University of Westlake

▼ 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，9月27日下午分论坛四：全球视角，MNC与顶级VC的战略布局上，我们邀请了五家MNC高管，一起聊一聊跨国药企的中国棋局：BD热点的寻猎、Biotech价值的反哺与未来生态！ 作者｜momo 阿斯利康曾凭借明星药物风光无限，却也在专利悬崖袭来时跌入谷底，一度陷入至暗时刻。然而，通过果断的战略重组、聚焦肿瘤与自免领域，阿斯利康成功走出阴霾，重回行业前沿。   01   风暴降临 阿斯利康在21世纪初曾是全球制药行业中最耀眼的企业之一。其营收从2000年的142.28亿美元跃升至2010年的332.69亿美元，增幅高达134%。这一爆发式增长主要倚仗降脂药Crestor、抗精神分裂药物Seroquel和抑酸药Nexium这三款核心药物。这三款药物总销售额从2003年的49.18亿美元攀升至2010年的159.69亿美元，占总营收比重从26%提高到48%，这一期间阿斯利康的业绩增长严重依赖单一产品组合。 然而，专利悬崖成为悬在阿斯利康头顶的达摩克利斯之剑。2012年至2017年间，三大核心药物专利相继到期，仿制药迅速侵蚀市场。这一连串打击使公司营收从2011年的335.91亿美元萎缩至2017年的201.52亿美元。与此同时，阿斯利康也面临内部创新乏力问题。2009至2014年间推出的多款新产品中，除降糖药Farxiga外均未达预期，无法填补核心药物衰退留下的空洞，公司陷入至暗时刻。 为应对危机，阿斯利康开启深度重组。通过整合研发体系、控制用人成本，并大幅增加肿瘤领域投入以及通过并购拓展业务边界成功获得显著成效，2020年以390亿美元收购Alexion，进军罕见病和自免领域，形成“肿瘤+自免”双轮驱动的格局。 值得注意的是，在中国市场的表现成为阿斯利康渡过难关的重要支撑。在阿斯利康全球营收低迷期，中国区业绩持续增长，占比一度超过20%，成为其全球第二大市场。然而，高增长背后隐藏着合规隐患。2021年4月起，阿斯利康在中国多地爆发“骗保窝案”，员工通过伪造基因检测报告、虚构处方等方式骗取医保基金，涉案人员从基层代表蔓延至高层管理者，数十人被判重刑。这起近年最大规模的药企骗保案，对阿斯利康声誉造成严重损害，2024年年末，阿斯利康股价下跌超过18%，直接丢掉了英国市值最高药企的宝座，阿斯利康再次陷入风暴中心。   02   深耕乳腺癌 陷入阴霾的阿斯利康，试图重塑了其在全球制药行业的领导地位，在此背景下，乳腺癌领域逐渐成为其战略布局的重中之重，通过自研、合作与并购，阿斯利康正逐渐构建起覆盖乳腺癌全周期的产品矩阵（表1）。 表1.阿斯利康乳腺癌核心产品布局 数据来源：公开资料整理 2025年上半年业绩数据显示，阿斯利康肿瘤业务营收达120亿美元，占总营收的43%，同比增长16%，成为公司增长的核心动力。其中乳腺癌药物表现尤为突出，Enhertu（德曲妥珠单抗）收入12.62亿美元，同比增长38%，已成为全球乳腺癌治疗领域的标杆产品，进一步巩固其在肿瘤领域的领导地位。 上世纪70年代，阿斯利康推出的全球首个雌激素受体靶向药物他莫昔芬（Nolvadex）。此后数十年间，阿斯利康以内分泌治疗为基石，陆续开发了阿那曲唑（Arimidex）、氟维司群（Faslodex）和戈舍瑞林（Zoladex）等药物，形成了针对HR+乳腺癌的全面解决方案。 后续随着研发重点向精准治疗拓展，阿斯利康通过自研与合作，快速丰富了乳腺癌产品管线。 表2.阿斯利康乳腺癌领域合作与收购 数据来源：公开资料整理 2018年，PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）获批用于BRCA突变HER2阴性乳腺癌，通过“合成致死”机制为特定遗传背景患者提供精准治疗，应用场景也从晚期拓展至早期辅助治疗； 2019年，阿斯利康通过与第一三共的合作获得了HER2靶向ADC药物Enhertu。该药物将适用人群从传统HER2阳性患者扩展至HER2低表达及超低表达群体，重新定义了乳腺癌分子分型标准。 2025年ASCO大会公布的DESTINY-Breast09 III期研究结果进一步巩固了Enhertu的领导地位。研究结果显示：Enhertu联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，中位无进展生存期超过36个月，创下该领域新纪录。基于这一数据，美国FDA于2025年7月授予该组合突破性疗法认定。 与此同时，阿斯利康后续相继推出AKT抑制剂Truqap（Capivasertib）和TROP2 ADC药物Datroway，形成战略互补。Datroway凭借独特的“旁观者效应”在异质性肿瘤治疗中展现优势，目前已在美国、日本以及中国获批用于HR+/HER2-乳腺癌治疗，并正探索三阴性乳腺癌（TNBC）领域的应用潜力。 在内部研发取得突破的同时，阿斯利康通过一系列高价值合作持续强化乳腺癌领域布局。2019年以69亿美元获得Enhertu全球权益（除日本外），不仅解决了HER2领域产品空白，更获得了DXd ADC技术平台； 2023年与中国康诺亚合作开发Claudin 18.2 ADC（CMG901），加码胃癌及乳腺癌潜力靶点； 2025年3月，公司与和铂医药达成45.75亿美元合作，利用其全人源抗体平台开发多特异性抗体疗法。 2025年，阿斯利康将目光投向2030年后的技术竞争，通过收购布局下一代治疗平台。收购EsoBiotec获得体内CART技术ENaBL平台；与韩国Alteogen合作开发皮下注射剂型。   03   自免新突破 在自免领域，阿斯利康同样展现出强劲市场竞争力。近年来，其自免管线涵盖补体通路抑制、细胞因子调控、多特异性抗体技术等多个前沿方向，不断取得重要进展。 瑞利珠单抗（Ultomiris）作为第二代长效C5补体抑制剂，通过精准抑制末端补体级联反应中的C5蛋白，实现即时、完全且持续的免疫调控，其能够显著延长给药间隔，提高患者依从性，并有效替代第一代产品依库珠单抗（Soliris）。目前该药已在美国、欧盟和日本获批用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）及重症肌无力（gMG）。2025年上半年，瑞利珠单抗全球销售额达22.28亿美元，同比增长24%（图1），其中新兴市场增长高达82%，美国与欧洲市场分别增长23%和21%，体现其迭代优势。 图1.阿斯利康2025上半年自免相关产品收入 与此同时，特泽利尤单抗（Tezspire）作为全球首款靶向胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的单抗药物，于2021年12月获FDA批准用于重症哮喘的附加维持治疗，2024年全球销售额突破10亿美元，2025年上半年达4.83亿美元，同比增长73%（图1）。目前，其适应症正拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢性阻塞性肺病（COPD）和嗜酸性食管炎（EoE）等领域。 在系统性红斑狼疮（SLE）领域，阿伏利尤单抗（Saphnelo）作为全球首个靶向I型干扰素通路的生物制剂，通过阻断多种干扰素亚型的作用，直接调控SLE的核心发病机制。自2021年获批以来，其销售额持续增长，2024年达4.74亿美元，2025年上半年为3.04亿美元，同比增长49%（图1）。 另外，AZD5492作为全球首款CD20/TCR/CD8三特异性抗体，最初针对B细胞恶性肿瘤开发，2025年4月已在国内获批临床用于系统性红斑狼疮和特发性炎症性肌病，实现了从肿瘤到自免领域的机制迁移。体现出阿斯利康跨界拓展能力。 另一亮点是本瑞利珠单抗（Fasenra），其通过精准靶向嗜酸性粒细胞（EOS）通路，已获批用于重度嗜酸粒细胞性哮喘和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。2025年上半年该药销售额达9.2亿美元，同比增长18%，凸显其在嗜酸粒细胞相关疾病中的核心地位。 此外，固定剂量三联疗法Breztri Aerosphere（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗）在哮喘治疗中取得重大进展。2025年5月公布的III期KALOS和LOGOS研究显示，与标准ICS/LABA疗法相比，Breztri在改善肺功能方面具有统计学和临床意义的优势，且未出现新的安全性信号。该药已在全球多国获批用于COPD，其哮喘适应症的拓展将有望惠及更广泛的哮喘患者群体。   结语   从风暴中走出的阿斯利康，凭借其在乳腺癌领域的精准布局与自免领域的创新突破，实现了业绩的强势回升，展现出MNC在危机中转型的战略韧性。 参考资料 [1]https://mp.weixin.qq.com/s/ElLIESUlqkU50TagYfU8Kw [2]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/ASCO2025-Presentation-20250602b.pdf [3]https://dailynews.ascopubs.org/do/destiny-breast09-trastuzumab-deruxtecan-plus-pertuzumab-sets-new-first-line-benchmark [4]https://www.astrazeneca.com/ [5]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610820301495?via%3Dihub [6]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/h1q2/H1-and-Q2-2025-results-announcement.pdf 近期活动 9月26-29日，BiG将召开以「创新出海 云起潮升」为主题的第十一届IMPACT年会，届时上海杭州双城联动，向全球化，再出发！ ▼ 时间及地点： 9月26-27日 上海-张江希尔顿；规模：600-800人  9月29日 杭州-西湖大学；规模：100人（需单独注册） 报名入口 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先Biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构 付费门票：详见上二维码，注册内信息 1v1资本对接会  路演项目征集 可扫码填写项目信息 现场开放1v1咨询台，与各大头部VC面对面 ▼ 电脑端链接：https://event.mymova.com/spa4/#/?eventname=11bigvc 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

2025年9月3日至5日，由诺贝尔生理学或医学奖委员会（The Nobel Assembly）主办的诺贝尔论坛（The Nobel Conference）在瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）举行。这次会议的主题是“代谢物” （The Nobel Conference on Metabolites），这是该论坛自设立以来首次将焦点集中在这一前沿领域。 诺贝尔生理学或医学奖委员会和诺贝尔年度论坛 诺贝尔生理学或医学奖委员会设立于瑞典卡罗林斯卡学院，由 50 位教授组成，承担诺贝尔生理学或医学奖的提名、评审与遴选工作。 诺贝尔年度论坛由诺贝尔生理学或医学奖委员会主办，始于 20 世纪后期，旨在追踪和评估生命科学关键研究领域的最新进展。依托于世界领先的生物医学研究中心——卡罗林斯卡学院，该论坛每年都会汇聚来自全球的杰出科学家，就生命科学的重大议题进行深度对话。作为全球代谢研究的前沿盛会，诺贝尔年度论坛不仅是顶尖科学家展示突破成果的平台，更是诺贝尔委员会深入了解重大科学进展的重要机制，在诺奖提名与遴选过程中发挥着重要影响。今年的主题首次聚焦“代谢物”，凸显了该领域在基础研究和医学应用中的独特地位。 代谢物：从"代谢废物"到治疗靶点的认知革命 在传统的生命科学认知中，代谢物长期被认为只是能量代谢和物质合成过程中的“副产品”，它们的角色似乎仅限于为细胞提供原料或能量。然而，过去二十年的研究不断颠覆这一观念。随着组学技术和代谢研究的深入，越来越多证据表明：代谢物远不止是化学反应的 “过客”，它们是细胞命运的重要塑造者。 代谢物异常与多种重大疾病密切相关，如癌症、糖尿病、心血管疾病以及神经退行性疾病，它们的累积或缺失往往既是分子标志，也是病理驱动力。由此，代谢物不仅在疾病机制研究中占据核心地位，还正在成为临床诊断和寻找治疗干预的重要靶点的途径。 近些年的研究发现，代谢物能够参与蛋白质的翻译后修饰，进而调控转录以及蛋白质功能。例如，乳酸不再只是细胞产生的“代谢废物”，而是通过组蛋白上的赖氨酸乳酰化修饰直接影响基因转录，进而参与调控肿瘤微环境、慢性炎症、代谢性紊乱以及神经系统疾病等多种病理过程。类似的机制还涉及乙酰辅酶A、琥珀酰辅酶A等多种关键代谢分子，它们正在不断扩展我们对细胞调控网络的理解，并为疾病研究和治疗靶点探索开辟新的方向。 因此，代谢物从幕后走到台前，成为联系代谢、表观遗传与疾病之间的桥梁。本届诺贝尔年度论坛首次将“代谢物”作为核心主题，正是对这一趋势的回应——它不仅折射出生命科学研究的新方向，也预示着代谢物将在未来的疾病机制研究、精准医学和药物开发中发挥不可替代的作用。 国际顶尖科学家和华人身影 本届论坛云集了代谢与医学研究领域的重量级学者，包括： Sir Peter Ratcliffe（伦敦弗朗西斯・克里克研究所及牛津大学）——2019 年诺贝尔生理学或医学奖得主，因揭示细胞如何感知氧气变化而闻名。现任弗朗西斯・克里克研究所临床研究主任，并兼任牛津大学靶标发现研究所（Target Discovery Institute）所长。 Craig Thompson（纪念斯隆 — 凯特琳癌症中心，原宾夕法尼亚大学）——曾任MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）总裁和CEO， 是代谢领域的领军科学家。其研究聚焦代谢通路在细胞生长及癌症发生中的作用，对现代癌症代谢学的发展作出重要贡献。 Carl June（宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院）——细胞免疫治疗领域的开拓者，Richard W. Vague 癌症免疫治疗教授、Center for Cellular Immunotherapies 和 Parker Institute for Cancer Immunotherapy 主任。其团队率先将CAR-T细胞疗法应用于临床，开创了肿瘤免疫治疗的新方向。 值得一提的是美国芝加哥大学Ben May癌症研究系Louis Block讲席教授赵英明受邀发表题为“Metabolite-Coupled Lysine Acylation Pathways”的学术演讲。在本届论坛上，赵英明是唯一受邀作报告的华裔学者。过去20年中，他和他的团队在表观遗传学以及代谢物驱动的蛋白质翻译后修饰，及分子机理和功能研究方面作出了开创性贡献。其团队绘制的代谢物-蛋白质修饰互作网络，是细胞中的重要生物化学通道，为解析疾病发生的分子机制提供了关键框架。 这些学者的参与，不仅凸显了本届论坛的国际影响力和学术高度，也将带来代谢物研究在基础科学与临床医学之间转化的前沿思考。在以往的诺贝尔年度论坛中，能够受邀登台发表学术报告的中国学者尚为数不多，且均为各自研究领域内享誉全球的顶级科学家，例如西湖大学校长施一公、北京生命科学研究所王晓东、哈佛大学庄小威、香港中文大学卢煜明。 展望未来 2025诺贝尔年度论坛是代谢物研究领域的里程碑式聚会。随着科学界不断揭示代谢物在细胞与疾病中的核心作用，它们将在未来推动精准医学、免疫疗法和药物开发的全新突破。通过整合代谢组学与蛋白质组学数据，研究者可构建“代谢-蛋白调控网络”模型，为疾病提供从机制解析到靶点验证的完整解决方案。 本届论坛不仅是全球科学家交流思想的重要平台，也将影响诺贝尔奖委员会对前沿科学方向的把握。与此同时，随着华人科学家在国际学术舞台上的影响力不断提升，未来会有更多华人学者在诺贝尔年度论坛上分享原创成果。 -结束-

阿尔兹海默病是全球最常见的神经退行性疾病之一，其发病率随着人口老龄化而不断增加，据WHO数据显示，全球约有5000万阿尔兹海默病患者，预计到2050年这一数字将会翻倍。阿尔兹海默病的特征性病理变化包括脑内淀粉样斑块（Aβ）的沉积和神经原纤维缠结（tau蛋白过度磷酸化）。 本文中，小编对近期科学家们在人类阿尔兹海默病研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！ 【1】这两个疾病竟在大脑里搞合作？！Sci Transla Med：阿尔兹海默病相关蛋白或能驱动肺癌扩散至大脑 doi：10.1126/scitranslmed.adu2459 ？肺癌，这个全球癌症死亡的 “头号杀手”，严重威胁着人类健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占所有肺癌病例的 85%。更糟糕的是，约 40% 的 NSCLC 患者最终会发生脑转移。一旦癌症转移至大脑，患者的生存期将大幅缩短，生活质量也会急剧下降。当前，针对肺癌脑转移的有效治疗手段极为有限，无论是患者还是医疗工作者，都急切期盼着新的治疗突破。 体内CRISPR激活筛选鉴定出BACE 1驱动LUAD-BBM 近期，一项发表于国际权威杂志Science Translational Medicine上题为 “A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis” 的研究成果，给肺癌脑转移的治疗带来了新希望。来自麦克马斯特大学等机构的科研团队发现，一种长期以来与阿尔兹海默病（即 “老年痴呆”）紧密相关的蛋白 ——BACE1，竟是肺癌细胞转移至大脑的关键 “帮凶”。令人惊喜的是，一种原本用于治疗阿尔兹海默病的药物，有望被重新开发，成为阻止肺癌脑转移的有力武器。 BACE1，全称 β - 分泌酶 1（beta - secretase 1），在阿尔兹海默病研究领域可谓 “声名狼藉”。它能够切割 APP 蛋白，产生 β - 淀粉样蛋白。这些蛋白在大脑中异常聚集，形成标志性的 “老年斑”，被认为是导致神经元死亡和认知功能衰退的重要因素。因此，多年来科学家们一直致力于研发抑制 BACE1 的药物，期望能够攻克阿尔兹海默病。 【2】原来「伟哥」还有别的妙用！研究表明：西地那非不仅可以抗癌，还可以治疗阿尔兹海默症等，可谓是“小小神药” doi：10.1038/s41586-025-09202-9等 提到蓝色小药片——“伟哥”（西地那非），大多数人会露出心领神会的微笑，第一反应都是它那些“不可描述”的功效。但最近，科学家们发现，这款“男性福音”可能要解锁一个让人意想不到的新技能，那就是「帮助免疫系统对抗肿瘤」！众所周知，“伟哥”是一种治疗男性勃起障碍的药物。但实际上，它最初被生产出来，是用于治疗心脏疾病的。而近日，它的用途得到了进一步的扩展。 西湖大学相关研究团队在Nature杂志上发表了一项重要研究成果。该研究首次揭示了关键的抗原呈递细胞——树突状细胞（DCs），它们从肿瘤向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）迁移的能力会随着肿瘤的进展而逐步受到抑制。这种抑制作用削弱了树突状细胞对肿瘤特异性 T 细胞的致敏功能，进而导致进入肿瘤微环境的 T 细胞数量减少，最终引发免疫逃逸现象。然而，破解这一不利影响的关键在于我们熟知的 “蓝色小药片” 也就是西地那非，俗称 “伟哥”。 从更通俗的角度来讲，我们身体内部存在着一支高度精密的 “抗癌部队”。在其中，DCs 扮演着至关重要的“侦察兵”角色。但在肿瘤不断发展的过程中，DCs会逐渐“走着走着，忘了自己要去哪、要干嘛”。这使得本应迅速赶来消灭肿瘤的 T 细胞大军无法及时获取准确的情报，从而为肿瘤的壮大提供了可乘之机。而咱“伟哥”的出现则宛如为 DCs 安装了一套精准的 GPS 导航系统，帮助它们重新校准方向，能够准确无误地向免疫系统传递肿瘤相关敌情！这样一来，免疫大军便能更精准地锁定肿瘤目标，并发起更为有效的攻击。 【3】肠道中的“神奇分子”！JCI：科学家发现丙酸或有望缓解阿尔兹海默病的进展 doi：10.1172/JCI180826 在探索阿尔兹海默病（AD，Alzheimer's disease）治疗的漫长征途中，科学家们一直在寻找能缓解这一神经退行性疾病症状的新方法。日前，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“The gut microbiome controls reactive astrocytosis during Aβ amyloidosis via propionate-mediated regulation of IL-17”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种来自肠道的化合物——丙酸或会对缓解阿尔兹海默病的症状具有潜在的治疗效果。 阿尔兹海默病是痴呆症中最常见的形式，目前影响着超过600万美国人，随着人口老龄化，这一数字预计还将大幅上升。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物组（GMB）可能在阿尔兹海默病的发病机制和进展中起着重要作用。然而，肠道微生物组如何影响大脑中的炎症反应和淀粉样斑块的积累，其具体机制尚不清楚。 在这项开创性的研究中，科学家们首先对接受抗生素治疗的小鼠进行了代谢组学分析，结果发现，只有雄性小鼠的血浆中丙酸水平显著增加。丙酸是一种由肠道中某些细菌产生的短链脂肪酸。为了进一步验证丙酸的作用，研究人员向阿尔兹海默病模型小鼠的饮用水中添加丙酸，发现这能减少小鼠机体中反应性星形胶质细胞和淀粉样斑块的水平。这表明，丙酸或能通过调节肠道微生物组来影响大脑中的炎症反应和淀粉样斑块的积累。 【4】Nat Med：增强大脑免疫细胞的功能或能改善阿尔兹海默病的疗法 doi：10.1038/s41591-025-03574-1 在对抗阿尔茨海默病（AD）的漫长征途中，科学家们已经奋斗了三十多年。这种疾病以其对患者记忆和认知功能的无情侵蚀而闻名，而其背后的“罪魁祸首”之一就是大脑中积累的淀粉样β蛋白（Aβ）斑块，这些斑块如同大脑中的“垃圾堆”阻碍着神经细胞的正常功能，进而引发了一系列认知障碍。多年来，研究者们一直试图通过清除这些斑块来治疗阿尔茨海默病，然而这一策略的效果并不理想，甚至在某些情况下还引发了严重的副作用。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究提出了一种全新的治疗思路，即通过增强大脑自身的免疫细胞来更有效地清除这些有害的斑块。 这项研究中，研究人员首次采用了尖端技术—空间转录组学（Spatial Transcriptomics）对参与阿尔茨海默病临床试验的人类大脑样本进行了深入分析。通过这项技术，科学家们就能精确地定位大脑组织样本中基因活动的具体空间位置，研究人员分析了接受淀粉样β蛋白免疫治疗的阿尔茨海默病患者捐赠的大脑组织，并将其与未接受治疗的患者的大脑组织进行了比较。结果表明，当治疗有效时，大脑中的免疫细胞（称为小胶质细胞）不仅能够清除斑块，还能帮助恢复大脑的健康环境。这一发现有望彻底改变阿尔茨海默病治疗的未来，将研究重点从单纯地清除斑块转移到利用大脑的自然防御机制上来。此前，阿尔茨海默病疫苗的尝试因免疫系统反应导致危险的大脑肿胀而失败。即使是目前FDA批准的抗体治疗也存在争议，其只能提供有限的益处，并且可能伴有副作用和高昂的价格。 【5】Acta Neuropathol Commun：视网膜神经节细胞中的特殊蛋白或与阿尔兹海默病发病直接相关 doi：10.1186/s40478-025-01935-y 病理性的tau蛋白亚型包括丝氨酸396位点的过度磷酸化tau（pS396-tau）和tau寡聚体（Oligo-tau），其在阿尔兹海默病和阿尔兹海默病痴呆症所引起的轻度认知损伤患者机体视网膜中的水平会升高，这些患者会表现出明显的视网膜神经节细胞（RGC，retinal ganglion cell）的丧失，然而，视网膜神经节细胞中tau蛋白亚型的存在以及对视网膜神经节细胞完整性的影响（尤其是在早期阿尔兹海默病中），目前研究人员并未充分研究。 近日，一篇发表在国际杂志Acta Neuropathologica Communications上题为“Retinal ganglion cell vulnerability to pathogenic tau in Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现，在阿尔兹海默病患者大脑积累的一种异常形式的tau蛋白或许也会在阿尔兹海默病患者的眼睛中积累。 轻度认知损伤和阿尔兹海默病患者机体视网膜组织中神经节细胞的完整性 本文中，研究人员首次提供证据表明，异常的tau蛋白会在阿尔兹海默病患者眼睛中的特殊神经细胞中积累，同时研究者还将这种积累与大脑功能的恶化联系了起来。Maya Koronyo-Hamaoui教授说道，我们发现，异常的tau蛋白会在视网膜神经节细胞中积累，而视网膜神经节细胞是眼睛向大脑中发送信息的关键神经细胞。同时研究人员还发现，在患有轻度认知功能损伤和阿尔兹海默病症状的患者中，异常tau蛋白的早期积累与其机体视网膜神经节细胞的死亡存在一定的关联。 【6】Alzhe Dement：科学家发现了16个新型的阿尔兹海默病易感基因 doi：10.1002/alz.14592 阿尔兹海默病（AD，Alzheimer's disease）是一种最常见的人类痴呆症，尽管如今科学家们已经识别出了很多阿尔兹海默病相关的遗传决定因素，但很少有研究分析非欧洲裔的人群。 近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & Dementia上题为“Identification of 16 novel Alzheimer's disease loci using multi-ancestry meta-analyses”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究对阿尔兹海默病进行了一项多祖先、全基因组测序关联性研究，结果发现了16个新型阿尔兹海默病易感基因的证据，从而就扩大了对阿尔兹海默病在代表性不足群体中的研究。 文章中，研究者Julian Daniel Sunday Willett博士等人通过联合研究，利用全基因组测序和49，149名个体组成的队列进行研究，该研究共纳入了12，074名在临床上诊断为阿尔兹海默病的参与者和37，075名有阿尔兹海默病家族史的个体进行分析。参与者来自多个公共数据库，有近一半都是非欧洲裔血统，研究人员发现了16个新型的阿尔兹海默病相关遗传信号，这就强调了研究不同人群的重要性。 【7】Brain：脑细胞中的遗传改变或与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关 doi：10.1093/brain/awae339 衰老是大脑功能衰退的基础，其也是包括阿尔兹海默病在内的人类多种神经变性疾病发生的主要风险因素，然而，在衰老过程中引起大脑功能下降以及如何促进阿尔兹海默病的发病背后的分子机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Human longevity and Alzheimer’s disease variants act via microglia and oligodendrocyte gene networks”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，遗传差异会影响一个人的寿命以及其患阿尔兹海默病的风险。 人类海马体的共表达分析揭示了小鼠或人类特有的衰老方面和特征 文章中，研究者发现，大脑细胞（尤其是大脑中称之为小胶质细胞的免疫细胞和支持神经细胞的少突胶质细胞）中的遗传突变与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关；这一研究发现或能帮助识别出治疗阿尔兹海默病的潜在新型靶点，并有望深入理解机体大脑衰老的原因。研究者Dervis Salih博士说道，我们的研究强调了某些脑细胞的遗传变异是如何为药物发现新的分子治疗靶点提供机会的；通过理解这些细胞随着年龄的增长而改变，以及其在阿尔兹海默病中的作用，我们对大脑的衰老有了更为深入的了解，也为开发创新性和预防性的疗法提供了希望，并能为遭受这种疾病影响的家庭带来更光明的未来。 为了理解机体衰老和阿尔兹海默病发生背后的遗传因素，研究人员利用了大型遗传信息数据集中的数据，包括来自国际阿尔兹海默病基因组计划（IGAP，International Genomics of Alzheimer's Projects）中21，982名阿尔兹海默病患者和41，944名非阿尔兹海默病患者，以及来自衰老相关的欧洲血统研究计划（包括参与者健康时间的长度）中的数据，该计划中包括300，477名健康个体、11，262名长寿个体以及其父母的寿命（来自爱丁堡大学的一项涉及1，012，240名父母的研究）相关数据。随后研究人员分析了这些数据旨在发现与机体衰老和阿尔兹海默病相关的某些基因的重要性，同时他们还利用RNA测序技术（一种能帮助理解哪些基因是活跃的以及其随着机体衰老和疾病发生到底变化了多少的技术）对小鼠和人类进行分析来研究其机体的基因活性，即细胞如何发挥功能以及对环境做出反应。 【8】我们大脑中的“双面卫士”Neuron：阿尔兹海默病的进展或与压力诱导的小胶质细胞的脂质释放有关 doi：10.1016/j.neuron.2024.11.018 大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞（microglia），就像一支精锐的军队，平时守护着我们的神经网络，但在阿尔兹海默病中却可能变成破坏者。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上的研究“A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion”，揭示了小胶质细胞如何从保护者转变为破坏者的秘密。 研究者表示，小胶质细胞是大脑的第一反应者，在面对疾病时，它们既能提供保护，也能造成伤害。这种双重角色让科学家们感到困惑：为什么同样的细胞既能保护大脑健康，又能加剧神经变性？为了揭开这个谜团，纽约城市大学的研究团队深入探讨了有害小胶质细胞的本质，并找到了一种新的途径来靶向治疗这些细胞。 研究人员发现，当小胶质细胞感受到压力时，它们会激活一条名为整合应激反应（ISR， integrated stress response）的通路。这条通路就像是一个紧急开关，一旦触发，就会促使小胶质细胞产生并释放毒性脂质。这些脂质如同“化学武器”，能够损伤对大脑功能至关重要的神经元和少突胶质细胞祖细胞（oligodendrocyte progenitor cells）。在阿尔兹海默病患者的大脑中，这类细胞受到的影响尤为严重。 【9】Science：机体神经元保护的性别差异或有望揭示阿尔兹海默病的新型疗法靶点 doi：10.1126/science.adk7844 阿尔兹海默病（AD）和其它与脱髓鞘相关的年龄相关疾病往往会表现出一定的性别差异。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制名为TLR7的免疫信号蛋白或能在阿尔兹海默病和普通衰老期间帮助保护机体大脑神经纤维周围的保护层。 生物性别差异或能通过Tlr7来调节年龄或疾病病理学对脱髓鞘过程的反应 脊椎动物机体中的大多数神经纤维都包裹在主要由髓磷脂（myelin）构成的鞘中，髓磷脂是一种能保护纤维并大大提高信号传导效率的特殊蛋白质，脱髓鞘（demyelination）是一种髓鞘的破坏过程，其可能会发生在大脑炎症的背景下，通常会导致机体认知、运动和其它神经系统问题，这种现象常见于多发性硬化症（MS）、阿尔兹海默病、帕金森疾病和其它神经系统疾病以及普通的衰老过程中。 脱髓鞘相关的疾病通常会表现出一定的性别差异，这项研究中，研究人员寻找了或能解释这些差异的脱髓鞘背后的分子机制，通过对阿尔兹海默病小鼠模型进行实验后，他们发现，TLR7或能作为机体炎症脱髓鞘发生的驱动因素，尤其是在雄性小鼠中，但这也表明，移除或抑制这种免疫蛋白或能保护雄性和雌性小鼠抵御脱髓鞘的发生。研究者Li Gan博士说道，我们的研究结果具有潜在的临床意义，同时还强调了在研究诸如阿尔兹海默病等性别偏见的神经系统疾病时需要考虑性别差异的必要性。 近三分之二的阿尔兹海默病患者都是女性，这种差异或许并不能完全用女性平均寿命长于男性这一事实来进行解释，女性也占到了近乎五分之四的多发性硬化症患者的比例，其中脱髓鞘特征尤为显著；从另一方面来讲，帕金森疾病往往以脱髓鞘为特征，但其主要会影响男性，这种性别差异背后的潜在机制在很大程度上或许都是未知的。这项研究中，研究人员通过对老年小鼠进行研究后发现，相比雄性小鼠而言，雌性小鼠往往更容易受到化学诱导形式的脱髓鞘的影响，即会表现出更为严重脱髓鞘和运动异常，而年轻小鼠则会表现出轻微的影响且不会出现性别差异。 【10】Nat Neurosci：特殊的TYK2酶或能改变促进机体患阿尔兹海默病的tau蛋白的水平和毒性 doi：10.1038/s41593-024-01777-2 阿尔兹海默病是一种至少26种以神经元、神经胶质或两者中tau蛋白阳性积累为特征的疾病，然而目前研究人员并不清楚什么样的修饰会引起可溶性tau蛋白转化为不可溶性的聚集体，此前研究人员通过遗传筛选识别出了酪氨酸激酶2（TYK2，tyrosine kinase 2）或许是tau蛋白水平的候选调节子。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“TYK2 regulates tau levels， phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，酶类TYK2活能将正常的tau蛋白转化为在大脑中积累的特殊蛋白，并能促进动物模型阿尔兹海默病的发生，相关研究结果表明，部分抑制TYK2或能作为降低tau蛋白水平及其毒性的一种新型策略。 研究者Ji-Yoen Kim教授表示，很多研究都表明，tau蛋白在大脑中神经元和神经胶质细胞中的积累或许是阿尔兹海默病和至少24种神经系统疾病发生的主要特征。此前研究结果表明，tau蛋白会在疾病中发生化学修饰，主要是通过在蛋白质的酪氨酸基团上添加额外的磷酸基团，而且这些改变在调节tau蛋白积累上扮演着至关重要的角色。此前研究者Zoghbi的实验室识别出了酶类TYK2活能向酪氨酸基团添加磷酸基团，同时其也能作为tau蛋白水平的潜在调节子，敲除TYK2基因或能减少人类细胞中tau蛋白的水平。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！