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在研适应症- |
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最高研发阶段临床前 |
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一项单臂、开放标签的Ⅰ期临床试验:评估单剂量CS-101注射液治疗重型β-地中海贫血受试者的安全性、耐受性、有效性、药代动力学和药效动力学特征
评价重型β-地中海贫血的受试者在接受CS-101注射液回输后受试者的安全性和有效性、药代动力学和药效动力学特征
A Clinical Study Evaluating the Safety and Efficacy of In-vitro tBE Edited Autologous Hematopoietic Stem Progenitor Cells(CS-101) in Treating Subjects With β-thalassemia
The goal of this open label, single-arm clinical study is to learn about the safety and efficacy of CS-101 in treating β-thalassemia.
Evaluation and Promotion of Key Technologies of Base-edited Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Treating Patients With β-thalassemia Major
The goal of this open label, single-arm clinical study is to learn about the safety and efficacy of base-edited autologous hematopoietic stem cell transplantation(CS-101) in treating patients with β-thalassemia major.
100 项与 正序(上海)生物科技有限公司 相关的临床结果
0 项与 正序(上海)生物科技有限公司 相关的专利(医药)
基因治疗将外源正常基因通过“载体”工具递送至靶细胞,纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病。该疗法不会伤害正常细胞,也不会像化疗有副作用,可以在正常工作、生活的前提下进行治疗。
而作为递送基因疗法的有力工具,AAV是目前在研基因疗法项目中应用最为广泛的病毒载体。
目前,全球已上市8款AAV基因疗法。分别是:uniQure的Glybera,Spark/Roche的Luxturna,Avexis/Novartis的Zolgensma,PTC的Upstaza,BioMarin的Roctavian,CSL/uniQure的Hemgenix,Sarepta/Roche的Elevidys,Pfizer的Beqvez/Durveqtix。
放眼国内,已有超20家公司布局AAV基因疗法,如下所示:
2024年已过半,国内外公司在基因疗法领域均有突破性进展。据不完全统计,有近40项基因疗法取得突破进展,或获得FDA批准,或获FDA孤儿药资格认定或快速通道认定,亦或是该领域首款进入临床或完成首例患者给药。具体如下:
来源:细胞基因治疗前沿整理
01
辉瑞
1月3日,辉瑞表示:加拿大卫生监管机构已批准其针对B 型血友病的基因疗法Beqvez( fidanacogene elaparvovec),这是辉瑞首次获得此类基因疗法的批准许可。美国FDA预计2024年第二季度做出监管决定。
此次批准基于一项积极的III期研究,接受fidanacogene elaparvovec 治疗三个月后,患者在接下来的一年中平均出血 1.3 次,比接受治疗前的出血率减少了 71%。
4月26日,美国FDA批准该新基因疗法用于治疗中重度B型血友病患者。
5月31日,Durveqtix(fidanacogene elaparvovec)在欧盟(EU)上市,用于治疗体内无凝血因子IX(FIX)抑制剂,且没有检测到针对腺相关病毒血清型Rh74变异体(AAVRh74var)的抗体的成人重度和中度血友病B患者。
02
正序生物
1月8日,专注于新型基因编辑技术的创新生物医药科技企业正序生物(上海)宣布,与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的研究者发起的临床试验(IIT)研究成功治愈首位患者,达到持续摆脱输血依赖超过两个月。治疗后8周,患者的胎儿血红蛋白浓度上升至~95 g/L,比例上升至~81%,表达胎儿血红蛋白的F细胞比例上升至~80%。这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。
正序生物CS-101 IIT研究的成功为β-血红蛋白病患者的彻底治愈带来了信心。值得关注的是,除了首例青少年患者已被治愈,另一位成人患者在接受CS-101治疗后也已经摆脱输血依赖超过1个月。目前,CS-101已递交IND申请,即将进入IND临床阶段。
产品管线
03
Vertex/CRISPR
1月16日,美国FDA 批准 Vertex Pharmaceuticals及其合作伙伴CRISPR Therapeutics的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Exagamglogene autotemcel(Exa-cel,商品名:Casgevy) 用于治疗12岁及以上患者的输血依赖性β地中海贫血(TDT)。这是Casgevy获批的第2个适应症。
早在2023年12月8日,美国FDA批准Casgevy上市,用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病(SCD)患者,这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。
04
礼来
1月23日,礼来宣布:1名11岁男孩去年10月接受其针对遗传性听力损失的AAV基因疗法AK-OTOF 30天后,观察到听力恢复,并且未出现不良事件。2021年4月,AK-OTOF被FDA授予孤儿药和罕见儿科疾病称号。
AK-OTOF由Akouos研发,后礼来斥资约6.1亿美元收购Akouos获得该基因疗法。AK-OTOF是一种基于双腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法,通过将编码OTOF的转基因传递到耳蜗内毛细胞(IHC)来治疗由OTOF介导的听力损失患者。一次性单侧耳蜗内给药AK-OTOF的目的是使患者的内毛细胞中能够表达出正常全长功能的耳铁蛋白,这有可能恢复患者的听觉功能。
05
辉大基因
1月23日,专注于基因编辑技术和基因治疗药物开发、处于临床阶段的全球性生物技术公司--辉大(上海)生物科技有限公司(简称“辉大基因”)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)授予HG302孤儿药资格认定(ODD),用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。美国FDA先前已授予HG302儿科罕见病药物资格认定(RPDD)。
HG302是一种新型CRISPR DNA编辑疗法,通过单个病毒载体将高保真Cas12(hfCas12Max)和靶向人DMD基因第51号外显子剪接供体(SD)位点的CRISPR RNA递送到肌肉中。该位点将被HG302破坏,从而允许第51号外显子跳跃,形成从第50到53号外显子的正确开放阅读框,恢复功能性肌营养不良蛋白的表达,进而改善肌肉功能。
辉大基因利用其专有的HG-PRECISE®平台来发现、设计和开发新的CRISPR基因疗法。辉大基因拥有着丰富且深度的知识产权组合布局,正在成为神经和眼科基因治疗领域的领导者。
研发管线
06
鼎新基因
1月24日,国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了题为“AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”的研究论文,由上海复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队领导试验,介绍了6名接受基因治疗的先天性耳聋儿童中有5名儿童恢复了听力,并且耐受性和安全性良好。
而舒易来团队与上海鼎新基因科技有限公司(简称“鼎新基因”)联合研发的基因治疗药物RRG-003就是一款基于腺相关病毒(AAV)的治疗DFNB9的双载体基因补偿疗法,通过一次耳部注射,将基因治疗药物递送到患儿内耳,弥补缺陷的耳畸蛋白,从而恢复或改善患儿的听觉和言语功能。让患者在不佩戴助听辅助设备的情况下,就能和健康人群一样听到声音,而且治疗过程由于是耳内局部注射药物,不会留下疤痕。
07
维亚臻
1月24日,维亚臻生物技术(上海)有限公司(以下简称“维亚臻”或“Visirna”)近日宣布,其在研1类新药VSA001注射液(以下简称VSA001)已顺利完成中国家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome, FCS)III期临床试验超过36例全部患者入组,并计划于2025年第一季度完成该临床试验的全部终点评价,支持后续的新药注册上市申请。
VSA001有望成为中国首个针对FCS的获批药物。
08
Orchard Therapeutics
3月18日,FDA批准了Orchard Therapeutics研发的基因疗法Lenmeldy,用于治疗异染性脑白质营养不良(MLD)儿童患者。据报道,这是美国批准的首个针对MLD的基因疗法。
Lenmeldy(atidarsagene autotemcel,原名OTL-200)旨在使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到MLD患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中,从而通过一次性治疗恢复芳基硫酸酯酶-A的表达,阻止或减缓疾病进展。
09
天泽云泰
4月19日,上海天泽云泰宣布其全资子公司上海泰昶生物技术有限公司(以下简称“公司”)自主研发和生产的1类新药VGN-R09b获得国家药品监督管理局(以下简称“国家药监局”)临床试验默示许可,同意开展治疗原发性帕金森病(PD)和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADCD)的临床试验。
VGN-R09b是国内首个采用AAV递送双基因策略获批注册临床的基因疗法,也是首个从治疗罕见病拓展到常见病的获批注册临床的基因治疗候选药物,是该产品及公司发展的一个重要里程碑。
天泽云泰成立于2020年,致力于将前沿的基因及细胞治疗技术,转化为治疗代谢及血液病、中枢神经系统疾病、眼科及视网膜疾病、肿瘤等的创新疗法。
研发管线
10
赛诺菲/Genzyme
5月7日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,赛诺菲(Sanofi)、Genzyme公司联合申报的1类新药fitusiran注射液上市申请获得受理。公开资料显示,这是一款针对血友病开发的小干扰RNA疗法,旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。该产品采用皮下注射,有望为所有类型血友病患者提供预防性治疗。在两项3期临床研究中,与对照组相比,每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。
根据《柳叶刀》介绍,fitusiran是第一个针对血友病开发的siRNA药物,也是第一种对伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效的新型预防性止血方法。
11
再生元
5月8日,再生元公布其耳聋AAV基因疗法DB-OTO的1/2期试验初步结果:2名患儿听力均有所改善。
这2名儿童都患有遗传性耳聋,一名在11个月大时接受DB-OTO治疗,在24周内听力恢复到正常水平;另一名在4岁时接受DB-OTO治疗,6周时初步观察到听力有所改善。
安全性方面,手术过程(包含疗法递送和术后操作)及DB-OTO疗法均具有良好耐受性,未出现相关不良事件。
DB-OTO是一种在研细胞选择性腺相关病毒(AAV)基因疗法,通过标准的人工耳蜗植入手术给药;通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞,为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。目前已获得美国FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。
再生元研发管线(部分)
12
瑞风生物
5月27日,瑞风生物创新基因编辑药物RM-004在针对α-地贫的临床研究中取得了突破性成果。首例患者成功治愈并顺利出院。这是全球首款α-地贫基因编辑药物应用的首例治愈案例,也是瑞风生物继全球首项新靶点β-地贫药物顺利完成临床I期并治愈所有患者之后,在地贫药物领域开启的又一里程碑式新篇章。
瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业,以基因编辑技术为核心驱动,致力于革新性药物的诞生。瑞风生物拥有国际上早期应用基因编辑探索遗传疾病治疗的高水平团队,并持续在血液科、眼科等疾病方向积累了开创性成果,在包括基因编辑工具创新、成药策略发现、新型动物模型构建、多层次药效和安全性评估等层面具有高水平的技术积累,发展了体内和体外两类创新药物方向。
13
瑞博生物
5月29日,苏州瑞博生物技术股份有限公司(简称“瑞博生物”)宣布其自主研发的、全球首个靶向FXI的抗血栓siRNA药物RBD4059于近日获得欧洲药品管理局(EMA)II期临床试验许可。
RBD4059是瑞博生物基于RIBO-GalSTARTM肝靶向技术平台独立开发并拥有全球权益的GalNac偶联siRNA药物,通过抑制FXI和阻断内源性凝血途径的激活从而实现其抗凝血/抗血栓的作用。与目前的治疗手段相比,抑制FXI有望成为一种更有效的抗血栓治疗方法,且出血风险最小。
瑞博生物是一家基于小核酸(RNAi)技术、致力于开发小核酸类药物的创新型研发企业。凭借其创新研发能力和全技术链整合的技术平台,瑞博生物建立了强大的产品管线。
研发管线
14
Ionis
5月31日,Ionis Pharmaceuticals报告了在研反义寡核苷酸(ASO)疗法donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿(HAE)患者的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极结果。研究显示,每个月和每两个月给药方案治疗一年后,患者月均HAE发作频率显著且持续减少,持续改善超过90%。从其他预防性治疗转为使用donidalorsen的患者月均HAE发作率从基线进一步降低62%,其中84%的患者表示更倾向于使用donidalorsen。OASIS-HAE研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。基于这些数据,该公司正在寻求donidalorsen作为HAE潜在治疗方法的监管批准。
Donidalorsen是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸(ASO)疗法,采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense(LICA)技术,在ASO上偶联GalNAc3分子,靶向肝脏递送donidalorsen,抑制前激肽释放酶产生,从而中断导致HAE攻击的通路。
15
Moderna
5月31日,Moderna, Inc.(纳斯达克代码:MRNA)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种mRNA呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗mRESVIA (mRNA -1345),用于保护60岁及以上的成人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病。
目前,全球共有3款RSV疫苗上市,分别是Moderna的mRESVIA(针对老年人),GSK的Arexvy(针对老年人)、Pfizer的Abrysvo(针对老年人、孕妇)。放眼国内,也有诸多企业在RSV mRNA疫苗领域取得进展,其中包括达冕生物、深信生物、星锐医药和嘉晨西海已获得FDA IND批准。此外,4月16日,阿法纳生物IND获CDE受理,同月,石药集团巨石生物的IND也获CDE受理。
16
Sarepta Therapeutics
6月20日,小核酸龙头Sarepta Therapeutics发布公告:美国FDA批准其杜氏肌营养不良(DMD)基因疗法Elevidys扩展适应症,将年龄至少为4岁的患者纳入其中。FDA对可行走的患者授予了传统批准,对于不可行走的患者,则授予加速批准。
早在2023年6月,美国FDA加速批准DMD基因疗法Elevidys 用于治疗4至5岁患有杜氏肌营养不良症的儿科患者,定价为320万美元/剂,这是全球i首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法。
参考资料:公开资料
▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网,在今年4月,有约60款1类新药首次在中国获批临床。按照新注册分类,“1类新药”是指尚未在全球任何国家和地区获批上市的药物,它们也往往代表了药物研发领域的前沿方向。本文中就让我们来看看这些1类新药都有哪些?又有望惠及哪些患者?图片来源:123RF从疾病领域来看,在4月首次在中国获批临床的1类新药中,抗肿瘤药物有30多款,占比超过60%。肿瘤之外,这些药物的适应症还涵盖了神经系统疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等疾病领域。▲4月首次在中国获批临床的1类新药疾病领域分布从药物类型来看,4月首次在中国获批临床的1类新药包括细胞和基因疗法(CGT)、抗体偶联药物(ADC)、单抗、双抗、小分子靶向疗法、放射性疗法等不同的类型。其中,CGT产品较多,有10款,包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法、干细胞药物、γδ T细胞药物、CAR-T细胞药物、TCR-T细胞药物、CAR-raNK细胞疗法、AAV基因疗法、碱基编辑药物等等。▲4月首次在中国获批临床的1类新药分子类型分布以下将分享在4月获批临床的CGT疗法的基本信息,供读者参阅。欲了解更多药物的信息,请扫描下方二维码,即可获得“2024年4月首次在中国获得临床试验默示许可的1类新药”完整PDF文件。正序生物:CS-101注射液作用机制:碱基编辑药物适应症:重型β-地中海贫血根据正序生物新闻稿,CS-101为该公司自主研发的针对β-地中海贫血症的碱基编辑药物。该产品通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑,模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变,重新激活γ-珠蛋白的表达,重建血红蛋白的携氧功能,使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平,实现单次给药即可彻底“治愈”β-地中海贫血症的目的。英百瑞生物:IBR822细胞注射液作用机制:靶向TROP2抗原的CAR-raNK细胞疗法适应症:晚期实体肿瘤根据英百瑞生物新闻稿,IBR822是该公司自主研发的非病毒、非基因修饰,能特定靶向TROP2抗原并具有杀伤肿瘤细胞能力的NK细胞(CAR-raNK)产品。该产品通过由靶向肿瘤抗原的特异性抗体TROP2通过连接子与NK细胞进行化学共价偶联,具有较高的安全性和杀伤肿瘤细胞能力。天泽云泰:VGN-R09b作用机制:基因疗法适应症:原发性帕金森病;芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症根据天泽云泰新闻稿介绍,VGN-R09b是一款采用AAV递送双基因策略的基因疗法,使用重组AAV作为基因治疗载体,以递送有功能的芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)为基础,旨在恢复多巴胺的生成,从而发挥相应的潜在的治疗作用。该产品通过局部纹状体注射的方式,使药物能够直接作用于发病部位,减少全身给药剂量,从而减少相应的免疫反应等不良反应。从理论上说,基因治疗只需要注射一次就能起到相应的长期疗效。科士华生物:KSH01注射液作用机制:靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞药物适应症:食管癌、胃癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤根据科士华生物新闻稿介绍,KSH01为一款针对消化道和泌尿系大癌种的TCR-T细胞新药,靶向MAGE-A4抗原。该产品的核心序列是从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列,MAGE-A4则是一种在多种实体肿瘤中普遍存在的抗原。西比曼生物/阿斯利康:C-CAR031作用机制:自体抗GPC3 CAR-T疗法适应症:GPC3+晚期/复发性肝细胞癌根据西比曼生物新闻稿,C-CAR031是基于西比曼生物和阿斯利康(AstraZeneca)的联合开发协议在中国共同开发的产品,为一种针对肝细胞癌的自体抗GPC3的CAR-T疗法。GPC3在多种恶性实体肿瘤中特异性高表达(如肝细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌等),但在健康成人中几乎不表达,因此是理想的、有潜力针对多种恶性实体肿瘤的理想靶点。波睿达生物:BRD-03作用机制:靶向CD99的自体CAR-T细胞疗法适应症:≥18 周岁的复发/难治性CD99+骨或软组织肉瘤根据波睿达生物新闻稿介绍,BRD-03是一款抗CD99 CAR-T细胞产品,其表面特异性受体特异性靶向CD99阳性肿瘤细胞,无MHC限制地与肿瘤细胞表面的CD99抗原识别、结合后,经信号转导途径激活T细胞,释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子,引发CD99阳性肿瘤细胞凋亡,表现出对CD99阳性肿瘤细胞的特异性识别和直接杀伤活性,从而达到治疗CD99阳性肿瘤的目的。暨德康民生物:γδ T细胞注射液作用机制:异体γδ T细胞药物适应症:原发性肝细胞癌根据暨德康民生物新闻稿,γδ T细胞注射液为一款创新免疫细胞药物。γδ T细胞为T细胞的一种,已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。康弘药业:KH658眼用注射液作用机制:新一代眼科基因治疗产品适应症:新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性根据康弘药业新闻稿,KH658眼用注射液是新一代眼科基因治疗产品,基于细胞特异性受体设计的新型腺相关病毒作为递送载体,具有给药方式简便、安全、转导细胞效率高的特点。该产品通过在人体内持续表达抗VEGF蛋白,从而抑制新生血管病变的生长,减缓疾病的进展,有望以单次给药实现患者长期获益。北科生物:人脐带间充质干细胞注射液作用机制:人脐带间充质干细胞注射液适应症:中重度系统性红斑狼疮根据北科生物新闻稿介绍,间充质干细胞(MSC)是源自于早期发育中胚层的成体干细胞,具有高度增殖、自我更新能力,多向分化潜能,受损组织修复功能和免疫抑制能力。研究表明,MSC可以通过调节免疫细胞来抑制系统性红斑狼疮活性和分化为多个细胞,修复SLE引起的多系统和多器官损害。君赛生物:GC203作用机制:非病毒载体基因修饰TIL疗法适应症:晚期实体瘤根据君赛生物新闻稿介绍,GC203是一款非病毒载体基因修饰TIL疗法,通过非病毒载体介导的基因工程技术,使天然TIL细胞稳定表达膜结合型、可自发聚集的细胞因子IL-7。在治疗过程中,所有患者无需接受大剂量化疗清淋、无需IL-2联用,且在普通病房即可完成治疗。除了上述药物,4月还有包括抗体偶联药物(ADC)、单抗、双抗、小分子靶向疗法、放射性疗法等在内的其它类型药物首次在中国获批临床,限于篇幅,本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行,早日造福患者!扫描下方二维码,您将可以获取“2024年4月首次在中国获得临床试验默示许可的1类新药”完整PDF文件。参考资料:[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2] 各公司官网及新闻稿本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
随着对β地贫研究的深入,以及药物研发技术的发展,近年来β地贫领域屡获进展,已获批3款新药:罗特西普、Zynteglo、Casgevy。价格方面,罗特西普国内(25mg)定价为为2408元,Zynteglo和Casgevy属于基因疗法,价格高昂:其中Zynteglo定价为280万美元,Casgevy定价为220万美元。β地贫药物治疗后时代,β地贫如何“脱贫”?01治疗现状:两款天价基因疗法获批随着罗特西普、Zynteglo和Casgevy的获批,β地贫治疗迎来突破性进展。这三款药物作用机制不同,其中罗特西普是一种红细胞成熟剂,由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体(ActRIIB)胞外结构域融合而成,其通过靶向结合调节晚期红细胞(RBC)成熟的转化生长因子(TGF)-β超家族的特定配体,减少Smad2/3信号通路的激活,改善无效红细胞的生成,促进晚期红细胞的成熟,提高血红蛋白水平。目前,罗特西普已在美国被批准用于治疗输血依赖性β地贫血(TDT)和极低/低/中危骨髓增生异常综合症(MDS)相关贫血。此外,该药还在欧盟被批准用于治疗NTDT(非输血依赖性β地贫)相关贫血。Zynteglo是一种一次性基因疗法,其利用慢病毒载体技术将携带正常血红蛋白β亚基基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的基因片段导入患者自身的造血干细胞。这些经过改造的干细胞被回输至患者体内后,能够在骨髓中持续分化成健康的红细胞,从而产生功能正常的血红蛋白,极大地减轻甚至消除患者对于输血的依赖。2022年8月,该疗法被FDA批准用于治疗需要定期输血的成人和儿童β地贫血患者。Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作开发的一款自体细胞疗法,其利用CRISPR/Cas9基因编辑系统,在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑,使血红细胞产生高水平的胎儿血红蛋白(HbF)。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式,在出生时自然存在,随着婴儿的长大,血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。目前,该疗法已被批准用于治疗12岁及以上输血依赖性β地贫血和12岁及以上伴复发性血管闭塞危象(VOC)的镰状细胞病(SCD)患者。用药方面,罗特西普需每三周皮下注射一次,Zynteglo和Casgevy通过静脉给药。价格方面,罗特西普相对便宜,在国内1支(25mg)的价格为2408元。Zynteglo和Casgevy属于基因疗法,价格高昂,其中Zynteglo定价为280万美元,Casgevy定价为220万美元。市场表现上,Reblozyl上市后销售额逐年攀升,2023年进入10亿美元行列。Zynteglo 2023年前三季度仅867.8万美元。Casgevy上市较晚,此前分析师预测其上市后销售额为13亿美元,最高销售额或可达16亿美元(剔除风险因素)。02β地贫如何“脱贫”?目前,全球还有多款在研治疗β地贫的新药,详见下表。在研β地贫新药大多为基因疗法,且大多处于早期临床。我国药企也积极布局β地贫领域,但相较国外进展进度较慢。表1 全球部分在研β地贫治疗新药资料来源:公开资料具体品种来看,etavopivat是一款每天一次的选择性丙酮酸激酶-R(PKR)激动剂,其通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量,使细胞能够携带更多氧气、增加ATP产量,并减少溶血与镰状细胞的产生,被开发用于治疗镰状细胞贫血病(SCD)、输血依赖性β地贫血等疾病。etavopivat最初由Forma Therapeutics开发,2022年9月诺和诺德通过收购Forma Therapeutics将其纳入囊中。今年3月,该药在国内获批临床,用于治疗地中海贫血。EDIT-301、BEAM-101等5款药物处于1/2期临床,其中EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法,由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成,这些细胞在γ珠蛋白基因(HBG1和HBG2)启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑,曾被FDA授予治疗输血依赖性β地贫血和SCD的罕见儿科疾病认定。BEAM-101是Beam Therapeutics研发的一种单碱基编辑疗法,通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造,使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性,来缓解导致SCD和β地贫遗传突变的不良影响。在临床前研究中,BEAM-101完成了高水平的HSC编辑,超过90%的等位基因被编辑,胎儿血红蛋白(HbF)上调水平高,超过总血红蛋白的60%,并且致病蛋白血红蛋白S(HbS)显著降低。BIVV003(ST-400)由Sangamo Therapeutics/赛诺菲共同研发,它是一款自体细胞疗法,使用ZFN基因编辑系统对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)进行基因编辑,通过对BCL11A基因的编辑让细胞能够重新表达胎儿血红蛋白。BRL-101是一款基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品,利用CRISPR基因编辑诱导γ-珠蛋白的表达。目前,BRL-101在全球范围内已帮助9例地贫患者成功“脱贫”,其中首个接受BRL-101治疗患者摆脱输血依赖已超3年。第26届美国基因与细胞治疗学会年会(ASGCT)上公布的BRL-101治疗输血依赖性β地贫血的早期临床研究结果显示:研究入组的6名年龄在5-15岁的输血依赖性β地贫血患者全部得到治愈,其中包括4名β0/β0表型的重型地贫患者。值得一提的是,BRL-101是亚洲首个、也是全世界首个通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的基因疗法。KL003是一款基因修饰自体造血干细胞产品,通过慢病毒载体介导的β-globin基因转导自体造血干细胞并回输,在患者体内分化出表达功能正常的β-globin的红细胞,恢复患者血红蛋白水平,从而摆脱输血依赖,达到一次性功能性治愈的效果。在研究者发起的(IIT)临床研究中,KL003已成功完成治疗17位患者,最早接受治疗的患者脱离输血时间已超2年。ET-01、RM-001等3款处于1期临床。其中ET-01是一款自体体外基因编辑细胞疗法,其原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞,富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。已公布的ET-01治疗输血依赖性β地贫血的IIT研究结果表明:ET-01可显著、持久地提高胎儿血红蛋白水平,受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血,截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月,且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。RM-001是瑞风生物自主研发的治疗β地贫的基因编辑药物,其利用CRISPR基因编辑技术改造患者自体造血干细胞,激活人体内天然胎儿血红蛋白(HbF)合成,使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血,达到单次给药根治β地贫的目的。值得一提的是,RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因(HBG1/2)启动子的编辑策略,不会影响造血干细胞及其分化功能细胞其它功能基因的表达,更加安全。在1期临床和IIT临床研究中,共19例受试者接受了RM-001治疗,其中最早接受治疗的前5例已持续脱离输血2年左右。在可评估的受试者中(回输时间大于1.5个月),100%(17/17)的患者移植成功并快速摆脱输血。受试者中性粒细胞成功植入时间平均为15天,血小板成功植入时间平均为21天,平均不到一个月(24天)实现停止和摆脱输血,无论造血系统重建和脱离移植高风险期所需时间,以及停止和摆脱输血所需的时间,均处于国际领先水平。前17例受试者随访超过1.5个月(1.5-25个月),均处于稳定的脱离输血状态,血红蛋白达到正常水平,整个治疗及随访过程中均未发生产品相关的严重不良事件。BD211是基于本导基因下一代慢病毒载体平台开发的基因修饰自体造血干细胞地贫治疗药物,其通过一系列优化技术,高效表达β珠蛋白,对β0/β0、β0/β+等多种基因型地贫有效,能更好的还原正常人体的血红蛋白的状况。而且,BD211添加了安全保护的绝缘子序列,进一步提高产品进入人体后的安全性。在IIT研究中,两例接受BD211治疗的β0/β0地贫患者均摆脱了输血依赖,随访时间超过两年。2024年1月,该疗法在国内获批临床,用于治疗输血依赖性β地贫血。CS-101、GMCN-508B等4款已获批临床。其中CS-101是正序生物利用变形式碱基编辑器tBE开发的针对β地贫的创新型精准基因编辑疗法,通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑,模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变,重新激活γ-珠蛋白的表达,重建血红蛋白的携氧功能,使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平,实现单次给药即可彻底“治愈”β地贫的目的。GMCN-508B利用慢病毒载体转导系统将功能性β珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中,从而纠正突变基因带来的缺陷,促使患者体内重新生成正常的血红蛋白,达到治疗输血依赖性β地贫血目的。2024年1月,该疗法在国内获批临床。HGI-001是一种基于自体造血干细胞的基因疗法,通过利用慢病毒载体对患者缺陷的造血干细胞进行基因改造,慢病毒载体所携带的HBB基因表达元件可以稳定整合到造血干细胞基因组中,并且该元件包含红系特异性启动子和转录调控序列,最大限度保证了β珠蛋白表达的水平和特异性,将改造后的造血干细胞回输到患者体内后,新分化产生的红细胞将能够恢复β珠蛋白的比例和血红蛋白的功能,从而减少患者对输血的依赖,达到治疗β地贫的目的。在IIT临床研究中,已有5例接受HGI-001治疗的患者成功摆脱输血。在没有外源性输血的情况下,血红蛋白水平持续大于90g/L且时间超过至少12个月。5名受试者的免输血时间分别为34个月、30个月、19个月、16个月和12个月。而且,5例患者最近一次访视的血红蛋白中位数为105(范围:95~142g/L)。患者的铁过载情况也得到缓解,没有出现严重不良事件。9MW3011是迈威生物自主研发的一款抗TMPRSS6单抗,通过与靶点特异性结合,上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平,抑制铁的吸收和释放,降低血清铁水平,从而调节体内的铁稳态,被开发用于治疗β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。2023年1月,迈威生物与DISC MEDICINE达成独家许可协议,授权后者在除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化9MW3011的权利,据悉交易金额达4.125亿美元。GEN7010、GPH102处于临床前阶段,其中GPH102是基于UltraHDR平台研发的基因替代方法,使用功能基因替换突变的β-珠蛋白基因,来恢复HbA的表达水平。03总结总体来看,β地贫,尤其是输血依赖型β地贫除了传统治疗手段(如规范化输血和祛铁)缺乏有效治疗药物,罗特西普虽然价格亲民,但是并不能治愈β地贫。除了造血干细胞移植,基因疗法是β地贫治愈的新方向。不过随着基因编辑技术的发展,在研β地贫基因疗法也不断升级,已从慢病毒载体到CRISPR-Cas9基因编辑,再到基于CRISPR的同源定向修复(HDR)。在研药物的疗效和安全性也不断得到提升,期待未来有更多治疗β地贫的基因疗法获批上市。不过,向来以“天价”著称的基因疗法要想惠及更多β地贫还有很长的路要走。声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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