Shenji Changhua (Beijing) Biotechnology Co., Ltd.

▎药明康德内容团队编辑 中枢神经系统（CNS）疾病影响广泛且未竟治疗需求巨大，该领域的创新药物研发具有显著价值。2024年第三季度，至少12家中国CNS创新药公司完成新一轮融资，总额超过7亿元。值得关注的亮点如下： 细胞与基因疗法（CGT）新锐崭露头角：通过根源性修复和再生，CGT疗法有望为CNS疾病提供突破性治疗手段。至少5家获融资公司布局了这类创新疗法研发，包括神济昌华、跃赛生物、仁远生物、血霁生物、夏同生物，其中又以干细胞疗法为最大热门。除1起未知轮外，其余公司均获得B轮以前早期融资。 核酸药物受到关注：核酸药物为CNS疾病提供了精准调控基因表达的机会，能够针对性干预致病机制，带来更有效且个性化的治疗方案。至少5家获融资公司正在推进核酸疗法研发，包括关注siRNA的大睿生物、赫吉亚生物，关注反义寡核苷酸的安天圣施等。 大睿生物完成A+轮3500万美元融资 7月19日，聚焦核酸药物研发的临床阶段公司大睿生物（Rona Therapeutics）宣布完成A+轮3500万美元融资。本轮融资由LongRiver江远投资领投，参与投资方包括昭德投资、博远资本、中启资本和礼来亚洲基金等。根据新闻稿，大睿生物将利用所得资金推动创新的siRNA代谢管线项目进入全球开发，并扩展夯实中枢神经系统及其他领域的肝外递送平台。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，致力于研发潜在“best-in-class”的siRNA药物，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。在中枢神经退行性疾病领域，该公司深入挖掘肝外核酸递送的潜力，成功建立了专有的肝外递送平台，旨在治疗一系列复杂疾病，如肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病等传统药物治疗方式难以奏效的疾病。 神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资 8月1日，神济昌华宣布完成了近亿元Pre-A轮融资，本轮融资由中关村资本领投，中博聚力、传化资本和三美投资跟投。本轮所融资金将主要用于神济昌华首个管线SNUG01的IND申报及其他管线产品的推进等。 神济昌华成立于2021年，是一家专注于神经系统疾病基因治疗的生物医药公司，核心管线源于清华大学医学院贾怡昌教授实验室在神经科学领域十余载的基础科研成果。结合AAV介导的基因表达和编辑以及小核酸介导基因表达调控等技术手段，该公司布局了多个产品研发管线，致力于攻克肌萎缩侧索硬化（ALS）、脑卒中、帕金森病等神经系统疾病。SNUG01是神济昌华首个进入临床试验阶段的基因治疗药物，适应症为ALS，其以AAV为载体，采用一个潜在“first-in-class”治疗靶点，正在开展研究者发起的临床研究（IIT）。 安天圣施完成近亿元A轮融资 7月1日，安天圣施宣布完成近亿元A轮融资，由国投创业领投，原股东和瑞创投SCA3产业基金跟投。本轮所募资金将用于加速推进针对杜氏肌营养不良、脊髓小脑共济失调、亨廷顿舞蹈症等适应症的产品研发及申请注册临床试验，以及推动多个后续创新管线的产品开发。 安天圣施成立于2017年，致力于以RNA加工为靶标研发反义寡核苷酸（ASO）药物，公司创始人华益民博士是ASO药物领域科学家。安天圣施近年来在RNA剪接调控、新型RNA加工等领域已取得突破性进展，并建立了十多个在研产品管线，部分产品已取得良好的临床前数据。 赫吉亚生物完成数千万元人民币A2轮融资 9月3日，赫吉亚生物（Hygieia）宣布已于近期完成数千万元人民币A2轮融资，由黄埔生物医药基金领投，南湾百澳基金跟投。与此同时，赫吉亚生物的A+轮融资同步进行中，计划为多个处于临床1期的管线开发补充资金，以及为后续更多IND enabling阶段项目开发提供资金支持，同时完善肝外递送平台技术的早期研发。 赫吉亚生物致力于siRNA领域递送技术平台的构建及药物研发。该公司建立了从靶点发现到临床概念验证的端到端siRNA药物开发平台，并聚焦当前临床急需或无药可用的疾病领域。NSDP是公司针对神经系统疾病开发的siRNA递送技术平台，不仅可以靶向中枢神经系统，也可以靶向外周神经。该公司的管线中，NSDP-02拟用于治疗阿尔茨海默病，正处于临床前阶段。 跃赛生物获数千万A+轮融资 7月11日，跃赛生物宣布，自今年4月获得A轮超亿元融资后，公司再获数千万A+轮融资。本轮融资由知名投资机构国科创投参与，资金将主要用于推进公司在干细胞治疗领域的创新管线以及加速临床转化。 自创立以来，跃赛生物一直致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，在研管线覆盖帕金森病和其他神经退行性疾病。公司拥有自主研发的人多能干细胞创新技术平台，包括神经分化技术，SISBAR谱系示踪技术，干细胞基因编辑技术、GMP级别的人iPSCs构建。该公司多项研发成果已登上Nature Methods、Cell Stem Cell等知名学术期刊。 仁远生物完成数百万元种子轮融资 8月7日，专注于血管修复干细胞治疗的仁远生物完成数百万元种子轮融资，投资方为普禾资本。融资将用于推动其产品的研发进程，构建广泛的技术研发与应用合作资源体系，并做好临床试验与各项上市前的准备工作。 仁远生物专注于通过血管修复干细胞技术开发心脑血管疾病治疗产品。该公司采用血管修复干细胞技术，通过参与调节血管新生、损伤血管修复以及疏通血管，有望为心脑血管疾病治疗开辟新途径。仁远生物目前打造了4个在研管线产品，包括VCP01、VCP02、VCP03三款在研药物以及MV3D-01型3D血管芯片在研产品，其中VCP03拟用于治疗脑卒中，目前处于临床前动物实验阶段。 读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。 更多数据内容推荐 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

细胞疗法正在改变疾病治疗格局 上海的虞奶奶，2019年确诊弥漫大B，虽经过6次化疗结束，但是消失的肿瘤又重新长了回来，快速的复发让虞奶奶及家人陷入绝望。即使上了二线方案继续治疗，依然控制不住疯长致命的肿瘤。面对生死的关头，CAR-T疗法无疑是当时最适合的尝试了。虽然CAR-T疗法价格及其高昂，但虞奶奶的儿子儿媳却在诊室对医生说“我们做，我们立马做。”医生问他们要不要慎重考虑一下，毕竟那么贵的费用，他们说：“不用，亲妈只有一个！”最终，国产的 CAR-T和国内的专家把虞奶奶从鬼门关救了回来，又重新恢复了健康。 细胞基因疗法（Gene & Cell Therapy，简称 CGT/GCT）是一种新兴的生物医药技术，指将确定的遗传物质转移至患者的特定靶细胞内，通过基因添加、基因修正、基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病目的的过程。CGT疗法包括细胞治疗和基因治疗两个方面。 全球CGT行业市场规模自2016年开始飞速增长。2016年至2021年，全球CGT市场从0.5亿美元增长到27.8亿美元，复合年增长率为153%。预测未来CGT市场规模仍保持快速增长趋势，2035年全球整体市场规模超1200亿美元。 当前我国CGT产业还相对比较薄弱，2016年至2021年，中国CGT市场从0.02亿美元增长到0.4亿美元，复合年增长率为112%。随着技术的发展及市场需求的不断增大，未来中国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，预计2035年整体市场规模超300亿美元。 尽管在全球CGT产业呈现出高速发展和巨大的潜力，但是国内CGT产业面临其在政策监管方面、资本方面、技术方面和支付方面等众多挑战及机遇。 1 政策监管层面 2016年的魏则西事件和2019年“基因编辑婴儿”事件是产业发展中的典型事件，对监管和政策提出了更高的要求。我国CGT政策从2009年开始，历经自由发展、调整、规范三个发展阶段。国内监管一度实施严格控制。但随着近年CGT疗效得到证明、CGT技术不断获得突破，中国监管部门相继制定了一系列规定，试图在规范中取得前进，以适应这一新兴领域的发展需求。 综合近期监管政策看，禁止外资参与CGT的限制开始出现一定松动（9月8日商务部、国家卫健委、国家药监局联合发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》，其中生物技术领域宣布北京、上海、广东、海南 4个自贸区将允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用）。相较此前完全禁止外资参与，今年开放试点政策属历史突破，将加速产业的创新发展和商业化兑现。 未来10年发展趋势预测： 1. 预计未来10年会出台30个以上针对细胞治疗产品各阶段技术和各个细分产品更清晰的指导性文件。 2. CDE监管科学更加完善，在CGT领域能制定出符合国情和技术发展的评审机制，最大程度控制安全隐患和批准新药，批复80个以上新药或疗法上市。 3. CDE在CGT领域专家数量超过当前7倍以上，同时能更高频率的和企业等各方互动。 2 资本层面 与国外CGT领域类似，国内CGT领域新投融资交易非常活跃。据不完全统计，其中2023年国内CGT行业共有51家企业完成融资，融资金额超80亿元，其中约20余家企业获得超亿元融资。从细胞治疗类别来看，最为热门的融资方向是CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK四个细分赛道。 CGT药物研发领域处于相对早期发展阶段，许多曾被寄予厚望的用于治疗实体瘤和通用型细胞疗法在国内尚未看到实质性突破。同时2023年IPO收紧、政策严控减持和再融资，导致融资压力逐级向前端传导。尽管存在一些挑战和不确定性，但整体来看CGT药物领域的投融资活动仍然活跃，并且在未来10年内继续保持快速增长态势。 未来10年发展趋势预测： 1. 资本会充分覆盖到CGT产业链各个细分环节，从上游到下游实现CGT产业国产化的覆盖。 2. 未来中国超过30家CGT企业IPO。 3. 国有企业大量并购国内CGT企业。 3 技术层面 全球CGT在研管线据ASCGT（截至2023Q4）数据显示为3951项。全球已有超70款CGT品种上市。中国CGT在研管线647余项，除上市8款外，申请上市3项，Ⅰ期临床295项，Ⅱ期临床217项，Ⅲ期临床20项，申请临床54项。中国CGT在研管线集中在CAR-T，靶点CD19居多，多数在I/II期临床阶段。 中国CGT在研管线各适应症及研发阶段热力图 数据来源：药融云数据库（数据截至2024年3月26日）、药融咨询 从2017年开始，随着政策法规逐渐清晰，国内资本不断涌入，国内CGT管线申报临床逐渐走入爆发期，呈现飞速发展。 未来10年发展趋势预测： 1.载体技术突飞猛进，由单一病毒载体向多元化载体发展位CGT带来更多突破。 2.CGT的CRO及CDMO企业更加细分专注及协同协作的发展。 3.国内超500条CGT管线进入到临床阶段，超80个新药管线上市。 4.当前30%以上的难治实体瘤被更好解决。 5.CGT产品从肿瘤罕见病向常见病拓展。 6.通用性细胞治疗产品成熟覆盖大部分三级医院。 7.CGT临床试验中心扩展到更多的中西部地区。 4 支付层面 CGT药物在商业化过程中面临诸多支付难题，这些问题主要源于其高昂的生产成本和现有的医疗保险体系未能充分适应其高成本特性。例如目前制备CAR-T产品涉及采集T细胞、细胞扩增、患者输注等10多个环节，复杂的工艺流程也导致CAR-T产品制备成本和监管成本居高不下，复星凯特的阿基仑赛注射液与药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液价格分别高达120万元/支与129万元/支，目前可负担人群非常有限。 未来10年发展趋势预测： 1.CGT产业80%以上能实现国产供应商化，综合成本大幅度降低。 2.90%以上CGT企业实现智能化和自动化生产工艺，提升生产监管效率。 3.大部分成熟的个性化细胞治疗的年费用降到35万元以下。 4.通用型细胞治疗的年费用降到7万元以下。 5.更多的商业保险覆盖高昂的新技术产品。 6.医保能覆盖的CGT产品超过20个以上。 7.因为价格降低，CGT产品与其他新技术产品联用成为常态。 5 产业化挑战层面 细胞基因疗法在产业化过程中面临多重挑战，包括高昂的研发和生产成本，尤其是病毒载体的制备和个体化细胞治疗产品的稀缺性，推高了整体价格。技术瓶颈和工艺开发难点，如自动化生产的复杂性，限制了CGT的大规模生产。市场接受度和价格问题也是普及的障碍，加之市场增长不及预期和行业竞争加剧，进一步挑战CGT的商业化。政策和监管环境的不完善，如细胞治疗领域的监管规范缺失，也对CGT产品的推广构成障碍。此外，技术和知识产权的本地化要求使国内外企业必须适应中国市场，而物流和供应链管理的复杂性对资源分配和基础设施提出更高要求。临床试验和数据积累的不足，以及规模化生产和供应的壁垒，如生产环节的复杂性和质控的严格性，都是CGT产业化过程中需要克服的重要挑战。 中关村生命科学园聚焦抗体药、细胞治疗和基因治疗药物、蛋白药物等前沿领域，建设了涵盖从药物分子发现、筛选、中试的整个研发周期的多个共性技术服务平台。园区聚集多家优秀的细胞基因疗法企业，例如荷塘生华，清辉联诺，神济昌华，中因科技，原基华毅，博雅辑因，健达九州，贝赛尔特等。 北京中关村生命产业园企业示意图 为了解决这些问题，由中关村生命科学园发起的2024国际药物研发论坛将于11月22日在北京召开，聚焦创新药物研发和可持续发展，围绕细胞与基因治疗药物研发及产业化、靶向肿瘤药物的研究进展探讨如何整合各方资源，在新技术上、新靶标、新机制、新化合物等方面寻求突破，打通“基础研究-新药创制-成果转化”三大环节之间的壁垒，努力建设新药创制生态圈，推动我国新药创制事业的源头创新、持续创新和循环创新。 本次论坛邀请了Adil Mardinoglu教授，Shuai Ke教授，Minoru Takasato教授，Bernd Wollscheid教授，王军研究员，罗敏敏教授，Maya Zhang博士等国内外知名教授专家出席，针对创新药发现，细胞基因疗法开发，靶向肿瘤药物研究带来最前沿的分享。 主办单位：北京市昌平区人民政府、北京市科学技术委员会、中关村科技园区管理委员会 承办单位：未来科学城管委会(生命园管委会)，北京中关村生命科学园发展有限责任公司、Nature Portfolio、北京市昌平区科学技术委员会、北京昌平科技园发展集团有限公司 会议时间：2024年11月22日10:30-17:50 会议地点：北京 宣传合作伙伴：药融圈，药智网，摩熵数科，会会药咖 拟定议程(*议程以现场实际为准)： 扫码报名国际峰会，了解最新源头创新 2023年国际药物研发论坛往期回顾：

10月8日，渤健中国宣布，中国国家药品监督管理局附条件批准托夫生注射液（商品名：凯盛迪）用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。 图片来源：NMPA 官网 自此，其成为中国内地第二款上市的ASO药物，且两款ASO药物的适应症均集中于神经系统疾病。 ASO与神经系统疾病 一直以来，由于神经系统结构及调控的复杂性，使得领域内的新药研发尤为困难，虽然近年来，神经系统疾病的发病率与日俱增，领域内的药物研发投入也在逐步增加。 但据ABPI（英国制药工业协会）的一份报告显示，相较于全球38%的研发资金集中到肿瘤和免疫治疗领域，中枢神经系统（CNS）领域仅吸引了7%的资金，地位差距一目了然。 塔夫茨大学药物开发研究中心的研究数据显示，FDA 最终批准上市的CNS药物成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为 6.2% 和 13.3%）。而无论是在临床前还是临床阶段，中枢神经系统药物的失败率都高于非中枢神经系统药物。 这也是为何全球大型制药企业在CNS领域陆续折戟，如2018年，辉瑞宣布退出神经系统领域，并裁员300位；2019年安进结束了其神经科学研究和早期开发项目，并宣布关闭了专注于神经科学领域研究的Erl Wood研究中心。 更关键的是，曾经带领MNC无往不利的小分子、抗体新药，却在中枢神经系统疾病面前频频失利，原因主要有以下几点： 血脑屏障阻碍有关药物进入中枢神经系统，包括ASO。 绝大多数CNS疾病目前尚缺乏明确的致病机理。 部分适应症实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，如早期的阿尔兹海默症、精神分裂症。 毒副作用大，需要综合评估收益，安全性永远是CNS疾病首要考量因素。 虽然，在数十年的研究下，目前CNS领域临床上已有数百种小分子、抗体药物用于神经系统疾病，如多奈哌齐与美金刚用于治疗阿尔茨海默病、卡马西平与拉莫三嗪用于治疗癫痫，但这些药物通常只能减缓症状，却并不能达到治愈CNS疾病的效果。 而以ASO为代表的小核酸疗法却另辟蹊径，绕过小分子、抗体药物靶向蛋白的困难，与蛋白质之前的pre-mRNA或mRNA序列特异性结合，从而调节靶mRNA及下游靶蛋白的表达。因此，理论上ASO疗法一方面相较小分子、抗体药物具有更高成药性可能，另一方面也有望针对神经系统疾病进行病因治疗，达到治愈效果。 数据来源：公开数据整理 目前，神经系统疾病已成为了ASO疗法最受关注的领域，在已上市的12款ASO疗法中，有8款的适应症均为神经系统疾病，在230款在研ASO疗法中则有74款新药的适应症选择神经系统疾病，占比32.17%（下图）。 数据来源：药智数据 阿尔茨海默症成新关注点 当然，虽说ASO已成为神经系统疾病的新药研究中的主导疗法，但在神经系统疾病的细分适应症上，其主攻的方向却也发生了变化，即逐渐由杜氏肌营养不良（DMD）等罕见神经系统疾病转向了阿尔兹海默症等神经退行性疾病。 数据显示，在神经系统ASO疗法中，已上市产品中近50%的产品获批适应症为杜氏肌营养不良，这主要由于早期ASO研发水平尚浅，加之DMD作为单基因遗传性疾病，致病基因相对明确，ASO较容易在该疾病领域上取得突破。 但随着在研ASO神经疗法的数量增多，越来越多神经系统疾病的致病机制被研究透彻，部分ASO疗法的适应症已逐渐脱离罕见病领域，转而集中于市场更大的神经退行性疾病，如帕金森、阿尔兹海默症、癫痫等。 表1.神经系统ASO疗法中的“非罕见病”类型 药品名称 靶点 在研适应症（总） 原研单位 全球最高阶段 ION-464 SNCA 帕金森病;帕金森型多系统萎缩 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 BIIB-094 LRRK2 帕金森病 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 ION-717 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 BIIB-080 MAPT 阿尔茨海默病;轻度阿尔茨海默病性痴呆;阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍;轻度认知障碍 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 NIO-752 MAPT 阿尔茨海默病;进行性核上性麻痹;早期阿尔茨海默病 诺华制药 临床Ⅰ期 BMD-001 miR-485-3p 阿尔茨海默病;帕金森病;肌萎缩侧索硬化;神经炎 Biorchestra Ltd 临床前 PRAX-080 PCDH19 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 PRAX-100 - 癫痫性脑病 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 INT-2H10 - 内侧脑颞叶癫痫症 InteRNA Technologies BV 临床前 PRAX-090 SYNGAP1 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 ION-716 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床前 SNP-614 LRRK2 帕金森病 赛神医药有限公司 临床前 数据来源：药智数据 其中，帕金森、阿尔茨海默症以及癫痫是非罕见病ASO神经疗法中较为集中的领域，尤其是阿尔茨海默症，在全球老年化趋势愈发严峻之下，相关市场研究迅速兴起，有关数据推测2030年我国AD患者将接近2000万，用药市场规模将接近200亿元。 阿尔茨海默症：BIIB080 作为首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物，BIIB080主要是通过结合MAPTmRNA并诱导RNaseH介导其降解以减少tau蛋白生成。 与小分子、抗体药物不同，BIIB080不仅可以通过靶向微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA，阻止tau蛋白的产生，从而在早期阿尔茨海默病患者中降低脑脊液中的可溶性tau蛋白含量，且首次实现了减少聚集的病理性tau蛋白的作用。 更关键的是，虽然BIIB080作为AD首款ASO疗法与仑卡奈单抗、donanemab、semorinemab等抗体药物在有效性上暂无明显差距（粗略估计），但ASO疗法一方面高特异性、高效性和长效性特点导致其与AD等慢病相性更佳（有望提供每半年或一年用药一次的新疗法），另一方面，BIIB080以安全性作为主要临床终点，也充分展示了BIIB080在安全性方面的优势。 目前，BIIB080的Ⅱ期临床试验正在进行，其改善轻度AD患者的疾病进行及认知功能的效果有待研究。 血脑屏障难挡ASO 纵然优势明显，但要想更广泛地将ASO疗法应用于神经系统疾病，仍存在诸多制约因素，其中如何建立ASO的特殊递送方式，使其可以选择性靶向脑组织、脊髓，或某种细胞，尤其是神经元特异性的ASO配体受体就是最大问题，即如何让ASO疗法更高效地通过“血脑屏障”。 因为，通常情况下只有分子量小于450Da的疏水性分子才能够穿越血脑屏障，这就导致几乎现阶段所有的ASO疗法在没有特殊递送方式的情况，根本无法穿越血脑屏障，更别说达到理想的有效性。 对此，在研ASO药物主要采取两种不同的开发思路： 一者是绕过血脑屏障，直接开发用于鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统。 二者则是通过ASO药物的靶向性改造，使其即使在静脉或皮下注射的方式下也能更高效地通过血脑屏障。 两者对比之下，前些年应用较普遍的鞘内注射、鼻内注射对患者的侵袭性太强，且伴随局部药物浓度过高的风险，近年来已被众多研究机构所摒弃，继而选择通过靶向性改造，开发静脉注射也能穿透血脑屏障的ASO药物，如以下两者。 2023年，Biorchestra开发的BMD-001作为一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物，其采用公司专利的脑聚合物（Brainpolymer）包裹，使BMD-001穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜，降低microRNA485-3p的过度表达，高效治疗神经炎症和神经变性。 2024年，Denali研究团队在Science上发表了其关于ASO疗法的最新研究，其使用专有的OTV平台，开发出一款通过静脉注射递送ASO药物的新方法，使灵长类动物的大脑暴露量比之前提高了1000多倍。 龙头企业技术优势显著 血脑屏障的突破并非朝夕之事，ASO疗法在神经系统领域的局限性也不止血脑屏障一项，如此多技术痛点，往往需要多方产业与药企的共同努力才行。但ASO神经疗法领域目前尚处于早期发展阶段，市场格局尚未完全构筑，龙头集中效应过于明显。这对行业而言既是好事，也不是好事。 数据显示，在目前拥有神经系统适应症的在研ASO疗法中，超过90%的相关管线均来自海外龙头企业，TOP5企业分别是Ionis（23条）、渤健（10条）、WAVE（7条）、Praxis（4条）、武田（4条）。 表2.ASO神经系统疗法管线TOP5 排序 原研企业 管线数量 1 Ionis 23 2 渤健 10 3 WAVE 7 4 Sarepta 5 5 Praxis 4 数据来源：药智数据 并且，在原研企业方面，我国在ASO疗法上的布局情况与海外差距明显，不仅仅是ASO整体布局管线数量不足，且大部分ASO疗法还多集中于感染、肿瘤领域，而神经系统疾病领域目前仅有神济昌华的SG-005与SG006两款新药，且均处于临床前阶段。 这也导致ASO疗法在神经系统疾病的分布呈现三种不同类型： 即丰富技术积累的头部Biotech企业占据了领域的绝对优势，例如Ionis在ASO神经系统领域的技术垄断情况。 渤健、武田等MNC企业通过与头部Biotech企业合作来重点运营，利用自身临床与商业化的优势，实现双赢。 至于底层Biotech，目前其在ASO神经系统领域的优势并不明显，且管线数量稀少、推进缓慢。 作为ASO疗法的绝对霸主，Ionis凭借超过三十年的研发和上市经验，已经建立了坚实的技术领先优势，并积极拓展ASO在各种疾病领域的应用潜力。其分子修饰与分子递送能力作为企业突出的核心竞争力，深度体现在旗下两大技术平台——核苷酸化学修饰技术平台与GalNAc LICA递送技术平台。 图片来源： 肽研社 通过两大技术的融合，Ionis新药开发效能得以大大提高。目前仅神经系统ASO疗法领域，既有4款新药属于Ionis，分别是tofersen、nusinersen sodium、eplontersen与inotersen。而在研新药领域，各公司广泛与百健、阿斯利康、诺华和GSK、渤健等多家跨国药企达成合作，几乎是统领了该领域全球的新药产出，管线聚焦于神经、心血管与病毒几大领域。 图片来源：Ionis官网 如果说Alnylam是研究小核酸行业中的绝对先驱，那么Ionis就是ASO细分领域绝对的霸主，几乎掌握着整个行业发展的趋势，甚至未来ASO在神经系统疾病的发展也主要决定于Ionis的选择。 但是，光靠一个龙头企业推动整个创新领域发展，明显力有不逮。要想整个领域快速发展，MNC与龙头技术企业的合作只是一方面，另一方面相对底层的Biotech企业也应从更聚焦、更细分领域上做出差异化，如此才能让ASO神经系统领域得到可持续且高效的发展。 小结 过去几十年，纵然明知神经系统疾病患者群体庞大，但限于领域内疾病发生发展的复杂性，以及药物无法高效穿透血脑屏障等技术局限，以至于各类神经系统疾病的新药研发非常困难且缓慢。 ASO疗法的出现，因其区别于传统小分子、抗体药物的优势，一方面为该领域的新药研发提供了新的思路，另一方面也让新药疗法可以在具备足够有效性的同时，可以兼顾神经药物安全性与顺应性。 如今，在市场方面，随着领域技术成熟之后，ASO的神经系统适应症正逐渐由罕见病转向市场空间更大的慢性病领域，如阿尔兹海默症、帕金森等，这也预示着由市场反向推动行业进步的机会已至，未来或许会有更多看重慢病市场的资本投入其中。 技术方面，随着Ionis为首的一众ASO龙头企业对于化学修饰与递送技术水平上涨，越来越多CNS疾病有了明确的致病机理，甚至连制衡ASO疗效多年的“血脑屏障”因素也正在逐渐被攻克。 或许，在不久的未来，至少在神经系统疾病领域，ASO疗法或许真能做到一家独大？ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦