AoXin Sunshine (Beijing) Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

上篇《脑卒中“一哥”丁苯酞或遇下一代王者》聊了可能超越丁苯酞的下一代脑卒中王者，是一个已经存在千年的分子右莰醇，这篇再回过头来聊聊当今王者——石药集团独家产品丁苯酞。 丁苯酞畅销华夏20年，销售额年超60亿，多少家仿制药企业虎视眈眈想要分一杯羹，但从未得逞过。原因几何？正值中国神药上市近20周年之际，我们再来谈谈仿制“王者”的无奈！ 仿制王者的无奈？ 笔者正好在临床登记平台注意到丁苯酞BE登记企业又多了几家，其中不乏科伦和石四药这样的集采大户。 其实早在前两年，大厂华海药业早已完成丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊的BE，但一直未申报，症结就在于两个剂型迟迟未纳入参比制剂目录。为此在2022~2024年两会期间，全国人大代表、华海药业老板陈保华甚至连续三次递交国产新药加快纳入参比制剂的提案。 OS：是不是大厂也已经感受到了来自工业界的压力？ 按理说，原研明确产品通过遴选入参比并不困难。 参考化学仿制药参比制剂遴选与确定程序，原研药品是指境内外首个获准上市且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。 遴选流程为：CDE基于申报资料直接推荐或者药品生产及研发企业或行业协会提出申请，药审中心对企业及行业协会提交的申请资料进行审核，并形成初步审核意见，提交专家委员会审议；对外公示审议结果，国家局发布。 那是什么原因，使得丁苯酞氯化钠注射液和丁苯酞软胶囊，至今均仍未被列入参比目录？毕竟很多企业已经完成BE，等着申报，还有很多企业正在CMC阶段。 可能原因？ 我们试着去猜测一些可能原因： 1、找不到原研？ 显然不是，持有人石药集团恩必普药业有限公司，全球独一家。 2、原研停止生产？或质量等原因？ 显然不是，畅销中国20年。原辅包质量标准清晰，供应稳定。 3、上市基础不好？ 不太像，乍一看，毕竟二十多年前，石药集团也是豪掷重金做了非临床研究、I期、II期、III期和IV期临床，还多次入选国家级重大新药/科技专项。 4、适应症定位不明确，给药方案不清晰，不符合现阶段我国临床诊疗需求与实践？ 也不太像，丁苯酞氯化钠注射液适应症：用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善，丁苯酞软胶囊适应症：用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。 相比于已经进入参比目录的依达拉奉右莰醇适应症：用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，丁苯酞氯化钠注射液的适应症定位明确很多，但软胶囊相对笼统（未明确“改善神经症状、日常生活活动能力和功能障碍”）。 且丁苯酞早已纳入医保，已纳入的诊疗指南或者专家共识更是数不胜数。 5、临床试验粗糙？ 深究丁苯酞说明书中的【临床试验】部分，当初的临床研究还是比较粗糙的，比如注射液三期临床是以奥扎格雷钠为对照药，从科学性角度一般与安慰剂对照才能得出真实的有效性结果，且注射液和软胶囊的患者人群仅限颈动脉梗死，与医疗实践的用药人群不一致。软胶囊仅入组中度NIHSS评分16~30分的患者，但批准的适应症却是轻中度；软胶囊IV期临床没有mRS评分结果。 6、国外对丁苯酞临床效果的质疑？ 国心脏学会/美国卒中学会AHA/ASA于2019年发布的急性卒中诊疗方案对神经保护作用的药物或非药物治疗均不推荐（均无获益）。 早在2017年石药已在美国开展了软胶囊二期临床研究NBP in Adult Patients With Acute Ischemic Stroke，2020年完成，但毫无音讯。 参比有转机？ 综合分析以上信息，笔者推测——【丁苯酞的有效性不够充分】可能是影响其参比目录准入的最大因素： 1、当初申报注册的临床试验方案较如今公认的研究设计有明显的差异，比如目标人群，样本量，标准治疗，对照选择等。即使后续石药做了很多的上市后作用机制和临床研究，同步发表了国内外文献无数，但这些研究并不是以注册为目的。 2、当初申报注册的临床试验方案与现阶段全球公认的诊疗手段差异较大，主要表现在溶栓和血管内治疗。但实际医疗实践中无论是否溶栓，无论是否取栓，很多情况下都用上了丁苯酞。联合溶栓和联合血管内治疗的有效性尚不明确。 3、批准的适应症包含大多数急性缺血性脑卒中患者，当初的研究人群相对较窄，能否反映批准的目标适应症人群，值得商榷! 其实各版本的脑卒中诊疗指南对丁苯酞和神经保护剂的推荐意见：均为有效性和安全性尚需要开展更多高质量临床试验进一步探索。但令笔者困惑的是：为什么依达拉奉右莰醇可以进入参比目录。 那丁苯酞还有路可走么？ 就法规而言，没有参比制剂是无法仿制的，4类走不通，有些企业另辟蹊径，从2类入手，南京优科首先按照2.2类注册申报临床，将丁苯酞大输液改良成小水针，笔者倒认为南京优科的注册策略完全是为了避开参比制剂的门槛，从“具有明显临床优势”角度似乎难以说服CDE，被毙也是意料之中。 四川汇宇、奥信阳光、吉林省奇健生物、仁合益康和河北赛谱睿思医药紧随其后在按照2.2类取得临床批件，但均还未开展临床，能否过评也不好说。 但是进入2024年，尤其是石四药和科伦继续用真金白银实践“明知无参比，偏要做BE”，笔者又觉得他们不是空穴来风，不会仅仅是为了贡献GDP，难道参比目录有转机？ 最后，要是真的哪天丁苯酞纳入参比目录了，笔者认为大概率应当是注射剂型。 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 推荐阅读

近日，不少第三方先后公布了2023年各大药品种类的销售情况，笔者根据有关数据分析整理了2023年全国销售额TOP20的品种，并对前十位的品种做相关简析，如下。 数据来源：药渡仿制，整理：10号茶馆 第一位：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，排名变动：0 作为抗感染药中的老大，辉瑞的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的确卖得风风火火，但在八批九轮国采中，辉瑞未中选。此批国采，最快执行的时间是2023年7月份，中选厂家为10家，基本上都是光脚抢市场的企业，而辉瑞原来整体的份额大约在86-91%之间，不出意外，2024年，这个头把交椅将会交出。 第二位：贝伐珠单抗注射液，排名变动：上升6位 贝伐珠单抗注射液作为肿瘤药中目前全国最热的生物药，原来的霸主罗氏“让位”，由齐鲁占据了50%的市场份额。罗氏大约还有23%左右的市场，另外，信达大约有17%。这个品种目前最大的挑战是提质扩面的全国（地方）联采，尤其是几个对生物药虎视眈眈的省份及联盟。 第三位：重组人血小板生成素注射液，排名变动：上升2位 重组人血小板生成素是一种主要用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症的药物。该品种进入国谈已经快四年了，2023年大约保持在26%左右的增速，能杀入前三，相当不容易。 第四位：地佐辛，排名变动：上升2位 作为全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，一直稳坐百亿麻醉镇痛药市场的TOP1品种--地佐辛，其实增速是在下滑的，这个作为非医保、未国采的品种，于2023年1月13日进入了国版《第二批国家重点监控合理用药药品目录》，可能是销售受到影响的原因之一。目前国内格局来看，扬子江仍然是老大，优科份额极少。 第五位：人血白蛋白，排名变动：下降1位 人血白蛋白，医保未国采，身份好可爱。这么大热的品种，杰特贝林仍然有同比轻微下滑，但这个品种结合所有企业整体数据来看，仍然还是增长的（7%左右）。目前在国内，武田、杰特贝林各自的份额旗鼓相当，基立福稍弱一点。 第六位：丁苯酞，排名变动：下降1位 如果说地佐辛是老大的话，那么丁苯酞就是妥妥的亚军。经过2020年国谈后，这个品种增速相当明显， 据有关信息显示，丁苯酞氯化钠注射液的组合物专利在2022年6月17日届满，软胶囊则在2023年12月5日期满。目前已有南京优科、浙江美迪深、丽珠集团、奥信阳光等多家药企正在布局丁苯酞相关产品中。 第七位：达格列净，排名变动：上升6位 达格列净在降糖药领域基本上就是降维打击与神一样的存在。据有关数据显示， 2023年前三季度，口服降糖药在等级医院的市场规模达到了接近130亿元，销售额超过10亿的药物有三个，排名第一的是达格列净。零售市场方面，2023年前三季度口服降糖药的市场规模为87.28亿元，有两个药物销售额超过了10亿元，销售额第一的是二甲双胍，第二名还是达格列净。据药渡仿制统计数据显示，2023年达格列净在医院端销售额高达48亿元，是口服降糖药中当之无愧的“销冠”。该药物在2012年在欧洲首次获批，2017年才在国内获批用于2型糖尿病患者的血糖控制，因此还是一个非常新型的药物。 第八位：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，排名变动：上升2位 作为促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，戈舍瑞林是前列腺癌、乳腺癌的重要治疗手段。 戈舍瑞林的原研厂商是阿斯利康，于1989年获批在美国上市；3.6mg规格于1996年在中国获批上市，2012年10.8mg也获批进入中国。2023年增速还可以，全年46个亿左右。 第九位：帕妥珠单抗注射液，排名变动：上升2位 罗氏旗下超级重磅肿瘤学产品“三驾马车”的业绩营收一直备受业界关注。近年来，受专利到期、生物类似药竞争等因素影响，其三大王牌药物Rituxan（美罗华，通用名：利妥昔单抗注射液）、Herceptin（赫赛汀，通用名：注射用曲妥珠单抗）和Avastin（安维汀，通用名：贝伐珠单抗注射液）的营收一直在艰难中前行。而帕妥珠单抗，则为罗氏增添了不少亮色。2023年同比增长23.4%，全年销售46亿元左右，已经是相当不错了。 第十位：甲磺酸奥希替尼片，排名变动：下降6位 肺癌的诊疗目前有三代药，第一代：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，第二代：以阿法替尼、达克替尼为代表，第三代中，奥希替尼为代表。甲磺酸奥希替尼片为第三代表皮因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），本品适用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。奥希替尼也是目前唯一的一线、二线以及辅助治疗适应证均纳入医保的三代EGFR-TKI靶向药。 总体来看，医药江湖代有人才出，好的品种、好的企业、好的赛道、好的市场，决定了未来发展的方向。都说立项要趁早，但立项的前提是天时地利人和，而品种则是关键中的关键，疾病谱更是必须要考虑的头等大事。这正是：贵逼人来不自由，龙骧凤翥势难收。满堂花醉三千客，一剑霜寒十四州。鼓角揭天嘉气冷，风涛动地海山秋。东南永作金天柱，谁羡当时万户侯。 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 NK细胞疗法：优势与挑战并存，能否精准施治扬长避短？ 国内即将迎来AI制药第一股？AI药物研发前景和价值获认可 新型药物模态：共价生物制剂 点击蓝字 关注我们

传统供需对接方式已不再满足行业现状 中国作为全球最大的原料药生产与出口国，在医药产业链的供需对接过程中，常常面临一系列复杂的挑战。这些挑战阻碍了产业的高效对接和协同发展，特别是在原料药品短缺问题上表现得尤为突出。短缺现象的成因是多方面的：不仅包括生产厂商的市场垄断行为或受环保法规的制约，还涉及到由信息不对称所引发的区域性药品短缺或虚假短缺现象。 针对这些问题，我们必须通过建立精准的供需对接机制，才能有效识别并解决这些瓶颈问题，确保药品供应链的稳定性和连续性，进而提升整个医药产业的运作效率和响应速度。 目前，如何提升研发效率、应对市场变化、有效整合产业链上下游资源、以及优化生产和供应链管理，是所有医药企业面临的共同挑战。中国医药工业信息中心正在构建一个创新的供需对接平台，旨在打破医药产业链的壁垒，连接未来，从而为医药行业的创新发展提供动力。 Pharma Match应势而出 因此，中国医药工业信息中心依托医药产业链的大数据要素，建立了“中国医药工业产业链供需对接与服务平台（Pharma match）”，目的是解决生物医药行业存在的信息分散不对称、对接协作效率低下、供需结构不平衡等问题。 通过Pharma match平台的信息共享和协同发展，我们可以有效地解决传统供需对接方式所遗留的问题。这将协助政府引导服务提质增效，提高药品保障水平；促进行业整合，引领产业链升级，提升国际话语权；帮助企业促进供需对接，增强企业竞争力，助力医药产业实现更高质量的发展。 中国医药工业产业链供需对接与服务平台（Pharma match）由中国医药工业信息中心精心构建。该信息中心自1958年组建以来，经过66年的发展和积淀，目前已经成为国家级医药健康产业的信息与智慧平台。中心旗下设有三大业务平台：一是涵盖医药全产业链信息数据的数据信息平台；二是为政府、园区、企业提供多层次研究支撑的咨询服务平台；三是在国内具有重要影响力的媒体会议平台。 建设医药工业产业链供需对接一站式融合平台 中国医药工业产业链供需对接与服务平台将以政府、企业、科研机构等为服务对象，建立医药行业的“阿里巴巴”模式，实现供需快速对接、提供产业链大数据服务、搭建交流合作平台。 政府层面 政策灯塔：为医药行业提供决策支持，通过收集和分析供需数据，辅助政府制定相关政策。 市场监管：实时监测市场动态，加强上下游供应流通的监管。 公平竞争：确保市场规则透明，防止垄断，维护市场秩序。 企业层面 市场创新：帮助企业直接对接需求方或供应商，开拓市场，增加销售渠道和机会。 成本效益：减少中间环节，降低交易成本。 品牌形象：通过平台展示企业形象，增强品牌影响力。 科研层面 知识先锋：促进科研成果向实际产品转化，加速创新成果市场化。 资源优化：确保科研机构及时获取所需药品和医疗资源，提升医疗服务质量。 风险管理：通过供需变化分析，及时预警市场风险，避免资源浪费。 中国医药工业产业链供需对接与服务平台将通过整合各方资源和信息，为政府、企业和科研等不同层面带来综合效益，推动整个医药行业的健康发展。 领航伙伴——首批合作企业 北京海一药业有限公司：由多名服务于世界前五强的制药企业高级科学家归国创立，致力于成为国内首批专注于改良型新药开发的MAH型研发公司，拥有多项国际领先的制剂、分析、合成技术专利，专注于改良型新药开发及成果转化，已成功转化了多个1类创新药，2类改良型新药；并且完成了包括独家仿制药在内的多个技术壁垒项目的申报。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001