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🧬你的"数字分身"，正在替你试药 在美国，每 90 分钟就有一个人被确诊 ALS，或死于 ALS。 确诊后的中位生存期：2 到 3 年。 而治疗它的临床试验，却要把一半病人分进安慰剂组——让他们用仅剩的时间，去等一个"什么都没发生"的结果。 2026 年，这个残酷的设计开始被改写。一、ALS：单臂试验，也能有对照组 ALS 药物研发长期卡在一个死结上：进展快、致死率高，把人分到安慰剂组在伦理上越来越说不过去。 于是很多早期试验干脆做成单臂——所有人都能用药。 代价是：没有对照，看不出药到底有没有用。数字孪生补上了这个洞。 Unlearn 的 ALS 数字孪生生成器，在大量历史 ALS 患者数据上训练。每位受试者一入组，它就根据基线预测：如果这个人不治疗，病情会怎么走。 2026 年 2 月，VectorY 的 PIONEER-ALS 研究用它做患者级外部对照；3 月，SOLA Biosciences 的基因疗法 1/2 期试验跟进。 一个病人，从此等于两个。二、阿尔茨海默病：26000 份病历养出"孪生生成器" 2026 年 7 月，Acumen Pharmaceuticals 宣布与 Unlearn 合作，在 sabirnetug 的两项阿尔茨海默病试验中引入数字孪生。 背后的模型用 超过 26000 份历史患者病历训练而成。 阿尔茨海默病是出了名的"试验坟场"：病程慢、异质性强、安慰剂效应大，疗效信号极容易被噪声淹没。 数字孪生做的事，是给每个病人配一把"量身定做的尺子"。三、监管先松了口 真正让这件事落地的，是监管。 Unlearn 的 PROCOVA 方法早在 2022 年 9 月就拿到 EMA 资格认定意见——监管机构第一次正式背书"用机器学习减少关键试验样本量"。 2026 年 1 月，FDA 与 EMA 联合发布 AI 用于药物开发的指导原则；FDA 也给出了 AI 模型可信度评估的七步框架。 结果是实打实的：对照组规模可缩小 35%–50%。合成对照臂市场在 2025 年已达约 21 亿美元。原理简析：临床试验变成"沙盘推演" 传统试验比的是"你 vs 一群陌生人"。 数字孪生比的是"你 vs 你自己"。 流程其实不复杂：先用历史对照数据训练一个疾病进展模型；新病人入组时，只喂给他入组前的基线数据（年龄、病程、生物标志物），模型就输出一条"不吃药会怎样"的轨迹。 关键在于只用入组前的数据——它偷看不到后续结果，所以不会污染试验。 这条预测进入统计模型当协变量，方差一下子变小。 打个比方：临床试验像一场直播，只能播一次；数字孪生把它变成带存档的游戏，可以先推演，再验证。行业冲击波 💊 对药企：同一个 III 期试验少招三到五成对照病人，时间和成本以"月"和"千万美元"为单位省下来。 🏥 对医院：入组变快，伦理审查更顺，罕见病和致命病终于"做得起"试验了。 🧑🦽 对患者：最实在的一句——更少的人被分进安慰剂组。 一句话总结：药企少花冤枉钱，医院少卡伦理，患者少当那个"什么都没得到"的人。未来视界：3 年内可能落地的三件事 虚拟对照成为默认配置。 罕见病、儿童适应症的单臂试验会大规模采用，从"例外"变"常规"。 肿瘤影像孪生进会诊。 香港理工大学的 ViGNet 对非小细胞肺癌免疫治疗响应的判别率达 82.55%，这类工具会先跑一遍再定方案。 试验多出一层"预演"。 先在虚拟队列里跑完，再去真人身上做验证性试验。 但要清醒：《Nature Biotechnology》今年的专题提醒，验证标准、数据偏倚和可解释性仍是硬骨头。 它不会取代真人试验，只会让真人试验少用一些真人。✨ 金句 医学最大的浪费，从来不是失败的药，而是那些本不必参与失败的病人。💬 互动话题 如果有一个你的数字孪生体，你最想让它先替你试什么？ 一种还在犹豫要不要吃的药，一场还没定方案的手术，还是未来十年你的健康走向？ 评论区聊聊 👇

3-5年。 这是渐冻症（ALS，肌萎缩侧索硬化症）患者确诊后的中位生存时间。全球约30万人正在经历这场"清醒的告别"——意识完全清醒，身体却一点点被"冻住"，直到呼吸肌停止工作。 过去30年，全球仅有几款药物获批，且只能微弱延缓病程。利鲁唑延长生存期2-3个月，依达拉奉略减功能衰退——杯水车薪。 但2025-2026年，事情正在起变化。 ASO基因沉默、AAV载体基因治疗、siRNA、TDP-43靶向、iPSC细胞修复、CRISPR基因编辑——至少6条技术路线同时在跑，其中不乏中国原创方案。 今天这篇文章，我们把2026年渐冻症基因治疗的全景拆给你看。路线一：ASO反义寡核苷酸——目前最成熟的"基因沉默" 思路：从源头关掉致病基因的"开关"。 ASO（反义寡核苷酸）是一段人工设计的核酸片段，通过鞘内注射（腰穿）送入脊髓，精准结合致病基因的mRNA，阻止毒性蛋白的合成。 代表药物：托夫生（tofersen，商品名Qalsody） 这是目前全球唯一获批上市的ALS对因治疗药物，2023年获FDA加速批准，专门针对SOD1基因突变型ALS。 2025年12月，长期随访数据在国际顶级期刊《JAMA神经学》发表，随访超过3.5年：27%的早期用药患者出现了肌力改善——这在ALS治疗史上从未发生过。过去，ALS患者只有"减缓衰退"，从未有过"功能恢复"。 在进展较快的患者亚组（基线NfL≥75.6 pg/mL）中，早6个月用药与死亡或永久呼吸机依赖风险显著降低相关，无事件生存期延长约3.4年（整体ITT人群中位无事件生存期未达到，无法估算延长时长）。 血浆神经丝轻链（NfL，神经损伤标志物）持续下降，说明神经退化确实在被减缓。 目前，托夫生已在全球44个国家和地区获批。 局限在哪里？ SOD1突变仅占全部ALS病例的2%左右。也就是说，这款药目前只能惠及极少数患者。 中国进展： 2026年7月，北京天坛医院王伊龙团队联合中美瑞康在《Nature Medicine》发表了国产首个SOD1靶向siRNA药物RAG-17的首次人体临床数据。需要说明的是，已发表数据来自一项研究者发起的开放标签I期试验（IIT，NCT05903690），6例SOD1-ALS患者分两个队列接受多次鞘内注射（队列1：7次给药，随访240天；队列2：6次给药，随访210天）。注册性随机双盲Phase 1/2试验（NCT06556394）正在进行中。 IIT试验关键结果： 队列1（240天）脑脊液SOD1蛋白平均下降69%，队列2（210天）平均下降56% 队列1血浆NfL平均下降62%，队列2平均下降52% 全部6例患者存活，无一例需要有创呼吸机 探索性数据显示部分患者疾病进程趋于稳定或减缓，其中2例患者的肺功能（FVC）较基线有所改善 这是国内第一个针对SOD1-ALS的siRNA药物，标志着中国在该领域实现零的突破。 客观提示： 样本量仅6例，且为开放标签IIT（证据等级低于注册性临床试验），随访时间有限。扩大规模的随机双盲临床试验正在推进中，疗效和安全性仍需更大样本验证。路线二：AAV载体基因治疗——"一针长效"的终极设想 思路：用无害的腺相关病毒（AAV）当"快递员"，把治疗基因一次性送进神经细胞，长期表达。 与ASO需要每月鞘内注射不同，AAV基因治疗理论上只需注射一次，效果可以持续数月甚至数年。 代表药物： SNUG01——全球首个靶向TRIM72的基因治疗药物（中国原创） 由清华大学贾怡昌教授团队发现靶点，神济昌华公司开发。以AAV9为载体，通过鞘内注射将人源TRIM72基因递送至神经元。 与其他ALS基因疗法不同，SNUG01不针对某一特定基因突变，而是增强神经元普遍的生存和修复能力——通过膜修复、抗氧化、线粒体功能恢复、减少应激颗粒等多重机制保护神经元。 这意味着它理论上可以覆盖约90%的散发型ALS患者——也就是绝大多数像蔡磊一样的患者。 进展：2025年3月获美国FDA临床许可，2025年6月获FDA孤儿药资格认定，2025年8月获中国NMPA临床试验默示许可，正式进入中美国际多中心I/IIa期临床试验。美国端由哈佛大学Massachusetts General Hospital的Merit Cudkowicz教授领衔，中国端由北京大学第三医院樊东升教授团队牵头。 AMT-162——一次性AAV疗法治疗SOD1型ALS 由uniQure公司开发，采用AAVrh10载体递送人工microRNA靶向SOD1。临床前研究显示，鞘内注射后腰骶脊髓中SOD1降低超过90%。1/2期EPISOD1试验于2024年10月完成首例患者给药，独立数据监测委员会发布了积极评价。路线三：靶向TDP-43——覆盖97%患者的"广谱"突破口 思路：TDP-43蛋白异常聚集存在于约97%的ALS病例中，是几乎覆盖所有患者的"共同敌人"。 无论患者是什么基因突变，绝大多数ALS的大脑和脊髓中都能发现TDP-43蛋白从细胞核跑到细胞质里异常堆积。如果能清除这些毒性蛋白聚集体，理论上可以惠及几乎所有患者。 代表药物：VTx-002（VectorY Therapeutics） 全球首个靶向TDP-43蛋白病的基因疗法。采用AAV载体递送"载体化抗体"，在神经元中持续表达能中和TDP-43聚集体的抗体。 2026年1月获FDA快速通道资格。2026年2月，首例患者在麻省总医院Sean M. Healey & AMG中心接受1/2期PIONEER-ALS试验给药。计划在美国、欧洲和英国招募12例患者。 这是该领域第一次在人体中评估靶向TDP-43蛋白病的疗法。目前处于最早的剂量递增阶段，尚无疗效数据。 为什么重要？ 如果这条路线走通，它将覆盖的是90%以上的散发型患者——不再是只针对2%的SOD1突变亚群。路线四：iPSC细胞疗法——从"延缓退化"到"修复神经" 思路：用诱导多能干细胞（iPSC）在体外培育健康的运动神经前体细胞，注射到受损区域，替代死亡神经元、修复神经网络。 如果说前面几条路线是"保护还活着的神经元"，那iPSC疗法的目标更进一步——修复已经受损的神经。 代表药物：XS228（士泽生物，中国原创） 全球首个且唯一进入注册临床试验的iPSC衍生ALS细胞疗法。采用异体通用型iPSC细胞株，分化为高纯度的运动神经前体细胞，通过鞘内注射递送。 作用机制不仅是简单的细胞替代，还包括：原位替代：分化为功能性运动神经元，修复断裂的神经肌肉接头微环境重塑：分泌BDNF、GDNF等神经营养因子，清除毒性谷氨酸免疫刹车：分泌抗炎因子，平息中枢神经系统的过度炎症 进展：2023年获FDA孤儿药资格认定（全球首个且唯一获此认定的ALS iPSC药物），2025年2月美国FDA批准I期临床，2025年5月中国NMPA一次性无发补批准I/II期临床。2025年9月，北京大学第三医院樊东升教授完成全球首例受试者给药。 此前完成的国家级干细胞备案临床研究中，已有多例患者接受治疗，随访超过12个月，安全性良好，且可有效延缓疾病进程。路线五：个性化ASO——为每一个罕见突变"定制"一款药 思路：有些ALS患者的基因突变极其罕见，甚至全世界只有几个家庭。为这些超罕见突变单独开发一款药，值不值得？ 哥伦比亚大学和n-Lorem基金会发起的Silence ALS计划，给出了一个有温度的回答：值得。 该计划正在为携带超罕见ALS基因突变的患者设计定制化的ASO药物。首例患者携带CHCHD10基因突变，于2024年3月接受治疗。截至目前，已有9名患者完成给药。安全性可接受，但明确疗效评估仍为时过早。 这种"一突变一药"的思路，打破了传统药物开发"大市场才有回报"的逻辑。对于罕见中的罕见，它提供了一种新的可能。路线六：CRISPR基因编辑——临床前的长期愿景 思路：用CRISPR/Cas9直接"剪切"掉突变的致病基因，从根本上修正遗传缺陷。 在动物模型中，CRISPR/Cas9已成功破坏转基因小鼠中的突变SOD1，预防了ALS样病理，超过2年无疾病证据。对于C9orf72相关ALS，配对引导RNA介导的六核苷酸重复扩增切除在患者来源的iPSC运动神经元中减少了RNA聚集体和毒性二肽重复蛋白。 截至2026年，尚无基于CRISPR的ALS临床试验启动。但它代表了最彻底的治疗愿景——不是沉默基因，不是替代蛋白，而是直接修正DNA本身。希望背后的现实 振奋之余，需要冷静看到几个事实。 第一，多数基因疗法只覆盖"少数中的少数"。 目前唯一获批的托夫生只针对SOD1突变（约占2%），RAG-17同样如此。即使是进展最快的管线，距离覆盖90%散发型患者仍有距离。VTx-002和SNUG01虽然理论覆盖面广，但都还处于极早期临床阶段。 第二，从临床到获批的路仍然很长。 多个ASO项目（BIIB078靶向C9orf72、WVE-004、BIIB105）虽然实现了分子靶点结合，但最终因疗效不佳而被终止。靶点验证不等于治疗成功，ALS的病理机制远比我们想象的复杂。 第三，对绝大多数患者来说，时间不等人。 以蔡磊为例，他已进入疾病终末期。任何新药从临床到上市通常需要数年，而终末期患者的时间窗口极窄。这是基因治疗面临的最残酷现实——药物在跑，但有些患者等不到。 第四，可及性是关键。 即使是已上市的托夫生，年治疗费用高昂，且需要每月鞘内注射。基因治疗一旦上市，定价往往更高。如何让中国患者用得上、用得起，是另一个必须回答的问题。未来怎么看 短期（1-3年）：SOD1突变型ALS有望实现"可控化"——RAG-17扩大临床、托夫生持续积累真实世界数据。广谱疗法（SNUG01、VTx-002）进入II期，初步验证人体疗效。 中期（3-5年）：TDP-43靶向疗法、TRIM72基因治疗如果临床顺利，可能为散发型患者打开第一扇窗。AAV载体"一针长效"方案有望初步验证。 长期愿景：基因编辑+细胞修复+早期筛查的组合，可能将ALS从"绝症"转变为可管理的慢性病。但这条路至少还需要10年以上。 2026年的渐冻症治疗，正站在一个前所未有的拐点上：从"无药可用"到"多条路线并进"，从"延缓3个月"到"部分患者功能改善"。 距离真正的"解冻"，还有很长的路。但至少，方向已经清晰。 诊疗免责声明： 本文仅用于科普目的，不构成任何医疗建议或治疗推荐。药物研发存在高度不确定性，任何治疗决策请务必咨询专业医生。文中涉及的临床试验信息基于公开报道，具体入组条件、风险与获益请与主治医生充分讨论。文中部分信息基于早期临床数据，尚未经大规模随机对照试验验证。 参考文献：JAMA Neurology（2025.12）、Nature Medicine（2026.7）、FDA官方公告、Biogen/Corcept/VectorY/神济昌华/士泽生物官方新闻稿、ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心（ChiCTR）等公开数据

因果AI破译TDP-43病理，全新靶点矩阵能否终结“渐冻”时代？ ALS药物研发的战场上，一条最难的战线正在被攻克——TDP-43。97%的ALS患者大脑中都能找到它的毒蛋白团块。但过去，没人知道如何在活体中安全地干预它。如今，一家AI制药企业联合全球制药巨头，用数据和算法撬动了这道锁。01 身份档案：这不是传统的“药厂” 这个项目的核心是insitro，一家2018年成立于美国加州南旧金山的数据驱动型药物研发公司，创始人兼CEO是全球人工智能界的传奇人物Daphne Koller博士。 它的合伙人不是传统药企，而是百时美施贵宝（BMS）——2020年就签下了五年约，潜在里程碑付款超过20亿美元。02 核心病理：为什么是TDP-43？ 简单说：TDP-43原本是细胞里的“管家”，负责管理RNA的加工。但在ALS患者体内，管家从细胞核（办公室） 被驱逐，滞留到细胞质（下水道） ，还“黑化”成有毒的蛋白团块，毒死运动神经元。 想救神经元，不能简单“干掉”TDP-43，必须找到能恢复系统平衡的“遥控器”。 insitro用Virtual Human™因果AI引擎，从海量数据中精准定位了三个隐藏的“遥控器”： ALS-1：2024年12月BMS提名的首个新靶点，将同时推进小分子和寡核苷酸（ASO） 两个模态的药物。 ALS-2与ALS-3：2026年3月扩大合作后BMS额外提名的新靶点，扩展了对TDP-43病理的干预维度。03 惊艳数据：细胞层面的“修复” 这是一组漂亮的数据。 在人类iPSC来源的运动神经元模型中，当研究人员调节（增强或抑制）这些AI锁定的基因靶点时，神经突起（neurite） 的损伤被显著逆转。神经突起的伸长是判断神经元健康的“金标准”——这意味着，细胞层面的结构修复已经开始发生。 04 科研团队：AI女王与顶级资本的联合阵线 创始人Daphne Koller：斯坦福大学计算机科学教授、Coursera联合创始人，美国国家科学院、国家工程院、艺术与科学院三院院士之一。她打造的TherML自学习闭环能够不断迭代AI模型。 BMS全球研发版图：公司2026年4月在北京亦庄启用中国首个创新中心，聚焦神经科学等五大领域。 资本矩阵：insitro已累计融资约6.43亿美元，早期投资者包括药明康德企业风险投资基金，累计估值达25亿-30亿美元级别。05 中国关联：这不是“与我无关”的故事 针对中国97%的ALS患者，TDP-43依然是最关键的病理开关。这个项目通过几条路径与中国紧密相连。 数据资源：蔡磊团队搭建的 “渐愈互助之家” 已连接超过2万名ALS患者的临床数据与基因组信息。这是全球最大的以患者为中心的神经退行性疾病数据枢纽。 研发生态：BMS与insitro的小分子候选药物都是口服形式，极可能进入全球多中心临床试验网络。BMS“中国2030”战略明确，全球优先级最高的临床研究中，中国参与率已接近100%。同时，NMPA针对罕见病创新药已启动“30天审评审批”优化试点，可以预期该项目的临床试验有望较快落地中国。06 全球竞争力：insitro VS 其他TDP-43路线 TDP-43赛道上还有其他玩家： AC Immune（瑞士） ：单克隆抗体，试图直接“中和”致病性TDP-43团块，处于临床前阶段。 VectorY（荷兰） ：AAV基因疗法，让神经元自行生产清除毒蛋白的抗体，处于I/II期。 但insitro-BMS联盟的策略更独特——用基因调控而非蛋白清除，像在细胞核里纠正源头失调的信号通路，而非等待毒蛋白在下游聚集后再清理。而且，小分子口服+ASO基因沉默的“双保险”模态大幅分散了研发风险。 07 结语：改变游戏规则的一步棋 这是一场高风险、高投入的博弈，但它展现了一种全新的研究范式：用因果AI锁定靶点 → 用iPSC模型在人类神经元中验证 → 用多模态药物设计投入临床试验。 对于数以万计等待突破的患者和家属，最关键的信息是：属于你97%人群的全新精准医学路径已诞生，它不再单纯依赖基因突变的身份，而是对准了大多数患者共同的病理核心。 免责声明：本文仅供科普参考，不构成医疗建议。insitro/BMS项目的候选药物仍处于临床前与小分子设计阶段，尚未进入人体临床试验，其安全性和有效性仍需后续验证。请遵从主治医师指导进行任何治疗决策。 内容调研来源 insitro与BMS合作官方公告：insitro官网（2026年3月23日，新闻发布会链接） 临床试验注册信息：ClinicalTrials.gov及行业新闻综述 技术平台详情：insitro官方网站及Daphne Koller公开演讲/访谈 融资与投资者信息：公开融资公告；《福布斯》《胡润全球独角兽榜》 中国渐冻症数据平台：蔡磊个人及“渐愈互助之家”相关媒体采访与公开信 TDP-43病理数据：AC Immune、Science等学术出版物 政策与监管信息：NMPA、CDE及BMS“中国2030”战略相关公告