Hangzhou MSD Pharmaceutical Co. Ltd.

，, ABSTRACT 摘要：目的：探究决明子-山楂-荷叶水提物改善高脂血症的作用机制。方法：通过总胆固醇与甘油三酯测试盒检测决明子-山楂-荷叶水提物对HepG2细胞内胆固醇和甘油三酯的影响。利用TCMSP、SwissADME、BAT-MAN等数据库及文献获取决明子、山楂、荷叶活性成分及靶点。通过GeneCards、OMIM和TTD数据库获取高脂血症的靶点,与决明子、山楂、荷叶靶点取交集。运用Cytoscape 3.9.0软件及STRING数据库构建决明子-山楂-荷叶、活性成分、靶点、疾病、通路网络及蛋白-蛋白相互作用网络。利用DAVID数据库进行基因本体（GO）功能及京都基因与基因组百科全书通路（KEGG）富集分析，采用AutoDockTools 1.5.6等软件对主要活性成分和核心靶点进行分子验证。结果：决明子-山楂-荷叶水提物能显著降低HepG2细胞内胆固醇和甘油三酯水平。筛选得到38个活性成分，78个交集靶点, 主要活性成分为大黄酸、决明内酯、豆甾醇、芦荟大黄素、菜油甾醇、红链霉素; 核心靶点为INS、IL-6、PPARG、IL-1β、PPARA、LEP。GO与KEGG富集分析得到440、87个条目。分子对接结果显示, 主要活性成分与核心靶点之间有良好的结合活性。结论：决明子-山楂-荷叶水提物可通过多成分、多靶点、多途径改善高脂血症, 为临床应用提供理论依据。 关键词：决明子-山楂-荷叶水提物；高脂血症；网络药理学；分子对接；作用机制 开放科学(资源服务)标识码(OSID): 高脂血症（Hyperlipidemia, HLP）临床表现为血脂异常（Dyslipidemia），为血浆中总胆固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）异常，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）降低和甘油三酯升高[1]。随着生活水平的提高和肉类食品摄入的增加，高脂血症患者急剧增加。根据《中国血脂管理指南（基层版2024年）》最新数据，我国18岁以上成人血脂异常总患病率已超过40%，血脂异常是导致心血管疾病（如冠心病、脑卒中等）的重要危险因素，长期血脂异常还可能导致脂肪肝、急性胰腺炎、糖尿病等并发症[2]。目前, 现代医学治疗HLP的药物以降低TC和LDL-c为主，包括他汀类和树脂类，降低TG为主的有贝特类和烟酸类[3-4]。这些药物具有明确效果，但靶点单一，长期使用常伴有副作用，例如胃肠道不良反应、慢性肝肾功能损害以及停用药后反弹等[5]。因此，寻找新型、安全、高效的高脂血症治疗手段迫在眉睫。 “药食同源”的理念在我国源远流长， “食补”“食疗”观念影响广泛。研究表明，许多药食同源物质不仅美味可口，还营养丰富，含有生物碱、黄酮、萜类、多糖、醌类、皂苷等对身体有益的成分，具有保健和治疗疾病的功能[6]。决明子、山楂、荷叶均为药食同源植物，均具有降血脂的作用。研究表明，决明子蒽醌类物质可减少外源性脂质的吸收，增加其排泄，减少内源性TC的合成，降低血清TC、TG及LDL-c水平，提高HDL-c水平[7-8]。《中国药典》(2020 年版)一部记载，山楂具有消食健胃、行气散瘀、化浊降脂功效[9]。山楂中黄酮类和三萜类化合物可降低LDL-c 水平，升高HDL-c 水平，增强降脂酶的活性，增加TG的被吞噬量，抑制LCAT活性，抑制TC的合成[8,10]。 江健等[11]发现从荷叶中分离得到的生物碱能降低HepG2高脂模型细胞内的脂质累积。目前，我国开发了大量以“决明子、山楂、荷叶”为主的降血脂产品。林平发等[12]研制以决明子、桔梗、山楂、菊花、荷叶为原料的降脂减肥袋泡茶，能显著降低高脂血症模型小鼠血清中TC、TG、LDL-c水平。于效力[13]采用由决明子、山楂、何首乌、益母草等制备的明楂首乌降脂汤治疗高脂血症，患者有效率高达93.7%。 虽然大量研究报道决明子、山楂、荷叶的化学成分及药理作用，但对其配伍的作用机制研究较少。网络药理学是结合系统生物学和网络信息学的综合性学科，能从多组分、多靶点、多途径阐明中药治疗复杂疾病的分子机制[14]。分子对接是运用计算机模拟技术，在原子水平上模拟分子与蛋白质之间的相互作用，预测治疗分子和靶分子之间的亲和力和结合模式[15]。本研究利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP），以口服生物利用度（OB）和类药性（DL）等指标筛选决明子-山楂-荷叶水提物中的潜在活性成分；使用SwissADME预测决明子-山楂-荷叶水提物的吸收、分布、代谢和排泄特性, 如血脑屏障通透性、代谢稳定性等；借助 BATMAN-TCM预测决明子-山楂-荷叶活性成分靶点；使用 Cytoscape 构建药物-靶点-疾病网络，直观展示分子间的相互作用；AutoDockTools 1.5.6预测决明子-山楂-荷叶活性成分与靶点蛋白的结合模式，评估结合能力。基于网络药理学与分子对接，分析决明子-山楂-荷叶改善高脂血症的活性成分、作用靶点及机制，为后续深入研究及临床应用提供理论支撑。 1 材料 1.1 数据库与软件 1.1.1 数据库 1.1.2 软件  采用Cytoscape 3.9.0进行网络可视化分析；PyMOL 2.2.0可视化对接结果；AutoDockTools 1.5.6进行分子对接并计算结合能；Chem3D 17.1 获取活性成分最低能量构象。 1.2 细胞 肝癌HepG2细胞购自中国科学院细胞库（干细胞库）。 1.3 药品与试剂 决明子、山楂、荷叶（肇庆京东盛甲贸易有限公司）；细胞增殖试剂盒（CCK-8)（上海百赛生物技术股份有限公司）；辛伐他汀片（杭州默沙东制药有限公司，批号：U018663）； 二甲基亚砜（西陇科学股份有限公司）；PBS缓冲液（1×）、青链霉素混合液（100×）、胰蛋白酶消化液（北京索莱宝科技有限公司）；gibcoDMEM（1×）（赛默飞世尔科技公司）；优级胎牛血清（赛业（广州）生物科技有限公司）；BCA蛋白定量试剂盒、BSA蛋白标准品（上海雅梅生物医药科技有限公司，批号：O37B2325，批号：O3762400）；RIPA裂解液、PMSFSolution（上海碧云天生物技术股份有限公司）；总胆固醇（T-CHO）测试盒、甘油三酯（TG）测试盒（南京建成生物工程研究所，批号：A111-1-1，批号：A110-1-1）。 1.4 仪器 XS205DU电子分析天平（梅特勒托利多国际有限公司）；EYELAN-1300型旋转蒸发仪（日本东京理化公司）；BPZ-6063真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；Spark多功能酶标仪（瑞士Tecan公司）。 2 方法 2.1 细胞实验 2.1.1 决明子-山楂-荷叶水提物制备  取决明子、山楂、荷叶（决明子54%，山楂28.5%，荷叶17.5%）于烧瓶中，以料液比1∶50用纯净水回流提取3次，每次提取时间为90min；合并3次滤液，旋转蒸发仪进行浓缩，冷冻干燥得到决明子-山楂-荷叶水提物（JSHS）。 2.1.2 JSHS对HepG2细胞存活率的影响  精密称取JSHS，用1×PBS缓冲液加热溶解（温度<60℃），配制为50mg/mL的母液。精密称取辛伐他汀，用二甲基亚砜（DMSO）配 制 成 10mmol/L的溶液。取对数生长期的肝癌HepG2细胞，用1mL胰酶消化制备成单细胞悬液, 以5×103个/孔接种于96孔板内，每孔含100μL完全培养基（DMEM培养基+10%胎牛血清+1%青链霉素混合液），置于37℃、5%CO2培养箱中培养24h。弃去上清液，分别设置完全培养基对照组（NC）及用完全培养基稀释的不同JSHS浓度（25、50、75、100μg/mL）处理组, 每孔100μL，每组设置5个复孔。培养箱继续培养24h，避光条件下每孔分别加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱孵育1h，使用酶标仪在450nm波长处检测每孔的吸光度（A）, 按以下公式计算细胞存活率：细胞存活率(%)=A2/A1×100%式中，A1为对照组平均吸光度，A2为JSHS处理组吸光度。 2.1.3 JSHS对细胞内TC水平的影响  取对数生长期的肝癌HepG2细胞，用1mL胰酶消化制备成单细胞悬液，以2×106个/孔接种于6孔板内，每孔含2mL完全培养基，置于37℃、5%CO2培养箱中培养24h。弃去上清液，分别设置完全培养基对照组（NC）、阳性药辛伐他汀（10μmol/L）及不同JSHS浓度（20、40μg/mL）处理组，每孔2mL，培养箱继续培养24h。弃去上清液，冰浴上使用预冷的1mL 1×PBS清洗细胞2次，每孔加入100μL RIPA裂解液（RIPA∶PMSF-99∶1），用细胞刮将孔板中的细胞刮下，收集到1.5mL EP管中，置于冰浴中裂解30min，中途涡旋使其充分裂解。室温，2000r/min 离心5min，收集上清液。使用BCA蛋白定量试剂盒配制显色工作液（A∶B=50∶1），将样品与BSA标准品加20μL到96孔板中，用酶标仪在562nm测定样品及BSA标准品吸光度，绘制标准曲线，计算样品中的蛋白浓度。使用胆固醇测试盒，分别设置空白孔（蒸馏水）、标准孔及样品孔，每孔2.5μL，再每孔加入250μL工作液混匀，37℃孵育10min，酶标仪波长500nm测定各孔吸光度值，利用以下公式计算各组的细胞TC含量，平行3次实验。 胆固醇含量（mmol/gprot）=A样品-A对照A标准-A对照×c标准÷cpr式中，c标准为标准品浓度，mmol/L。cpr为样品蛋白浓度，gprot/L。 2.1.4 JSHS对细胞内TG水平的影响  取“2.1.3”收集的上清液，使用甘油三酯测试盒，分别设置空白孔（蒸馏水）、标准孔及样品孔，每孔2.5μL，再每孔加入250μL工作液混匀，37℃孵育10min，标仪波长500nm测定各孔吸光度值，利用以下公式计算各组的细胞TG含量，平行3次实验。甘油三酯含量mmol/gprot=A样品-A对照A标准-A对照×c标准÷cpr式中，c标准为标准品浓度，mmol/L。cpr为样品蛋白浓度，gprot/L。 2.1.5 统计学分析  使用GraphPad Prism 8.0.2软件对结果进行处理，以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。 2.2 网络药理学分析 2.2.1 JSH活性成分筛选及潜在靶点预测  在TCMSP数据库中输入关键词“决明子”“荷叶，以口服利用度（OB）≥30% 和类药性（DL）≥0.18为检索条件筛选活性成分[16]。TCMSP中未收录“山楂果”信息，故选用中国知网进行文献检索获取其化学成分，将化学成分输入PubChem数据库中得到其SMILES，随后将SMILES导入SwissADME平台，以胃肠道吸收（GI absorption）为High，类药性（Drug likeness）五原则中有≥2个“Yes”的化合物纳入活性成分中。通过各化学成分的PubChem CID在BATMAN-TCM数据库（设置Score cut off为15，P-value为0.05）中收集其潜在靶点。 2.2.2 高脂血症靶点筛选  以“hyperlipidemia”为关键词，在GeneCards数据库、OMIM数据库和TTD数据库中收集疾病靶点, 其中GeneCards数据库: 物种限定为“Homo sapiens”，Relevancescore≥1。最后将所有疾病靶点去重，利用Venny 2.1.0在线工具得到交集靶点并绘制韦恩图。 2.2.3 “JSH-活性成分-靶点-HLP”网络构建  将JSH、活性成分、靶点、HLP信息进行整合, 制作Network和Type文件，随后导入Cytoscape 3.9.0软件构建网络图, 使用软件的Analyze Network功能分析网络，筛选出度值（Dgree）排名前6的主要活性成分。 2.2.4 PPI网络构建  将交集靶点导入STRING平台，设置参数: Organisms 为Homo sapiens; Minimum required interaction score为High confidence（0.4）, 其余默认筛选标准，删除游离节点，获取PPI网络并导出结果。在 Cytoscape 3.9.0软件中导入STRING的tsv文件进行可视化，筛选出度值（Dgree）排名前6的核心靶点。 2.2.5 GO和KEGG富集分析  将交集靶点导入DAVID数据库, 设置参数：Select Identifier 为“OFFCIAL-GENE-SYMBOL”，Select species 为“Homo sapiens”，分别获得了生物过程（BP）、细胞成分（CC）、分子功能（MF）和KEGG信号通路数据，利用微生信平台分别筛选出P<0.05的前10个BP、CC、MF的GO富集分析和前20个KEGG信号通路富集分析，并作图分析。 2.2.6 “JSHS-活性成分-靶点-通路-HLP”网络构建  在“2.2.3”项下Network和Type文件中加入通路信息，利用Cytoscape 3.9.0 软件构建网络图。 2.2.7 分子对接  使用 AutoDockTools 1.5.6对PPI网络中Degree排名前6位的核心靶点与筛选出的6个主要活性成分进行对接，初步验证结合程度。 ①配体准备 通过PubChem数据库获取主要活性成分的2D结构，利用Chem3D 17.1软件选择“Calculations”中“MM2”的“Minimize Energy”，将小分子配体的能量最小化，保存为mol2格式在AutoDockTools 1.5.6 软件中加氢处理后, 转化为pdbqt格式。 ②受体准备 将靶点基因输入UniProt数据库中，筛选条件设置为“Reviewed, Human”，随后在RCSBPDB 数据库中输入靶点基因的“EntryID”，筛选出分辨率≤2.5、种类为“Homo Sapiens”的靶点蛋白，记录PDB编号并获取其靶点蛋白结构的pdb文件，在AutoDockTools 1.5.6软件中进行去水、加氢，保存为pdbqt格式。  ③对接过程 采用 AutoDock Vina对接活性成分与核心靶点并计算其结合能，再使用PLIP与PyMOL可视化对接结果。 3 结果 3.1 细胞实验结果 3.1.1 JSHS对HepG2细胞存活率的影响  使用CCK-8试剂盒检测不同浓度JSHS对HepG2细胞的毒性作用。结果显示，不同浓度提取物处理组与空白对照组的细胞存活率均无显著差异，见图1a，所选择的浓度可用于后续实验。 3.1.2 JSHS对细胞内胆固醇水平的影响  与NC无处理组相比，JSHS处理组胆固醇水平发生不同程度的明显下降（P<0.05）。 JSHS降胆固醇能力与阳性药辛伐他汀相当，结果表明，JSHS可降低肝细胞内的胆固醇水平，见图1b。 3.1.3 JSHS对细胞内甘油三酯水平的影响  与NC无处理组相比，JSHS处理组的甘油三酯水平发生不同程度的明显下降（P<0.01）。辛伐他汀是他汀类的降脂药，主要用于治疗高胆固醇血症，降甘油三酯作用不明显。结果表明，JSHS可显著降低肝细 胞内的甘油三酯水平，见图1c。 3.2 网络药理学分析结果 3.2.1 JSH活性成分筛选及潜在靶点预测结果 通过TCMSP数据库、文献检索及SwissADEM平台筛选出38个活性成分，其中决明子个，山楂果9个[17-24]，荷叶15个，剔除重复项最终获得37个活性成分，见表2。利用BATMAN-TCM数据库得到1353个活性成分靶点，删除重叠部分得到718个活性成分靶点。 3.2.2 高脂血症靶点筛选结果  以“hyperlipidemia”为关键词，GeneCards数据库检索得到1595个靶点，OMIM数据库中得到297个靶点，TTD数据库中得到2个靶点。将3个数据库所得靶点去重整合得到824个HLP靶点。将718个活性成分靶点与824个疾病靶点导入Venny 2.1.0在线工具，取交集绘制韦恩图，收集到78个交集靶点，见图2。 3.2.3 “JSH-活性成分-靶点-HLP”网络  见图3，图中有112个节点，313条边，Analyze Network功能分析网络，筛选出度值（Dgree）排名前6 的主要活性成分分别为:Rhein（大黄酸，Dgree=50）、Toralactone（决明内酯，Dgree=13）、Stigmasterol（豆甾醇，Dgree=13）、Aloe-emodin（芦荟大黄素，Dgree=5）、Campest-5-en-3beta-ol（菜油甾醇，Dgree=5）、Rubrofusarin（红链霉素，Dgree=5）。 3.2.4 蛋白-蛋白相互作用（PPI） 网络PPI 文件导入Cytoscape 3.9.0软件进行分析，见图4，图中共得到75 个节点，617条边。Analyze Network功能分析网络，根据度值(Dgree) 排名前6的核心靶点分别为INS(2WS6)、IL-6(1ALU)、PPARG(5Z5S)、IL-1β(8RYS)、PPARA(6KBA)、LEP(1AX8)。 3.2.5 GO和KEGG富集分析结果  GO功能富集分析共获得440个条目，其中BP为319条，主要包括胆固醇代谢过程、胆固醇平衡、MAPK级联的正向调节、胆固醇储存的负向调节、低密度脂蛋白颗粒重塑等；CC为38条，主要与细胞外区域、细胞外空间、内质网腔、受体复合体、高尔基管腔、细胞质核周区、质膜、溶酶体等有关；MF为83条，主要涉及核受体活性、酶结合、信号受体结合、胆固醇结合、类固醇结合、雌激素反应元件结合、胆固醇O-酰基转移酶活性、激素活性等, 见图5。KEGG富集分析结果显示，共有87个条目，根据P值筛选出前20个，通过微生信平台绘制气泡图，见图6。图中圆圈面积代表富集在该通路上基因的数目，颜色代表富集程度。涉及通路主要包括脂质与动脉粥样硬化通路、胆固醇代谢通路、脂肪细胞的脂肪分解调节通路、胆汁分泌通路、卵巢类固醇生成通路、PPAR信号通路等，见表3。 3.2.6 “JSHS-活性成分-靶点-通路-HLP”网络 在“3.2.3”项下的Network和Type文件中加入前20条KEGG富集分析通路信息，构建网络，见图7，图中共有134个节点、269条相互作用的连线。 3.2.7 分子对接结果  将排名前6位的主要活性成分（大黄酸、决明内酯、豆甾醇、芦荟大黄素、菜油甾醇、红链霉素）与核心靶点（INS、IL-6、PPARG、IL-1β、PPARA、LEP）进行分子对接，见表4。当受体和配体间结合能≤-5.0kcal/mol（1ca=4.2J）时，二者间有较好的结合活性；结合能≤-7.0kcal/mol时，二者间有较强的结合活性[25]。对接结果显示，JSHS的主要活性成分与核心靶点结合能均<-5.0kcal/mol，其中24组结合能≤-7.0kcal/mol，PPARG与JSHS主要活性成分的结合能最高。使用PLIP与PyMoL可视化，见图8。 4 讨论 随着生活方式的改变，高脂血症已经成为威胁人类健康的危险因素，可导致动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病。近年来，高脂血症呈现出年轻化的趋势[26]。因此, 降血脂功能食品或药物是大健康产业的研究热点之一。 对于决明子、山楂和荷叶为主成分的降血脂产品活性成分不清、作用机制不明的问题，本研究深入挖掘决明子-山楂-荷叶水提物改善HLP的潜在活性成分和作用靶点，探究可能作用机制，并运用分子对接技术进行初步验证。首先，细胞实验结果显示，JSHS能显著降低HepG2细胞内TC、TG水平, 表明决明子-山楂-荷叶水提物能有效降脂。但20μg/mL与40μg/mL降低TC、TG的水平基本相同，可能与细胞内的TC、TG水平有关，20μg/mL的JSHS能充分降低 TC、TG。其次，通过检索文献和搜索数据类化合物具有降血压、降血脂、保肝、抗氧化等作用[27]。决明子提取物能显著降低高脂血症模型大鼠血清中的TG，调节血脂水平，改善肝功能[28]。橙黄决明素可下调高脂血症模型斑马鱼中TNF、IL-1βmRNA水平，有明显的降脂效果[29]。豆甾醇是不饱库，并以生物利用度、类药性、吸收、分布 代谢和排泄等参数进行筛选，得到38个JSHS的潜在活性成分；通过数据库检索，分析JSHS潜在活性成分的作用靶点与高血脂治疗靶点，发现大黄酸、决明内酯、豆甾醇、芦荟大黄素、菜油甾醇、红链霉素为改善HLP的主要活性成分，从而明确JSHS降脂的作用机制。决明子中芦荟大黄素、决明素、大黄酸等蒽醌通过PPI网络分析发现INS、IL-6、PPARG、IL-1β、PPARA、LEP为改善HLP的核心靶点。研究发现，IL-6 为重要的促炎因子，能够促进脂肪细胞凋和植物甾醇，具有抗炎、抗真菌、抗氧化和神经保护等药理作用[30]，还可改善脂质和胆汁酸代谢, 从而预防血脂异常[31]。本研究揭示的JSHS降脂活性成分准确、可信。 通过PPI网络分析发现INS、IL-6、PPARG、IL-1β、PPARA、LEP为改善HLP的核心靶点。研究发现，IL-6为重要的促炎因子，能够促进脂肪细胞凋亡，抑制脂肪细胞分化与合成，刺激脂肪细胞脂质加速分解，导致胰岛素抵抗，促进动脉粥样硬化，增加患HLP的可能[32]。PPARG不仅能调节脂肪细胞分化，还可以调节成熟脂肪细胞的脂肪代谢以及胰岛素敏感性，在糖脂代谢过程中有重要作用[33-34]。上调PPARG可影响参与脂肪酸代谢和三酰甘油储存的基因，维持脂肪细胞表型，进而影响血脂[35]。IL-1β可加重血脂异常，是参与动脉粥样硬化、代谢综合征和胰岛素抵抗的主要促炎细胞因子之一[36]。携带IL-1β基因多态性的个体，其TG和TC升高，促炎细胞因子增加，与动脉粥样硬化、 冠状动脉疾病或代谢综合征等慢性病变直接相关[37]。GO和KEGG富集分析显示，JSHS通过作用于多种生物过程，如胆固醇代谢、胆固醇平衡、胆固醇储存的负向调节以及低密度脂蛋白颗粒重塑，来调控脂质代谢和动脉粥样硬化通路、脂肪细胞脂肪分解调节通路、胆汁分泌通路和PPAR信号通路，从而改善HLP。通过分子对接发现，JSHS活性成分与核心靶点之间亲和力强，能相互作用，初步验证其作用机制。 综上所述，本研究揭示大黄酸、决明内酯、豆甾醇、芦荟大黄素、菜油甾醇、红链霉素为JSHS降脂的主要活性成分，INS、IL-6、PPARG、IL-1β和LEP为JSHS降脂的核心作用靶点，体现中药“多成分、多靶点、多通路”的特点，初步阐明决明子、山楂、荷叶降脂的作用机制。但网络药理学与分子对接存在模型及物理构象的局限性，难以全面反映其整体作用机制。后续可以通过分子生物学技术深入研究，优化配伍比例，使用不同种类的动物模型，开展临床试验，进一步验证决明子、山楂、荷叶治疗高脂血症的有效性和安全性。 参考文献 [1] 唐瑜,张依娜,邹远荣,等.沙棘叶治疗高脂血症的药效物质基础[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(22):116-122. 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在一场堪称《权力的游戏》的生物医药竞购战中，辉瑞笑到了最后。 Metsera最终被辉瑞以 每股86.25美元、总估值约100亿美元 的报价，成功将生物技术公司Metsera收入囊中，为这场历时数月、波澜起伏的竞购战画上句号。 背后，是辉瑞 重返增长赛道、押注“下一代爆款疗法” 的雄心。 1 峰回路转的竞购战 这场收购故事的剧情反转堪比电视剧。 9月，辉瑞似乎已锁定交易，然而丹麦巨头诺和诺德突然出手，以更高报价插足，让Metsera一度摇摆。市场普遍认为，凭借GLP-1药物的绝对优势，诺和诺德更有胜算。 但就在上周，美国联邦贸易委员会（FTC）致信Metsera，指出诺和诺德的提案存在反垄断风险。Metsera最终选择了“风险更低、执行更稳”的辉瑞方案。 最终报价：每股86.25美元、总价近百亿美元。较上周五收盘价溢价3.7%，并包含最高20.65美元的额外或有价值权。 Metsera股价随即暴涨近60%，市值突破87亿美元；而诺和诺德宣布退出竞购。 这场从华尔街延烧到监管层的对决，也宣告辉瑞在肥胖症治疗领域迎来了“第二次机会”。 2 辉瑞的“减重翻盘计划” 肥胖症治疗，正在成为制药业新的金矿。 据分析机构预测， 到2030年代初，全球GLP-1类药物市场规模将达到1500亿美元。 辉瑞早年在减肥药领域屡战屡败，如今通过Metsera看到了重回赛场的机会。 Metsera的两款核心资产——GLP-1注射剂MET-097i和胰淀素模拟物MET-233i，被认为具备潜在的同类最佳（best-in-class）潜力。Leerink Partners分析师预计，若临床顺利，二者合计峰值销售额有望超过50亿美元。 在赢下竞购之前，辉瑞CEO Albert Bourla在财报会上直言：“ 辉瑞认为诺和诺德的提议是虚幻的，根据辉瑞与Metsera的合并协议条款，不能构成更优提案，因为它违反了反垄断法，并且其最终完成的风险更高。 ”“对辉瑞与Metsera合并前景的信念是坚定和毫不动摇的。”“辉瑞已经证明能够通过Eliquis、Lipitor、Norvasc和Vyndaqel系列等关键心血管品牌推动领先的临床、商业和战略势头，辉瑞计划在与Metsera合作时以类似的方式执行，以重振辉瑞的心脏代谢领域影响力。” 3 财报背后的“增长驱动” 在竞购最为激烈的时刻，辉瑞发布了的最新财报显示，其仍处于新冠影响的出清过程中。 2025年前九个月，辉瑞营收 450亿美元 ，同比 -2% 。主要是美国市场有所下滑（-5%），国际市场继续增长（+4%），最新推出和收购的产品营收73亿美元，同比+9%。 2025年第三季度，辉瑞营收 167亿美元 ，同比 -7% 。主要是由COVID产品下降驱动。下降主要来自抗新冠口服药物Paxlovid，其次是新冠疫苗Comimaty。非COVID产品表现稳健，同比+4%，主要由Eliquis、Vyndaqel系列和Nurtec驱动。 但与此同时，财报也显示出一些新趋，比如在肿瘤与心代谢的双线突破。 业务层面，辉瑞分为 生物制药（Biopharma）、Centreone、Ignite 。 生物制药（Biopharma）占据总营收的98%，分为基础护理（占比42%）、专业护理（28%）、肿瘤（27%）三大板块。 具体来看，在2025年前九个月： 基础护理（Primary Care）营收188.82亿美元，同比-11%，主要是受新冠药物Paxlovid营收下滑57%的影响。 抗凝药物Eliquis以及肺炎球菌疫苗Prevnar family（沛儿家族）是基础护理的板块的支柱产品， 前者营收 59.41亿美元，同比+7% ；后者营收 47.86亿美元，同比-1% ，主要是受美国儿科市场上政府大宗订单延迟（约占美国Prevnar收入的60%）的影响。 辉瑞的下一代肺炎球菌疫苗（25价） 计划在2025年启动针对成人Ⅲ期研究（需经FDA同意）。辉瑞强调其25价候选疫苗有潜力改善血清型3的免疫原性，这类人群在肺炎球菌疾病占比较高，约占美国和欧盟65岁以上人群侵袭性疾病的近20%。 新冠药物Paxlovid 营收虽然下滑过半，但仍贡献了21.44亿美元的销售额； 新冠疫苗Comimaty 营收增长6%至20.97亿美元。 新一代偏头痛药物Nurtec ODT 继续引领口服降钙素基因相关肽（CGRP）药物市场，营收增长17%，突破10亿美元大关。 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo 在2025年第三季度由于流感季，在国际市场上取得了+81%的营收增长，但由于国际市场营收基数较小，被下滑34%的美国市场带动，整体营收下滑22%。在2025年前九个月，Abrysvo营收整体下滑1%。 专业护理（Specialty Care）营收127.75亿美元，同比+5%，主要是受支柱产品——罕见病创新药Vyndaqel family（Tafamidis为主，氯苯唑酸软胶囊）增长所驱动。 Vyndaqel family 是口服转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM，一种罕见的心血管疾病）。 营收增长20%至46.92亿元。但该产品的营收环比有所下降，主要是由于市场上的竞争加剧。 2024年11月， BridgeBio公司的转甲状腺素蛋白稳定剂Attruby（辉瑞Tafamidis同类产品） 获批用于治疗ATTR-CM；2025年3月， Alnylam公司的小干扰RNA产品Amvuttra 获得美国FDA批准，成为用于治疗ATTR-CM的首款RNAi抑制剂。 不过，辉瑞称，Amvuttra迄今为止推动的转换微乎其微。同时辉瑞强调Vynda仍然是唯一一个在死亡率和心血管相关住院率两方面均实现统计学显著降低的ATTR-CM产品，并且是作为单药实现的；也是唯一一个提供每日一次胶囊、安慰剂般安全性以及近乎完全的TTR稳定性的产品。辉瑞在全美范围内为Vyndamax获得了90%的准入。展望Vynda的未来，辉瑞预计其销量将继续增长，Vynda的表现符合辉瑞的预期。 肿瘤（Oncology）营收123.99亿美元，同比+7%，是辉瑞生物制药板块增速最高的细分领域。 乳腺癌药物Ibrance是辉瑞肿瘤业务的支柱产品，营收30.83亿美元，同比-6%。 尽管辉瑞努力将其关键专利延长到2027年，但乳腺癌领域层出不穷的新药物（如ADC）加剧了市场竞争。 辉瑞与安斯泰来合作研发的Xtandi 营收16.02亿美元，同比+9%。该药物在激素敏感性前列腺癌中需求增长强劲，并且在约16,000名美国高风险生化复发的非转移性激素敏感性前列腺癌患者中迅速得到应用。 全球首个Nectin-4 ADC药物Padcev（通过收购Seagen获得） 营收14.32亿美元，同比+25%，Padcev主要用于治疗急性淋巴细胞白血病。Padcev与帕博利珠单抗（默沙东药物）联合使用继续扩大应用范围，并已成为局部晚期转移性尿路上皮癌患者的标准护理一线治疗方法。 组合疗法Braftovi+Mektovi 在第三季度营收5.19亿美元，同比增长19%。该组合自2023年10月推出以来，新患者起始治疗数量增长了30%。近期，来自PHAROS单臂二期临床试验的随访结果，支持Braftovi+Mektovi作为携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的标准护理，进一步巩固了辉瑞肺癌产品组合的实力。 辉瑞2025年前九个月业务数据 4 优化继续，BD活跃 利润方面，辉瑞在2025年第三季度的调整后毛利率约为76%，报告稀释每股收益为0.62美元，调整后稀释每股收益为0.87美元。该利润表现包含了约0.20美元的来自三生制药（3SBio）交易收购的在研研发项目带来的不利影响。 辉瑞表示，预计到27年底，制造优化计划的第一阶段将节省15亿美元，以支持辉瑞的长期营业利润率扩张目标。展望未来，制造网络中的成本管理仍然是其重中之重。辉瑞仍然有望在今年年底前通过正在进行的成本调整计划实现至少45亿美元的累计净成本节约目标，并预计到 2027年底总共节省约77亿美元 。 调整后销售、一般和管理费用（SI&A）下降3%， 主要得益于生产力改进推动营销和促销支出的减少。 调整后研发费用（R&D）也下降3%， 是由于管线聚焦和优化（包括辉瑞数字能力的扩展）导致支出净减少。 2025年第三季度，辉瑞主要有三大亮点： 拟议收购Metsera。 完成了对三生制药SSGJ-707（PD-1×VEGF双抗）的授权引进。辉瑞表示，在此交易之后，辉瑞的BD能力约为130亿美元。 辉瑞执行副总裁、首席战略与创新官Andrew Baum坦言： “辉瑞在所有地区（BD）都非常活跃，尤其是在中国。 你看到了三生制药，它增加了一个基础性资产，将成为跨多个适应症的支柱——在中国及其他地区，跨越所有主要治疗领域。我们特别扩大了辉瑞在中国的团队规模，辉瑞有非常积极的努力。” 与美国政府达成协议，消除了两个关键政策方面的不确定性，成功响应了美国政府降低处方药成本并将价格与其他发达国家看齐的呼吁，并且辉瑞承诺进一步在美国投资制造业，从而获得美国某些关税的三年宽限期。 辉瑞继续预计2025年全年收入将在 610亿-640亿美元 之间；预计调整后研发将在100亿-110亿美元之间；提高并收窄2025年全年调整后稀释每股收益指引，中点约提高0.08美元，至每股3美元至3.15美元。 5 从“疫后焦虑”到“结构性重生” 过去两年，辉瑞经历了从巅峰到回调的剧烈转折。 随着COVID产品收入下滑、内部结构性成本高企，辉瑞一度被视为“失速的巨舰”。 而这场Metsera收购，无疑是其战略重启的标志性事件——辉瑞正从“防疫药厂”， 回归“创新药巨头” 。 与20多年前那场改变命运的华纳兰伯特收购相似，辉瑞再次以强势姿态下注未来。 不同的是，这一次，它赌的不再是降脂药的时代，而是全球都在关注的“减重经济”。 辉瑞赢下的不仅是一场竞购战，更是一场关于未来的选择。 面对肥胖、心代谢、罕见病、肿瘤等高增长领域的叠加机会，辉瑞正在用资本与创新的双轮驱动，为自己构建新的增长曲线。

7月6日，由中国医药工业信息中心举办的2025第42届全国医药工业信息年会在北京开幕，活动揭晓了2024年度中国医药工业主营业务收入前100位企业。中国医药集团有限公司、华润医药控股有限公司、齐鲁制药集团有限公司位列前三甲。1中国医药集团有限公司2华润医药控股有限公司3齐鲁制药集团有限公司4中国远大集团有限责任公司5上海复星医药（集团）股份有限公司6石药控股集团有限公司7诺和诺德（中国）制药有限公司8江苏恒瑞医药股份有限公司9正大天晴药业集团股份有限公司10上海医药集团股份有限公司11拜耳医药保健有限公司12四川科伦药业股份有限公司13修正药业集团股份有限公司14广州医药集团有限公司15晖致制药（大连）有限公司16扬子江药业集团有限公司17北京诺华制药有限公司18阿斯利康制药有限公司19人福医药集团股份公司20新和成控股集团有限公司21威高集团有限公司22江西济民可信集团有限公司23珠海联邦制药股份有限公司24长春高新技术产业（集团）股份有限公司25中国北京同仁堂（集团）有限责任公司26赛诺菲（中国）投资有限公司27丽珠医药集团股份有限公司28西安杨森制药有限公司29山东步长制药股份有限公司30江苏豪森药业集团有限公司31杭州默沙东制药有限公司32鲁南制药集团股份有限公司33浙江华海药业股份有限公司34华北制药集团有限责任公司35沈阳三生制药有限责任公司36普洛药业股份有限公司37山东新华制药股份有限公司38天津市医药集团有限公司39深圳市东阳光实业发展有限公司40云南白药集团股份有限公司41信达生物制药（苏州）有限公司42江苏济川控股集团有限公司43天士力医药集团股份有限公司44江苏鱼跃医疗设备股份有限公司45费森尤斯卡比（中国）投资有限公司46浙江医药股份有限公司47上海罗氏制药有限公司48默克制药（江苏）有限公司49石家庄以岭药业股份有限公司50哈药集团有限公司51山东鲁抗医药股份有限公司52浙江海正药业股份有限公司53四川百利药业有限责任公司54凯莱英医药集团（天津）股份有限公司55浙江康恩贝制药股份有限公司56先声药业有限公司57漳州片仔癀药业股份有限公司58成都倍特药业股份有限公司59石家庄四药有限公司60深圳市海普瑞药业集团股份有限公司61浙江九洲药业股份有限公司62乐普（北京）医疗器械股份有限公司63青峰医药集团有限公司64天津红日药业股份有限公司65北京泰德制药股份有限公司66上海创诺医药集团有限公司67江苏恩华药业股份有限公司68烟台绿叶医药控股（集团）有限公司69成都康弘药业集团股份有限公司70上海莱士血液制品股份有限公司71赫力昂（苏州）制药有限公司72华兰生物工程股份有限公司73四川好医生攀西药业有限责任公司74神威药业集团有限公司75东北制药集团股份有限公司76浙江京新药业股份有限公司77瑞阳制药股份有限公司78贵州健兴药业有限公司79上海勃林格殷格翰药业有限公司80浙江仙琚制药股份有限公司81辰欣科技集团有限公司82南京健友生化制药股份有限公司83山东齐都药业有限公司84深圳信立泰药业股份有限公司85江苏康缘药业股份有限公司86健康元药业集团股份有限公司87江苏苏中健康科技有限公司88海思科医药集团股份有限公司89东富龙科技集团股份有限公司90悦康药业集团股份有限公司91中美天津史克制药有限公司92华立医药集团有限公司93郑州安图生物工程股份有限公司94河南羚锐制药股份有限公司95朗致集团有限公司96山东金城医药集团股份有限公司97葵花药业集团股份有限公司98华邦生命健康股份有限公司99卫材（中国）投资有限公司100亿帆医药股份有限公司数据来源：2024《中国医药工业统计年报》