Suzhou Thery Pharmaceutical Co., Ltd.

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 想要证明产品的疗效“更优”，单纯拿出使用安慰剂作为对照的试验数据早已不具说服力，挑战标准疗法开展“头对头”临床试验渐成趋势。 近日，恒瑞医药在clinicaltrials.gov首次公示了一项HRS-5965胶囊对比依库珠单抗注射液治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的疗效和安全性的多中心、随机、开放标签、活性对照III期临床研究（NCT06593938）。 HRS-5965是一种补体B因子（CFB）抑制剂，可通过抑制补体系统的过度激活，抑制补体系统介导的溶血。而阿斯利康开发的依库珠单抗是全球首个获批的C5补体抑制剂，通过选择性抑制末端补体C5的激活来发挥作用，在国内获批用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征。 作为中国领先的制药企业，恒瑞医药在头对头试验方面展现了其研发实力和创新精神。除了依库珠单抗，恒瑞医药还启动了恩美曲妥珠单抗、帕博利珠单抗、拉帕替尼的“头对头”临床试验。事实上，不仅是恒瑞医药，康方生物、翰宇药业、石药集团等也都走上“擂台”，强势发起“头对头”大战。 在业内看来，“头对头”不仅展示了中国药企的研发实力，也体现了它们进军国际市场的野心。随着中国创新药行业的快速发展，越来越多的药企开始敢于挑战国际市场上的重磅药物，希望通过头对头试验证明自己产品的临床价值和市场竞争力。 另一方面，“头对头”试验的增多也反映了中国创新药行业从规模扩张到高质量增长的转变，以及监管机构对临床试验要求的提升。未来，开展“头对头”临床研究，可能会成为中国创新药产业拥抱国际市场、创造价值的必经之路。 1 实力与财力的较量 国产创新药“头对头”战绩闪耀 “头对头”研究指的是非安慰剂对照的试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的直接较量。 “做这一类头对头研究，不光得有勇气，真的要有过硬的药物才敢做这个事情”。有业内人士指出，开展“头对头”全球性研究不仅需要差异化的药物，更需要高瞻远瞩的战略布局和坚定投入。由于难度大、投入大、风险较高，过去国内少有企业直接发起“头对头”的更优效性研究。 直到2022年，百济神州开发的BTK抑制剂的泽布替尼“头对头”胜强了生/艾伯维的伊布替尼，并在2023年成为国产首个“十亿美元分子”。泽布替尼开启首个中国本土新药与国外重磅药物的头对头临床试验，这一临床试验模式才逐渐被更多的人所熟知。泽布替尼之后，头对头临床研究在国内进入加速期。 随着国内药物临床研究逐步与国际接轨，“头对头”全球性研究正成为国内头部创新药企的关键指标。据不完全统计，由中国本土药企发起的III期头对头临床试验的数量，2020年仅有2项，2021年增长至7项，2022年增长至8项。2023年仅上半年，国内药企就已经布局了8项头对头临床试验。 其中，针对大热的PD-(L)1靶点，本土药企在“头对头”擂台上更是打得热火朝天。 今年8月，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物启动了依沃西单抗（AK112）联合化疗对比度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胆道癌的头对头III期临床试验。这是依沃西单抗的第4项头对头III期研究。 依沃西单抗是康方生物开发的一款first in class（全球首创）PD-1/VEGF-A双抗，可同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合以及VEGF与VEGF受体的结合。2022年12月，Summit Therapeutics与康方生物达成协议，以50亿美元的总交易额获得该药物在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化权益。 2024年5月，依沃西单抗在中国获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗后疾病进展的携带EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。此前，康方生物已开展3项依沃西单抗的头对头III期研究，分别是： AK112-303研究（n=388）：依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC； AK112-306研究（n=396）：依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC； HARMONi-3研究（n=400）：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC。 其中，AK112-303研究已于今年5月达到主要终点。借此，依沃西单抗也成为全球首个且唯一一个在III期单药头对头临床研究中证明其疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。 与此同时，已向K药发起“头对头PK”的还有乐普生物的普特利单抗（非鳞NSCLCⅡ/Ⅲ期临床）、百济神州的替雷利珠单抗＋抗Tigit单抗联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗＋法米替尼联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、正大天晴的TQB2450＋安罗替尼联合疗法（NSCLC Ⅲ期临床）、信达生物的信迪利单抗（NSCLC Ⅱ期临床）等。 与K药开展“头对头”Ⅲ期临床试验的产品 对于中国药企来说，发起“头对头”试验研究意味着巨大的勇气，因为这不仅需要面对高昂的研发成本，还伴随着巨大的失败风险。 据了解，百济神州的泽布替尼与伊布替尼进行的头对头临床试验中，仅购买对照药物就需要花费数十亿元。当时伊布替尼在美国的定价对患者当时为80万元/年，患者用药时间长达几年。在临床试验入组的652名患者中，超半数需要伊布替尼。 而且，一旦试验未取得积极效果，新药物可能会失去市场机会。因为挑战第一名失败，不可能证明挑战者就是第二名，也不可能证明挑战者就是合格的。做不了成功者，就只能做失败者，没有任何折中的空间，这就是头对头临床试验的“残酷”之处。也正因如此，过去少有药企愿意冒着如此大的风险去做头对头临床试验。 那么为何如今国内创新药企却开始敢于下定决心推进头对头临床研究？这背后是中国药企研发实力的提升，以及国内外市场竞争的加剧，头对头试验被视为中国创新药走向全球化的必经之路。不仅是为了打开海外市场，也是为了满足监管机构的要求，并适应国内市场的变化。 2 政策倒逼开展“头对头” 中国创新药发展必经之路 2021年11月，CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。在“对照药的选择”中，CDE指出：应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。 这也意味着，试验药物需要与已上市的首选标准治疗药物进行“头对头”研究。在医药大环境叠加政策的驱动下，创新药研发门槛进一步提高的同时，也将倒逼国内创新药企广泛开展“头对头”研究。 从国内企业开展的头对头研究中可以发现，这些试验集中在市场竞争激烈的领域，而且选择的对比药物为同机制靶点。除了上述提及的PD-(L)1外，还有近些年大热的GLP-1。 今年9月，CDE官网显示，翰宇药业启动一项III期临床研究，在肥胖患者中比较HY310注射液与原研司美格鲁肽注射液（诺和盈）治疗44周的疗效和安全性。值得注意的是，这是国内首个在肥胖适应症上进入III期临床的国产版司美格鲁肽。 该研究的主要目的是以原研司美格鲁肽注射液（诺和盈）为对照，评价翰宇药业生产的司美格鲁肽注射液（HY310 注射液）辅助生活方式干预治疗肥胖患者的有效性，目标入组人数408人。 司美格鲁肽的原研厂家是丹麦制药企业诺和诺德，诺和诺德上半年仅凭该药的减重适应症就收入超30亿美元。公开数据显示，目前共有27家国内企业布局司美格鲁肽类似药/改良型新药，其中，石药集团、九源基因均已申报司美格鲁肽生物类似药的上市，但申报适应症为二型糖尿病而非减重。这些企业中布局肥胖适应症的有13款，除了翰宇药业外，国内肥胖适应症进展最快的是苏州特瑞药业，目前处于I期阶段。谁将成为首个国产版司美格鲁肽备受行业期待。 在糖尿病治疗领域，国内药企博瑞医药的BGM0504注射液与已上市的司美格鲁肽注射液进行了头对头的II期临床研究，并取得了积极结果。今年8月，博瑞医药曾对外宣布，BGM0504注射液在二型糖尿病二期与司美格鲁肽注射液头对头研究中取得积极结果，18周给药糖化平均降幅2.76%。博瑞医药曾表示，BGM0504临床研究纳入人群的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重这类基线水平与司美格鲁肽、替尔泊肽及其他同类品种在中国所开展的一系列研究具有较好的可比性，保持在基本一致的水平。 目前，国内治疗糖尿病和肥胖的GLP-1/GIP双靶点药物只有礼来的替尔泊肽获批上市，信达生物的玛仕度肽已经申报上市。替尔泊肽在2022年获批上市后，就在当年卖了4.83亿美元，2023年更是销售额高达53.38亿美元，同比增长1006.51%。 除PD-(L)1和GLP-1外，EGFR抑制剂也在“头对头研究”中加速迭代。 奥希替尼是第三代EGFR抑制剂中的代表，由阿斯利康研发并生产。米内网数据显示，该药2021年在全球销售额高达50.15亿美元；在中国三大终端6大市场销售规模超过48亿元，同比增长6.06%。 近年来三大终端6大市场奥希替尼销售趋势（单位：万元） 让奥希替尼从二线跃升至一线的，是一项与厄洛替尼/吉非替尼进行直接疗效对比的“头对头”FLAURA试验。在该项试验中，奥希替尼展现出了全面超越第一代EGFR抑制剂的出色疗效。 此外，伏美替尼是江苏艾力斯生物自研的第三代国产EGFR抑制剂，与吉非替尼进行“头对头”疗效对比的FURLONG试验结果中显示，伏美替尼同样全面超越吉非替尼。在中位缓解持续时间方面，伏美替尼为19.7个月，吉非替尼为10.5个月；在中位无进展生存期方面，伏美替尼为20.8个月，吉非替尼为11.1个月。 卓越的一线治疗潜力也正向反馈在销售市场上。 米内网数据显示，伏美替尼2021年在中国三大终端6大市场销售规模超过8000万元，其中2022上半年在中国公立医疗机构终端销售额与同期相比增速高达26823.81%。根据艾力斯生物财报，伏美替尼在2023年的销售额为19.72亿元，同比增加了147.7%。 有业内人士指出，对国内创新药企而言，出海似乎成为其开拓市场版图的一大趋势，国际多中心临床试验俨然是创新药出海的第一道关卡。由于国产创新药起步时间较晚，多数新药均为海外同靶点的Fast-Follow产品，因此部分创新药在“出海远征”时往往被提出“更高的要求”，完善相关的“头对头”研究，以充分证明产品在该领域上的疗效优势。 随着行业的不断发展，国内创新药已经从me too产品为主走向了me better产品为主。不过，是否被视为me better药物，不能仅靠药企动物模型中的与对照组进行比较的优效数据主观判定，而要靠实打实的“头对头”研究数据。当越来越多的中国创新药企敢于“头对头”，这是属于中国创新药变革的时刻，也是中国创新药走向全球化发展的必经之路。 【转载声明】本文转载自“医药经济报”微信公众号。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

点击蓝字，关注我们 简介 由于我国目前对独占期的取得方式法规过于模糊，因此在仿制药企业中存在诸多困惑。笔者试图通过现有的有限的案例来对目前首仿独占期的取得条件做一个简单剖析。 我国自2020年新《专利法》增加药品专利纠纷早期解决（以下简称“早决”）机制以来，已经经历了4年多时间。制度建立以来，对明确仿制药上市的专利障碍、提前解决专利侵权风险、保护创新药合法权益方面的确起到了积极的作用。早决机制应当是一种在创新药和仿制药之间谋求利益平衡的机制。其中的“首仿独占期”制度是鼓励仿制药企业加快仿制上市的重要规则。 正文 01 我国首仿独占期获得的条件 2021年发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》（以下简称《实施办法》）第十一条规定，“对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。市场独占期限不超过被挑战药品的原专利权期限。” 市场独占期的获得需要同时满足“首个挑战专利成功”和“首个获批上市”两个条件，其中挑战专利成功是指化学仿制药申请人在进行ANDA申请，既需要向国务院药品监督管理部门提交4.1类声明，又需要向国家知识产权局递交专利无效请求并获得专利权无效宣告的决定，还需要首个通过技术审评获得上市许可。 02 我国目前关于首仿独占期案例的比较研究 2024年1月4日，正大天晴药业集团在其官媒发布消息，称其仿制药品种依维莫司片（原研“诺华”）获得“国内首仿，而且是我国实施药品专利纠纷早期解决机制（即“药品专利链接制度”）以来，首个因“首仿获批+首个挑战专利成功”获得12个月市场独占期的产品。”紧接着在5月10日，正大天晴又发布消息称“依维莫司片（商标名：晴维时）在公司海州厂区顺利完成首批发货，从连云港市发往全国。”这款全国首个获得首仿独占期的产品已经正式实现商品化，开始享受独占期带来的红利。 根据“药融云”数据库的显示，正大天晴早在2014年8月就曾经按照老6类（2007版化药分类）进行过申报，2018年11月又按新4类（2016版化药分类）再次申报（未获批），可见其对该品种的研发启动是非常早的，对产品的熟悉程度应该非常高，研究数据的积累也是非常多的。2022年1月，该公司又再次按照4类进行了申报，此时新专利法已经实施，原研也在专利信息平台上登记了如下3件专利，正大天晴对3件专利都采取了4.1类声明： 2024年1月2日，正大天晴该品种获批。 3件专利的无效节点如下： 综合考察专利登记、无效节点与仿制药报批节点，情况如下图： 因此，客观来讲，正大天晴的确在客观上满足了《实施办法》）第十一条所规定的“首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药”的条件，应当获得市场独占期，其独占期理论上截止到2025年1月2日。 根据“药融云”的数据信息，在正大天晴获批后，仍在正常4类申报审批的仿制药品种状态如下： 在上述4家企业中，苏州“迪康倍”是紧随首仿正大天晴之后的，可以看到其已经完成了发补，但目前评审状态为“暂停”，虽然无法看到暂停的具体原因，但结合其它药链品种的状态分析，此处暂停的原因高度怀疑是由于该品种尚处于“首仿独占期”之中。 因此推测，在首仿独占期之内，药监局不会停止仿制药的技术审评，但是技术审评结束后会进入到暂停状态，等待独占期的结束。 未 尼洛替尼胶囊为诺华制药现阶段慢性粒细胞性白血病领域的明星产品，为继伊马替尼（格列卫）之后的二代产品，其化合物在中国于2023年7月到期。 2021年6月29日，原研首次在中国专利信息平台上登记3件专利。根据“药融云”数据库的显示，苏州特瑞药业有限公司于2021年9月15日申请ANDA，同时对3件平台专利声明信息如下： 即采取了等待比较难无效的化合物专利到期和专利无效的组合策略。对涉及4.1类声明的两件专利的3次无效，时间节点如下： 综合考察专利登记、无效节点与仿制药报批节点，情况如下图： 综合各方面信息可以看出，尽管仿制药企业对3号专利的首次无效未能取得成功，但是由于北知法院在此期间以“涉案原研药并未落入涉案专利相关权利要求的保护范围”为理由，认为原告无权提起本案诉讼，裁定驳回了诺华公司的诉讼请求。这也可能是导致仿制药能在3号专利无效之前顺利获批的原因。 当然，仿制药获批并不意味着其上市后不存在对3号专利侵权的风险，而随后不久3号专利被全部无效，相当于给仿制药品种的真正上市彻底扫清了障碍。 根据“药融云”的数据信息，在苏州特瑞获批后，仍在正常4类申报审批的仿制药品种状态如下： 从目前公开的数据来分析，似乎苏州特瑞是属于“首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药”，但是齐鲁也已经获批，事实上苏州特瑞已经无法再享有“首仿独占期”。其未能享有首仿独占期可能存在两种原因： 1、苏州特瑞并没有对平台上的所有3件专利全部提出无效挑战，因此不符合“首个挑战专利成功”的条件。也即我国对首仿的要求是全部障碍专利都采取专利无效的策略，包括相对比较稳定的化合物专利在内，才能满足给予首仿独占期的要求。 2、苏州特瑞对专利3全部无效的时间点在2023年3月27日，而齐鲁获批恰好在2023年3月16日，而齐鲁获批之时事实上苏州特瑞尚没有满足“双首个”的条件，因此药监局给予的上市许可并不与现行法规相抵触。 03 我国关于首仿独占期的问题所在 从上述两个案例来看，仿制药企业在我国目前要成功实现首仿、并享有12个月的首仿独占期，目前至少需要以下条件： 1 首个完成技术审评 ANDA的申报必须最早且不能存在过多的发补导致审批进度过慢，以防竞争对手后来居上。由于我国目前不存在类似美国的NCE及其它市场独占期的规定，造成了各仿制药企业ANDA申报时间点的不确定性。就像跑步比赛一样，不存在一个统一的起跑点，各企业基本上可以按照自己的意愿随时立项、随时申报。因此能否首个申报、首个获批存在极大的不确定性。 2 首个对平台登记专利成功无效 由于目前没有明确的法规指引，因此最保险的办法是对所有平台列出的专利都提出4.1类声明，而尽量避免4.2类和3类声明。是否组合声明中只要含有一个成功无效的情况就可以满足“首个挑战专利成功”的条件还需要进一步明确的官方解释，或者更多的案例进行验证。 但是，如果仿制药企业需要对平台上登记的所有专利进行成功无效，特别是对化合物这样稳定性较高的专利也要成功无效，则对于仿制药企业而言难度过大，并不利于鼓励仿制药企业挑战专利。 3 专利无效和ANDA时间上存在“链接”的可能 完成专利无效的时间点应当和欲首仿企业自身品种获批的时间点存在“链接”的可能。笔者个人理解，所谓存在时间上可以“链接到的可能”应当是满足： A. 对“早决”相关专利的权利要求提出无效的时间点，可以晚于ANDA提出的时间点，但不能过度推迟。否则一方面很可能像上述第二个案例一样，无效的过程一波三折，导致最终全部无效的决定作出的时间晚于首仿获批时间，从而给其它仿制药企业的获批造成时间差。或者另一方面，也可能对首仿独占期取得的条件做更严格的解释：全部无效的决定若晚于其正式获批的时间，则丧失其取得首仿独占期的资格。因我国法规目前对这种时间差内取得获批的仿制药品种如何解决首仿独占期内合规上市的问题并无解决路径。 B.“早决”相关专利的权利要求被全部无效的时间点预计不能早于“首仿”品种提交上市的时间。可以参考《审查指南（2023）》第四部分第三章9.1的要求：提出4类声明后又提出无效请求的，要在请求书中作出明确说明；提出无效宣告请求后又提出4类声明的，最迟在口审前提交该无效涉及相关早决案件的证据和说明。《审查指南》之所以要求无效中相关当事人及时声明与“早决”案件的关联情况，主要是出于确定“首个挑战专利成功”的主体，以明晰首仿独占期的归属问题，因此早决相关的无效案件原则上不会并案处理，会按提出无效的先后顺序进行审查并出决定。若ANDA申报前平台专利已经被无效，则非常有可能无法在时间上链接，而使得无效的成果成为全体仿制药企业“共享”的胜利。且实质上这种情况下，声明类型应该是2类，而非4类。 以上是笔者根据现有案例的情况，对我国首仿独占期的取得作出的一家之言，由于目前缺乏明确的指引或者足够多的案例，很多理解可能存在偏颇之处，欢迎同行批评指正。 END 睿阳联合高级合伙人 ————窦夏睿———— 执业领域：药学、中医学、生物医学、诊断、医疗器械、食品、材料、普通化学等 douxr@ipsunny.com 声明 以上所刊登的文章仅代表作者本人观点，不得视为正式法律意见或建议。如需转载或引用该等文章的任何内容，请和作者联系，并注明出处。未经书面同意，不得转载或使用文章中包含的任何图片或影像。

9 月 3 日，CDE 官网显示，翰宇药业启动一项 III 期临床研究，在肥胖患者中比较 HY310 注射液与诺和盈®治疗 44 周的疗效和安全性。值得注意的是，这是国内首个在肥胖适应症上进入 III 期临床的国产版司美格鲁肽。 图片来源：CDE 临床试验登记平台 该研究的主要目的是以原研司美格鲁肽注射液（诺和盈®）为对照，评价翰宇药业生产的司美格鲁肽注射液（HY310 注射液）辅助生活方式干预治疗肥胖患者的有效性，目标入组人数 408 人。 今年 5 月 27 日，翰宇药业与浙江三生蔓迪就司美格鲁肽注射液减重适应症达成合作，将与三生蔓迪共同合作开发、独家供应/采购、销售分成司美格鲁肽注射液（减重适应症）。 根据合作协议，翰宇药业将合作产品的临床前技术研究成果转让给三生蔓迪，并接受三生蔓迪的委托开展临床试验及注册申报工 作，以促使三生蔓迪作为司美格鲁肽注射液（减重适应症）在特定区域内的药品上市许可持有人（MAH），授予其独家市场营销权，负责合作产品在区域内的商业 化；同时，三生蔓迪将委托公司负责司美格鲁肽注射液（减重适应症）的独家生产和供应。 翰宇药业作为多肽特色原料药供应商，拥有利拉鲁肽、格拉替雷、司美格鲁肽、 替尔泊肽等原料药产品，而且公司已完成多肽药物从原料药到制剂的研发与生产全产业链开发平台，真正实现了原料药制剂一体化。 据 Insight 数据库显示，目前共有 27 家国内企业布局司美格鲁肽类似药/改良型新药，其中两款已经申请上市，分别来自丽珠集团和九源基因，申报适应症均为 2 型糖尿病，丽珠集团申报的适应症还包括糖尿病患者的心血管事件二级预防；27 家企业中布局肥胖适应症的有 13 款，除了翰宇药业外，国内肥胖应症进展最快的是苏州特瑞药业，目前处于 I 期阶段。 图片来源：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！