需定期复查血常规，血小板减少要避免剧烈运动和外伤，必要时用升血小板药物；白细胞减少要注意个人卫生，避免感染，必要时用升白细胞药物；贫血要加强营养，多吃富含铁和蛋白质的食物，必要时输注红细胞，促红细胞生成素使用需谨慎评估。  其他不良反应包括疲劳、乏力、肝功能异常等。疲劳、乏力可通过充足休息缓解；肝功能异常需定期监测指标，异常时用保肝药物，必要时调整治疗方案。 05 现状与未来发展方向 1. 免疫联合靶向治疗：中高危晚期肾癌新希望 免疫联合靶向治疗将靶向治疗和免疫治疗优势结合，形成协同抗肿瘤效应，具有显著疗效优势，已成为中高危晚期肾癌患者的重要治疗选择。  优势体现在：疗效显著提升，靶向治疗抑制肿瘤血管生成，改变肿瘤微环境，增强免疫治疗效果，免疫治疗激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，协同提高肿瘤缓解率，延长无进展生存期和总生存期；作用机制互补，靶向治疗起效快，免疫治疗起效慢但疗效持久，结合实现“快速控瘤 + 长期获益”；不良反应可控，虽比单一治疗略多，但大多可控，不出现严重叠加效应，患者耐受性好，生活质量有保障。  主要适用于中高危晚期透明细胞肾癌患者，如IMDC中危和高危的晚期透明细胞肾癌患者，尤其是肿瘤体积大、有远处转移、对单一靶向治疗反应不佳的患者。部分低危晚期透明细胞肾癌患者，单一靶向治疗效果不佳或有高危复发因素，也可考虑，但需严格评估身体状况和不良反应耐受情况。对于非透明细胞肾癌患者，免疫联合靶向治疗疗效仍在探索中，更多作为二线及后线治疗选择或推荐参加临床试验。 2. 靶向药物医保与可及性 我国医保目录已纳入多种常用肾癌靶向药物，如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司等，涵盖了肾癌全程管理多个阶段。纳入医保后，药物价格大幅下降，患者自付费用显著降低，减轻了经济负担。  这些医保目录内的靶向药物在全国各大医院、药店均可购买，方便患者获取，确保治疗连续性。随着药品集中采购等政策推进，部分靶向药物价格进一步降低，可及性提高。  患者选择性价比高的治疗方案，应优先选择医保目录内药物，结合自身病情和风险分层选择适合的药物，与医生充分沟通告知经济情况，制定个性化方案。还可关注慈善赠药项目，参加临床试验。 3. 肾癌靶向治疗未来方向 肾癌靶向治疗未来朝着更精准、高效、安全的方向发展，新研究进展集中在新型靶向药物研发、治疗方案优化、生物标志物指导的精准治疗等方面。  新型靶向药物研发聚焦新靶点，如肿瘤微环境相关靶点、细胞代谢相关靶点等，研发更具特异性的药物，同时对现有靶点药物进行优化，提高疗效和耐受性。  治疗方案优化将进一步探索不同药物组合、给药顺序、剂量方案等，寻找最优联合治疗模式，针对不同亚型和风险分层患者制定更具针对性的方案。  生物标志物指导的精准治疗是核心方向，致力于发现和验证更多生物标志物，通过检测判断患者对靶向药物的反应，选择合适方案，避免盲目用药。液体活检等新型检测技术为生物标志物检测提供更便捷、无创的方法。  全程管理理念将进一步深化，将靶向治疗与手术、放疗、免疫治疗等多种治疗手段结合，注重患者心理支持、营养管理、康复训练等，提供全方位医疗服务。 曹主任的暖心建议与鼓励 肾癌的治疗已进入精准靶向时代，全程管理理念的普及让靶向药物的疗效得到最大化发挥。患者在治疗过程中，要严格遵循医嘱，积极配合治疗。同时，要关注自身身体状况，及时与医生沟通不良反应。我国肾癌靶向药物的医保覆盖和可及性不断改善，患者应合理选择性价比高的治疗方案。相信随着医学的不断发展，肾癌靶向治疗会取得更多突破，为患者带来更好的预后。

点击蓝字 关注我们 2025-2026 肿瘤进展年度盘点 儿童肿瘤 摘要 2025年至2026年初是儿童肿瘤学历史上具有里程碑意义的时期。这一阶段的特点是从传统的细胞毒性化疗向分子靶向治疗和免疫治疗的决定性转变，标志着精准医学从理论探索走向了大规模临床应用的标准护理（Standard of Care, SOC）。本综述基于发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《柳叶刀》（The Lancet）及其子刊、《临床肿瘤学杂志》（JCO）、《美国医学会杂志》（JAMA）以及《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）等高影响力SCI期刊的文献，并结合2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国血液学会（ASH）和国际儿科肿瘤学会（SIOP）年会的会议报道，全面总结了这一时期的重大研究进展。 特别值得关注的是，美国食品药品监督管理局（FDA）在此期间批准了多种针对特定分子改变的“首创”（First-in-class）药物，打破了多个儿科难治性肿瘤数十年无新药可用的僵局。针对H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）的dordaviprone（Modeyso）、针对BRAF改变型低级别胶质瘤的tovorafenib（Ojemda），以及针对KMT2A重排和NPM1突变型急性白血病的revumenib（Revuforj）的获批，不仅改变了临床实践指南，更深刻重塑了我们对肿瘤生物学的理解 1。与此同时，大型合作组试验如COG AALL1731确立了免疫治疗在急性淋巴细胞白血病一线治疗中的地位，而ARST1431在横纹肌肉瘤中的阴性结果则为靶向信号通路的复杂性提供了重要警示 4。本报告将深入剖析这些进展背后的科学机制、临床数据及其对全球儿科肿瘤治疗格局的深远影响。 第一章 血液系统恶性肿瘤：免疫与靶向治疗的双重革命 2025年的儿科血液肿瘤研究呈现出前所未有的活力。随着双特异性T细胞接合器（BiTEs）、抗体偶联药物（ADCs）和表观遗传修饰剂的成熟，传统的“高强度化疗”范式正在被“高精准度、低长期毒性”的新策略所挑战。 1.1 急性淋巴细胞白血病（ALL）：免疫治疗前移至一线 B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。尽管总体生存率较高，但复发仍是导致儿童癌症死亡的主要原因之一。2025年的核心议题是如何通过早期干预清除微小残留病（MRD），从而预防复发。 1.1.1 Blinatumomab在一线标准风险B-ALL中的确证性研究（COG AALL1731） 2025年ASH年会及同期《NEJM》发表的COG AALL1731 III期临床试验结果，被誉为近十年来儿科ALL治疗最重要的进展之一。该研究旨在评估将CD19/CD3双特异性T细胞接合器blinatumomab纳入标准化疗骨架，对新诊断的标准风险（SR）B-ALL患儿预后的影响 4。 研究背景与机制： Blinatumomab通过双臂结构同时结合白血病细胞表面的CD19抗原和细胞毒性T细胞表面的CD3抗原，在不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的情况下激活T细胞，介导穿孔素依赖性的肿瘤细胞裂解。此前，该药物主要用于复发/难治性（R/R）病例或MRD阳性患者。AALL1731试图回答：在预后相对良好的标准风险患者中，早期引入免疫治疗能否进一步降低复发率并减少化疗毒性？ 关键数据分析： ● 无病生存期（DFS）的显著获益： 研究结果显示，在化疗基础上加用blinatumomab显著改善了DFS。在3年随访节点，blinatumomab组的DFS高达96.0%，而仅接受化疗的对照组为87.9% 7。 ● 风险比（Hazard Ratio）： 疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.39（95% CI），意味着免疫治疗组的风险降低了61%。这一效应值在儿科肿瘤的大型III期试验中极为罕见且具有高度临床意义 8。 ● 复发率的大幅下降： 免疫治疗组的复发率被压低至3.3%，显著低于对照组的11.8% 7。 ● 亚组分析： 获益在不同亚组中具有一致性，包括不同年龄、基线白细胞计数以及特定的遗传学亚型。特别是在MRD阴性但具有复发风险特征的“标准风险-平均（SR-Average）”和“标准风险-高（SR-High）”亚组中，blinatumomab均显示出优越性 7。 临床意义与实践改变： AALL1731的数据支持将blinatumomab作为新诊断B-ALL的标准治疗组成部分，而不仅仅是挽救性治疗。这种“免疫巩固”策略可能通过清除常规化疗无法触及的静止期克隆（Quiescent Clones）来发挥作用。此外，与传统的高强度化疗模块相比，blinatumomab的毒性谱主要集中在细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，且多为可控，减少了严重感染和长期的器官毒性风险。2025年初对COG成员机构的调查显示，这一方案已在美国迅速普及，成为事实上的新标准 9。 1.1.2 Inotuzumab Ozogamicin在复发/难治性疾病中的应用 除了CD19靶点，靶向CD22的抗体偶联药物Inotuzumab Ozogamicin (InO) 在2025年也取得了重要进展。InO通过CD22内吞作用将刺孢霉素（calicheamicin）送入细胞内，导致DNA双链断裂。 试验结果综述： ● 在多项II期临床试验中，InO在复发/难治性儿科B-ALL患者中展现了极高的缓解率。汇总数据显示，完全缓解（CR/CRi）率达到约80%，且在应答者中，**66.7%**达到了MRD阴性状态 10。 ● 安全性考量： 肝静脉闭塞病（VOD/SOS）仍是InO的主要剂量限制性毒性，特别是在后续进行造血干细胞移植（HSCT）的患者中。2025年的研究数据建议采用分次给药方案（Fractionated Schedule）并限制累积剂量，以在保持疗效的同时降低VOD风险 10。 ● 桥接移植的角色： InO的高MRD阴性率使其成为理想的移植前桥接药物，显著提高了后续移植的成功率和无事件生存期（EFS） 13。 1.2 急性髓系白血病（AML）：Menin抑制剂开启靶向新纪元 长期以来，儿科AML的治疗一直依赖于高强度化疗（如阿糖胞苷和蒽环类药物），生存率的提升进入瓶颈期。2025年，随着Menin抑制剂的获批和应用，AML治疗迎来了精准医学的曙光。 1.2.1 Revumenib (Revuforj) 的获批与机制解析 2024年底至2025年，FDA先后批准了首个口服Menin抑制剂revumenib，用于治疗携带**KMT2A重排（KMT2Ar）或NPM1突变（NPM1m）**的复发/难治性急性白血病成人及1岁以上儿童患者 3。 分子机制： KMT2A（曾用名MLL）基因重排在婴儿白血病和治疗相关性AML中尤为常见，预后极差。KMT2A融合蛋白需与Menin蛋白结合才能招募染色质修饰复合物，从而上调HOXA9和MEIS1等致白血病基因的表达，维持细胞的未分化状态。Revumenib通过阻断Menin与KMT2A融合蛋白的相互作用，切断了这一致癌转录程序的“电源”，迫使白血病细胞分化为正常的成熟细胞 15。 关键临床试验（AUGMENT-101）： 该批准基于AUGMENT-101（NCT04065399）这一关键II期临床试验的数据： ● KMT2A重排队列： 总缓解率（ORR）达到64%，完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为23-24% 17。 ● NPM1突变队列： 在这一亚组中，CR+CRh率为23.1%-26%，中位缓解持续时间为4.7个月 19。 ● 儿科特异性数据： 研究证实了revumenib在儿科患者（包括婴儿）中的药代动力学特征与成人相似，且疗效一致，这对于无论是作为移植桥接还是姑息治疗都具有重要意义 16。 耐药性与未来方向： 尽管疗效显著，但单药治疗的耐药性问题已在临床中浮现，主要机制包括MEN1基因的继发突变。因此，2025年的研究重点已迅速转向联合治疗。 ● 联合策略： 在ASH 2025上展示的SAVE试验结果表明，revumenib联合维奈克拉（Venetoclax）和地西他滨/西达本胺（decitabine/cedazuridine）在复发/难治性AML中实现了高达**88%**的ORR 17。 ● 新靶点协同： Cancer Discovery发表的一项研究揭示，对于预后极差的NUP98重排儿科AML，联合抑制Menin和KAT6A/7组蛋白乙酰转移酶复合物可产生协同致死效应，即使在对Menin抑制剂耐药的细胞中也有效。这为下一代联合方案提供了强有力的临床前证据 21。 1.3 慢性髓系白血病（CML）：Asciminib的儿科应用 尽管CML在儿童中罕见，但通过ASC4KIDS研究，Asciminib在2025年确立了其在儿科CML中的地位。这是一种变构BCR-ABL1抑制剂，特异性结合激酶的肉豆蔻酰口袋（STAMP机制），而非传统的ATP结合位点。 ● 优势： 该机制避免了传统TKI（如伊马替尼、达沙替尼）常见的脱靶毒性，对于处于生长发育期的儿童尤为重要。数据显示其安全性良好，且能有效克服部分ATP位点突变导致的耐药 22。 第二章 中枢神经系统（CNS）肿瘤：攻克不可治愈之症 儿科神经肿瘤学在2025-2026年取得了突破性进展，尤其是针对弥漫性中线胶质瘤（DMG）和低级别胶质瘤（LGG），多种能够穿透血脑屏障（BBB）的靶向药物获得了监管部门的批准。 2.1 弥漫性中线胶质瘤（DMG）：从绝望到希望 DMG（包括DIPG）长期以来被视为儿科肿瘤中的“绝症”，中位生存期不足一年，且缺乏有效的系统性治疗。H3 K27M突变是其核心驱动因素，导致全基因组H3K27三甲基化（H3K27me3）缺失和表观遗传失调。 2.1.1 Dordaviprone (Modeyso) 的历史性获批 2025年8月6日，FDA加速批准dordaviprone（前称ONC201）用于治疗携带H3 K27M突变的复发性DMG成人及儿童患者 1。这是人类历史上首个获批用于该致死性疾病的系统性疗法。 作用机制深度解析： Dordaviprone的作用机制独特且复杂。作为DRD2（多巴胺受体D2）拮抗剂和ClpP（线粒体酪蛋白水解酶P）激动剂，它通过诱导线粒体应激反应（Integrated Stress Response, ISR），能够部分逆转H3 K27M突变导致的表观遗传沉默，恢复H3K27me3水平，并抑制肿瘤代谢 24。 临床数据支撑： ● 生存获益： 基于多项临床试验和扩展使用项目（Expanded Access Programs）的综合分析，dordaviprone治疗组的中位总生存期（OS）延长至约22个月，显著优于历史对照的约12个月 24。 ● 缓解率： 综合客观缓解率（ORR）约为22%。虽然这一数字看似不高，但在一种自然病程为快速进展死亡的疾病中，能够实现病灶缩小和长期疾病稳定（Stable Disease）已是巨大的突破 25。 ● 指南更新： 该药迅速被纳入NCCN指南，作为H3 K27M突变型DMG的2A类推荐治疗 26。目前，确认性III期临床试验ACTION正在进行中，以进一步验证其长期生存获益。 2.1.2 GD2靶向CAR-T细胞治疗 除了小分子药物，细胞治疗在CNS肿瘤中也取得了惊人进展。斯坦福大学团队在《Nature》上发表的数据显示，GD2靶向CAR-T细胞在H3K27M突变型DMG中展现了强大的抗肿瘤活性 27。 ● 给药途径创新： 试验采用静脉输注（IV）联合脑室内注射（ICV）的策略，以克服血脑屏障并增强局部免疫效应。 ● 疗效： 在11名可评估患者中，9名观察到了影像学缓解，部分患者肿瘤体积缩小超过50%甚至接近消失 27。 ● 转化研究见解： 通过对脑脊液的单细胞RNA测序分析，研究人员发现CAR-T细胞的输注诱导了广泛的免疫微环境重塑。治疗失败主要归因于CAR-T细胞的耗竭以及抑制性髓系细胞的代偿性扩增，这为下一代抗耗竭CAR-T的设计指明了方向 29。 2.2 儿童低级别胶质瘤（pLGG）：MAPK通路的全面封锁 pLGG是儿童最常见的脑肿瘤，其发生发展高度依赖于MAPK/ERK信号通路的异常激活，最常见的分子改变是BRAF融合（如KIAA1549-BRAF）和BRAF V600E突变。 2.2.1 Tovorafenib (Ojemda) 的标准确立 继2024年4月获得加速批准后，2025年公布的FIREFLY-1试验更新数据进一步巩固了tovorafenib作为复发/难治性BRAF改变型pLGG标准治疗的地位 2。 药物特性与数据： ● 广谱抑制： Tovorafenib是一种II型RAF抑制剂，其独特之处在于能同时抑制单体和二聚体BRAF。这一点至关重要，因为第一代抑制剂（如威罗菲尼）无法有效抑制BRAF融合蛋白形成的二聚体，甚至可能因反常激活（Paradoxical Activation）导致肿瘤生长。 ● 疗效数据： 更新数据显示，独立审查委员会评估的ORR达到51%-53%（基于RANO或RAPNO标准）。更为关键的是，中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月，中位至下一次治疗时间（TTNT）长达42.6个月 30。 ● 安全性： 主要不良反应为皮肤毒性（皮疹）和头发颜色改变，相比于卡铂/长春新碱等化疗方案，其对骨髓和神经系统的毒性极低，极大地改善了患儿的生活质量。 2.2.2 Vorasidenib在IDH突变型胶质瘤中的应用 对于年龄较大的青少年患者，IDH1/2突变型胶质瘤是重要的亚型。INDIGO III期试验表明，脑渗透性IDH抑制剂vorasidenib能显著延长无进展生存期（PFS），从安慰剂组的11.1个月提升至27.7个月 33。这使得“观察等待”（Watch-and-wait）策略被主动干预所取代，有望推迟放化疗的使用，保护青少年的神经认知功能。 2.3 髓母细胞瘤与高级别胶质瘤 ● 髓母细胞瘤风险分层： SIOP 2025发布的大型回顾性研究指出，即便在非转移性髓母细胞瘤中，TP53突变和MYCN扩增也是独立的复发预测因子。这一发现挑战了现有的风险分层系统，提示对于这部分“标危”患者，可能需要更激进的治疗或新型靶向药物 35。 ● PDGFRA靶向： 达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber）领导的团队发现，约15%的儿童高级别胶质瘤存在PDGFRA改变。应用PDGFRA抑制剂avapritinib在部分复发患者中观察到了显著的影像学和临床缓解，为这一高致死性肿瘤提供了新的靶点 36。 第三章 实体肿瘤（非CNS）：挑战与机遇并存 与白血病和脑肿瘤的快速进展相比，2025年儿童实体肿瘤（特别是肉瘤）的研究呈现出一种复杂的局面：一方面是神经母细胞瘤中靶向治疗的深化，另一方面是横纹肌肉瘤中关键靶向试验的折戟。 3.1 神经母细胞瘤（Neuroblastoma）：ALK抑制剂的前线突围 神经母细胞瘤是婴儿最常见的颅外实体瘤。高危组患者的治疗一直是难点。 3.1.1 Lorlatinib重塑ALK驱动型疾病治疗 约15%的高危神经母细胞瘤患者携带ALK突变或扩增，这通常预示着对传统治疗耐药。第三代ALK抑制剂lorlatinib因其卓越的血脑屏障穿透力和对耐药突变的覆盖能力，成为研究焦点。 ● 临床突破： 基于I期试验中高达**63%**的联合治疗缓解率（lorlatinib + 化疗），2025年COG和SIOPEN均启动了III期临床试验，正式将lorlatinib纳入新诊断ALK异常高危神经母细胞瘤的一线诱导治疗方案 37。这标志着神经母细胞瘤进入了基因型驱动的精准诱导治疗时代。 3.1.2 Naxitamab免疫治疗 针对GD2抗原的人源化单抗Naxitamab联合GM-CSF的方案，在2025年被证实对化疗耐药的骨/骨髓复发患者有效。研究显示其能有效清除化疗无法触及的微小残留病灶，为复发患者提供了新的挽救手段 39。 3.2 横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma）：ARST1431的教训与FaR-RMS的进展 3.2.1 ARST1431试验：Temsirolimus的失败 2025年《柳叶刀·肿瘤学》发表了COG ARST1431 III期试验结果。该研究旨在评估在中危横纹肌肉瘤的标准VAC/VI化疗骨架中加入mTOR抑制剂temsirolimus的疗效。 ● 结果分析： 令人失望的是，试验未能显示出EFS的统计学显著改善 5。 ● 科学启示： 这一失败深刻揭示了实体瘤信号通路的冗余性。单纯抑制下游的mTOR可能不足以阻断由PAX3-FOXO1等强力融合蛋白驱动的致癌信号。未来的研究必须转向直接靶向融合蛋白本身或其关键的转录辅因子。 3.2.2 维持治疗的确立与FaR-RMS试验 尽管靶向治疗受挫，EpSSG RMS2005试验的长期随访数据（发表于JCO）为化疗优化提供了确凿证据。 ● 维持治疗： 数据显示，高危患者在标准治疗后接受6个月的低剂量长春瑞滨（vinorelbine）联合环磷酰胺（cyclophosphamide）维持治疗，其10年总生存率（OS）从70.8%显著提升至82.9% 40。这确立了维持治疗作为全球高危横纹肌肉瘤的标准护理。 ● FaR-RMS进展： 正在进行的全球性多臂多阶段试验FaR-RMS公布了中期数据，确定了**伊立替康（irinotecan）**联合长春新碱和放线菌素D（IRIVA方案）的推荐II期剂量（50 mg/m²），为后续的高危组随机对照奠定了基础 41。 3.3 尤文肉瘤（Ewing Sarcoma）：生物标志物与血管靶向 ● STAG2预后价值： COG的一项大型分子流行病学研究（发表于JCO）发现，STAG2突变（发生率约7.6%）是局限期尤文肉瘤复发的独立强预后因子（HR显著升高）42。这一发现对于未来的临床试验分层至关重要，提示STAG2突变患者可能需要更强的治疗强度。 ● Pazopanib的潜力： 一项回顾性研究显示，多靶点抗血管生成药物pazopanib在多发转移性尤文肉瘤儿童中取得了令人惊讶的疗效，2年生存率达到85% 44。尽管尚需前瞻性验证，但这为这一极高危人群提供了一种口服、低毒的维持治疗选项。 第四章 精准医学技术与全球健康视野 4.1 基因组测序与液体活检 随着Pediatric MATCH（NCI-COG）和INFORM（欧洲）等大型精准医学项目的推进，全基因组/全外显子组测序已成为复发难治性儿科肿瘤的标准诊断流程。2025年的数据显示，约40%-50%的难治性病例可检出潜在可靶向的变异，但获得药物的可及性仍是瓶颈 46。此外，液体活检（ctDNA）在实体瘤疗效监测中的价值日益凸显，ctDNA的早期清除与优异的EFS高度相关 48。 4.2 影像学风险与AI应用 《NEJM》发表的一项涉及370万儿童的大规模研究（Smith-Bindman等）量化了儿科医学影像（CT等）辐射暴露与血液系统恶性肿瘤风险的关联，强调了在诊断过程中平衡风险与收益的重要性，并推动了低剂量成像技术和AI辅助诊断的应用 49。 4.3 全球健康差距 AACR 2025年报告指出，尽管美国儿科癌症的5年生存率已达87%，但在低收入和中等收入国家（LMIC），这一数字往往低于30% 50。SIOP 2025年会和POEM协作组致力于推广适应资源匮乏环境的诊疗指南，通过建立区域性转诊网络和加强基本药物供应来缩小这一鸿沟 52。 结语：迈向治愈的新征程 2025-2026年，儿科肿瘤学在机制驱动的药物研发上取得了历史性胜利。Modeyso、Revuforj、Ojemda等药物的获批，不仅挽救了生命，更验证了“即使是最难治的儿科肿瘤，只要找到关键驱动因子，也是可治愈的”这一信念。 然而，挑战依然严峻。实体瘤中靶向融合蛋白的困难、免疫治疗在冷肿瘤中的乏力、以及昂贵的新疗法在全球范围内的可及性问题，都是未来十年必须攻克的堡垒。临床医生应积极拥抱基因组学检测，及时转诊适合的患者参与临床试验，并严格执行维持治疗标准，以期让每一个患儿都能从科技进步中获益。 (注：本报告所引用的数据和结论均基于截至2026年初的公开文献和会议资料，具体临床决策请遵循最新的专业指南。) 引用的著作 1. 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