Shenji Changhua (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.

渐冻症（ALS，肌萎缩侧索硬化）属于高度异质性的神经退行性疾病，长期面临确诊慢、靶点复杂、缺少根治方案的难题。近些年全球科研从基础机制、基因靶向药、细胞再生疗法、生物标志物、中医药循证探索多条路线同步突破，国产创新管线快速追赶。本文系统汇总国内外已经落地、临床试验阶段的科研成果与技术创新。 一、基础病理机制研究成果（国内外核心发现） 国际主流机制研究 1. TDP‑43蛋白病理共识：全球97%以上渐冻症患者神经元内存在TDP‑43异常聚集、错误折叠，是绝大多数散发性ALS的核心病理标记，成为散发病例新药最重要靶点之一，是近十年基础领域里程碑结论。 2. C9orf72六核苷酸重复扩增：欧美家族性ALS最常见致病突变，双向转录产生毒性重复RNA与二肽重复蛋白DPR；国际团队利用CRISPR‑CasRx实现双靶向敲除上下游毒性转录本，动物实验保护运动神经元，为后续基因编辑疗法铺路。 3. 谷氨酸兴奋性毒性、线粒体损伤、自噬通路紊乱：三大经典通路持续被验证，也是利鲁唑、依达拉奉两款传统药物的理论根基。 国内原创基础发现 1. CLCC1内质网阴离子通道失衡机制：国内团队在《Cell Research》发表成果，确认CLCC1为全新致病基因，揭示内质网离子稳态失衡诱发运动神经元凋亡，开辟离子通道类全新药物赛道，相关通道激活剂已经推进到临床阶段。 2. TRIM72膜修复靶点（清华大学）：TRIM72负责细胞膜损伤修复，AAV载体递送该基因可以广谱保护运动神经元，是国产广谱基因药SNUG01的底层原创理论，不局限于特定基因突变亚型，面向广大散发性患者群体。 3. 国产多组学队列：国内多家中心搭建大规模ALS患者队列，利用空间转录组、单细胞测序完成分子分型，发现东西方患者基因突变谱、疾病进展特征存在人种差异，为国产药物研发提供本土数据支撑。 二、药物研发成果：从传统对症药走向精准对因治疗 国际已获批经典药物 1. 利鲁唑：最早一代一线用药，抑制谷氨酸过度释放，适度延长生存期，全球临床标准用药。 2. 依达拉奉：抗氧化神经保护，适合早期患者，延缓功能衰退。 3. 托夫生Tofersen（Qalsody）：全球首款SOD1突变ALS反义寡核苷酸ASO靶向药，由渤健联合Ionis开发，鞘内注射沉默SOD1毒性mRNA；三期主终点未达标，但开放延长随访证实早期给药患者生存期显著获益，脑脊液SOD1蛋白可下降约35%，血浆神经丝NfL下降55%，已经在美国、国内获批临床应用，标志ALS正式迈入基因精准治疗时代，覆盖约2%全部ALS人群、约10%家族遗传型患者。 国际在研重点管线 1. WVE‑004：靶向C9orf72突变的ASO药物，前期临床试验遇挫，团队正在优化递送与给药策略。 2. ION363：靶向FUS突变的反义寡核苷酸，针对进展极快的FUS亚型开展临床试验。 3. PrimeC：靶向TDP‑43的候选药物，二期临床数据显示可以降低血液TDP‑43水平，仍需要进一步验证神经元保护的临床硬终点，是散发性ALS热门候选药物之一。 国产创新药物管线 1. RAG‑17（天坛医院+中美瑞康）：国内首个SOD1‑ALS siRNA基因靶向药，成果登上《Nature Medicine》，鞘内给药可实现脑脊液SOD1蛋白下降56%‑69%，一期临床安全性良好，填补国内该赛道空白，有望服务国内SOD1突变患者，规避进口药物高昂成本与人种适配问题。 2. SNUG01（神济昌华，清华源头创新）：全球First‑in‑Class AAV基因疗法，以TRIM72膜修复为靶点，不局限特定基因突变，面向广谱ALS人群，多中心IIT临床已经在北医三院、浙大二院推进，属于国内极具代表性的广谱基因疗法管线。 3. 塞拉维诺（中科院上海药物所）：CCR5拮抗剂，全新免疫炎症靶点，动物模型证实可改善运动功能，已经拿到国内ALS适应症临床批件，开辟免疫调节新思路。 4. 藿苓生肌颗粒：国内循证中医药代表，II期成果已经刊发国际期刊，当前正在北医三院牵头开展III期临床试验，探索联合利鲁唑的协同疗效，是全球少有的进入大样本三期的中医药ALS方案。 三、细胞再生疗法（iPSC干细胞方向） 1. 国际干细胞探索：海外多家机构尝试iPSC诱导运动神经元、神经前体细胞移植，多数停留在I期探索阶段，核心难点在于移植细胞存活、整合、免疫排斥与长期安全性验证。 2. 国产XS228（士泽生物+北医三院樊东升团队）：全球首个中美双报双批注册临床iPSC衍生神经前体细胞注射液，已经完成首例受试者腰穿给药，属于正式注册临床试验，不是研究者发起的探索性研究，代表国内再生疗法走到全球第一梯队，目标通过移植神经支持细胞改善微环境、保护残存运动神经元，而非直接重建运动通路。 四、AAV一次性基因疗法前沿技术 腺相关病毒AAV载体可以实现一次性给药、长期在脊髓与中枢表达治疗蛋白，是领域终极方向之一： • 海外VTx‑002：全球首个靶向TDP‑43的AAV基因疗法，完成首例人体给药，目标覆盖绝大多数散发性ALS患者。 • 国产SNUG01：rAAV9鞘内递送TRIM72，属于国内广谱AAV基因治疗代表，区别于SOD1这类仅针对少数遗传亚型的核酸药物。 客观提醒：AAV基因疗法仍存在中枢递送效率、免疫反应、长期安全性等诸多待验证问题，距离大规模临床落地还有较长周期。 五、生物标志物与早诊技术创新（解决最大痛点：确诊延迟） 传统ALS依靠排除法诊断，平均确诊周期长达12个月以上，生物标志物是全球攻关重点： 1. NfL神经丝轻链蛋白：当前临床认可度最高体液标志物，血液、脑脊液NfL升高可以提前预判神经元损伤、划分快慢进展亚型，已经广泛用于国内外新药临床试验的客观疗效监测，托夫生等药物临床试验均把NfL作为关键药效学指标。 2. 外泌体、miRNA多组学血液检测：国内外研究组合血浆miRNA、外泌体携带的TDP‑43、SOD1片段，无创筛查高危人群，部分组合检测AUC可达0.98，未来有望实现抽血初筛，大幅压缩诊断窗口期，但尚未进入标准化临床试剂盒阶段。 3. 影像与电生理定量技术：弥散张量DTI磁共振追踪皮质脊髓束退变、高密度肌电图MUNE运动单位计数、可穿戴设备持续采集肢体运动数据，把过去主观ALSFRS‑R量表评价升级为客观数字化指标，赋能临床试验终点评价。 六、现存瓶颈与行业共识 1. 绝大多数散发性ALS没有明确单一靶点：90%无家族史患者是多通路共同驱动，SOD1、C9orf72、FUS靶向药只能覆盖少数遗传亚型，广谱药物难度极大。 2. 中枢递送难题：血脑屏障阻碍绝大多数大分子药物抵达脊髓运动神经元，鞘内注射、脑脊液给药是现阶段主流方案，但给药操作门槛高。 3. 异质性极强：同样是ALS，肢体起病、延髓起病、快慢进展患者分子通路差异巨大，未来精准分型、个体化给药是必然方向。 结语 当下渐冻症科研已经从“无药可试”迈入精准分型、多管线并行突破的时代：遗传亚型已经拥有靶向治疗曙光，散发性ALS依旧是最难攻克的高地；国内团队在siRNA、广谱AAV基因药、iPSC再生细胞、中医药循证方案多条赛道实现原创突破，不再只是单纯跟进海外研发。但截至目前，依旧没有能够彻底逆转神经元死亡、实现根治的成熟疗法，基础机制持续深耕+大规模多中心临床试验验证，才是通往最终治愈的必经之路。

自海淀向北入昌平，业界闻名遐迩的“生命谷”到了，大名叫中关村生命科学园。它与武汉药谷，在中国生物医药产业前沿赛道上奔跑。 生命谷里有个“飞镖加速器”——北京飞镖国际创新中心。这里不往外扔飞镖，专往里接：接科学家的想法，做生物医药技术走向市场的“摆渡人”。 北京飞镖国际创新中心。受访者供图 创始人朱鹏程是复旦博士、哈佛博士后，在波士顿创业时见同行攥着顶尖想法，却被经费、选址、装修实验室、买设备、招人拖累。生物医药实验装备昂贵，团队从租场地到开工少说一年，钱没花在研发上，人先累倒。 为什么不把实验室建好共享？2012年，他在波士顿建起第一个共享实验室，后来陪伴7家企业上市。2017年，他把这套想法带回国内，落地上海张江，取名“飞镖”。 此后，北京昌平、深圳、苏州陆续建起飞镖创新研发中心，提供共享实验室、专业运营团队，帮初创团队降低前期投入、加速研发。今年，工信部发布首批14家卓越级科技型企业孵化器，飞镖榜上有名。 飞镖国际创新中心的科创活动。受访者供图 新药研发有个“双十定律”：十年周期、十亿美元投入，成功率仅十分之一。而在飞镖，科学家带一个点子来，实验室现成，仪器共享，试剂随取随用，驻场技术员配好。企业入驻后，不必自己买设备、招运维、跑审批，前期固定资产投入平均降低六成，研发启动时间缩短8到12个月。 神济昌华做渐冻症基因治疗，三个人带一个想法，入驻当天启动研发；两年后，近亿元A轮融资到账，全球首创的渐冻症基因治疗药物获批中美临床试验。 “我们提供的不是简单空间服务，而是以研发组装为核心的科学家合伙人。”朱鹏程说，飞镖1.0版是实验室共享；2.0版共享孵化，培育7家上市企业；3.0版打造行业“中央服务器”，把研发运营方案拆成功能模块，让团队像搭乐高一样按需组装，即插即用。 如今，飞镖在昌平创新大厦的8600平方米已不够用，规划约7.5万平方米的“生命谷飞镖创新综合体”正在建设。 飞镖还与一些跨国大药企建立“风险共担、成果共享”协同，为初创团队与大型企业开辟合作空间，实现“大象”与“蚂蚁”共舞。 北京脑科学与类脑研究所。记者柯丽芬 摄 距飞镖不到2公里，著名科学家饶毅、罗敏敏等倡导建立的北京脑科学与类脑研究所（简称：北脑所）是另一套打法：11个技术辅助中心对应不同工程化环节，科学家有想法，技术团队“接单”实现。 联合所长罗敏敏带队发现新型光敏蛋白，研发基因治疗失明药物，仅两年完成工业化生产和临床前试验，给视网膜色素变性、老年干性黄斑变性患者带来希望。 北京脑科所的脑机接口创新成果。记者柯丽芬 摄 在脑机接口赛道，北脑所也成为核心引领者。“北脑一号”半侵入式脑机系统已完成40多例人体植入，最长植入时间超过一年半。一个瘫痪的病人，可能因此重新控制自己的手，端起一杯水。 飞镖做“超前孵化”，北脑所做“技术辅助”，路径不同，指向同一问题：把科学家从杂事里解放出来，让想法更快变成产品。 昌平药谷生机勃勃。记者柯丽芬 摄 漫步昌平生命谷，20多年前这里还是京郊的荒地与乡村，如今生命健康产业蓬勃发展。湖北籍企业家陈东升把泰康总部基地落子于此，包括泰康云数据中心、泰康研修院、高端医养社区等；武汉药谷也是泰康重点布局之地，泰康科技和大健康总部是其在京外设立的第一个总部基地，泰康大健康产业园位于光谷南大健康产业园，形成南北呼应。 除了像泰康这样两谷同时布局，从实验室到生产线，两座“谷”的接力也已经开始。 两年前，国内体外诊断领域领军企业——鲲鹏基因（北京）科技有限责任公司（简称“鲲鹏基因”）落子光谷生物城，武汉鲲鹏开业运营。如今，鲲鹏基因在昌平生命谷和武汉药谷的发展势头都很喜人。 武汉鲲鹏基因落子光谷生物城。受访者供图 精诊科技王博，“95”后清华博士，做医疗AI，两年前也把总部和核心团队从北京搬到光谷。在武汉产业创新发展研究院（简称武创院）的帮助下，公司和医院、学校实现高效对接。 达尔文生物做渐冻症创新药，今年初把总部从北京迁到武汉光谷，6月开建生产基地，投资6亿元。企业负责人判断：北京适合早期研发，武汉在产业化、规模化阶段优势明显。两个月前，武汉市驻京办和江夏区在北京举办“京彩相遇 智慧药谷”推介会，一批科创企业路演，覆盖溶瘤病毒、基因抗癌、AI制药、干细胞临床等赛道。“研发在北京，生产在武汉”成为参会企业的一大共识。 达尔文生物的研发人员正在开展国产创新药研发工作。受访者供图 一位参会企业家说：放眼全球，武汉药谷的底子都不薄。光谷生物城集聚生物医药企业4000余家，武汉生物技术研究院孵化200多家企业，700多台大型仪器对外开放；武大、华中科大等高校，江夏实验室、时珍实验室等，也不缺有想法的科学家。 武汉市政协委员魏雄伟在今年初政协发言中提到，成果转化还可更顺畅，服务配套还可更优化。这点出了多地都在琢磨的：从想法到产品之间的路，怎么走得更顺？ 像“搭乐高”一样，飞镖的做法或可参考：把科技创业中最琐碎、最耗精力的环节，做成即插即用的标准化模块。北脑所的启示则指向另一方向：武汉高校和实验室里，若身边有“技术辅助中心”，让科学家“下单”就能把图纸变成实物，那该多好。华中科大、武大等高校有工程能力、有医学资源，光谷药谷有产业基础。把这些力量组织起来，成果转化会更顺。 飞镖模式有其特殊土壤——昌平生命谷的国家级资源集聚、跨国药企总部经济、临床资源密度，武汉药谷也许一时难以复制。但内核可借鉴：把科学家从杂事中解放，用共享机制打掉固定资产门槛，用驻场服务缩短试错周期。 “飞镖”不是飞镖，是接口。建“中国药谷”，除了招大引强，这样的接口可以更多一些。 本文转载自长江日报大武汉客户端，如有任何问题请联系原作者

小说《唐婉宁，我们同居吧》里，男主确诊渐冻症后远赴美国求医，这个情节在无数读者心里扎了一下——那几乎是所有渐冻症家庭共同的想象与叹息：是不是去了大洋彼岸，就多一分可能？ 谁也没想到，就在这个秋天，小说与现实的距离被一下子拉近了。2026年9月，国际顶尖学术期刊Nature在官网头条位置，报道了一项针对渐冻症的RNA定制疗法，一名接受治疗的罕见型渐冻症患者，病情出现了改善的迹象。消息一出，牵动了全球无数患者和家属的神经。 一台注定走向"关机"的身体，究竟被什么按下了暂停键？ 我们先把镜头拉回这门技术的起点。 如果把人体细胞比作一台精密的机器，那么基因就相当于机器的设计图纸。大多数渐冻症患者的图纸本身没有明显折痕，但有一小部分人——尤其是家族性渐冻症患者——能在基因检测里找到明确的"病灶"。这次研究的主角，是一名叫CHCHD10的基因。 这个基因编码的蛋白质，负责维持线粒体的结构与功能。你可以把线粒体想象成细胞的发电厂，而突变后的CHCHD10蛋白就像混进发电厂里的劣质零件，不仅自己不能正常干活，还会产生毒性，反过来损伤神经元。神经元一个接一个地报废，肌肉便逐渐失去指挥，渐冻症由此展开它残酷的进程。 那怎么办？一个自然而然的思路浮出水面：既然坏蛋白是祸根，那就别让它生成。 RNA疗法做的事情，就是从这里下手的。要知道，细胞制造蛋白质时，会先把DNA上的遗传信息"抄写"成一份RNA"工作稿"，再照着它合成蛋白。而近年来被寄予厚望的反义寡核苷酸疗法，其角色更像一位细心的高级技工——它并不去修改原始的DNA设计图，而是盯住那份RNA工作稿，精准地贴上去、把错误的段落"作废"，从而减少致病蛋白的生成。 这背后是一次为一个人造药的努力。2026年9月14日，这项发表于Cell子刊Med的研究，来自美国梅奥医学中心团队，他们与非营利机构n-Lorem基金会合作，针对一名渐冻症医生患者携带的CHCHD10 p.Arg15Leu变异，从320个候选分子中反复筛选，最终开发出一款名为nL-CHCHD-001的反义寡核苷酸药物。 纪录片里有个细节令人动容：这位患者本身就是一名医生，在接受定制治疗12个月后，部分功能指标出现了改善，甚至仍在继续行医。《自然》援引研究人员的评价称，这些早期结果令人振奋，为开发更多针对罕见基因突变所致神经退行性疾病的疗法奠定了基础。 当然，医学的严谨也刻在这份报告的字里行间——这项研究仅有一名受试者，单个患者的变化尚不足以确立疗效，而且nL-CHCHD-001采用的是非等位基因选择性策略，会同时降低正常与突变CHCHD10的表达，正常蛋白减少是否带来长期影响，仍是需要追踪的问题。就像北京大学第三医院神经内科樊东升教授指出的，渐冻症本就是罕见病，和CHCHD10基因突变有关的病例更是凤毛麟角，这让药物研发必须面对与常见病完全不同的现实条件。 但至少，一扇门被推开了。更重要的是，从发现这个突变到开发出这款定制药物，前后只用了大约三年时间——这在过去，几乎是不可想象的。 RNA疗法固然耀眼，但我们必须回到地面上看看，绝大多数渐冻症患者此刻正在用什么样的药。 临床使用时间最长的，是利鲁唑。它1995年就在美国获批，一开始就是为渐冻症而生的。它解决的问题是"神经细胞被兴奋死"——人体里有一种叫谷氨酸的物质，分泌过多会让神经细胞过度兴奋然后早早衰亡，利鲁唑的工作就是管住这个"兴奋过头"的家伙。听起来很对症，但它的实际效果相当克制：平均只能延长患者的生存期大约2到3个月。 两三个月，有意义吗？对没有经历病程的人来说，这或许只是一个苍白的数字。但对正在和死神赛跑的患者来说，多撑一天，就多一分等到新药上市的可能。何况利鲁唑如今已纳入国内医保，还有价格大幅下降的国产仿制药，对早期、进展相对缓慢的患者效果也更明显。 另一款是依达拉奉。它本来是治疗脑梗死的药，后来被发现能为渐冻症患者清理体内的"自由基"——那是一种会加速神经细胞损伤的有害物质。2017年，美国FDA批准它用于渐冻症治疗。它通过周期性的静脉注射给药，尤其在抑制氧化应激方面另辟蹊径。但效果同样因人而异，并不能扭转病情的整体走势。 这两款药，一个管住"兴奋过头"，一个清理"有害垃圾"，共同撑起了全球渐冻症患者多年来有限却可及的治疗版图。它们都治不好病，可它们的存在，恰恰为患者争取了最宝贵的东西——等待时间。等待什么？等待下一款真正从病因下手的药。 而这个"下一款"，已经露头了。2024年9月，国内药企原研的托夫生注射液（商品名凯盛迪）获批上市，这是目前全球唯一能够针对渐冻症病因（SOD1基因突变）获批的药物之一，也是中国在全球渐冻症细胞治疗领域拿下的一个里程碑。有人把它形容为"从帮患者撑住"到"真正从病因入手"的转变。当然，它只适用于携带特定基因突变的患者，但对于那约2%携带SOD1突变、以及其背后成千上万家庭来说，这不再是一个冰冷的概念，而是真实可以握在手里的选择。 老药在战场上继续替患者守着阵地，新药在后方拼尽全力往前冲——这场仗，终于不再只是单打独斗。 把视线从全球收回国内，渐冻症患者的处境也在十多年间悄然改变。 2018年，肌萎缩侧索硬化被正式纳入国家卫生健康委员会等部门联合发布的《第一批罕见病目录》。被列入目录，意味着这个病不再被当作孤立的个案，而是获得了政策层面的系统性关注，从诊疗规范到医保倾斜都有了更清晰的依据。罕见病患者联盟里的病友，等这一天等了很多年。 这之后，国内渐冻症治疗的节奏明显加快。一方面，利鲁唑、依达拉奉等标准治疗药物陆续进入医保，患者的经济负担大幅下降；另一方面，以托夫生注射液为代表的国产原研药物获批，让"等药"的局面第一次出现了松动。 更值得留意的是那些正在路上的后来者。士泽生物的XS228细胞注射液、神济昌华的SNUG01等国产创新疗法，临床试验正在招募或即将启动。病友群里，越来越多的人在问："国产药什么时候能上市？"而科学家的回答已经不再是当年的含糊其辞，而是带着底气的三个字:"比想象中快。" 当然，现实依旧严峻。对不少患者来说，精准治疗的前置条件，是要先做基因检测弄清楚突变类型。尤其是在有家族史或发病年龄较轻的情况下，这一步尤为关键。有医生反复提醒：那2%的可能性，落在一个人身上就是100%。即便暂时用不上靶向药，能帮助医生判断预后、参与临床试验，也是实打实的价值。 从"无药可用"到"老药挂帅"，从"依赖进口"到"国产突围"，从冷门罕见病到被写进国家目录——这场跨越多年的药物追赶战，还有很长的路要走，但方向已经越来越清晰。 写到这里，我想起那位仍在一线行医的患者医生。他大概比谁都清楚，自己服下的那一剂药，来自全人类对渐冻症步步紧逼的每一次尝试；他也比谁都明白，单例改善不等于治愈，前方的路还很长很长。 RNA疗法不过是照亮这条漫长隧道的一束光。前方仍有未知，剂量怎么定、能不能持续给药、对正常人长期是否有影响……这些问题都还悬而未决。但至少，对无数在黑暗中跋涉的渐冻症患者和他们的家人来说，有光，就走得下去。 在科学叩响每一个未知之门的路上，他们，和我们，都是同行者。你认为基因治疗会是渐冻症的最终答案吗？欢迎在评论区留下你的看法。