École Polytechnique Fédérale de Lausanne

一、已上市药物深度解析：技术突破与研究启示1.1 药品成功的要素解析1.2市场动态与竞争格局（1）依从性经济效应：诺和诺德的口服索马鲁肽（Rybelsus®）在2023年的销售额高达34.2亿美元[4]，其出色表现使得注射剂型的市占率下降了12%，这充分证明了口服剂型在市场上的强大颠覆力。口服剂型由于其使用便捷性，能显著提高患者的用药依从性，从而在市场竞争中脱颖而出。（2）技术迭代第一代（1990s）：采用粗放型酶替代技术，如胰酶肠溶片，但其生物利用度极低，小于1%。这种早期技术在药物的有效吸收和利用方面存在明显不足。第二代（2010s）：通过将肽类药物与吸收增强剂相结合，如索马鲁肽，使得生物利用度提升至0.8-1.4%。这一阶段的技术进步在一定程度上改善了药物的吸收情况。第三代（2025）：目前在研项目中，有65%采用了AI设计纳米载体以及工程菌原位表达等前沿技术[5]。这些新技术有望进一步提高药物的疗效和生物利用度。二、在研药物技术的创新与产业化挑战2.1 在研药物信息2.2技术转化的难点（1）载体工艺困境脂质体：在包裹胰岛素时，包封率小于60%，且在长期储存过程中稳定性差，6个月的泄漏率大于40%。这严重影响了药物的储存和使用效果。PLGA微粒：存在明显的突释效应，在前30分钟内释放量大于50%，同时其酸性降解产物可能引发局部炎症反应。这些问题限制了PLGA微粒在药物递送中的应用。金属有机框架（MOFs）：虽然载药量可达35%，但其细胞毒性尚未明确，例如Zr-MOFs。在应用前需要对其安全性进行深入研究。（2）跨学科协作缺口材料科学与药效学的参数冲突：以壳聚糖为例，其最佳分子量为20kDa时有利于粘附，但却会抑制细胞旁路转运。这体现了材料科学与药效学在参数选择上存在的矛盾，需要跨学科团队共同解决。GMP生产标准尚未统一：对于纳米制剂，批次间粒径差异需控制在<10%，但目前行业内GMP生产标准尚未完全统一，这给纳米制剂的大规模生产带来了困难。三、未来开发战略：技术融合与临床转化3.1 跨学科技术矩阵构建合成生物学：开发动态调控回路，如光控表达系统（Blue-Light Inducible），能够实现对药物剂量的精准调节，提高药物治疗的安全性和有效性。材料科学：研究仿生粘液穿透材料，例如在PEG化硅纳米粒表面嫁接粘蛋白抗体（Anti - MUC2），有助于药物更好地穿透肠道粘液层，提高吸收效率[10]。人工智能：利用AlphaFold-M预测蛋白-载体结合能，将ΔG≤-50kJ/mol作为优选组合的标准，从而筛选出最佳的蛋白-载体搭配，降低研发过程中的试错成本[11]。临床医学：构建患者分层模型，基于SNP分析（如GH1基因型）定制个性化给药方案，实现精准医疗。3.2风险效益平衡策略（1）短期优先项（1-3年）开发局部作用药物：例如专注于开发肠道IL-12抗体治疗克罗恩病等局部作用药物，这类药物能够规避全身暴露风险，同时满足特定疾病的治疗需求。采用GRAS级辅料：选用GRAS级辅料（如壳聚糖、柠檬酸等），可以加速IND审批进程，缩短药物研发周期。（2）长期技术储备（5+年）外泌体-纳米杂化载体：利用CD47“别吃我”信号延长循环半衰期，提高药物在体内的稳定性和有效性。器官芯片预筛选：构建肠道-肝脏共培养模型，用于预测药物的首过效应，为药物研发提供更准确的前期评估。3.3 监管科学新动向FDA举措：FDA在2024年启动了“Oral Biologics Real-World Evidence”计划，允许使用电子药丸（如 Proteus Digital Health）收集药物吸收数据，这为口服生物制剂的研发和审批提供了新的途径和数据支持。EMA要求：EMA要求口服蛋白药物需进行肠道免疫耐受性评估，以调节性T细胞占比大于5%为标准，确保药物在肠道内的安全性和耐受性[12]。四、行业竞争格局与投资热点4.1 企业技术布局分析4.2 学术机构突破性研究麻省理工学院：成功开发肠道原位合成支架，该支架由水凝胶负载tRNA-氨酰化酶构成，能够实现口服mRNA翻译。相关研究成果发表于《Nature》2023年第618卷第1026页，为口服药物的研发开辟了新的思路。洛桑联邦理工学院：基于CRISPR-dCas9技术构建工程菌动态反馈系统，能够精准调控蛋白表达量。相关研究成果发表于《Cell》2024年第187卷，为细菌载体药物的开发提供了重要技术支持。结语口服蛋白/多肽类药物正处于从传统“剂型改良”向“生物工程技术革命”的重大转移阶段。在未来5年，随着微针胶囊（如Rani公司的技术）、细菌载体（如Synlogic公司的技术）等平台技术逐渐成熟，会有越来越多的口服蛋白/多肽类药物实现商业化。然而，需要警惕技术泡沫风险，目前仅有37%的纳米递送项目能够进入II期临床。在激烈的竞争环境中，能够深度融合AI预测技术（降低研发试错成本）、精准匹配临床需求（如针对儿童患者等特定群体）、并构建坚实专利护城河（如开发新型靶向配体）的创新主体，将更有可能在这场技术变革中取得成功。参考文献[1] FDA. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products: General Considerations [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2023 Mar.[2] Buckley ST, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.[3] Hua S, et al. Enzyme stabilization by non-crystalline saccharide glasses. Int J Pharm. 2021;592:120045.[4] Novo Nordisk A/S. Annual Report 2023: Driving Change in Diabetes Care [Internet]. Bagsværd (Denmark); 2024 Feb [cited 2024 Jun].[5] Mitragotri S, et al. Overcoming the challenges in administering biopharmaceuticals: formulation and delivery strategies. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(7):511-533.[6] Banerjee A, et al. Ionic liquid-mediated transdermal delivery of peptide drugs. Sci Adv. 2021;7(11):eabd5654.[7] Van Roy M, et al. The preclinical pharmacology of the high affinity anti-IL-6R Nanobody® ALX-0061 supports its clinical development in rheumatoid arthritis. mAbs. 2020;12(1):1783119.[8] Isabella VM, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Cell Host Microbe. 2023;31(2):189-203.[9] Seres Therapeutics, Inc. SER-287 Phase 1b Study in Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis [Internet]. Cambridge (MA); 2023 Jul [cited 2024 Jun].[10] Zhao Z, et al. Bioinspired mucopenetrating nanoparticles for enhanced oral insulin delivery. Adv Mater. 2023;35(18):e2211163.[11] Jumper J, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589.[12] EMA. Guideline on quality requirements for drug-device combinations [Internet]. Amsterdam: European Medicines Agency; 2023 Nov [cited 2024 Jun]. EMA/CHMP/QWP/185401/2023.[13] Rani Therapeutics Holdings, Inc. Form 10-K Annual Report [Internet]. San Jose (CA): U.S. Securities and Exchange Commission; 2024 Mar [cited 2024 Jun].药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

自2011年以来，瑞士连续13年全球创新指数排名第一，是全球重要的创新策源地，也是中国首个创新战略伙伴关系国，在生命健康、先进制造、低碳科技等领域与中国具有极佳互补性。 BioBAY与Insight Tech共建的S²CUBE（中瑞产业协同创新中心），旨在以生命科学为核心领域，推动瑞士创新技术、创新企业、创新人才及创新生态圈与BioBAY及园区企业的长期交流与合作。 S²CUBE将定期发布介绍瑞士生命健康领域的前沿创新项目，促进BioBAY及园区企业与瑞士创新的双边技术交流、双向产业对接和创新合作引进。本期介绍的Akina是2023年《瑞士创新100强》上榜企业，其致力于开发细胞和基因治疗产品自动化生产设备。 瑞士生物科技公司Limula成立于2020年，该公司开发了一款开创性的自动化生产设备，可实现细胞和基因疗法产品的自动化、大规模生产。Limula将生物反应器和离心机结合到一个设备中，通过细胞培育及分离全流程自动化处理，降低细胞产品生产门槛和成本，提升细胞和基因疗法的可及性。 图源Switzerland global enterprise Limula由Yann Pierson博士、Luc Henry博士和Thomas Eaton博士联合创立。Yann Pierson 毕业于洛桑联邦理工学院，拥有化学生物学博士学位及机械设计师认证；Luc Henry毕业于牛津大学，拥有化学生物学博士学位及10年研究经验；Thomas Eaton毕业于巴塞尔大学，拥有材料科学博士学位。  图源Startupticker 细胞和基因疗法是个性化医疗的一场变革：医生从患者体内取出细胞，在实验室中利用基因工程对其进行处理，并将其重新植入患者体内，以治疗遗传疾病和癌症等疾病，每年有望挽救超过200万癌症患者的生命。在过去十年内，美国和欧洲已经批准了多种突破性的细胞和基因治疗产品。 然而，每个细胞和基因疗法产品的开发都高度个性化，生产过程复杂，步骤繁多；加之涉及对人体细胞的手动处理，对无菌设施和开发人员的要求都很高，以致细胞和基因疗法难以规模化生产且治疗成本昂贵——每剂高达50万美元甚至更高，使得目前只有0.1%的患者能从该疗法中受益，极大限制了细胞和基因疗法的普及。  图源Limula官网 Limula开发了一款开创性的自动化生产设备，该设备将生物反应器和离心机结合到一个设备中，通过细胞培育及分离全流程自动化处理，可实现细胞和基因疗法产品的自动化、大规模生产。 现有的细胞和基因疗法通常使用生物反应器来培养所需的细胞，并使用离心机分离出副产品。在整个生产过程中，患者的细胞需要在不同设备间多次转移，这不仅存在细胞污染的风险，且要求技术人员付出极大精力完成精细操作，拉高了细胞产品研发在设备和人员方面的成本。 Limula开发的专利设备将生物反应器和离心机组合在一个封闭套件内，能在一台设备内完成细胞培养与分离等所有步骤。Limula会对高度复杂的细胞处理步骤进行自动排序，无需任何人工干预，也不限处理的细胞体积或数量，从而避免细胞转移过程中的受压、受损及被污染等潜在风险，并简化手动操作的工序和门槛。 Limula的设备采取模块化开发方式，其核心单元是生物反应器和离心机的组合设备，可根据疗法需要，通过分步开发在核心单元上添加其他模块，最终创建一个覆盖个性化细胞和基因疗法生产全过程的端到端制造平台。且Limula的设备具备独特的工艺形状，可以灵活生成不同规格大小，具有高度可扩展性——例如可以先用小规格设备进行实验室开发，再用大规格设备进行规模化商业生产，进而将疗法的整体生产周期和成本减半，将产能提高10倍甚至20倍。 Limula将模块单元、消耗品和操作软件整合在一个自动化操作界面里，直观便捷，可支持多种自体和同种异体细胞疗法的开发，包括T细胞、造血干细胞等。目前，Limula已经开发出设备原型机，并向包括意大利圣拉斐尔泰勒森基因治疗研究所在内的行业和学术合作伙伴提供设备的早期使用权，同时着力开发临床所需的高精度设备。 2024年，Limula完成了680万美元的超额认购种子轮融资，将进一步开发其自动化设备，并将设备应用从临床前评估扩大到临床试验，最终扩大到临床级细胞和基因疗法产品的商业化规模生产。Limula希望通过细胞和基因疗法产品的自动化生产，帮助更多患者以合理的成本获得最个性化的癌症治疗，并在下一代低剂量和超短流程的细胞和基因治疗开发领域占据领先地位。 ▌文章来源：招商部 责编：何文正 审核：任旭 推荐阅读 S²CUBE丨瑞士生物科技公司ArcoScreen开发GPCR原代细胞筛选平台，基于微流控技术识别G蛋白偶联受体 S²CUBE丨瑞士生物科技公司Recolony开发结直肠癌细菌疗法，通过补充患者缺少的特定微生物菌株激活免疫细胞再生 S²CUBE丨瑞士医疗科技公司Artiria Medical研发可实时变形转向的导丝探针，改善神经介入手术疗效

自2011年以来，瑞士连续13年全球创新指数排名第一，是全球重要的创新策源地，也是中国首个创新战略伙伴关系国，在生命健康、先进制造、低碳科技等领域与中国具有极佳互补性。 BioBAY与Insight Tech共建的S²CUBE（中瑞产业协同创新中心），旨在以生命科学为核心领域，推动瑞士创新技术、创新企业、创新人才及创新生态圈与BioBAY及园区企业的长期交流与合作。 S²CUBE将定期发布介绍瑞士生命健康领域的前沿创新项目，促进BioBAY及园区企业与瑞士创新的双边技术交流、双向产业对接和创新合作引进。本期介绍的ArcoScreen是2023年《瑞士创新100强》上榜企业，其致力于对患者原代细胞进行GPCR药物筛选。 图源ArcoScreen官网 瑞士生物科技公司ArcoScreen成立于2021年，该公司开发了一种新型GPCR原代细胞筛选平台，基于新颖的生物检测方法和微流控技术，首创实现直接在任意原代细胞中识别分子作用模式，能在昂贵的临床试验前快速、早期地预测药物的疗效，将II期临床试验的失败率降低50%。 ArcoScreen是洛桑联邦理工学院的衍生公司，由Margaux Duchamp博士和Thamani Dahoun联合创立，后者在GPCR筛选领域拥有10多年的专业经验，是该GPCR筛选方法的发明者。 图源EPFL G蛋白偶联受体（GPCR）是一类位于细胞膜上的受体，它能够与细胞外的配体，如药物分子等相结合，并通过自身与G蛋白的相互作用将信号传递到细胞内，触发人体释放其他物质来产生疗效。 GPCRs占全球所有获批药物靶点的35%，同时也是治疗癌症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症或糖尿病等疾病最成功的药物靶点。然而，用于识别 GPCR 活性分子的检测方法非常耗时，并可能产生放射性物质且与患者的细胞不相容，这使得GPCR靶向新药在二期临床试验中失败率高达60%，令制药公司在每个药物候选分子上面临7亿美元的损失和5年研发时间的浪费风险。 图源Venturelab ArcoScreen开发了一种新型GPCR原代细胞筛选平台，是第一个也是唯一一个能直接对患者原代细胞进行非放射性GPCR筛选检测的工具。ArcoScreen采用新颖的生物检测方法，能保留GPCR的原生环境，测试任意哺乳动物的原代细胞，并确定细胞的分子作用模式，帮助制药公司更加有效地测试药物候选分子在患者体内的真实作用模式。 ArcoScreen的筛选试剂盒能识别小分子、肽、生物制剂等化合物对原代细胞中任何GPCR的Gα亚基偶联作用。实验人员只需将待测试药物候选分子和原代细胞放置进孔板，并滴入试剂，通过简单的荧光读数就能直接检测GPCR激活情况，且检测时长只需20分钟。ArcoScreen采用定制的微流控384孔板，每孔只需2uL试剂量，降低了测试所需的试剂和样本量。且该微流控孔板与标准实验室设备兼容，可无缝衔接现有的实验室检测流程，进一步降低制药公司筛选检测成本。 基于其筛选平台，ArcoScreen可协助识别原代细胞中表达内源性受体激活的Gα亚基，并确定原代细胞中任何GPCR受体的活化剂量反应曲线，帮助制药公司快速、早期地预测药物的作用。ArcoScreen还拥有HEK-TRex或CHO-TRex细胞中85种人类GPCR可诱导细胞系库，可提供完整的稳定细胞系开发服务。 2021年，ArcoScreen从Venture kick 获得了15万瑞士法郎的资金，还赢得了来自EPFL Tech Launchpad的10万瑞士法郎奖金，公司创始人之一的Margaux Duchamp也在2021年获得Lopez-Loreta的100万欧元奖金。这些资金旨在帮助ArcoScreen推出其产品原型，并且继续开发更多衍生产品。 ▌文章来源：招商部 责编：何文正 审核：任旭 推荐阅读 S²CUBE丨瑞士生物科技公司Recolony开发结直肠癌细菌疗法，通过补充患者缺少的特定微生物菌株激活免疫细胞再生 S²CUBE丨瑞士医疗科技公司Artiria Medical研发可实时变形转向的导丝探针，改善神经介入手术疗效 S²CUBE丨瑞士生物科技公司Bionomous创新结合微工程设计与机器学习，开发全自动微型生物实体筛选分类和分配设备