Butylphthalide

导读 2024年11月22日，河北医科大学第一医院刘晓云教授团队的最新研究结果“Efficacy and safety of DL-3-N-butylphthalide in the treatment of ischemic poststroke aphasia: A randomized clinical trial”在《Annals Of Clinical And Translational Neurology》（IF=4.4）杂志上发表。研究结果表明：丁苯酞软胶囊序贯治疗6个月能够显著提高卒中后失语（PSA）患者的失语商（AQ），回归分析显示丁苯酞软胶囊序贯治疗与AQ的改善独立相关，且安全性良好。这一改善可能与丁苯酞软胶囊提高单胺类神经递质水平相关。 研究背景 卒中后失语症（PSA）每年影响全球约450万卒中患者，并且导致卒中后抑郁和痴呆患病率升高。目前，PSA的治疗方法是行为干预（以言语语言疗法为主），其有效性已被大量随机对照试验和荟萃分析证实。然而在高卒中患病率的农村地区和低收入人群中康复资源匮乏，因此很难大规模实施行为干预。许多研究表明，药物治疗已经成为治疗PSA的替代或补充疗法。药物治疗PSA主要是利用神经递质活性促进适应性神经可塑性和神经网络。丁苯酞（NBP）是国内目前治疗脑梗死的常用药物。NBP改善了未接受再灌注治疗的脑卒中患者、接受静脉溶栓治疗，以及接受血管内治疗的脑卒中患者90天预后，且不增加不良事件的发生率。NBP还可以通过改善线粒体动力学、抑制神经炎症和氧化应激改善脑血管病患者的认知功能和自理能力。本研究旨在探究NBP序贯治疗是否能够改善急性缺血性卒中后失语患者的语言能力及其潜在机制。 研究方法 该研究是一项单中心、随机、双盲研究，纳入标准为：年龄≥18岁；因急性脑梗死入院，并伴有任何类型的急性失语，WAB-AQ评分<93.7；病情稳定，保持清醒警觉状态至少30分钟，听力和视力正常或矫正。排除标准如下：既往痴呆；并发进行性神经障碍；头部损伤；神经外科手术；入院时临床诊断为抑郁症；不能用中文（普通话）交流；同时参与其他干预试验。所有患者住院期间均给予NBP注射液（100 mL/瓶，每日2次），疗程为10 ~ 14 d，并记录患者的既往病史、肝肾功能、血脂水平、合并用药和并发症。出院时随机分为NBP组和安慰剂组。NBP组服用NBP软胶囊（0.2g/次，3次/天），安慰剂组服用NBP模拟软胶囊（0.2g/次，3次/天），连续服药6个月。 研究结果 该研究于2021年7月至2022年8月在河北医科大学第二医院进行，最终118名患者纳入分析，NBP组和安慰剂组分别有61例和57例患者。出院后随访数据（图1）显示，两组之间出院6个月时的AQ改善率差异具有统计学意义（NBP组0.450±0.231 vs.对照组0.310 ±0.271, p=0.003）。并且各组在6个月随访时的mRS评分差异有统计学意义(NBP组[2 (1-3)] vs.安慰剂组[2 (1.5-3)], p=0.037）。 图1. NBP组与安慰剂组预后比较 对于出院6个月随访时的AQ值，NBP组较安慰剂组表现出升高趋势（图2），mRS评分的变化趋势图如图3所示。NBP组患者的语言评估各项得分的改善程度也高于安慰剂组（图4）。 图2. NBP组和安慰剂组AQ随时间变化的折线图 图3. NBP组与安慰剂组mRS随时间变化的折线图 图4. NBP组和安慰剂组语言评估各项得分的改善 以(AQ4-AQ1)/(100-AQ1)为因变量，纳入分组、年龄、教育程度、高血压、糖尿病、既往卒中、mRS1进行回归分析，结果显示NBP治疗与6个月AQ改善独立相关（MD=0.117, 95% CI: 0.031-0.203, p=0.008）（图5）。此外，NBP治疗与6个月时无法独立行走（mRS≥3）呈负相关（OR = 0.279, 95% CI: 0.099-0.786, p=0.016）（图6）。 图5. 与6个月AQ恢复程度相关变量的线性回归分析 图6. 急性脑梗死后6个月时mRS≥3的相关变量 通过收集56例受试者的血浆样本：NBP组27例，安慰剂组29例，比较两组出院时和随访1个月时血浆中神经递质的变化。酪氨酸（Tyr, p=0.043）和5-羟色氨酸（5-HT, p=0.041）的差异有统计学意义（图7）。其中治疗后NBP组3-羟酪胺（DA, p=0.014）和去甲肾上腺素（NE, p=0.042）水平显著升高，安慰剂组在治疗前后无显著变化(DA, p=0.850；NE, p=0.838)。 图7. PSA患者外周血神经递质变化的比较 研究结论 NBP软胶囊序贯治疗可以改善AIS后失语患者6个月时的AQ和mRS评分，且安全性良好。潜在作用机制可能是NBP胶囊增加了单胺类神经递质水平，促进了神经功能的可塑性。 【声明】 本新闻旨在旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。

本病例由河北医科大学第三医院张笑博医生提供，该患者为63岁男性，血糖异常未控制，右足破溃10余天，合并有急性脑梗死、急性消化道出血等，保守治疗效果差，给予截肢术，外用香雷糖足膏促进创面愈合，最终伤口愈合拆线。 病例分享专家 张笑博 主治医师 毕业至今一直从事急诊重症工作，具有深厚的专业理论知识，丰富的临床经验 参与多项省厅级科研项目 尤其擅长对于高龄老年创伤患者以及严重创伤后多脏衰损伤患者的救治，对高位脊髓损伤以及重症颅脑损伤等疾病的困难脱机问题有独特经验 01 基本信息 患者：阎某，性别：男，年龄：63 岁 主诉 右足皮肤红肿、破溃10余天。 现病史 患者于10余天前不明原因出现右足皮肤破溃，伴出血流脓，于当地医院包扎换药治疗，效果欠佳，近日患者右足肿胀破溃加重。为求进一步治疗，就诊于烧伤科（2024-08-06）。 既往史 家属代述曾有血糖异常史，但未规律用药，未规律监测，否认高血压病、冠心病、慢支等病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认其余外伤史及输血史，否认过敏史，预防接种史不详。未规律体检。无药物过敏史。 体格检查 1. 一般情况： T 36.6℃，P 120次/分，R 19次/分，BP 90/55mmHg。 2. 查体： 谵妄，营养差，查体不合作。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率120次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平坦，无肌紧张，肝脾肋下未触及，叩鼓音，肠鸣音可。病理征未引出。 3. 专科查体： 右足足背部及内踝部可见皮肤破溃，表面坏死肌束及肌腱附着，部分皮肤呈黑色，按压坏死皮肤可触及捻发感，切开探查后可见皮下组织呈黑色，伴咖啡色样脓性分泌物渗出，伴腥臭味。内踝部坏死区域可见大量蛆虫聚集，呈乳白色。 辅助检查 1. 血常规：WBC 25.04*109/L，NEUT% 95.30%，NEUT 23.88*109/L，RBC 2.84*1012/L，HGB 78.00g/L。 2. 血生化：ALB 16.2g/L，PA 5mg/L，AST 14.0U/L，ALP 184U/L，CHE 1.940KU/L，Na+ 124mmol/L，GLU 32.54mmol/L，UREA 22.29mmol/L，CREA 198μmol/L，AG 26.20，OSM 313.1mOsm/L，UA 527μmol/L。 3. 感染指标：IL-6 1088.800pg/ml。 4. 凝血与纤溶：PT 13.8S，PTA 72%，D-dimer 2.04ug/ml。 5. 糖化血红蛋白：12.7%。 6. 心电图：窦性心动过速，心率120次/分。 7. 颅脑CT：脑实质内多发缺血梗死灶。 8. 胸部CT：两肺散在微小结节，右肺中叶少许条索。 9. 下肢深静脉超声：双下肢未见明显血栓征象。 10. 下肢动脉超声：下肢动脉闭塞。 11. 心脏超声：EF 60%，主动脉瓣钙化，三尖瓣少量反流，左室舒张功能减低。 入院诊断 1. 足坏死性筋膜炎 2. 感染性休克 3. 多发性脑梗死 4. 重度营养不良伴消瘦 5. 低蛋白血症 6. 低钠血症 7. 肾功能不全 8. 糖尿病 9. 贫血 10. 双眼玻璃体混浊 11. 双眼白内障？ 12. 左眼视网膜脱离？ 治疗经过 在烧伤科给予伤口换药、抗炎，经过2天治疗效果不佳，逐渐出现昏迷，急查颅脑DWI提示急性脑梗死，为进一步诊治于2024-08-09转入急诊科，进一步完善辅助检查，考虑患者除上述诊断之外，还存在急性脑梗死、心肌损害、脓毒性脑病不除外。 头颅MRI 08-14心肌标志物 请神经内科会诊，会诊印象为急性脑血管病，多发性脑梗死；余同急诊科。建议进一步查颅脑MRI+SWI+MRA，患者梗死灶位于皮层，建议明确心肺检查有否栓塞情况；病情变化有发生癫痫、意识丧失的风险，需密切观察随时调整治疗方案。给予抗凝、抗血小板治疗，丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死，同时加依达拉奉右莰醇输液脑保护治疗，注意监测患者肝肾功能，随时调整治疗方案。对症支持治疗，请眼科及感染科协助相关疾病诊治，保护多脏器功能。 请眼科会诊，会诊印象为：1.双眼玻璃体混浊，2.双眼白内障？3.左眼视网膜脱离？ 对于坏死性筋膜炎，考虑患者高龄，合并基础疾病，病变部位在下肢，无接触海产品史，无长期应用激素史，综合考虑为I型混合病原菌感染。并且患者局部感染中，同时进展快，经验性应用美罗培南1g q8h+万古霉素1g q12h。 对伤口隔日换药，于08-12行床旁伤口感染的切除性清创术+负压引流术。术中情况：右足背及外踝皮肤发黑、坏死，感觉、运动消失。手术于足背逐层切开坏死组织，暴露肌腱及肌束，去除坏死组织，暴露跖骨。清除外踝部附着坏死皮肤及肌腱，可见骨质外露。双氧水及生理盐水反复冲洗，双极电凝止血。 08-12患者出现大量黑便，同时伴有血压下降，心率增快，急查血常规：RBC 1.83*1012/L，HGB 50.00g/L。给予禁食水、抑酸、输血补液。08-14完善胃镜：1、胃多发溃疡伴出血；2、慢性非萎缩性胃炎。 胃镜 图片可能引起不适 请谨慎「左滑」查看 术中情况 针对患者的急性心梗给予中性治疗。 08-15心肌标志物 严格控制血糖，给予糖尿病饮食、胰岛素治疗，控制餐后2h血糖＜11.0mmol/L，空腹血糖在5.0-7.5mmol/L。结合患者血管条件、病史、感染严重程度、血糖情况，考虑需反复清创，但基础条件较差，因此选用香雷糖足膏。 对患者给予输血、输蛋白、纠正电解质紊乱、肠内营养等营养支持治疗。 图片可能引起不适 请谨慎「左滑」查看 炎性指标变化情况 患者无发热，炎性指标正常，伤口已愈合拆线，可遵嘱活动，但遗留言语障碍。 图片可能引起不适 请谨慎「左滑」查看 02 专家分析1 1952年，坏死性筋膜炎（necrotizing fasciitis，NF）由Wilson提出，是以广泛而迅速的皮下组织和筋膜坏死为主要特征的急性软组织感染。该病起病急、进展迅速、病情凶险，病死率极高，常伴有全身脓毒血症1。 Fisher等提出坏死性筋膜炎诊断标准：1. 皮下筋膜广泛坏死，伴有广泛潜行灶，逆行向周围扩散；2. 全身性中毒症状伴神志改变；3. 累及肌层；4. 伤口血培养未发现梭状孢杆菌；5. 有重要血管阻塞症状；6. 清创组织检查有广泛细胞浸润、筋膜邻近组织灶性坏死及血管栓塞2。 该患者为老年男性，血糖异常控制不佳，因右足坏死性筋膜炎入院，病情复杂严重，合并有急性脑梗死、急性消化道出血等，入院后积极治疗脑梗、抗感染、控制血糖、清创等，保守治疗效果差，给予截肢术，外用香雷糖足膏促进创面愈合，最终伤口愈合拆线。 新型敷料香雷糖足膏具有创面快速愈合疗效，其机制为通过调节巨噬细胞极化状态，减少促炎型M1并增加促愈型M2子群，达到创面微环境M1/M2稳态平衡，从而有效控制炎症并促进创面快速进入增生期，最终实现溃疡的加速愈合3，4；由两岸(中国大陆与中国台湾地区)及美国科研团队携手合作的III期临床研究5显示，相比对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®），香雷糖足膏组治疗溃疡完全愈合率60.7%，该研究发表于四大医学期刊JAMA子刊；1支香雷糖足膏（15g）治疗3cm²溃疡创面时可使用约90天，极具经济优势；室温储存，易于携带，便于使用。该患者在保守治疗失败后，采取截肢术后使用香雷糖足膏，对创面愈合起到了积极作用。 03 专家分析2 坏死性软组织感染（NSTIs）根据病原学可分为四型：I型为混合菌感染，由需氧菌和厌氧菌的混合感染所致，多见于老年人和患有基础疾病的患者；II型是由单一病原体感染引起的，最常见为A族溶血性链球菌（GAS），其次为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），可见于健康人群以及任何年龄段的患者；III型是由创伤弧菌等海洋菌群引起的感染，多见于亚热带地区，发病诱因多为生食带菌海产品、破损创口接触带菌海水和被海洋生物刺伤或割伤；IV型则是由真菌感染引起的，多见于长期使用激素、免疫抑制等免疫力低下的患者6。 该患者病情复杂，面临诸多挑战：1. 高龄；2.感染严重：坏死性筋膜炎导致感染性休克；3.基础疾病多：合并多发性脑梗死、急性消化道出血、营养不良、低蛋白血症、肾功能不全等多种基础疾病，增加治疗难度；4. 病情进展快：下肢感染迅速进展。考虑患者为NSTI I型混合病原菌感染，并且患者局部感染重，同时进展快。 在该患者的治疗过程中采取了综合措施，包括积极控制感染源、脑梗治疗、处理并发症、严格血糖控制、营养支持等。香雷糖足膏在其中也发挥了一定作用，它是目前全球唯一获批的用于治疗糖尿病足溃疡（DFU）的1.1类新药。《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)》7指出，上市后研究结果显示，香雷糖足膏对于透析、骨暴露、肌腱暴露与大面积等难愈性创面具有显著疗效，为DFU治疗的重要进展，卫生经济学研究支持具有成本效益。其在调节创面微环境、促进愈合方面的功效有助于改善患者预后。通过多学科协作和全面治疗，患者最终病情好转，该病例为临床治疗此类复杂疾病提供了宝贵经验，体现了综合治疗在复杂病例中的重要性。 04 专家简介 第一位点评专家  邓卓军 副主任医师 副教授 河北医科大学第三医院湘江院区急诊科主任 河北省急救医学会5G+急诊创伤专业委员会副主任委员 河北省急救医学会快速康复外科专业委员会副主任委员 河北省心肺复苏培训专家委员会副主任委员 河北省急救医学会感染病学专业委员会常务委员 河北省社区康复医学会昏迷与促醒专业委员会常务委员 河北省呼吸与健康学会重症医学分会常务委员 河北省基层卫生协会专家指导委员会常务委员 中国生命健康科普传播导师 曾获得河北省医师基本技能竞赛(急诊专业)个人一等奖 第二位点评专家 戴兵 医学硕士 专业特长:  缺血性糖尿病足的保肢治疗、下肢坏死（溃疡）、下肢缺血性坏死（伤口不愈合），下肢静脉曲张（臁疮腿）、下肢深静脉血栓、下肢动脉硬化闭塞症、血管损伤重建，腹主动脉瘤等疾病传统开刀手术以及微创介入手术，尤其是糖尿病足坏死伤口通过血管腔内介入手术+精准疮面维护 “一站式” 治疗达到伤口愈合 学术兼职： 中国康复医学会修复重建外科专业委员会创面治疗学组 委员 天津市中西医结合周围血管疾病专业委员会 委员 天津市中医药学会周围血管疾病专业委员会 常委 天津市医疗健康学会疮疡专业委员会  常务委员 天津市医疗健康学会血管与腔内血管专业委员会 委员 科研： 主持以及参与卫健委面上项目4项，发表相关学术文章10余篇，其中SCI收录3篇，参编著作1项。 参考文献 1.Fisher JR, et al. Necrotizing fasciitis. Importance of roentgenographic studies for soft-tissue gas. JAMA. 1979 Feb 23;241(8):803-6. 2.Goh T, et al. Early diagnosis of necrotizing fasciitis. Br J Surg. 2014 Jan;101(1):e119-25. 3.Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022;2(5):100138. 4.Jeffcoate W, et al. Causes, prevention, and management of diabetes-related foot ulcers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jul;12(7):472-482. 5.Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607. 6.中国医师协会急诊医师分会，中华医学会急诊医学分会，中国医师协会急救复苏和灾难医学专业委员会,等. 坏死性软组织感染临床诊治急诊专家共识. 中华急诊医学杂志，2023，32(11):1465-1475. 7.中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟.糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J].中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(7) : 565-569. 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！