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手足口病是由多种肠道病毒感染引起的常见传染病，可多途径传播引发暴发性流行，自2008年手足口病纳入我国法定报告传染病以来，其发病率一直居于法定报告传染病前列，是重要的公共卫生问题[1]。本文将从手足口病流行情况、媒体关注、疫苗使用情况、研发动态、科研前沿等几个角度与大家共同回顾2023年的相关资讯！2023是手足口病高峰年01全国手足口病报告病例数      2023年度全国手足口病报告发病数高达168万例，达上一年度2.5倍，创2020年以来的新高[2]。02全国手足口病报告病例数月度分析       从时间分布来看，2023年我国手足口病疫情上升时间较往年推迟，4月呈现上升趋势，5-7月快速上升，6-9月报告病例数高于2020-2022年同期水平，处于极高流行水平区间，10-12月接近 2020—2022年平均峰值水平[2]。       新冠“乙类乙管”后，受易感人群累积、人员流动增加等因素影响，我国手足口病首个流行季明显高于其他年份，呈现春夏季发病高峰后移、病例增长速度快的特点。媒体关注01官媒发声预警       针对手足口病的流行情况，各地疾控部门始终加强手足口病的防控指导，针对春季、秋季、开学季等流行高发季发布相关的防控预警，预防手足口病相关疫情的发生。02多媒联动科普      春夏季手足口病的高发引发大众媒体聚焦，不仅对湖南、广东、浙江等地手足口病病例激增展开了报道，也开展了大量的科普宣传、健康教育，引导公众对易感人群实施必要的防控措施，这对2023年手足口病的防控意义重大。03疱疹性咽峡炎引关注      2023年疱疹性咽峡炎出现暴发趋势，相关报道显著增多，公众对于疱疹性咽峡炎相关资讯内容的关注也明显上升。      各地媒体持续关注手足口病疫情动态，实时发布手足口病流行现状，防控指南，及时、准确向公众普及防控知识，尤其是手足口病和疱疹性咽峡炎的预防，由于两种传染病都是由肠道病毒感染引发，好发于五岁以下的儿童，导致症状与传播非常相似，回顾2023年这两种传染病都处于高发期。疫苗研发动态背景回顾：当前手足口病已有疫苗可用于防控，不同厂家（武汉生物、北京科兴、医科院生物所）生产的肠道病毒71型(EV71)灭活疫苗自2016年以来陆续获批上市，该产品针对引起重症及死亡病例的主要血清型—EV71具有良好的保护效果。01产品上市注册    8月，武汉生物新增36-71月龄的适用年龄获批，适用年龄变更为6-71月龄。02临床研究进展①EV71疫苗研究进展：      1月，康泰生物及全资子公司北京民海联合申报的重组肠道病毒71型疫苗（汉逊酵母）获得药物临床试验批件。      12月，重庆博唯佰泰生物制药有限公司申报的重组肠道病毒71型疫苗（汉逊酵母）I期临床试验完成招募。②多价手足口疫苗研究进展：      7月，科兴生物申报的二价肠道病毒灭活疫苗（Vero细胞）临床申请获批，并于年内开展I期临床研究。      9月，医科院生物所申报的EV71-CA16二价灭活疫苗（人二倍体细胞）临床申请获批。03港澳台及国外            4月，台湾高端疫苗生物制剂股份有限公司及安特羅⽣物科技股份有限公司生产的肠病毒71型疫苗获得台湾食药署核发药品许可证。      近年来，随着EV71疫苗在我国大规模应用，手足口病的病原谱发生了很大变化，以 CVA6、CVA10 为主的其他肠道病毒感染占比逐年上升，对多价手足口疫苗的需求更为迫切，各生产企业应尽快加强多价手足口疫苗的研发。疫苗使用情况01EV71疫苗批签发动态   受市场需求影响，近几年EV71疫苗的批签整体呈持续下滑趋势[3]02EV71疫苗接种量动态      据中国疾控中心相关研究数据，2018为EV71疫苗接种的高峰年份，2018-2021年间的接种量较为平稳[4]。      EV71疫苗接种对象为婴幼儿和学龄前儿童，疫苗的使用量与新生儿的出生数量直接关联，受近几年新生儿数量持续下降影响，EV71疫苗签批发量及接种数量“双降”，市场持续萎缩.科研前沿01流行病学研究进展1）新型冠状病毒感染“乙类乙管”后我国手足口病流行特征与趋势分析（热带病与寄生虫学, 2023年8月第21卷第4期 ）研究发现2023年上半年手足口病以其他肠道病毒感染为主，提示其他肠道病毒继续取代 EV71 成为优势血清型；总体来看，2023 年上半年全国手足口病呈现春夏季发病高峰后移、病例增长速度快的特点，建议各省份密切关 注本省手足口病疫情动态变化，做好疫情分析和风险评估工作。2）2008—2022 年广西壮族自治区手足口病流行病学 joinpoint 回归模型趋势分析（疾病监测：中国知网独家网络首发）研究发现2014、2017年为广西发病率趋势变化转折点，2008-2014年呈快速上升趋势；2014-2017年、2017—2022年均呈下降趋势。年平均月报告发病率呈“快升缓降”特征，5 月为峰值，1—5 月呈上升趋势，5—12 月呈下降趋势，整体而言，手足口病流行趋势依然严峻，应继续加强手足口病防控工作。3)湖北省手足口病疾病负担测量及卫生经济学评价（武汉科技大学硕士学位论文，2023年5月）本研究采用多阶段分层抽样的方法在湖北省宜昌、襄阳、黄冈三地开展免疫规划服务实施成本调查及手足口病疾病经济负担调查。结果显示手足口病患者经济负担与患者类型、患者治疗天数显著相关，手足口病的直接经济负担为 1722.50 元，间接经济负担为 424.50 元，按照手足口疾病负担的两种计算方式，接种方案每投入1元可分别获得7.16元、7.52 元收益。02疫苗上市后研究进展1)EV71疫苗（Vero细胞）与三价流感裂解疫苗同时接种的安全性及免疫原性研究（Vaccines 2023, 11(4), 862;）一项在浙江省、河南省和贵州开展针对武汉生物EV71疫苗（Vero细胞）与长春生物三价流感裂解疫苗（IIV3）同时接种的安全性及免疫原性的研究结果显示，在6~7月龄婴幼儿中同时接种EV71疫苗和IIV3具有良好的免疫原性和安全性。2)手足口病的真实世界分析：EV71疫苗在福建省的免疫效果（Vaccines 2023, 11, 944）一项针对福建省2017-2021年手足口病发病情况的一项研究显示，2017-2021年手足口病发病率从39.02‰下降到11.02‰，下降率为71.7%，住院病例数下降68.88%，重症病例数下降95.60%，死亡人数降至0。3)一项阴性对照研究：EV71疫苗接种计划对浙江省手足口病的影响 (Infectious Disease Modelling 2023，8(4), 425)一项针对浙江省手足口病发病情况与EV71疫苗接种情况的一项研究显示，在2017-2019年期间，疫苗接种计划预防了20,132例EV71病例，相当于减少了29%。疫苗接种的有效性逐年增加，与5岁以上的儿童相比，5岁以下的儿童获得了更大的益处。与覆盖率较低的城市相比，疫苗接种覆盖率较高的城市EV71降幅更大，强调了实现更高疫苗覆盖率以控制手足口病的重要性。03其它科研进展1)EV71-CA16二价灭活疫苗在皮内免疫小鼠中的临床前安全性评价（HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS 2023,VOL.19,NO.1,2209472）一项针对EV71-CA16二价灭活疫苗对小鼠皮内免疫的临床前安全性研究显示，EV71-CA16二价灭活疫苗在BALB/c小鼠体内表现出良好的安全性，这些结果为进一步的临床试验提供了充分的依据。2)建立中国首个CA6中和抗体国家标准（HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS 2023,VOL.19,NO.1,2164140）为促进CA6疫苗的研发进展，中检院研究报道已建立了世界上第一个CA6中和抗体检测的国家标准。根据协同研究的结果，该标准品的均质性和残余水分均合格，其值为150 U/ml。29号在-20℃下放置36个月后，中和抗体滴度没有明显下降，长期稳定性好。最终通过NIFDC生物制品参考物质分委员会审定，代码为300034，本标准将有助于CA6疫苗和治疗方法的标准化评估。     自2008年以来，手足口病在各级疾控部门的共同努力下得到有效控制，EV71疫苗对手足口病的防控及流行特征产生了巨大的影响，但手足口病的防控依然任重道远。本文旨在通过对2023年相关信息的收集整理，回顾这一年的防控及研究动态信息。参考文献1、刘今 孙进 孙明丽，基于组合模型的手足口病发病趋势预测，中国卫生统计 2023 年 12 月第 40 卷第 6 期2、国家疾控局，法定传染病报告.3、中国食品药品检定研究院，生物制品批签发产品公示4、2017-2021年中国肠道病毒71型灭活疫苗 接种现状分析（中华流行病学杂志 2023 年4 月第 44 卷第 4 期）识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

The World Health Organization has secured licensing agreements with Medigen Vaccine Biologics, the University of Chile and the Spanish National Research Council (CSIC) to increase the number of Covid-19 vaccine and assay product options for worldwide use. The licensing agreements fall under WHO’s Covid-19 Technology Access Pool (C-TAP). Medigen is the first private manufacturer, as well as the first vaccine maker, to enter an agreement with C-TAP. The Taiwan-based biotech is licensing its Covid-19 vaccine, MVC COVID-19, and providing staff training to manufacturers. The protein subunit vaccine, which has emergency use authorization in Taiwan, has had three million doses administered in seven countries, according to a WHO press release.

“重磅炸弹”的门槛究竟是多少全凭业界封王。十年之前，“重磅炸弹”的门槛为年销售额过5亿美元。现在，这个门槛可能会被提升到年销售额10亿美元。如果一个药品年销售超过100亿美元，就可以被称为“超级重磅炸弹”。 在我国，年销售额过10亿元的产品可以算是国内药品的重磅炸弹了。新冠疫情以前、近五年上市的产品年销售额过10亿元的产品主要是以肿瘤为适应症的免疫治疗药品。 新冠疫情后，疫苗+中和抗体+口服小分子，国外都已经出现“重磅炸弹”，疫苗领域和中和抗体国内也出现“超级重磅炸弹”。 国内药企兵分五路研发5条技术路线的新冠疫苗，从最传统的灭活疫苗（科兴、国药疫苗为代表），到腺病毒疫苗（例如阿斯利康和强生）、减毒流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗（例如智飞生物、台湾高端、联亚），以及最新技术mRNA疫苗（例如BNT162b2和莫德纳）。 国外疫苗最早跑出圈的是mRNA疫苗，2020年11月FDA批准了辉瑞和莫德纳新冠疫苗紧急使用授权（EUA）。 辉瑞mRNA新冠疫苗Comirnaty（BNT162b2）在2021Q3单季收入129.77亿美元，前3季度销售收入242.77亿美元，预计全年收入从335亿美元上调至360亿美元。Comirnaty销售收入在第3季度快速放量得益于接种人群的放大，首先是8月13日第3剂加强针获得FDA紧急使用授权；其次是Comirnaty在8月24日获得FDA正式批准，成为首个获得监管部门正式批准的mRNA新冠疫苗。此外，FDA在9月23日又批准Comirnaty加强针扩大使用人群，用于65岁以上人群和高风险人群。辉瑞凭借疫苗重回“宇宙大药厂”榜首。 莫德纳Q3财报显示，三季度营收为50亿美元（预期为62.1亿美元），严重低于分析师预期。Airfinity乐观预计莫德纳疫苗2021年全年销售额为176亿美元。 11月11日，莫德纳首席医疗官员（CMO）博尔顿（Paul Burton）援引法国统计数据表示，12至29岁的年轻男性接种莫德纳后罹患心肌炎案例，是每10万例中有13.3例，多于辉瑞的2.7例。也就是说，30岁以下男性接种莫德纳疫苗后引发心肌炎案例，是接种辉瑞的五倍。欧洲一些国家——如芬兰、冰岛、丹麦、日本、德国，由于可能会造成罕见心脏病风险，而发出警告，建议30岁以下的年轻人不要接种莫德纳疫苗！ 美国疾病管制中心（CDC）数据显示，接种莫德纳疫苗的民众轻症和重症发病率，低于接种辉瑞或强生（Johnson & Johnson）疫苗的人：接种莫德纳疫苗的人，每10万人中只有86人发生突破性感染，但辉瑞有135人。 疫苗的不良反应不仅仅是mRNA新冠疫苗，腺病毒（Adenovirus，Ad）疫苗因不良反应从领跑沦为陪跑。国外大厂阿斯利康和强生将重金砸在腺病毒疫苗的研发上。腺病毒载体过去曾被用于针对其他病毒的疫苗，特别是HIV和埃博拉病毒，但从未被大规模地生产、分发或用于人类。阿斯利康AZD1222腺病毒疫苗便宜、可常温保存，本来可以成为销售最好的疫苗。但是腺病毒新冠疫苗推出后阿斯利康和强生都陷入了“格林-巴利综合征”（Guillain-Barré syndrome，GBS）的罗生门，严重的免疫反应导致阿斯利康的临床一再暂停，从而错失了最早在美国获得EUC上市的机会。 虽然有严重的不良反应，阿斯利康新冠疫苗上半年仍卖了11.7亿美元；强生的新冠肺炎疫苗贴上警告标签，导致了2021年前三季度的新冠疫苗收入不超过8亿美元。 截至到9月16日，全球已接种疫苗总剂量58.2亿剂，其中我国接种了22亿剂。中国系疫苗厂家同样在新冠疫苗赛道上获得不错的市场回报。例如业界根据年报推测科兴中维的利润就超过500亿元，智飞龙科马或靠新冠疫苗实现超50亿元的营收以及近35亿元的净利润。 康希诺的腺病毒载体新冠疫苗上半年营收20.61亿元，净利润9.37亿元。 2021年9月我国目前有25个新冠病毒疫苗进入临床试验阶段，其中14个疫苗在境外获批开展Ⅲ期临床试验。这些疫苗上市后，根据国内患者接种10.7亿人计算，每人一年两针，预计也就22亿支市场，每支定价50元，1100亿的市场25家分，每家平均能分44亿市场，这意味着如果安全性良好且供货稳定，新上市的新冠疫苗在国内依然还是有望成为“重磅炸弹”。 1、口服小分子 口服小分子最先获批的是吉利德的瑞德西韦（remdesivir，GS-5734，商品名Veklury），2020年10月作为唯一获得 FDA 批准的用于治疗 Covid-19 的抗病毒药物，用于治疗因感染新冠病毒住院的重症患者，可在成人和体重在至少88磅的12岁及以上儿童中使用。FDA随后也已批准瑞德西韦紧急使用授权（EUA），允许体重8磅~88磅之间、或体重至少8磅的12岁以下的儿童新冠重症住院患者使用瑞德西韦治疗。 虽然瑞德西韦的疗效存在争议，吉利德但依然赚得盘满钵满：据吉利德年报，2020年的瑞德西韦收入约为 28 亿美元，吉利德Q3瑞德西韦销售额为19.23亿美元，吉利德因此预测2021年全年销售额最高为48亿美元。 11月4日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）宣布批准默沙东/Ridgeback公司研发的治疗COVID-19的口服抗病毒药物Molnupiravir（莫努匹韦）上市，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者。莫努匹韦的EUA申请获批后，美国政府将采购12亿美元、折合170万人份的产品，美国定价约为705美元/人，大幅低于瑞德西韦的2340美元/人。有分析师认为Molnupiravir今年的销售额就能突破30亿美元，明年的销售额能接近70亿元。 11月公布III期临床结果的辉瑞Paxlovid(主要成分PF-07321332)疗效数据更好看，辉瑞本月已向美国申请了paxlovid抗病毒药物的紧急使用许可。辉瑞的PAXLOVID的缺陷是需要和HIV药联用才起效，2021年7月所启动的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，pf-07321332将与低剂量的利托那韦（ritonavir）一起给药。利托那韦是一种广泛用于治疗HIV感染的老药。 11月16日，凯莱英披露了一份日常经营重大合同公告。公告称，公司全资子公司Asymchem,Inc和吉林凯莱英医药化学有限公司与美国大型制药公司就已合作的一款小分子化学创新药物CDMO服务签订新一批《供货合同》。截至该合同签署日，该产品CDMO服务累计合同金额为4.8亿美元（约31亿元人民币），合同周期2021-2022年。业内普遍推测凯莱英公告的合作企业为辉瑞，合作产品应为辉瑞的新冠口服药Paxlovid的原料药。 RNA聚合酶抑制剂/蛋白酶抑制剂抗新冠口服药国内企业目前跑到前面的玩家有君实生物和前沿生物。 10月4日，君实生物与旺山旺水达成合作，开发口服核苷类抗新冠病毒小分子药VV116，目前已经在国内外开展Ⅰ期临床。VV116是由中科院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所和中科院新疆理化技术研究所等国内多家科研机构共同研制的一种可口服核苷类抗新冠病毒候选药物。临床前药效学研究显示，VV116在体外对新冠病毒原始病毒株和变异株，例如德尔塔病毒等都有显著的抑制活性作用。 前沿生物与中国科学院上海药物研究所合作的新冠候选新药FB2001（DC系列候选药物）属于蛋白酶抑制剂，和辉瑞PF-07321332一样。目前FB2001正在美国开展Ⅰ期临床试验。 目前国内有三个产品处于III期临床，分别为沈阳同联集团的可利霉素、开拓药业的普克鲁胺和歌礼药业的ASC09F/利托那韦。 开拓药业的雄激素受体(AR)拮抗剂“普克鲁胺”Ⅲ期临床试验正在美国、南美洲（含巴西）、欧盟、亚洲等多个国家和地区进行当中，并于2021年7月获得巴拉圭授予首个紧急使用授权（EUA）。Ⅱ期数据显示重症死亡风险降低78%。根据普克鲁胺在巴西的临床试验，这款药物将门诊患者的住院率降低了 91%，但是普克鲁胺在巴西临床试验结果的预印本文章曾向 NEJM 和 The Lancet 投过稿，都被拒绝了，理由是数据“好得难以置信”。 2、中和抗体：价格太贵太难普及 世界上有2%的人口因为多种原因可能对新冠疫苗的应答不佳（比如接受化疗的血癌患者，接受透析的患者，服用免疫抑制药物的多发性硬化或类风湿性关节炎患者等等），注射中和抗体，可能为他们提供保护，为控制疫情提供一种新选择。 2021年10月14日，再生元（Regeneron）公司宣布，美国FDA已授予其中和抗体组合疗法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗非住院COVID-19患者，并作为高风险人群的暴露后预防（post-exposure prophylaxis）疗法。新闻稿指出，如果获得批准，它将是美国FDA正式批准的首个同时用于治疗COVID-19患者和作为暴露后预防疗法的新冠中和抗体。 目前获FDA批准或者通过紧急使用授权（EUA）的方式用于新冠患者治疗的3个新冠中和抗体疗法，分别是Casirivimab和Imdevimab联合疗法（再生元）、Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法（礼来/君实生物）、Sotrovimab（GSK/Vir Biotechnology），以及抗细胞因子受体抗体托珠单抗。预计2021年再生元Casirivimab和Imdevimab联合疗法市场53亿美元，Bamlanivimab和Etesevimab超过20亿美元，Sotrovimab（GSK/Vir Biotechnology）市场规模在2亿美元左右。 国内在研药物方面，上文提及的全国领跑的君实生物JS016，是中国第一个、全球第二个进入临床试验的新冠病毒中和抗体疗法。君实生物11月发布公告称其第二款新冠中和抗体JS026注射液临床试验申请获药监局批准，用于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的预防和治疗。 国内药企腾盛博药10月9日宣布已向美国FDA提交其在研 SARS-CoV-2 联合疗法 BRII-196/ BRII-198 紧急使用授权（EUA）申请，其三期已揭盲，给药组在治疗28天后实现零死亡，对照组8例死亡。 10月5日，阿斯利康的AZD7442，tixagevimab和cilgavimab的混合物，两者均源自从COVID-19中康复的患者捐赠的B细胞。如果获得授权，这将是第一种针对COVID-19的长效抗体鸡尾酒疗法。 丹序生物新冠中和抗体DXP-604正在中国进行二期临床试验，并且已经被批准在北京地坛医院作为同情用药紧急治疗使用，主要适用于轻型和普通型患者。截至11月2日，已有14名患者接受治疗。 中和抗体药物的成本和定价高，一剂就要2100美元，还需要静脉注射，因此普及受到较大限制。受到口服小分子的夹击，预计中和抗体的整体市场可能会进一步下滑，2022年预计全球也就20亿美元。现全球有20款中和抗体获批临床，我国的医药公司参与了近半数的研发，中和抗体主要是看国外的市场，后续产品即使在国外上市了，没有国外营销团队加持的产品市场未来不容乐观。 3、总结 从国内新冠药物的销售额和二级资本市场反应来看，新冠防治方法既可能可以出10亿人民币级别的重磅炸弹，也可以带来涨停，已经是一个炙手可热的赛道，特别是国内的疫苗和中和抗体，竞争厂家数已经开始有点“过剩儿”的味道了，预计小分子很快也会有不少长期跟进，现在才打算进场的厂家，如果研发团队不能弯道超车或者临床研究足够好的能替代现有的疗法，已经晚矣。