Temsirolimus

摘要 儿童复发性/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（R/RT-ALL）仍是一项重大临床挑战。对初始治疗复发或耐药的患儿，预后极差——尽管采用强化治疗，生存率仍常低于25%。为最大限度降低毒性并改善预后，针对R/RT-ALL潜在生物学机制的个体化精准医疗策略尤为重要。T-ALL具有遗传、表观遗传和转录后异质性，且存在器官和微环境特异性（如中枢神经系统），这些均是疾病进展和治疗耐药的关键原因。本文总结了目前对儿童T-ALL生物学复杂性的认知，以及这些知识如何转化为临床应用，强调需通过创新治疗途径改善R/RT-ALL患儿的预后。具有应用前景或已显示切实疗效的新兴疗法包括蛋白酶体抑制剂、BCL-2拮抗剂，以及JAK抑制剂（针对JAK和IL-7R驱动型病例）、ABL和SRC家族酪氨酸激酶抑制剂（针对LCK激活型病例）、MEK或PI3K-mTOR抑制剂。MYC靶向药物、DNA去甲基化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、剪接调节剂，或针对T-ALL代谢脆弱性的药物，也是潜在的药物干预方向。免疫疗法（尤其是靶向CD7及其他标志物的CAR-T细胞疗法）和生物制剂（如靶向CD38的药物）正处于研发阶段，且关注度日益提升。这些药物应基于遗传、表观遗传和转录后水平的研究结果，合理整合到精准医疗联合疗法中——这对优化风险分层、降低耐药风险至关重要。利用人工智能和机器学习的新策略有望加速药物研发并优化治疗框架。 儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的主要临床挑战 复发性/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（R/RT-ALL）仍是儿童肿瘤学领域的重大挑战。尽管一线治疗的进步提高了总体生存率，但对初始治疗复发或耐药的患儿预后极差，生存率常低于25%。 难治性疾病可发生在一线治疗期间（即原发性难治性疾病或诱导失败）或复发时。在一线治疗方案中，T-ALL患儿发生原发性难治性疾病的概率是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿的3倍，占所有T-ALL病例的10%。尽管采用包括造血干细胞移植（HSCT）在内的强化治疗，这种早期治疗失败仍预示着不良预后。 在当前治疗方案下，ALL的复发率为8%~20%，且T-ALL的复发率始终高于B-ALL。此外，T-ALL复发更早，且常累及中枢神经系统（CNS）。复发性B-ALL的治疗取得了显著进展——通过整合双特异性T细胞衔接器（如博纳吐单抗）等免疫治疗药物，即使是侵袭性强、早期复发的病例，总生存率（OS）也已提升至80%。相比之下，1996年至2014年期间纳入儿童肿瘤学组（COG）一线ALL试验的复发性T-ALL患儿，复发后5年总生存率仅为35.5±3.3%，许多患者无法达到缓解。长期以来，复发性T-ALL被视为不良预后因素，无论复发时间或部位，均被列为包括HSCT在内的强化治疗的适应证。 遗憾的是，尽管已测试多种新型药物，R/RT-ALL的治疗进展仍有限。奈拉滨是脱氧鸟苷类似物阿糖鸟苷（ara-G）的前药，在体外显示出对T-ALL的特异性活性。然而，在一项针对R/RT-ALL的Ⅱ期研究（NCT00981799）中，其作为单药的疗效相对有限，与其他化疗药物联合使用也未改善疗效。最近，霍顿等人研究了在复发性ALL中添加蛋白酶体抑制剂硼替佐米的效果，报告复发性T-ALL患者的二次完全缓解率达到68%，结果令人鼓舞。但在随机一线试验COGAALL1231（NCT02112916）中，硼替佐米对新诊断T-ALL的无事件生存率（EFS）或总生存率（OS）无影响，这与T淋巴母细胞淋巴瘤的结果相反。在目前针对高危复发的IntReALL-2010试验中，一项随机研究（NCT03590171）正在评估添加硼替佐米的疗效，初步结果即将公布。 鉴于当前强化治疗下复发性T-ALL的预后仍较差，针对首次复发患者的个体化精准医疗策略尤为重要。例如，IL-7R或JAK-STAT信号通路激活的患者可能对JAK抑制剂反应良好，而达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂可能使LCK激活或存在ABL类融合基因的患者获益。BCL-2/BCL-X蛋白家族抑制剂维奈克拉和纳维托克拉斯在临床前模型中显示出良好活性，进而开展了一项Ⅰ期试验，评估维奈克拉/纳维托克拉斯联合治疗R/RALL的疗效。该试验显示完全缓解率高达60%，其中T-ALL患者的反应尤为显著，但遗憾的是，纳维托克拉斯近期已被制造商撤市。纳维托克拉斯的短缺可能由新型BCL-XL抑制剂和BCL-2/BCL-XL双抑制剂弥补。例如，LP-118在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床前研究中显示出疗效，目前正处于Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段（NCT04771572、NCT06207123），其中包括ALL患者。其他药物如DT2216、利沙托克拉克斯（APG-2575）、佩尔西托克拉克斯（APG-1252）、S65487和桑罗托克拉克斯（BGB-11417）正在急性髓系白血病（AML）、CLL和其他恶性肿瘤中进行临床试验，但仍需进一步研究评估其在R/RT-ALL中的潜力。如下文所述，免疫疗法在T-ALL中也正显示出应用前景。 为设计最有效的R/RT-ALL精准医疗治疗方案，必须深入理解该疾病的潜在生物学机制。在以下章节中，我们总结了目前对儿童T-ALL的认知，以及这些知识如何应用于复发性和难治性疾病的治疗。 遗传学 T-ALL的特征是主转录因子（TF）癌基因失调，导致分化停滞，进而调控白血病的整体基因表达和免疫表型特征。此类定义亚型的病变可驱动胸腺细胞中不存在的转录因子（如TLX1和TLX3）异常表达，或导致发育相关转录因子（如TAL1）持续过表达。尽管T-ALL的分子解析因遗传异质性而较为复杂，但可根据其分化停滞水平将其分为不同亚型：（1）皮质前型，即早期T细胞前体ALL（ETP-ALL）；（2）皮质型T-ALL，以CD1a阳性为特征；（3）皮质后型T-ALL，常以TAL1/LMO病变为特征。 脱靶RAG活性常与导致这些驱动病变的诱变过程相关。RAG诱导的染色体断裂可将强效的发育活性增强子（如调控TCRA/B/D和BCL11B的增强子）与上述癌基因转录因子并列。这些转录因子的激活也可由非编码驱动突变引起。例如，非编码体细胞突变可引入MYB结合位点，进而形成超级增强子，驱动TAL1异常表达。非编码病变还可通过创建新形态启动子激活LMO2。值得注意的是，这些很可能是疾病早期的起始事件，有时在出生时即可检测到。 一项近期的里程碑式研究通过对1300余例儿童T-ALL诊断和缓解期样本进行全面基因组和转录组测序，将T-ALL分为15个遗传上不同的亚型。该研究强调了全基因组测序的价值（约60%的患者存在非编码驱动病变），细化了先前已确认的亚组，并发现了具有预后意义的新亚组。例如，TAL/LMO亚型可分为TAL1双阳性样（CD4+CD8+）和TAL1αβ样（TRAC过表达），分别因其高RAG1/2表达和TCRαβ重排而得名。具有KMT2A、TLX3和MLLT10亚型的T-ALL与前体T细胞具有相似特征，而HOXA9-TCR、TLX1、NKX2-1和TAL1双阳性样亚型则与增殖型双阳性T细胞特征高度相似。LMO2亚型与诱导治疗结束时微小残留病（MRD）阳性相关，可进一步分为LMO2γδ样亚型（与γδ/效应T细胞相似）和具有髓系特征的STAG2/LMO2亚型。 该研究还对ETP-ALL的分类提出了重要修改。ETP-ALL富含影响造血相关因子（如RUNX1、ETV6）和表观遗传调控因子（如EZH2、SUZ12）功能的改变，以及激活信号通路（如IL-7R-JAK-STAT、RAS-RAF-MEK-ERK）的突变。成人和儿童ETP-ALL的基因型大致相似，但DNMT3A突变在儿童中罕见。这些遗传改变可能直接影响治疗反应，如STAT5突变、PRC2功能缺失、BCL2依赖性和HOXA过表达均已被证实与治疗反应相关。传统上通过免疫表型鉴定的ETP-ALL，如今更准确地被定义为包含“类ETP”病例的转录实体，这类病例不符合原始表型定义。与早期分化停滞一致，ETP-ALL中富集未成熟造血转录特征，包括造血干细胞和祖细胞、共同淋巴祖细胞、淋巴样定向多能祖细胞和正常ETP细胞。有趣的是，单细胞分析显示ETP-ALL群体具有可塑性，包括异质性干细胞状态，这与复发风险和微环境免疫反应受损相关。类ETP病例中MRD阳性较为常见，其中类ETPKMT2A患者的无事件生存率显著降低。 深入理解复发机制需要明确基因组驱动因素及其相关疾病结局。然而，由于这类罕见疾病的研究难以获得足够样本量，不同预后标志物的意义仍存在争议。此外，治疗方案（尤其是风险适应性研究的引入）已显著影响了不同生物标志物的预后相关性，例如前文提到的ETP-ALL免疫表型。尽管如此，研究表明，具有TAL1双阳性样（含RPL10突变）和TLX1+的T-ALL患者，以及携带NOTCH1（NOTCH1内含子SNV和基因内缺失除外）、FBXW7或PHF6突变的患者，预后相对较好。相反，TAL1αβ样亚型、STAG2/LMO2亚组，或携带PTEN、RAS、EZH2和TP53突变的患者，均与不良结局相关。具有TAL1非编码驱动因子、MYC激活病变和/或RAS通路突变（即所谓TMR基因型）且诱导治疗失败的患者，预后尤其糟糕，5年总生存率不足25%。在这种情况下，靶向MYC可能尤为重要。在实体瘤中，MYC降解剂（如靶向cereblonE3连接酶的药物A80.2HCl）已显示出临床前活性，且细胞穿透肽Omomyc在Ⅰ期研究中显示出良好的疗效和安全性。此外，针对与MYC具有合成致死性的基因产物（如BET家族蛋白BRD4或极光激酶家族成员）的新化合物，正在早期临床试验中探索。 值得注意的是，某些突变仅在复发时检测到。例如，NT5C2突变（约发生在20%的T-ALL复发病例中）会导致对维持治疗药物巯嘌呤的耐药。有趣的是，NT5C2以及PRPS1、NR3C1和TP53等基因的突变是由巯嘌呤和其他硫嘌呤类药物诱导产生的。在治疗期间识别此类病变，可使临床医生实时调整维持治疗方案。 表观遗传学 鉴于表观遗传学在正常胚胎发生和细胞分化中的核心作用，胸腺细胞中的表观遗传异常（而非仅遗传异常）可能驱动T-ALL的发病机制。尽管影响PHF6、IDH1/2、DNMT3A、TET1/2/3、KMT2A、KDM6A、CREBBP、EP300、EZH2、EED、SUZ12、CTCF等基因（其中许多与复发相关）的基因组改变已证实不同表观遗传调控因子在T-ALL中的功能重要性，本节将重点关注表观遗传改变本身在生物学亚组分类和治疗分层中的潜在意义。 过去十年中，胞嘧啶碱基（CpG位点）的DNA甲基化已得到广泛研究。在儿童和成人T-ALL中均发现了不同的高甲基化和低甲基化亚组。全基因组甲基化测序显示，从接近健康前体T细胞的低甲基化特征，到CpG密集基因组区域的广泛高甲基化特征，存在逐渐的全局高甲基化。这些不同的全基因组甲基化表型反映在CpG岛甲基化表型（CIMP）T-ALL亚组中——通过芯片技术鉴定，包括高甲基化CIMP-high亚组和低甲基化CIMP-low亚组。CIMP亚组与CpG岛和开放区甲基化（COSMe）亚组高度重叠。包括CIMP-low/COSMe-I亚组在内的低甲基化亚组，已被反复证实与T-ALL的不良预后相关。 有趣的是，DNA甲基化亚组与复制史相关，提示白血病发生的不同途径。CIMP-low/COSMe-I亚组与较短的增殖史、STIL::TAL1融合、TAL1过表达、PTEN异常和6q缺失相关，而CIMP-high/COSMe-II亚组的增殖史预测较长，且与WT1突变以及TLX1/3、NKX2-1和HOXA基因过表达相关。 在北欧国家和荷兰，一项针对348例接受现代方案治疗的T-ALL样本的研究，评估了CIMP分类与诱导治疗后MRD状态的联合应用。该研究证实，CIMP分类有望增强当前基于MRD的风险分层。DNA甲基化分类已用于中枢神经系统肿瘤的WHO分类，因此可能快速整合到临床诊断中。 下一步需评估基于不同潜在生物学特征的DNA甲基化亚组，是否能从不同治疗策略中获益。考虑到整体高甲基化模式，去甲基化药物可能具有应用潜力。DNA甲基转移酶（DNMT）抑制药物（如地西他滨和阿扎胞苷）已获批用于治疗其他血液系统恶性肿瘤（如AML）。然而，针对T-ALL的临床试验有限（NCT05376111、NCT01483690，表1），尚未得出确凿结果。少数儿童T-ALL患者来源的异种移植模型接受地西他滨治疗后，显示出全基因组低甲基化、转录组特征改变以及无白血病生存期延长。多个病例报告强调了地西他滨与维奈克拉联合治疗R/RT-ALL的潜力，但仍需确凿的临床试验（如NCT06686108、NCT05740449）验证。此外，鉴于新型DNMT1选择性抑制剂GSK3685032具有可逆性且副作用可能少于地西他滨，其临床评估值得期待。 组蛋白是表观遗传调控的重要组成部分，可发生多种动态的翻译后修饰（PTM），统称为“组蛋白密码”。T-ALL中组蛋白密码改变的证据，来自与组蛋白甲基化和乙酰化相关基因的遗传改变鉴定。近期，一项针对18个T-ALL细胞系的组蛋白PTM图谱已发表，记录了多种组蛋白PTM（如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化）的水平。与先前研究一致，H3K27me3水平在不同细胞系中差异显著，这与PRC2复合物内的突变和缺失相关。复发时组蛋白PTM调节剂特定突变的富集，以及这些突变对T-ALL细胞系化疗敏感性的影响，均证实了组蛋白密码改变与治疗反应的相关性。然而，要充分阐明组蛋白PTM与疾病生物学、分子亚型和临床结局的关系，仍需对大型患者队列进行研究。此外，将单细胞组蛋白PTM动态与单细胞转录组学相结合，可为组蛋白PTM与转录组的相互作用提供单细胞层面的见解，有助于表征药物耐受的持续性T-ALL细胞。 组蛋白PTM的可逆性为治疗提供了机遇和挑战。临床前研究表明，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如伏立诺他、帕比司他）、组蛋白甲基转移酶抑制剂（DOT1L抑制剂）和组蛋白去甲基化酶抑制剂（KDM1A抑制剂）可靶向原发和复发/难治性T-ALL，但正如其他领域所报道的，长期使用组蛋白PTM靶向药物可能导致复发。表观遗传药物的临床应用需进一步研究其疗效和潜在毒性（NCT02518750、NCT01483690），尤其是在联合治疗中的表现。 总之，多方面证据表明表观遗传学在T-ALL生物学中的重要性，以及表观遗传亚组分类在T-ALL中的意义。要推进T-ALL的精准医疗，需进一步评估表观遗传学在风险分层和新治疗策略开发中的作用。 转录后失调 RNA稳态失调（包括多聚腺苷酸化、剪接和翻译）参与疾病进展和耐药。2004年，德克尔马埃克等人（DeKeersmaeckeretal.）在T-ALL中鉴定出核糖体亚基（RPL5、RPL10）和多聚腺苷酸化因子CNOT3的突变。RPL10R98S突变破坏核糖体生物发生，导致氧化应激和代谢改变，通过BCL-2和JAK-STAT信号通路促进白血病细胞存活。CNOT3突变包括截短突变或位于外显子5剪接供体位点的错义突变，导致剪接缺陷和mRNA表达降低，提示其在T-ALL中具有抑癌作用。 剪接失调是白血病中研究最深入的转录后调控机制，影响关键信号通路、细胞周期、DNA损伤反应和凋亡。在T-ALL中，对糖皮质激素敏感和耐药样本的分析显示出不同的剪接模式，表明存在全局剪接功能障碍。包括U2AF1和HNRNPA1在内的关键剪接因子（SF）发生显著改变。能量代谢基因（包括编码糖酵解酶的基因PFKL、PFKM，泛醌-细胞色素c还原酶成员UQCRC1、UQCRC2，以及NADH脱氢酶亚基）在糖皮质激素耐药T-ALL中表现出差异剪接。这些剪接改变涉及内含子保留和可变剪接位点选择。此外，具有致癌作用的转录本（如蛋白酶体伴侣PSMG1和DNA损伤反应信号激酶CHK2的转录本）在T-ALL中也存在剪接异常。抑制U2剪接体复合物成分SF3B1，可破坏CHEK2和PSMG1的剪接，与CHK2抑制剂和蛋白酶体抑制剂协同作用，阻断T-ALL生长。E7820和英地司兰通过DCAF15降解剪接调节因子RBM39，在R/RAML中作为单药或与化疗联合使用显示出临床反应，尽管毒性仍是一个挑战。英地司兰可导致T-ALL细胞广泛剪接缺陷，诱导细胞死亡并延缓体内T-ALL生长。影响剪接的激酶抑制剂（如CLK和SRPK1抑制剂）正在实体瘤和髓系恶性肿瘤中进行测试（JapicCTI-184188、NCT05732103）。仍需进一步研究充分探索剪接抑制剂及其与疾病相关通路（如蛋白酶体、凋亡）抑制剂联合治疗R/RT-ALL的潜力。 T-ALL中转录后失调的其他方面仍相对未被探索。迄今为止，已鉴定出170多种RNA修饰。RNA甲基化（如N6-甲基腺苷[m6A]）或RNA脱氨基（A-to-I转换）可能在T-ALL病理生理学中发挥作用。NOTCH1和IRF8可被m6A修饰，影响其表达。m6A读取蛋白IGF2BP2结合甲基化的NOTCH1mRNA，增强其稳定性和翻译，从而促进T-ALL进展和耐药。使用JX5抑制IGF2BP2可降低肿瘤负荷，提示靶向m6A成分可能对T-ALL具有治疗潜力。ADAR1是一种RNA结合蛋白和脱氨酶，可催化A-to-IRNA编辑，在T-ALL细胞中过表达，支持白血病干细胞自我更新和化疗耐药。通过增强RNA编辑，ADAR1可减少细胞质双链RNA，抑制干扰素产生和ISG表达，从而抑制凋亡。基于FTO去甲基化酶和ALKBH5等RNA甲基化“擦除剂”的广泛促癌功能，靶向T-ALL中的RNA甲基化稳态也值得关注。 总之，靶向转录后调控以改善R/RT-ALL的预后是一个具有潜力的治疗方向，值得进一步研究。 信号通路 胸腺中T细胞的发育由NOTCH、IL-7R、前T细胞受体（preTCR）和TCR等信号通路调控，这些通路常被异常激活，参与T-ALL的发生和进展。 大多数T-ALL病例存在NOTCH通路突变。尽管NOTCH1基因内缺失（外显子3-27或16-27）和内含子SNV与较差的总生存率和无事件生存率相关，但在无RAS、PI3K通路（PTEN、PIK3CA、PIK3R1）、TP53、DNMT3A、IDH1/2和IKZF1改变的情况下，NOTCH通路突变通常与低风险相关。此外，NOTCH抑制剂的靶向胃肠道毒性和/或疗效局限性，使其在R/RT-ALL中的应用面临挑战。尽管如此，使用γ分泌酶抑制剂确定T-ALL患者最佳剂量（NCT01363817）和评估其在R/RT-ALL中疗效（NCT00100152）的研究结果尚未公布。有趣的是，近期临床前证据表明，同时药物抑制类泛素化通路可预防γ分泌酶治疗白血病小鼠的肠道毒性，并延长其生存期。 来自皮质胸腺细胞的母细胞表达preTCR，可为发育中的CD4-CD8双阴性胸腺细胞提供存活和增殖信号，允许TCRA基因重排和TCRαβCD4-CD8双阳性T细胞的形成。preTCR信号在白血病母细胞中仍具有功能。LCK是preTCR通路中的关键激酶，其磷酸化在对糖皮质激素诱导治疗反应不佳的T-ALL患者中富集。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼可使LCK去磷酸化并诱导细胞周期停滞。达沙替尼与地塞米松具有协同作用，可逆转糖皮质激素耐药并在体内抑制T-ALL增殖。在体外，两项独立研究显示，约30%~40%的儿童T-ALL患者对纳摩尔浓度的达沙替尼敏感。这些临床前结果促使在早期临床试验HEM-iSmart-B（NCT05751044）和NCT06686108中，前瞻性评估地塞米松、达沙替尼与BH3模拟物维奈克拉的联合治疗效果。以地塞米松和达沙替尼为基础，近期临床前研究表明，其与MTORC1抑制剂替西罗莫司联合使用具有协同作用。在一线治疗中，将对ETP-ALL或近ETP-ALL患者测试标准诱导治疗联合（或不联合）维奈克拉，对所有其他患者测试联合（或不联合）达沙替尼（NCT06390319）。未来靶向LCK的临床策略可能采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其在体内已显示出对LCK的持续抑制作用。 对于具有激酶激活病变（如涉及ABL1/2、PDGFRA/B或TYK2基因重排）的T-ALL患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可能也具有临床获益。新兴临床数据表明，在传统化疗中添加激酶抑制剂可能至少在部分此类患者中增强治疗反应。为前瞻性评估其在T-ALL中的疗效，ALLTogether1试验中确诊的T-ALL患者在检测到此类病变时将接受伊马替尼治疗。Ⅲ期临床试验NCT03007147也将评估伊马替尼联合传统治疗在新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病中的疗效。 RAS通路病变（NRAS和KRAS功能获得性突变，或NF1和cCBL失活性突变或缺失）是新诊断和复发性ALL的常见驱动因素，发生率为12%~30%。在某些治疗方案中，RAS通路突变可帮助识别治疗失败风险增加的T-ALL患者。多种RAS通路抑制剂已进入临床，但由于突变通常具有亚克隆特性，其获益仍需验证。MEK抑制剂司美替尼与地塞米松在ALL临床前模型中具有协同作用。另一种MEK抑制剂曲美替尼将在Hem-iSmart试验中与地塞米松联合评估（NCT05658640）。 IL-7R功能获得性突变和信号效应因子病变（最显著的是JAK-STAT，还包括PI3K-AKT-mTOR和MEK-ERK通路成员，均可能在IL-7R下游激活）可影响超过40%的T-ALL病例。野生型IL-7R的高表达也可驱动T-ALL，且IL-7可在表达IL-7R的T-ALL病例中促进白血病维持。对于R/RT-ALL而言，IL-7R信号通路可促进糖皮质激素耐药，这可通过抑制下游信号通路来逆转，且IL-7R突变与复发病例的极高风险相关。 JAK1/2抑制剂芦可替尼可减少T-ALL细胞增殖和存活，即使在无IL-7R或JAK-STAT通路突变但表达IL-7R的病例中也显示出显著疗效。HEM-iSMART-C试验（NCT05745714）将评估芦可替尼联合维奈克拉、地塞米松、环磷酰胺和阿糖胞苷的疗效。另一项正在招募患者的Ⅰ/Ⅱ期试验将评估芦可替尼联合西达本胺治疗T-ALL的效果（NCT05075681）。其他JAK/STAT抑制剂（如托法替布）在临床前模型中显示出有效性，尤其是在涉及IL-7R、JAK1和JAK3突变的病例中。 PI3K-Akt-mTOR通路的组成性激活在T-ALL中较为常见，可驱动化疗耐药（尤其是对糖皮质激素的耐药）和复发。尽管PI3K和/或mTOR抑制剂（如达克替尼、艾代拉里斯、杜韦利西布）已获批用于其他癌症，但它们在T-ALL中的应用仍处于试验阶段。值得注意的是，尚未有临床试验评估PI3K抑制剂在T-ALL中的作用，强调需进一步研究其安全性和有效性。相反，近期已完成多项Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估mTOR抑制剂依维莫司和替西罗莫司治疗R/R白血病/淋巴瘤（包括T-ALL）的疗效（NCT03328104、NCT00081874、NCT01614197、NCT01403415）。仅替西罗莫司剂量递增试验NCT01614197公布了结果：无患者出现剂量限制性毒性，但不同剂量组的微小残留病（MRD）水平仍较高。其余研究的结果将为mTOR抑制剂的治疗潜力提供更全面的见解。 除了超过70%的T-ALL病例存在CDKN2A/B基因失活外，上述大多数信号通路还可上调CDK4/6，导致细胞周期从G1期向S期进展。临床前研究证实帕博西利布和瑞博西利具有疗效，尤其是与糖皮质激素联合使用时，这推动了多项Ⅰ期儿科临床试验，评估瑞博西利或帕博西利布与化疗的联合治疗效果。 摘要 代谢特征失调是T-ALL发病机制和治疗耐药的基础。T-ALL母细胞在糖酵解水平升高的同时，上调三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OxPhos）。这些通路为疾病进展所需的生物合成和能量代谢过程提供支持。 T-ALL的癌基因驱动因子（如NOTCH1、RUNX2、AKT）或抑癌基因缺失（如PTEN）与T-ALL发病机制或治疗耐药过程中的代谢重编程相关。例如，NOTCH1信号通路与谷氨酰胺代谢增强相关，以促进白血病发生，而抗NOTCH1治疗可导致代谢停滞。此外，PTEN缺失可增强糖酵解水平，以弥补这种代谢危机，从而规避抗NOTCH1治疗。T-ALL母细胞动态重编程中心代谢过程的能力，使其能够维持生物合成需求，进而导致疾病耐药和治疗逃逸的机制改变。 尽管癌基因驱动因子在T-ALL代谢中的作用近期已得到认可，但在临床上，甲氨蝶呤和L-天冬酰胺酶这两种T-ALL治疗的经典药物，长期以来一直被用作代谢靶向药物。甲氨蝶呤（一种抗叶酸药物）可抑制一碳代谢，从而损害核苷酸生物合成；而L-天冬酰胺酶可分解核苷酸合成所需的天冬酰胺。尽管这些药物有效，但由代谢重编程介导的耐药机制已逐渐显现，导致侵袭性R/RT-ALL的发生。简而言之，甲氨蝶呤耐药归因于叶酸聚谷氨酸合成酶基因（负责甲氨蝶呤聚谷氨酸化的酶）突变、甲氨蝶呤靶点二氢叶酸还原酶扩增，以及甲氨蝶呤转运受损等。相反，L-天冬酰胺酶耐药相关机制包括天冬酰胺合成酶表达增加、HAP1缺失及随后钙蛋白酶-1-Bid-半胱天冬酶-3/12通路下调、Wnt信号通路异常（通过GSK3依赖性泛素化/降解活性规避天冬酰胺耗竭），以及胱氨酸/谷氨酸反向转运体SLC7A11/xCT的表达。 近期，多项临床前研究正在探索代谢靶向药物治疗R/RT-ALL的潜力。例如，体外甲氨蝶呤耐药细胞对新型丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）抑制剂SHIN2的敏感性增强。此外，另一种SHMT1/2抑制剂RZ-2994在甲氨蝶呤耐药T-ALL中被证实有效。RZ-2994可诱导细胞周期停滞在S/G2期，而抑制SHMT1/2可在体内抑制白血病进展。 此外，L-天冬酰胺酶的敏感性随T-ALL代谢特征的不同而变化。PTEN缺陷细胞表现出增强的糖酵解反应，且与活跃的AKT活性共同导致L-天冬酰胺酶耐药。有趣的是，抑制自噬可通过ROS-p53正反馈回路增加L-天冬酰胺酶的细胞毒性。 总之，适应性代谢重编程通过规避当前化疗策略的药物作用，促进了R/RT-ALL的发生。尽管这些治疗的效果逐渐减弱，但近期多项临床前研究已发现了可干预的相关代谢途径，有望重新激活耐药T-ALL对治疗的敏感性。尽管仍需进一步完善这些机制，但新型肿瘤代谢治疗药物在治疗R/RT-ALL中显示出应用前景。 微环境 癌症进展不仅由细胞内在改变驱动，还由肿瘤细胞与其周围微环境之间的动态相互作用介导。在微环境中，细胞可受到多种可溶性因子、细胞间相互作用、细胞外基质、缺氧或代谢刺激的影响。大多数研究集中于骨髓（BM）微环境——造血干细胞（HSC）的起源地。通过先进的三维成像研究可知，根据HSC的功能异质性，骨髓中存在多个微解剖位点和细胞类型。与HSC不同，近期研究发现T-ALL细胞具有高度动态的行为，在骨髓空间内无优先亚定位。此外，对T-ALL病例骨髓细胞的单细胞测序显示，在某些情况下，多能祖细胞可能是疾病起源细胞。从骨髓开始，白血病前克隆迁移至胸腺，在那里积累更多突变，导致细胞生长和增殖失控，最终引发白血病。霍金斯等人证实，化疗给药后骨髓内母细胞的运动性增强，这表明T-ALL细胞甚至可能不需要骨髓微环境的保护作用。 胸腺、骨髓、血液、淋巴结和中枢神经系统是影响T-ALL发生、进展和治疗耐药的主要器官。例如，异种移植的ETP-ALL细胞对维奈克拉的敏感性具有组织微环境依赖性——脾脏中对维奈克拉单药治疗的耐药与分化因子上调和BCL2下调相关，这与ETP-ALL比分化程度更高的T-ALL更依赖BCL2的特点一致。 “胸腺自主性”（即在无骨髓前体细胞迁入的情况下胸腺细胞自我更新）在T细胞分化调控中起着关键作用，可能参与T-ALL的起始和增殖。趋化因子受体CXCR4在T-ALL中广泛过表达，其配体CXCL12是T-ALL在体内植入和进展所必需的。胸腺中白血病进展导致CXCL12消耗率升高，使其浓度降低，允许T-ALL细胞离开胸腺，定植于其他产生CXCL12的微环境（如骨髓）靶向CXCL12-CXCR4轴可能是T-ALL治疗的一个有效选择。T-ALL细胞还高度依赖IL-7——一种对正常T细胞发育至关重要的细胞因子。小鼠模型中IL-7缺乏可减少T-ALL对髓外器官的浸润，这表明靶向IL-7信号通路可能对T-ALL具有治疗效果。靶向IGF1/IGF1R轴是另一个有前景的治疗方向。胸腺树突状细胞可激活T-ALL细胞中的IGF1R信号，促进白血病细胞存活。此外，IGFBP7与IGF1R激活的持续性相关，且已知其可诱导T-ALL对长春新碱的耐药。因此，微环境介导的IGF1R激活是T-ALL（包括R/R病例）的潜在治疗靶点。研究表明，CCL19通过CCR7和CXCL12通过CXCR4的信号传导，在T-ALL中枢神经系统浸润中起着关键作用。下文将详细讨论中枢神经系统在R/RT-ALL中的重要性。无论如何，靶向这两个轴的药物可能具有治疗意义。 过去几十年中，我们对骨髓中T-ALL微环境的理解不断深入，得以识别可药物靶向的靶点。另一方面，T-ALL母细胞具有与正常T细胞相似的高度运动性，这强调了需要明确是否可通过靶向治疗特异性抑制微环境与母细胞的相互作用。仍需研究T-ALL细胞如何通过不同的髓外微环境迁移，以提供新的靶向治疗选择。 中枢神经系统 T-ALL的中枢神经系统复发率高于B-ALL，但这种差异的具体机制仍不清楚。当前的中枢神经系统导向治疗尽管总体有效，但存在显著的急性和慢性神经毒性后遗症，包括癫痫、卒中样综合征，以及对学习和记忆的长期影响——20%~40%的幸存者存在不良神经认知结局。 中枢神经系统浸润带来了巨大的诊断和治疗挑战，这源于中枢神经系统独特的微环境（图5）。目前使用脑脊液（CSF）样本细胞形态学的诊断方法，显著低估了初诊时中枢神经系统的浸润率，且传统的CNS-1/2/3分期无法准确分层T-ALL的复发风险。近期脑脊液流式细胞术的应用显示，亚临床中枢神经系统浸润率显著更高。这些观察结果支持对所有患者进行中枢神经系统导向治疗，但此类治疗的风险适应性调整需要更有效的中枢神经系统复发风险预测生物标志物。 治疗方案需要在有效清除中枢神经系统白血病细胞与神经毒性风险之间仔细平衡，尤其是对于大脑仍在积极发育的儿童。最具争议的领域之一是颅脑放疗（CRT）——由于继发性肿瘤、内分泌疾病和神经毒性的发生率过高，其广泛应用已减少。近期对COGT-ALL试验（AALL0434和AALL1231）的分析发现，CRT对CNS-2状态患者无任何获益。对UKALL2003和UKALL2011中T-ALL患者的进一步分析表明，CNS-3患者也可停用CRT。为替代CRT，已显示可降低中枢神经系统复发率的全身药物包括地塞米松、卡皮齐-甲氨蝶呤和奈拉滨。近期的研究重点集中在奈拉滨上——在AALL0434试验（NCT00408005）中，奈拉滨联合治疗似乎显著降低了中枢神经系统复发率。然而，两组全身治疗的其他差异可能也促成了结局的改善。所有CNS-3患者均接受了CRT，尽管中枢神经系统复发率降低，但对总生存率无影响。因此，需要独立验证这些发现、优化不使用CRT的联合方案，以及探索奈拉滨反应的生物标志物。值得注意的是，奈拉滨可能导致显著的神经毒性，但在一线治疗中使用时比复发治疗中更少见，且可通过间歇给药和严格的剂量限制来减少。 尽管当前治疗的优化应用至关重要，但要在该疾病的治疗中取得实质性进展，仍需鉴定和应用新型治疗药物替代传统药物。中枢神经系统微环境与骨髓显著不同，这可能带来独特的治疗脆弱性。另一个重要考虑因素是药物能否穿透中枢神经系统并达到有效浓度。尽管存在这些挑战，多种药物在中枢神经系统T-ALL临床前模型中显示出靶向浸润和存活机制的潜力，包括达沙替尼和MEK/PI3K抑制剂。T-ALL的双特异性抗体和细胞治疗仍处于早期阶段，这些治疗对中枢神经系统疾病的疗效仍有待确定。令人欣慰的是，现有证据表明，在成人血液系统疾病中，CAR-T细胞相关神经毒性的严重程度与中枢神经系统浸润无显著关联。 免疫系统与免疫治疗 尽管对ALL背景下的免疫景观，以及免疫细胞如何调控白血病发生和治疗耐药的了解仍有限，但单克隆抗体（mAb）、双特异性T细胞衔接器和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗等高效免疫疗法的出现，已彻底改变了B-ALL的治疗。相比之下，T-ALL的治疗进展有限，这是因为该疾病与正常T细胞共享细胞表面蛋白，靶向治疗面临固有挑战。例如，CD19导向治疗后的B细胞发育不全可通过免疫球蛋白替代治疗缓解，而T细胞发育不全则会导致严重的免疫缺陷，存在危及生命的感染风险。此外，CAR-T细胞的制备受到CAR导向的CAR-T细胞群体杀伤和肿瘤细胞转导风险增加的阻碍。尽管存在这些障碍，针对多种抗原的免疫疗法仍在积极研发中，以下将讨论最具前景的疗法。 CD7是一种几乎普遍存在于T细胞和T-ALL中的跨膜蛋白，因此成为最受关注的研发靶点，已采用多种策略规避fratricide。多个研究团队在患者或供者来源的自体CAR-T细胞中使用CD7蛋白阻断策略，以抑制表面表达。这些产品已在相对较大的患者队列中进行测试，大多数患者达到分子缓解。重要的是，大多数患者随后接受了HSCT，以避免长期免疫抑制。 多种异基因CAR-T细胞产品也已在T-ALL患者中进行测试，以限制白血病母细胞转导的潜在风险。这些产品采用CRISPR或碱基编辑进行基因组工程改造，敲除CD7和TCR，以避免fratricide和移植物抗宿主病（GvHD）。这些产品在小型患者队列中显示出良好的疗效。同样，缓解后需要进行巩固性HSCT。 约40%的T-ALL表达CD1a，但大多数成熟T细胞为CD1a阴性，这使其成为一个潜在的有吸引力的靶点。然而，值得注意的是，许多复发和难治性T-ALL病例为CD1a阴性，这限制了抗CD1aCAR-T细胞在R/R疾病中的应用。尽管如此，临床前研究显示，可制备无fratricide、疗效良好的抗CD1aCAR-T细胞，相关临床试验正在进行中。 CCR9是一种局限于胸腺细胞和肠道T细胞的趋化因子受体，但在大多数T-ALL病例中表达。临床前研究已在小鼠模型中证实抗CCR9CAR-T细胞的良好疗效，Ⅰ期试验即将启动。有趣的是，临床前证据表明，双靶向CCR9/CD1a的CAR-T细胞比单靶向CAR-T细胞更有效，尤其是在表型异质性白血病群体中。 CD5是一种在大多数T-ALL病例中表达的糖蛋白。它也在大多数正常T细胞上表达，但表达水平较低，因此可制备无fratricide的CAR-T细胞。CD5导向的CAR-T细胞已在临床前显示出疗效，近期一项针对19例患者的试验取得了令人鼓舞的结果，新的试验正在积极招募患者。 CD38在活化T细胞上诱导表达，在T-ALL（包括复发和难治性病例）中高表达。针对CD38的单克隆抗体（包括达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗）已获批用于多发性骨髓瘤治疗，临床前测试显示其对T-ALL小鼠模型具有优异疗效。Ⅱ期DELPHINUS研究（NCT03384654）在复发性ALL中测试了达雷妥尤单抗，结果显示，达雷妥尤单抗联合化疗在复发性T-ALL儿童中的总反应率为83.3%，计划将达雷妥尤单抗推进至Ⅲ期研究。另一项使用达雷妥尤单抗的Ⅱ期研究正在招募化疗难治性T-ALL患者。赛诺菲终止了艾沙妥昔单抗的临床研究，分别因获益/风险比不理想和未达到Ⅱ期疗效标准。 上文已描述IL-7R信号通路在T-ALL中的重要性。靶向IL-7Rα的单克隆抗体已显示出诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和/或吞噬作用的潜力，并在包括复发性T-ALL在内的临床前模型中改善了结局。卢斯韦蒂基单抗（OSE-127）是一种非细胞毒性抗IL-7R单克隆抗体，在健康受试者中显示出良好的安全性，在B-ALL和T-ALL临床前异种移植模型（包括R/RT-ALL）中显示出疗效，尤其是与联合化疗联用时。 对T-ALL中免疫细胞亚群的更好表征，可能会促进免疫疗法的进一步发展。近期研究通过单细胞测序发现，初诊时对化疗有反应的患者与最终复发的患者相比，γδT细胞和CD8效应T细胞的频率存在差异，这表明免疫系统可能在T-ALL的化疗反应中发挥关键作用，有望用于治疗。 未来展望 在前面的章节中，我们概述了对儿童T-ALL生物学不同层面的理解，并将其与R/R疾病的治疗挑战以及包括靶向治疗和免疫治疗在内的新兴治疗工具的应用前景相结合。显然，要改善R/RT-ALL患儿的预后和生活质量，需要采用精准医疗策略——可能包括智能联合治疗，并根据恶性细胞的特定特征（遗传、表观遗传、转录后、翻译后、代谢）以及不同微环境（如中枢神经系统浸润所凸显的）进行调整。要理解为何会出现治疗相关和器官特异性耐药，需要建立能真实再现人类不同微环境的模型，以准确评估疾病进展和治疗反应（包括对免疫治疗的反应）。 尽管T-ALL的这些多个层面和分子景观已日益明确，但将这种复杂的知识转化为有意义的临床获益并非易事。为解决这一问题，计算工具已应用于基因组数据，以识别新的癌基因驱动因子，并通过生物网络分析发现新的治疗途径。我们认为，机器学习/人工智能（ML/AI）技术的近期发展可帮助我们加速T-ALL的发现和转化研究。具体而言，采用注意力机制的ML/AI方法（以彻底改变自然语言处理的基于Transformer的深度学习为代表）为新的机制发现提供了机会。这些方法可从大型多维数据中“学习”背景和意义，并已应用于多种生物学研究目的。我们预测，这些工具将日益帮助我们解析T-ALL分子网络，简化新生物标志物（不仅包括遗传标志物，还包括表观遗传、蛋白表达、药物反应相关标志物等）的识别和验证，从而为改善治疗提供合理依据。 附录 图1.T-ALL中组蛋白和DNA的最充分研究的表观遗传修饰  图2.T-ALL中的RNA失调及其相关机制概述 图3.具有R/R T-ALL治疗潜力的信号通路和靶向治疗 图4.活动性驱动的T-ALL发展涉及整个生物体展开白血病 图5.CNS小生境在诊断和治疗CNS参与的T-ALL中提出的挑战 表1.研究中的R/R T-ALL治疗策略 崔兴医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。     研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302

2025 年 10 月 28 日，默沙东宣布了两项关于贝组替凡（Welireg）的 Ⅲ 期肾细胞癌研究关键结果，在肾细胞癌治疗领域引发广泛关注。这两项研究聚焦不同阶段的肾细胞癌患者，为该疾病的治疗策略带来了新的思路与方向。 Jiuzhou News          在 LITESPARK-011试验（晚期肾细胞癌）中，研究团队评估了双重口服疗法 Welireg（贝组替凡）联合仑伐替尼用于治疗既往接受抗 PD-1/L1 疗法后疾病进展的晚期肾细胞癌患者的疗效。该试验取得了重要突破，达到了无进展生存期（PFS）的主要终点之一，与对照药物相比，贝组替凡联合仑伐替尼在 PFS 方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善 ，为晚期肾细胞癌患者提供了新的治疗选择。在另一主要终点总生存期（OS）方面虽观察到了改善趋势，但在此次中期分析时，该结果未达到统计学显著性，后续将依据临床试验方案继续对 OS 进行检验。 关于肾细胞癌（RCC） 1. 发病率 全球概况：肾细胞癌占全球所有恶性肿瘤的2%～3%，在泌尿系统肿瘤中仅次于膀胱癌，发病率居第三位。2020年全球年龄标准化发病率（ASIR）为男性6.1/10万、女性3.2/10万，死亡率（ASMR）为男性4.6/10万、女性1.8/10万。发达国家发病率显著高于发展中国家，例如捷克男性发病率高达20.0/10万。 中国情况：中国肾癌发病率呈逐年上升趋势，2015年预期发病率为6.68/10万（男性4.32/10万，女性2.36/10万），死亡率2.34/10万。2009—2014年发病率年均增长约7.89%，农村地区增速更快（9.15%）。 2. 全球患病人数 2020年全球新发肾癌病例约43.1万例，死亡约17.9万例。预计到2040年，年死亡人数将超过30万。 3. 主要治疗方法 手术治疗：局限性肾癌的首选治疗方式，包括根治性肾切除术或保留肾单位的部分切除术，5年生存率可达92.5%。 靶向治疗：针对血管内皮生长因子（VEGF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的药物是主流，如： VEGF抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、卡博替尼。 mTOR抑制剂：依维莫司、替西罗莫司。 免疫治疗： 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）。 联合疗法：卡博替尼联合纳武利尤单抗（CheckMate-9ER试验显示显著延长生存期）。 其他治疗： 细胞因子治疗：干扰素－α（IFN-α）和白介素-2（IL-2）曾用于晚期患者，但因副作用大且疗效有限，现多被靶向药物替代。 放疗与化疗：化疗有效率仅4%～5%，放疗主要用于转移灶的姑息治疗 关于贝组替凡 1. 药物机制 贝组替凡（Belzutifan）是一种口服、强效且选择性的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，其核心作用机制围绕对HIF-2α信号通路的调控： （1）靶向HIF-2α的异常积累 VHL基因突变关联：在VHL病或透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，VHL基因突变导致HIF-2α无法被正常降解，从而在细胞核内异常积累阻断二聚体形成：贝组替凡通过结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻止其与HIF-1β形成异二聚体，进而抑制下游基因的转录激活。 （2）调控下游致癌通路 抑制促癌基因表达：HIF-2α的异常激活会驱动血管生成（如VEGF）、细胞增殖（如cyclin D1）和糖代谢相关基因的表达。贝组替凡通过抑制HIF-2α，显著降低这些基因的转录水平。 抗肿瘤效应：在肾细胞癌小鼠模型中，贝组替凡显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制，并降低促红细胞生成素（EPO）等生物标志物水平。 （3）联合治疗潜力 协同免疫检查点抑制剂：在辅助治疗（如LITESPARK-022试验）中，贝组替凡联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）可增强抗肿瘤免疫应答。 协同抗血管生成药物：与仑伐替尼（VEGF受体抑制剂）联用，通过双重抑制血管生成和缺氧信号通路，延长晚期肾癌患者的无进展生存期（PFS）。 2. 分子结构 贝组替凡的分子结构设计优化了其对HIF-2α的选择性和药代动力学特性： （1）小分子抑制剂特性 化学类别：属于口服小分子化合物，研发代号PT2977，分子量为406.4 g/mol。 结构优化：作为第二代HIF-2α抑制剂，其结构通过改造增强了与HIF-2α PAS-B结构域的结合亲和力，IC50为9 nM，较第一代药物显著提升效力和稳定性。 （2）特异性结合机制 结合位点：通过氢键和疏水相互作用，特异性结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻断其与HIF-1β的结合界面。 选择性优势：对HIF-2α的选择性高于HIF-1α（后者在正常生理性缺氧中起主要作用），从而减少脱靶毒性。 3. 关键研究支持 临床前数据：在ccRCC异种移植模型中，贝组替凡单药治疗显著抑制肿瘤生长，并下调cyclin D1和VEGF等靶基因表达。 临床验证：Ⅲ期LITESPARK-005试验显示，贝组替凡单药对比依维莫司，总缓解率（ORR）显著提高（22.7% vs. 3.5%）。 基于以上数据，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式批准了默沙东（MSD）公司申报的5.1类新药贝组替凡片（通用名暂译，英文原名为belzutifan）的上市申请。这款药物在治疗VHL（Von Hippel-Lindau）疾病相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）方面展现出了显著的疗效。 结语 贝组替凡的Ⅲ期研究数据为肾细胞癌的治疗带来了新的曙光。数据显示HIF-2α抑制剂联合免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）或抗血管生成药物（仑伐替尼）展现协同效应。同时，为PD-1/L1耐药患者提供新选择，并探索术后辅助治疗新方案。后续还需要继续关注贝组替凡OS数据的成熟度（长期生存获益）以及安全性数据披露，这也将影响最终临床价值评估。 参考文献 [1] NMPA官网 [2] 默沙东官网 [3]Global incidence and mortality of renal cell carcinoma in 2020. 免责声明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。